KR0176013B1 - 세펨유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항생물질 제조시 중간체로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 세펨유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Description
[발명의 명칭]
세펨유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
본 발명은 항생물질의 제조 중간체로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 세펨유도체의 제조방법에 관한 것이다.
위 화학식 1의 세펨계 항생물질로 잘 알려져 있는 (7R,8R)-7-[2-(아미노-4-티아졸릴)-2-(Z-메톡시이미노)-아세트아미도]- 제조에 사용되는 중간체이다.
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
미합중국 특허 제 4,472,574 호에는 상기 화학식 1의 세펨유도체를 제조하기 위한 방법으로 하기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 극성 유기용매 중에서 보론트리플루오라이드 혹은 그의 착화합물 존재하에 반응시킨 다음 암모니아수로 pH 를 1.6 내지 1.8 로 조정하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 이보다 먼저 독일특허 제 2,804,896 호에는 세펨유도체를 제조하는 방법으로서 7-아미노세팔로스포란산을 극성 유기용매 중에서 보론트리플루오라이드 또는 그의 착화합물 존재하에 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시킨 다음 알칼리 수용액으로 pH 를 3.5 내지 4.0 으로 조정하여 7-아미노-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4,-테트라졸릴)티오메틸]-△3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 방법이 공지되어 있다.
그러나, 독일특허 제 2,804,896 호의 제조방법에 따라 알칼리 수용액으로 pH 를 3.5 내지 4.0 으로 조정하여 화학식 1의 화합물을 결정화하는 경우 화합물의 순도가 90%이하로 불순했고, 여과시간이 지연되었으며, 그후의 실릴화반응에서 실릴화제인 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸클로로실란, 디메틸디클로로실란 및 트리에틸아민 등과 화학식 1 화합물과의 실릴화 반응이 잘 진행되지 않고, 수율도 저조하였으므로 이 문제를 해결하기 위한 것이 바로 상기 미국특허 방법이라 할 수 있다. 즉, 상기 미국특허 방법에서는 적당한 용매조건하에 암모니아수를 사용하여 pH 를 1.6 내지 1.8 로 조정하여 결정화함으로써 상기 독일 특허의 결점을 해결할 수 있었다고 설명되어 있다.
[발명이 이루고자하는 기술적 과제]
그러나, 본 발명자들은 화학식 1 화합물의 결정화 단계에서 최적의 용매 조건만 찾아내면 상기 독일 특허방법에서와 같이 pH 를 3.5 내지 3.7 로 조정하여 결정화하여도 고순도(98.5%이상) 및 고수율로 상기 화학식 1의 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 선행기술의 방법과는 달리, 화학식 2와 화학식 3 화합물의 반응이 종결된 다음 반응 혼합액으로부터 화학식 1 화합물의 결정을 침전시키고 이를 분리정제하는 단계에서 pH를 3.5 내지 3.7 로 조정하고 아세토니트릴 용매외에 물과 n-헥산 같은 다른 유기용매를 첨가하여 결정을 침전시키면 결정체에 잔존하는 염이나 불순물이 제거되어 결정상태가 우수한 고순도의 결정체를 고수율로 얻을 수 있다.
[발명의 구성 및 작용]
따라서, 본 발명은 하기 화학식 2 의 화합물과 화학식 3 의 화합물을 보론트리플루오라이드 또는 그의 착화합물 존재하에 아세토니트릴 용매중에서 반응시켜 하기 화학식 1 의 화합물을 제조함에 있어서, 아세토니트릴, 물 및 다른 유기용매의 혼합용매중에서 염기로 반응혼합물의 pH를 3.5 내지 3.7로 조정하여 화학식 1 화합물의 결정을 분리정제하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
[화학식 2]
[화학식 1]
본 발명의 방법으로 제조된 상기 화학식 1의 화합물은 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드. 트리메틸실릴아세트아미드. 트리메틸클로로실란, 디클로로디메틸실란과 같은 실릴화제와 쉽게 반응하며, 트리에틸아민 존재하에 메틸렌클로라이드, 메탄올, 에탄올과 같은 유기용매에도 잘 용해되는 특성을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
화학식 2의 (7R,8R)-7-아미노-세팔로스포란산과 화학식 3의 2.5-디하이드로-6-하이드록시-3-메르캅토-2-메틸-5-옥소-as-트리아진을 반응시킨 후, 생성된 화학식 1 의 화합물을 결정으로 침전시키기 위하여 사용되는 다른 유기용매로는 n-헥산, 톨루엔, 이소프로판올, 아세톤, 메탄올 등을 언급할 수 있다. 이러한 유기용매를 물과 함께 반응액에 첨가할 때 반응 혼합물중의 혼합용매의 조성비율은 생성물의 순도, 수율 및 결정형이나 작업조건에 중요한 영향을 미치게 되는데, 바람직한 용매조성 비율은 n-헥산을 사용하는 경우에는 중량비로 아세토니트릴:물:n-헥산=1:0.7∼1.5:0.2∼0.7 인 것으로 나타났고 가장 바람직한 것은 1:1:0.35 인 것으로 나타났다. n-헥산대신 톨루엔, 이소프로판올, 아세톤, 메탄올과 같은 다른 용매를 사용하는 경우에도 바람직한 조성비율은 유사한 범위로 나타났으나, n-헥산에 비하여 생성물의 순도가 떨어지고 여과상태가 불량하였다. 따라서, 유기용매중에서도 n-헥산이 가장 효과적인 것으로 확인되었다.
