KR100408848B1

KR100408848B1 - 클래리스로마이신의 정제방법

Info

Publication number: KR100408848B1
Application number: KR10-2001-0012581A
Authority: KR
Inventors: 김완주; 김경수; 백용구; 주소경; 유정복; 이동우; 박성준; 김상훈; 장동조; 김민수
Original assignee: 주식회사 씨트리; 한솔케미언스 주식회사
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2003-12-06
Also published as: KR20020072642A

Abstract

본 발명은 결정형Ⅱ(Crystal Form II)를 가지는 불순한 클래리스로마이신의 정제방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 결정형Ⅱ를 가지는 불순한 클래리스로마이신을 물, 수용성 유기용매, 그리고 비수용성 유기용매로 이루어진 혼합용매에 가한 다음, 단순 교반한 후, 얻어진 용액을 여과 및 건조시킴으로서 결정형의 변화 없이 고회수율, 고순도를 가지는 결정형Ⅱ의 순수한 클래리스로마이신을 얻는 정제방법에 관한 것이다.

Description

클래리스로마이신의 정제 방법{Purification process of Clarithromycin}

본 발명은 클래리스로마이신(Clarithromycin)의 정제 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 위궤양 치료에 광범위하고 강력한 항균효과 뿐만 아니라 약리활성이 탁월하여 분자 내에 큰 락톤(Lactone)고리를 가지며 당이 결합된 구조의 마크로라이드계 항생제(Macrolide antibiotics) 중 가장 유망한 약물로 각광을 받고 있는 다음 구조식 (I)로 표시되는 6-O-methylerythromycin (이하 클래리스로마이신으로 칭함)의 정제 방법에 관한 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)의 클래리스로마이신은 프로톤 펌프(proton pump) 저해제인 (위궤양 치료제) 오메프라졸 (Omeprazole), 란소프라졸 (Lansoprazole) 등과 병용 투여로 위궤양 발생의 원인 중에 하나인H. pylori균을 박멸함으로써 궤양 치료는물론 재발방지에 매우 효과적이고 탁월한 선택성을 갖는다. 지금까지 알려져 있는 클래리스로마이신의 결정 형태는 결정형I(Form I)과 결정형II(Form II)가 알려져 있으며, 결정형II는 현재 시판되고 있는 약제에 사용되고 있고 열역학적으로도 결정형I에 비하여 더 안정하다. 결정형Ⅱ를 가지는 클래리스로마이신의 제조방법과 정제방법에 관한 특허로는 대한민국 공개특허공보 제2000-0019206호(한미약품)와 미국특허 제5,844,105호(Abbott) 등에 기재되어 있다. 이들 제조방법 및 정제방법들은 다음의 2가지 방법으로 요약될 수 있다.

제 1방법

첫 번째 방법은 대한민국 공개특허공보 제2000-0019206호(한미약품)에 소개된 결정형II를 가지는 클래리스로마이신의 제조 방법으로서, 결정형I을 가지는 클래리스로마이신을 물 또는 물과 비수용성 유기용매와의 혼합용매와 교반한 후 용액을 여과하고 건조시킴으로서 결정형II를 가지는 클래리스로마이신을 제조하는 방법에 대하여 서술하고 있다. 그러나 이와 같이 생성된 함량 미달의 결정형II를 갖는 클래리스로마이신의 정제방법에 대해서는 구체적인 언급을 하지 않고 있다. 따라서 물 또는 물과 비수용성 유기용매의 혼합 용매를 사용하여 결정형I의 클래리스로마이신을 결정형II로 변환하는 경우에 함량 미달의 클래리스로마이신을 얻게 됨으로써, 고순도의 클래리스로마이신을 얻기가 매우 어렵다.

제 2방법

두 번째 방법은 미국특허 제5,844,105호(Abbott 출원)에 소개된 것으로 결정형I 또는 결정형I과 결정형II의 혼합물을 물과 수용성 유기 용매 또는 물과 수용성알칸올류 중에서 선택된 혼합 용매를 사용하여 결정형II의 클래리스로마이신을 제조하는 방법을 다루고 있다.

이 방법은 비교적 광범위한 유기 용매를 선정하는 방법을 제시하고 있으나 작업 공정이 복잡하고, 환류, 냉각 및 진공 건조에만 24시간 이상이 소요되는 경우도 있으며, 클래리스로마이신을 결정형Ⅰ로 변환 후, 다시 결정형Ⅱ의 클래리스로마이신으로 전환하는 것으로 이루어지는 공정 방법을 다루고 있다.

따라서, 많은 비용과 긴 작업시간이 소요될 뿐만 아니라, 상기 방법에 의한 정제방법은 회수율이 낮다(9-83%)는 문제점들이 있고, 재현성이 일정하지 않으며 결정다형이 생성되는 등의 현상이 일어날 수 있다.

