KR20010080748A - 클라리트로마이신 제조에 있어서 매크로리드 중간체 - Google Patents

클라리트로마이신 제조에 있어서 매크로리드 중간체 Download PDF

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KR20010080748A
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빅토르 센텔라스
호세 디아고
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하우스 한스-루돌프, 브루너 헨리테
바이오케미 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 수성 매질 중에서 클라리트로마이신을 무수물 형태 및 수화물 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

클라리트로마이신 제조에 있어서 매크로리드 중간체 {Macrolide Intermediates in the Preparation of Clarithronmycin}
본 발명은 잘 알려져 있고 유용한 항균제인 화학식 I의 클라리트로마이신에 관한 것이다 (문헌 [Merck Index, 12thedtion (1996) p 2404] 참조).
상기 화학식 I의 화합물은 통상적으로 정제를 위해 다양한 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 사용한 조생성물의 재결정화를 요하는 공지된 방법에 의해 무수물 형태로 제조될 수 있다. 정제된 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 2% 미만의 함수량을 갖는 무수물 형태, 예를 들면 클라리트로마이신 결정 형태 II로 얻어진다.
놀랍게도 순수한 형태의 화학식 I의 화합물을 수성 매질로부터 무수물 형태 및 수화물 형태로 얻을 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 한 측면은
(i) 용매 중 염의 형태로 화학식 I의 화합물의 용액을 제조하는 단계,
(ii) pH를 조절하는 단계, 및
(iii) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 단계 (i)의 용매가 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 선택되는 수성 용매 매질인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 방법은 하기와 같은 장점이 있다.
(i) 선행 기술의 방법과 비교하여 본 발명에서는 다량의 용매를 사용하지 않으며,
(ii) 화학식 I의 화합물 중 유기 용매의 함량이 감소되고,
(iii) 본 발명에 따른 방법은 공업적인 규모로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기와 같이 수행될 수 있다.
염의 형태, 예를 들어 하기한 바와 같은 산과의 염의 형태로 제조 공정중에 얻어진 조질 형태의 화학식 I의 화합물을 수성 용매 매질에 용해시키거나, 또는 유리된 형태의 화학식 I의 화합물을 산, 예를 들면 포름산 또는 아세트산과 같은 유기산, 또는 염산, 브롬화수소산, 질산 또는 황산, 바람직하게는 염산 또는 황산과 같은 무기산을 첨가하여 반응계 내에서 고리계의 5-위치에 결합되어 있는 당류 라디칼의 3'-위치에 있는 디메틸아미노기와 염을 형성하게 함으로써 용해시킬 수 있다. 수성 용매 매질에는 물 또는 물과 1종 이상의 유기 용매, 예를 들면 물과 수혼성 및 수불혼화성 유기 용매, 예를 들면 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 포름산 또는 아세트산의 알킬 에스테르, 예를 들면 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 또는 크실렌; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 메틸 t-부틸 에테르; 염소화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 및 모노알킬 및 디알킬 아미드와 같은 아미드, 예를 들면 N-메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드의 혼합물, 바람직하게는 물 또는 물과 물과 알콜, 케톤 및 방향족 탄화수소의 혼합물, 예를 들면 물 또는 0.5 내지 20% v/v, 예를 들면 1 내지 15% v/v의 유기 용매를 함유하는 물이 포함된다. 수성 매질은 물 이외에도 1종 이상의 개별 유기 용매, 예를 들면 상기한 바와 같은 것들을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 염의 형태로 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 적합한 반응 조건에는, 예를 들면 (i) 약 -15℃ 내지 존재하는 용매 시스템의 환류 온도의 범위, 예를 들면 -10℃ 내지 50℃, 예를 들면 -5℃ 내지 40℃, (ii) 적합한 압력, 예를 들면 대기압, 및 대기압을 초과하거나 그 미만의 압력, 및 (iii) 적합한 희석률, 예를 들면 수성 매질 1 리터 당 화학식 I의 개시 화합물 1 g 내지 500 g의 희석 범위가 포함된다.
