RO111677B1 - Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure - Google Patents
Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure Download PDFInfo
- Publication number
- RO111677B1 RO111677B1 RO94-01604A RO9401604A RO111677B1 RO 111677 B1 RO111677 B1 RO 111677B1 RO 9401604 A RO9401604 A RO 9401604A RO 111677 B1 RO111677 B1 RO 111677B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- hydrochloride
- acetic acid
- acetate
- dihydrate
- Prior art date
Links
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 title claims description 41
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 title claims description 41
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 title claims description 40
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 title claims 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 57
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229960003924 oxytetracycline dihydrate Drugs 0.000 claims description 18
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;dihydrate Chemical compound O.O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- CXSLZLZWQICHIJ-UHFFFAOYSA-N 2-Acetyl-2-decarboxamidooxytetracycline Natural products CN(C)C1C2C(O)C3C(=C(O)C2(O)C(=O)C(=C1O)C(=O)C)C(=O)c4c(O)cccc4C3(C)O CXSLZLZWQICHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu și un intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure, antibiotic de o deosebită importanță.
Se cunoaște că fermentarea 5 oxitetraciclinei duce la obținerea ca produs secundar, printre alții, și a 3 până la 12,5 % 2-acetil-2-decarboxamidooxitetraciclină (acetildecarboxamidooxitetraciclină) (Antibiotiki 11, 589/ 10 1966).
Utilizând metodele cunoscute de izolare a oxitetraciclinei din bulionul de fermentare și purificarea ulterioară a acesteia, conținutul său în acetildecar- 15 boxamidooxitetraciclină este numai ușor redus și este lăsată ca o impuritate în produsul final de oxitetraciclină. Prezența acetildecarboxamidooxitetraciclinei ca un produs secundar în tetraciclină a fost 20 demonstrată pentru prima dată prin separarea cromatografică a acestor doi compuși, în strat subțire [Archiv. der Pharmazie 300, 840/1967). Cantitativ, conținutul de acetildecarboxamidoxitetra- 25 ciclină în probele de oxitetraciclină a fost determinat cu ajutorul cromatografiei lichide de presiune înaltă (HPLC) (Journal of Chromatography 405, 229/1987],
Acetildecarboxamidooxitetraciclina 30 se obține prin fermentare; substanța este izolată și purificată prin distribuție în contracurent, este identificată din punct de vedere chimic [Journal of American Chemical Society 82, 5934/1960) și 35 utilizată ca antibiotic (US 3022347], Investigarea activității sale biologice pe 33 de microorganisme a confirmat un spectru antibacterial similar ca cel al oxitetraciclinei, în timp ce potența sa nu 40 atinge nici măcar 10% din cea a oxitetraciclinei.
Din cauza extremei similarități a oxitetraciclinei și a acetildecarboxamidooxitetraciclinei, din punct de vedere a 45 structurii moleculei, nu este cunoscut un procedeu pentru izolarea oxitetraciclinei, care să fie complet lipsită de acetildecarbocamidooxitetraciclină.
Se cunoaște, de asemenea, că 50 oxitetraciclină formează molecule complexe de săruri cu diverse baze și acizi (JP 17044/63) Chem.Abstr. 60, 2875 a). Structura cristalină a unora dintre aceste săruri a fost determinată prin metoda difracției cu raze X [Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 1163-8/1963). Sunt cunoscuți complecșii moleculari, săruri ale clorhidratului de oxitetraciclină cu acid oxalic, pirazină și acid monocloracetic.
Sunt cunoscute și procedee pentru purificarea clorhidratului de oxitetraciclină, în scopul obținerii de produs total nehigroscopic, prin suspendarea acestuia în n-butanol sau amestec de nbutanol și alcooli alifatici inferiori, esteri alifatici inferiori ai acidului acetic, la temperaturi de 37 ... 42°C, urmată de prelucrare prin metode cunoscute. (RO 75987, 81952)
Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, clorhidratul de oxitetraciclină sau alternativ, dihidratul de oxitetraciclină și o cantitate echimoleculară de acid clorhidric, sub formă de acid clorhidric concentrat, se suspendă în acid acetic glacial, sub agitare, agitarea este continuată timp de încă 5 h, acetatul clorhidrat de oxitetraciclină format se filtrează, se spală cu acid acetic glacial și acetonă și se usucă la presiune redusă, la o temperatură până la 40°C, până la greutatea constantă.