상기의 방법 이외에 결정형II를 갖는 클래리스로마이신의 회수방법에는 주로 클로로포름/이소프로필에테르 (1 : 1)의 혼합 용매 중에서 결정화하는 방법이 있으나 클로로포름 용매가 잔류하는 문제가 있기 때문에 이러한 문제점들을 보완하거나 또는 편리한 방법의 정제 방법에 대한 필요성이 대두되었다.

이에 본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 방법의 문제점이 해결된 새로운 정제방법을 제공하는 것이다. 상세하게는 결정형Ⅱ를 가지는 불순한 클래리스로마이신의 결정형을 변화시키지 않고, 물, 수용성 유기 용매, 그리고 비수용성 유기 용매를 혼합한 혼합용매에 간단히 분산시키고 교반, 여과함으로써 목적하는 고회수율 및 고순도의 역가를 가지는 결정형II의 클래리스로마이신을 얻는 정제방법을 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명자들은 상기한 바와 같은 종래 방법의 문제점을 해결함과 동시에 결정형II를 가지는 클래리스로마이신의 회수율을 높이기 위하여 오랜 연구를 계속한 결과, 결정형Ⅱ를 가지는 불순한 클래리스로마이신의 결정형을 변화시키지 않고, 물, 수용성 유기 용매, 그리고 비수용성 유기 용매를 혼합한 혼합용매에 간단히 분산시키고 교반, 여과함으로써 목적하는 고회수율(83-97%) 및 고순도(98-101%)의 역가를 가지는 결정형 II의 클래리스로마이신을 얻는 정제 방법을 완성하게 되었다.

본 발명의 정제 방법에서 사용되는 수용성 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 등이 있으며, 바람직하게는 에탄올이다.

또한, 본 발명의 정제 방법에서 사용되는 비수용성 유기용매로는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산 등의 탄소수가 5 이상인 탄화수소류, 디에틸에테르 등의 에테르류, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 등의 에스테르류 등이 있으며, 바람직하게는 헥산이다.

본 발명의 정제 방법에서 사용되는 용매들의 양은 결정형II를 갖는 불순한 클래리스로마이신의 1중량부에 대하여 각각 약 1중량부에서 100중량부이며, 바람직하게는 3중량부에서 10중량부이다. 또한 정제에 사용되는 물, 수용성 유기용매, 비수용성 용매의 혼합비는 각각 1 내지 10이 적당하며, 바람직하게는 1 : 1 : 1 이다.

정제를 위하여 교반하는 경우, 반응 혼합물의 온도와 교반 시간은 0 내지 40℃에서 30분 내지 5시간이 적당하며, 바람직하게는 17 내지 25℃에서 1시간이다.

반응 혼합물을 여과하여 얻은 클래리스로마이신을 세정하기 위하여 사용되는 세정용매로서 물, 에탄올, 메탄올, 헥산, 사이클로헥산, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있으며, 물과 헥산을 순차적으로 사용하는 경우에 회수율이 가장 높았고, 사용량은 클래리스로마이신의 1중량부에 대하여 약 1중량부 내지 5중량부, 바람직하게는 1중량부 내지 2중량부가 적당하다. 순수한 클래리스로마이신을 건조시 건조온도 및 시간은 60℃, 훈풍건조기로 12 내지 24시간 동안 건조한다.

상기와 같이 결정형II를 갖는 불순한 클래리스로마이신을 결정형의 변화없이 물, 수용성 유기 용매, 그리고 비수용성 유기 용매를 혼합한 혼합용매에 간단히 분산시키고 교반, 여과, 세척, 그리고 건조의 순으로 진행하여 고회수율(83-98%) 및 고순도(98-101%)의 역가를 가지는 결정형II의 순수한 클래리스로마이신을 얻을 수 있다.

본 발명의 실시예를 통하여 정제된 결정형II의 클래리스로마이신을 X-선 회절로 확인하였고, 기존 방법에 의하여 제조된 결정형II의 클래리스로마이신과 동일한 회절성을 나타내었다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

실시예에서 결정형II를 가지는 클래리스로마이신의 함량은 HPLC를 이용하여 측정하였으며 HPLC는 영린기기 M930 시스템을 사용하였다.

실시예 1

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 300ml, 에탄올 300ml, 및 헥산 300ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물과 헥산으로 차례로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 98g(회수율: 98%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량 : 99.02%)을 얻었다.

실시예 2

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 300ml, 에탄올 300ml, 및 헥산 300ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 에탄올, 그리고 헥산의 순서로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 85g(회수율: 85%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량 : 99.65%)을 얻었다.

실시예 3

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 300ml, 에탄올 300ml, 및 사이클로헥산 300ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 에탄올, 그리고 사이클로헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 83g(회수율: 83%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량: 99.84%)을 얻었다.