수성 용매 매질 중 염의 형태인 화학식 I의 화합물의 용액은, 예를 들면 활성탄 처리후 여과하여 불순물을 제거할 수 있고, 얻어진 여액의 pH는, 예를 들면염기의 첨가에 의해 적합한 값으로 조정될 수 있다. 적합한 염기에는, 예를 들면 무기 염기, 예를 들면 암모니아 또는 소듐, 칼륨과 같은 알칼리 금속 히드록시드, 탄산염, 중탄산염; 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 히드록시드, 탄산염, 중탄산염 및 암모늄 히드록시드, 탄산염, 중탄산염; 및 아민, 예를 들면 알킬 아민과 같은 유기 염기, 또는 상기한 바와 같은 각 염기의 혼합물이 포함된다. 염기는 바람직하게는, 예를 들면 소듐 또는 암모늄 히드록시드이고, 바람직하게는 수용액상태이다. 용어 "적합한 pH"에는 화학식 I의 화합물이 유리된 염기의 형태로 용액 또는 현탁액에 존재하는 pH 범위가 포함된다. 적합한 pH 범위에는, 예를 들면 약 7.0 내지 10.0, 예를 들면 7.5 내지 9.5, 예를 들면 8.0 내지 9.0이 포함된다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 통상의 방법, 예를 들면 원심분리 또는 여과에 의해 침전되거나 단리될 수 있고, 예를 들면 약 30 내지 100℃의 온도에서 건조되어, 예를 들면 유기 용매 함량이 낮은 순수한 형태의 화학식 I의 화합물로 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응 조건, 건조 조건 및 사용된 용매의 종류 또는 양에 따라 수화물 또는 무수물 형태로 얻을 수 있다.
(A) 수성 매질로 물만을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우,
(I) 공정 온도가 24℃보다 높은, 예를 들면 25 내지 50℃, 예를 들면 30 내지 40℃의 온도일 경우 함수량이 약 9 내지 12%, 예를 들면 약 9.5 내지 11.5%, 예를 들면 10.0 내지 11.0%, 예를 들면 10.7 내지 10.8%이거나, 또는
(II) 공정 온도가 25℃보다 낮은, 예를 들면 15 내지 24℃, 예를 들면 20 내지 24℃의 온도일 경우 함수량이 5.5 내지 8%, 예를 들면 6 내지 7%인 안정한 수화물 형태로 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
함수량이 9 내지 12%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물은 결정일 수 있다. 함수량이 9 내지 12%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물의 10℃/분의 가열 속도에서의 시차 주사 열량측정은 실온 내지 90℃ 사이에서 흡열, 즉 수분의 손실을 나타내고, 약 127 내지 140℃에서 발열성 전이, 즉 상전이에 관련된 전이를 나타내고, 224.6℃에서 흡열 피크, 즉 함수량이 9 내지 12%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물의 용융으로 인한 흡열 피크를 나타낸다. 5℃/분의 가열 속도에서의 열중량 분석은 실온 내지 85℃에서 9.2%의 중량 손실을 나타낸다. 함수량이 9 내지 12%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물의 X-선 분말 회절 패턴을 표 1에 나타내고, 표 2에서 보다 상세하게 나타낸다.
표 1 및 2에서 "d"는 면간 거리를 나타내고 I/Io는 상대 세기를 나타내며 A는 옹스트롬을 나타낸다.
함수량이 5.5 내지 8%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물은 결정일 수 있다. 함수량이 5.5 내지 8%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물의 X-선 분말 회절 패턴을 표 3에 나타내고, 표 4에서 보다 상세하게 나타낸다.
표 3 및 4에서 "d"는 면간 거리를 나타내고 I/Io는 상대 세기를 나타내며 A는 옹스트롬을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은, 예를 들면 결정 형태로, 예를 들면 표 1 또는, 예를 들면 표 2의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 함수량이 9 내지 12%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 예를 들면 결정 형태로, 예를 들면 표 3 또는, 예를 들면 표 4의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 함수량이 5.5 내지 8.0%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
(B) 화학식 I의 화합물의 제조시 물과 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합물을 수성 매질로서 6:1 내지 15:1, 예를 들면 8:1 내지 10:1, 예를 들면 9:1의 비율로 사용할 경우, 함수량 5.5 내지 8%, 예를 들면 약 5.5 내지 7.5%, 예를 들면 6 내지 7%의 안정한 수화물 형태의 화학식 I의 화합물이 얻어진다. 단리된 화학식 I의 화합물은 (I) 70℃ 미만의 온도에서 건조시켜 함수량이 5.5 내지 8% 미만인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있지만, 정상 환경 조건하에서 수시간 내에 5.5 내지 8%의 함수량을 회복하거나, 또는 (II) 70℃를 초과하는 온도, 예를 들면 110℃에서 수시간 동안, 예를 들면 20 시간 이상 건조시켜 함수량이 2% 미만인 무수물 형태의 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있으며, 이는 수화된 생성물의 동형 탈용매 화합물로 생각할 수 있다.