한편, 본 발명에서 반응혼합물의 pH를 3.5 내지 3.7로 조정하기 위하여 사용할 수 있는 염기로는 암모늄하이드록사이드, 소듐하이드록사이드 및 트리에틸아민 중에서 선택된 것을 언급할 수 있으며, 이중에서도 소듐하이드록사이드가 가장 바람직하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
반응기에 아세토니트릴 100.0ml를 넣고 냉각시킨 다음 보론트리플루오라이드 9.3g을 흡수시킨 후 2.5-디하이드로-6-하이드록시-3-메르캅토-2-메틸-5-옥소-as-트리아진 7.0g 및 7-아미노-세팔로스포란산 10.0g을 가하여 35℃에서 30분동안 교반하였다. 반응혼합물을 10℃이하로 냉각시키고 물 74.0㎖ 를 넣은다음, n-헥산 35.0㎖를 넣고 10℃ 이하에서 20%-가성소오다 수용액으로 pH 3.5∼3.7 로 조정하였다. 생성된 침전을 50%-아세토니트릴/물 60ml 및 아세톤 60ml 로 차례로 세척하면서 여과한 후 감압건조하여 거의 순수한 11.2g(수율: 82.1%)을 수득하였다.
분해온도 : 201∼204℃
순도 : 99.5%
실시예 2:
반응기에 아세토니트릴 100.0ml를 넣고 냉각시킨 다음 보론트리플루오라이드 에테르 착화합물 25.5g을 넣은 후 2.5-디하이드로-6-하이드록시-3-메르캅토-2-메틸-5-옥소-as-트리아진 7.0g 및 7-아미노-세팔로스포란산 10.0g을 가하여 50℃에서 30분동안 교반하였다. 반응혼합물을 10℃이하로 냉각시키고 물 74.0㎖를 넣은다음, n -헥산 28.0㎖를 넣고 10℃ 이하에서 20%-가성소오다 수용액으로 pH 3.5∼3.7 로 조정하였다. 생성된 침전을 50%-아세토니트릴/물 60ml 및 아세톤 60ml 로 차례로 세척하면서 여과한 후 감압건조하여 거의 순수한 11.1g (수율:81.2%)을 수득하였다.
분해온도: 195∼199℃
순도 : 98.8%
비교실험예 1:
상기 실시예에서 반응혼합물로부터 화학식 1 화합물의 결정을 분리정제하는데 사용된 혼합용매의 조성성분 및 비율이 생성된 화학식 1 화합물의 순도 및 수율에 어떤 영향을 미치는지 알아보기위해 여러가지 다른 용매를 다른 비율로 사용해 본 결과 그 수율, 순도 및 작업조건이 하기 표 1과 같이 나타났다.
주) 단위: 중량부
상기 비교실험예의 결과로부터 종합적으로 판단해 볼 때 추가로 사용되는 유기 용매로는 n-헥산이 가장 이상적인 것으로 나타났고, 그 조성비율도 아세토니트릴:물:n-헥산이 중량비로 1:1:0.35일 때 가장 우수한 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
[발명의 효과]
본 발명에서는 항생물질 제조시 중간체로 유용한 화학식 1의 세펨유도체를 제조함에 있어서, 반응 종결 후 반응 혼합액으로부터 화학식 1 화합물의 결정을 침전시키고 이를 분리정제하는 단계에서 pH를 3.5 내지 3.7 로 조정하고 아세토니트릴 용매외에 물과 n-헥산 같은 다른 유기용매를 일정비율로 첨가하여 결정을 침전시킴으로써 결정체에 잔존하는 염이나 불순물이 제거되어 결정상태가 우수한 고순도의 결정체를 고수율로 얻는 효과를 달성하고 있다.
더구나, 본 발명의 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물은 트리알킬아민의 존재하에 실릴화제와 쉽게 반응하며, 유기용매에도 잘 용해되는 특성을 나타내므로 항생물질 제조에 바람직하게 사용될 수 있다.
Claims (4)
- 하기 화학식 2의 화합물을 아세토니트릴 용매중에서 보론트리플루오라이드 또는 그의 착화합물 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어서, 아세토니트릴, 물 및 다른 유기용매의 혼합용매 중에서 염기로 반응 혼합물의 pH 를 3.5 내지 3.7로 조정하여 화학식 1 화합물의 결정을 분리정제함을 특징으로 하는 방법.[화학식 1][화학식 2][화학식 3]
- 제 1 항에 있어서, 혼합용매 중 다른 유기용매가 n-헥산, 톨루엔, 이소프로판올, 아세톤 또는 메탄올 임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 혼합용매중 아세토니트릴:물:다른 유기용매의 조성비율이 중량비로 1:0.7∼1.5:0.2∼0.7 임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 염기가 소듐하이드록사이드, 트리에틸아민 및 암모늄하이드록사이드 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
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