실시예 4

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물300ml, 아세토니트릴 300ml, 및 헥산 300ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 아세토니트릴, 그리고 헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 93g(회수율: 93%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량 : 99.42%)을 얻었다.

실시예 5

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 300ml, 아세토니트릴 300ml, 및 사이클로헥산 300ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 아세토니트릴, 그리고 헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 97g(회수율: 97%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량: 98.80%)을 얻었다.

실시예 6

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 300ml, 메탄올 300ml, 및 헥산 300ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 메탄올, 그리고 헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 92g(회수율: 92%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량: 99.03%)을 얻었다.

실시예 7

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 300ml, 메탄올 300ml, 그리고 사이클로헥산 300ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 메탄올, 그리고 사이클로헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 93g(회수율: 93%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량: 101.16%)을 얻었다.

실시예 8

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 500ml, 에탄올 500ml, 그리고 헥산 500ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 에탄올, 그리고 헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 90g(회수율: 90%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량 : 99.84%)을 얻었다.

실시예 9

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 1000ml, 에탄올 1000ml, 및 헥산 1000ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 메탄올, 그리고 사이클로헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 85g(회수율: 85%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량 : 100.26%)을 얻었다.

실시예 10

클래리스로마이신(결정형Ⅱ, HPLC 함량 96%이하) 100g을 혼합용매 (물 100ml, 에탄올 100ml, 그리고 헥산 100ml)에 가한 후 상온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 물, 에탄올, 그리고 헥산의 순서대로 세정한 후 60℃에서 24시간 동안 건조하여 98g(회수율: 98%)의 순수한 클래리스로마이신(결정형II, HPLC 함량 : 98.0%)을 얻었다.

첫째, 본 발명의 방법에 의한 결정형II를 가지는 불순한 클래리스로마이신의 정제 방법은 결정형의 변화 없이 정제를 수행하기 때문에 새로운 불순물이 생성되지 않는 편리하고 안정적인 방법이다.

둘째, 본 발명의 정제 방법은 환류 등의 공정없이 단지 교반만으로 진행되기 때문에 공정이 단순하고 제조비용이 낮다.

셋째, 본 발명의 정제 방법은 결정형I을 가지는 클래리스로마이신을 결정형II를 갖는 클래리스로마이신으로 변환시켜 정제하는 종래의 방법에 비하여 고회수율(83-98%) 및 고순도(98-101%)를 가진다.

넷째, 본 발명의 정제 방법은 재현성이 뛰어나고, 결정다형이 전혀 발견되지 않는다.

Claims

(ⅰ) 결정형II를 갖는 불순한 클래리스로마이신을 물, 수용성 유기용매, 및 비수용성 유기용매로 이루어진 혼합용매에 넣고 ;

(ⅱ) 상기 혼합물을 교반하고, 여과하고; 및

(ⅲ) 세정용매로서 물, 수용성 유기용매 및 비수용성 유기용매를 순차적으로 사용하거나, 또는 물과 비수용성 유기용매를 순차적으로 사용하여 세정한 다음, 건조시키는 것으로 이루어지는 클래리스로마이신의 정제방법.
제 1항에 있어서, 혼합용매를 구성하는 물, 수용성 유기용매, 및 비수용성 유기용매의 사용량이 결정형 Ⅱ를 갖는 불순한 클래리스로마이신 1 중량부에 대해 각각 1 ∼100 중량부인 클래리스로마이신의 정제방법.
제 1항에 있어서, 혼합 용매를 구성하는 물, 수용성 유기용매 및 비수용성 유기용매의 혼합비가 각각 1∼10의 조합인 것을 특징으로 하는 클래리스로마이신의 정제방법.
제 1항에 있어서, 혼합용매를 구성하는 수용성 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 클라리스로마이신의 정제방법.
제 1항에 있어서, 혼합용매를 구성하는 비수용성 유기용매가 펜탄, 헥산, 사이클로헥산 등의 탄소수가 5 이상인 탄화수소류, 디에틸에테르 등의 에테르류 및 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 등의 에스테르류 중에서 선택되는 클래리스로마이신의 정제방법.
제 1항에 있어서, 수용성 세정용매가 에탄올 또는 메탄올이며, 비수용성 세정용매가 헥산, 사이클로헥산 또는 아세토니트릴 중에서 선택되는 클래리스로마이신의 정제방법.
제 1항에 있어서, 세정용매로서 물과 헥산이 순차적으로 사용되는 클래리스로마이신의 정제방법.
제 1항에 있어서, 세정용매를 구성하는 각 용매의 사용량이 결정형 Ⅱ를 갖는 불순한 클래리스로마이신 1 중량부에 대해 1 ∼5 중량부인 클래리스로마이신의 정제방법.