함수량이 5.5 내지 8%인 화학식 I의 단리된 화합물의 10℃/분의 가열 속도에서의 시차 주사 열량측정은 실온 내지 90℃에서 흡열, 즉 수분의 손실을 나타내고, 약 140 내지 175℃에서 발열성 전이를 나타내고, 222.9℃에서 흡열 피크, 즉 생성물의 용융으로 인한 흡열 피크를 나타낸다. 함수량이 5 내지 8%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 무수물 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 표 5 및 표 6에서 보다 상세하게 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정일 수 있다.
표 5 및 6에서 "d"는 면간 거리를 나타내고 I/Io는 상대 세기를 나타내며 A는 옹스트롬을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면은, 예를 들면 결정 형태로, 예를 들면 표 5 또는, 예를 들면 표 6의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 함수량이 5.5 내지 8.0%인 수화물 형태의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
알려진 무수 6-O-메틸 에리트로마이신 A, 예를 들면 시판중인 것은 하기 표 7에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (클라리트로마이신 결정 형태 II).
본 발명의 또다른 측면은, 예를 들면 결정 형태로, 예를 들면 표 5 또는, 예를 들면 표 6의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 함수량이 2% 미만인 무수물 형태의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
(C) 화학식 I의 화합물의 제조시, 매우 소량의 케톤, 예를 들면 아세톤을 함유하는 물의 혼합물이 수성 매질로 사용될 경우, (I) 물:케톤의 v/v 비율이, 예를 들면 약 25:1인 경우, 예를 들면 결정 형태로, 예를 들면 표 5의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 함수량이 2% 미만인 무수물 형태의 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 무수물 형태의 화학식 I의 단리된 화합물을 70℃ 미만의 온도에서 건조시켜 표 5의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 화학식 I의 순수한 화합물을 얻을 수 있고, (II) 물:케톤의 v/v 비율이, 예를 들면 약 125:2인 경우, 표 1의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물과 표 7의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 얻을 수 있다. 70℃를 초과하는 온도에서 이 혼합물을 건조시켜, 표 7의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 화학식 I의 순수한 화합물 (클라리트로마이신 결정 형태 II)를 얻을 수 있다.
표 7에서 "d"는 면간 거리를 나타내고 I/Io는 상대 세기를 나타내며 A는 옹스트롬을 나타낸다.
(D) 화학식 I의 화합물의 제조시, 매우 소량의 유기 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 톨루엔을 함유하는 물의 혼합물이 수성 매질로, 예를 들면 약 25:1 이하, 예를 들면 약 125:2의 물:유기 용매의 v/v 비율로 사용될 경우, 예를 들면 결정 형태로, 예를 들면 표 7의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 함수량이 2% 미만인 무수물 형태의 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 무수물 형태의 화학식 I의 단리된 화합물을 70℃ 미만의 온도에서 건조시켜 표 7의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 화학식 I의 순수한 화합물 (클라리트로마이신 결정 형태 II)를 얻을 수 있다.
(E) 안정한 수화물, 예를 들면 (A)에 기재된 공정 조건하에 얻어지는 형태로 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 함수량이 2.0% 미만인 무수물 형태의 화학식 I의화합물은 70℃를 초과하는 온도, 예를 들면 90℃를 초과하는 온도, 예를 들면 약 100 내지 110℃에서 수 시간 동안 건조시킨 후 얻을 수 있다. 함수량이 2.0% 미만인 무수물 형태의 화학식 I의 화합물은 안정하고, 비흡습성이며 표 5의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정일 수 있고, 공지된 무수 클라리트로마이신 (클라리트로마이신 결정 형태 II)와 유사한 특성을 나타낼 수 있다. 적합한 건조 조건에는 적합한 압력, 예를 들면 대기압, 및 대기압 미만의 압력, 예를 들면 진공 조건이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 각각 신규한 형태의 클라리트로마이신, 예를 들면 표 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 수화물 형태의 화학식 I의 화합물, 및 표 5 또는 6에 기재된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 화학식 I의 화합물은 현재 시판중인 공지된 형태의 클라리트로마이신과 유사한 활성 특징을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 신규한 수화물 형태 또는 신규한 무수물 형태의 클라리트로마이신은 공지된 클라리트로마이신 형태, 예를 들면 현재 시판중인 형태와 동일한 징후에 동일한 투여량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의, 함수량이 대략 5.5 내지 12%인 안정한 수화물 형태 또는 무수물 형태로 표 5의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화학식 I의 화합물과 함께 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 수화물 또는 무수물 형태로, 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체와 함께 포유류에 투여하는것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 숙주 포유류에 있어서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명할 수 있다. 모든 온도는 섭씨 단위이고 보정되지 않은 것이다.
<실시예 1>
통상적인 제조 공정에서 얻은 조질의 클라리트로마이신 5.0 g을 300 ㎖의 물에 25 내지 30℃에서 현탁시켰다. 1N 염산을 첨가하여 pH를 약 2.5 내지 3.0으로 조절하여 클라리트로마이신 히드로클로라이드의 약간 탁한 용액을 얻었다. 용액을 여과시키고, 생성된 맑은 용액에 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 8.5로 조절하였다. 유리된 염기 침전물의 형태인 클라리트로마이신과 생성된 현탁액을 여과시켰다. 안정한 수화물의 형태로 순수한 클라리트로마이신 결정을 얻고 65℃에서 건조시켰다.
수율: 4.85 g
IR(KBr): 3467, 2973, 2937, 1735, 1460, 1378, 1344, 1168, 1124, 1110, 1082, 1053, 1037, 1011 cm-1.
DSC: 실온 내지 90℃에서 흡열 (물의 손실), 127 내지 140℃에서 발열 (상전이), 224.6℃에서 흡열 피크 (용융)
열 중량 분석: 실온 내지 85℃에서 9.2%의 중량 손실
함수량 (칼 피셔): 10.78%
표 1 및 2에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
안정한 수화물 형태의 순수한 클라리트로마이신 결정 1.0 g을 100℃에서 22시간 동안 건조시켰다. 함수량이 1.60% (칼 피셔)이고 표 5에 기재된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 클라리트로마이신을 얻었다.
수율: 0.9 g
IR(KBr): 3488, 3469, 2978, 2967, 2940, 2907, 1733, 1692, 1459, 1378, 1365, 1354, 1321, 1171, 1121, 1108, 1087, 1069, 1051, 1034, 1011, 1001, 976, 962 cm-1.
<실시예 2>
조질의 클라리트로마이신 5.0 g 대신 2.5 g을 사용하고 물 300 ㎖ 대신 물 135 ㎖와 에탄올 15 ㎖의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다. 순수한 클라리트로마이신 결정을 얻고 65℃에서 건조시켰다.
수율: 2.52 g
IR(KBr): 3535, 3455, 2972, 2941, 1735, 1461, 1376, 1347, 1334, 1168, 1128, 1109, 1073, 1054, 1034, 1015, 984 cm-1.
함수량 (칼 피셔): 6.88%
표 5 및 6에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
안정한 수화물 형태의 순수한 클라리트로마이신 결정 1.0 g을 100℃에서 22시간 동안 건조시켜 함수량이 1.83%인 무수물 형태의 클라리트로마이신을 얻었다 (칼 피셔법).
IR(KBr): 3466, 2977, 2940, 1735, 1691, 1461, 1376, 1350, 1334, 1283,1169, 1126, 1110, 1072, 1053, 1034, 1014, 984, 959 cm-1.
표 5 및 6에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
<실시예 3>
에탄올 대신 메탄올 15 ㎖를 사용한 것을 제외하고 실시예 2에 기재된 반응 조건을 사용하여 안정한 수화물 형태의 순수한 클라리트로마이신 결정 2.42 g을 얻었다.
IR(KBr): 3535, 3455, 2972, 2941, 1735, 1461, 1376, 1347, 1334, 1168, 1128, 1109, 1073, 1054, 1034, 1015, 984 cm-1.
함수량 (칼 피셔): 6.84%
표 5 및 6에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
안정한 수화물 형태의 순수한 클라리트로마이신 결정 1.1 g을 100℃에서 22시간 동안 건조시켜 함수량이 1.43%인 무수물 형태의 클라리트로마이신 1.0 g을 얻었다 (칼 피셔법).
IR(KBr): 3466, 2977, 2940, 1735, 1691, 1461, 1376, 1350, 1334, 1283, 1169, 1126, 1110, 1072, 1053, 1034, 1014, 984, 959 cm-1.
표 5 및 6에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
<실시예 4>
에탄올 대신 이소프로판올 15 ㎖를 사용한 것을 제외하고 실시예 2에 기재된 반응 조건을 사용하여 안정한 수화물 형태의 순수한 클라리트로마이신 결정 2.42 g을 얻었다.
IR(KBr): 3535, 3455, 2972, 2941, 1735, 1461, 1376, 1347, 1334, 1168, 1128, 1109, 1073, 1054, 1034, 1015, 984 cm-1.
함수량 (칼 피셔): 6.84%
표 5 및 6에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
안정한 수화물 형태의 순수한 클라리트로마이신 결정 0.99 g을 100℃에서 22시간 동안 건조시켜 함수량이 1.99%인 무수물 형태의 클라리트로마이신 0.96 g을 얻었다 (칼 피셔법).
IR(KBr): 3466, 2977, 2940, 1735, 1691, 1461, 1376, 1350, 1334, 1283, 1169, 1126, 1110, 1072, 1053, 1034, 1014, 984, 959 cm-1.
표 5 및 6에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
<실시예 5>
조질의 클라리트로마이신 2.5 g을 물 135 ㎖와 에탄올 15 ㎖ 대신에 물 125 ㎖와 아세톤 5 ㎖의 혼합물에 현탁시키는 것을 제외하고 실시예 2를 반복하였다. 무수물 형태로 순수한 클라리트로마이신 결정을 얻고 65℃에서 건조시켰다.
수율: 2.2 g
IR(KBr): 3529, 3456, 2975, 2940, 1735, 1690, 1461, 1376, 1349, 1334, 1283, 1168, 1127, 1110, 1082, 1073, 1054, 1034, 1015, 984 cm-1.
함수량 (칼 피셔): 1.31%
표 5 및 6에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
<실시예 6>
아세톤 대신 에틸아세테이트 5 ㎖를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하였다. 무수물 형태로 순수한 클라리트로마이신 결정 2.32 g을 얻었다.
IR(KBr): 3529, 3456, 2975, 2940, 1735, 1690, 1461, 1376, 1349, 1334, 1283, 1168, 1127, 1110, 1082, 1073, 1054, 1034, 1015, 984 cm-1.
함수량 (칼 피셔): 1.17%
표 7에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
<실시예 7>
아세톤 대신 톨루엔 5 ㎖를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하였다. 무수물 형태로 순수한 클라리트로마이신 결정 2.17 g을 얻었다.
IR(KBr): 3529, 3456, 2975, 2940, 1735, 1690, 1461, 1376, 1349, 1334, 1283, 1168, 1127, 1110, 1082, 1073, 1054, 1034, 1015, 984 cm-1.
함수량 (칼 피셔): 1.09%
표 7에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
<실시예 8>
아세톤 5 ㎖ 대신 톨루엔 2 ㎖를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5에 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하였다. 무수물 형태로 순수한 클라리트로마이신 결정 2.2 g을 얻었다.
IR(KBr): 3529, 3456, 2975, 2940, 1735, 1690, 1461, 1376, 1349, 1334,1283, 1168, 1127, 1110, 1082, 1073, 1054, 1034, 1015, 984 cm-1.
함수량 (칼 피셔): 0.95%
표 7에 기재한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴.
<실시예 9>
조질의 클라리트로마이신 2.5 g을 물 135 ㎖와 에탄올 15 ㎖ 대신에 물 150 ㎖와 아세톤 2 ㎖의 혼합물에 현탁시키는 것을 제외하고 실시예 2를 반복하였다. 칼 피셔법에 의한 함수량이 4.35%인 수화물 형태로 순수한 클라리트로마이신 결정을 얻고 65℃에서 건조시켰다.
수율: 2.2 g
X-선 분말 분석은 표 1 및 2의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 수화물과 표 7의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 혼합물을 나타냈다.
안정한 수화물 형태의 순수한 클라리트로마이신 결정 1.13 g을 100℃에서 20시간 동안 건조시켜 함수량이 1.99% (칼 피셔법)이고 표 7의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의 클라리트로마이신 1.0 g을 얻었다.

Claims (12)

  1. (i) 용매 중 염의 형태로 화학식 I의 화합물의 용액을 제조하는 단계,
    (ii) pH를 조절하는 단계, 및
    (iii) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 단계 (i)의 용매가 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 선택되는 수성 용매 매질인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
  2. 안정한 수화물 형태인 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 함수량이 9 내지 12%인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 표 1의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물.
    <표 1>
  5. 제2항에 있어서, 함수량이 5.5 내지 8%인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 표 3의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물.
    <표 3>
  7. 제5항에 있어서, 표 5의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물.
    <표 5>
  8. 표 5의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 무수물 형태의, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  9. 치료 유효량의 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료 유효량의 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 숙주 포유류의 박테리아 감염의 치료에 있어서 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제6항에 따라서 얻을 수 있는 화학식 I의 화합물을 건조시키는 단계를 포함하는, 무수물 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  12. (i) 용매 중 염의 형태로 화학식 I의 화합물의 용액을 제조하는 단계,
    (ii) pH를 조절하는 단계,
    (iii) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계, 및
    (iv) 화학식 I의 화합물을 건조하는 단계
    를 포함하는, 단계 (i)의 용매가 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 선택되는 수성 매질인 것을 특징으로 하는 무수물 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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