Invenția constă și într-un intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure, clorhidrat acetat de oxitetraciclină cu formula :
Conform invenției, clorhidratul de oxitetraciclină, dizolvat în acid acetic glacial, formează o moleculă complexă de sare și anume acetat clorhidrat de oxitetraciclină. 0 diferență remarcabilă a solubilității moleculelor de săruri complecși de oxitetraciclină și acetildecarboxamidooxitetraciclină în acid acetic
RO 111677 Bl glacial permite o separare eficientă a uneia de cealaltă. Și anume, dacă clorhidratul de oxitetraciclinăcare conține circa 3 % clorhidrat de acetildecarboxamidooxitetraciclină drept impuritate este suspendat în acid acetic glacial, mai întâi sarea este complet dizolvată, după care precipită oxitetraciclina sub forma unei molecule complexe de sare. Molecula de complex de sare de acetildecarboxamidooxitetraciclină este foarte solubilă în aceste condiții și în principiu rămâne în soluție. După filtrarea acetatului clorhidrat de oxitetraciclină precipitat, se izolează cu un randament bun oxitetraciclina cu un conținut de acetildecarboxamidooxitetraciclină redus la 0,3 ... 0,5 %, după cum confirmă metoda HPLC.
Filtratul cuprinde practic toată acetildecarboxamidooxitetraciclina prezentă și circa 1 ... 2 % din cantitatea inițială de oxitetraciclină, care poate fi regenerată prin evaporarea filtratului.
Oxitetraciclina poate fi supusă la o astfel de purificare și sub forma sa de bază, de dihidrat. In acest caz, se adaugă, de asemenea, o cantitate echimoleculară de acid clorhidric, sub formă de acid clorhidric concentrat la soluția de dihidrat de oxitetraciclină în acid acetic glacial, ceea ce favorizează formarea complexului de sare de acetat clorhidrat de oxitetraciclină. După ce a început precipitarea complexului se poate adăuga toluen într-o cantitate de până la 80 %, în volum, din cantitatea de acid acetic glacial prezentă, pentru a reduce solubilitatea produsului.
Dacă drept materie primă este ales dihidratul de oxitetraciclină, acesta va fi transformat, de preferință, mai întâi - utilizând metode standard bine cunoscute - în clorhidrat de oxitetraciclină, care poate fi transformat ulterior, fără uscare, în acetat clorhidrat de oxitetraciclină. Raportul de acid acetic glacial față de oxitetraciclină poate fi între 1,5 și 5 ml/mmol de oxitetraciclină, în timp ce, cel mai bun rezultat sa obținut cu un raport de 2,5 ml/mmol de oxitetraciclină.
Procedeul conform prezentei invenții este condus astfel încât în acidul acetic glacial este suspendat, sub agitare, clorhidratul de oxitetraciclină sau într-o alternativă, dihidrat de oxitetraciclină, cu adăugarea unei cantități echimolare de acid clorhidric, sub formă de acid clorhidric concentrat. Agitarea este menținută încă 5 h. In timpul primei ore de agitare, oxitetraciclina este complet dizolvată, după care precipită complexul molecular de sare. După 5 h de agitare, precipitatul se filtrează, se spală cu acid acetic glacial și acetonă, după care se usucă la presiune redusă, la o temperatură de până la 40°C, până la greutatea constantă.
Cantitățile rezultate de acetat de clorhidrat de oxitetraciclină variază în funcție de puritatea materiei prime. Randamentele sunt mai mari dacă materia primă este mai pură.
Acetatul clorhidrat de oxitetraciclină este o sare cristalizată și stabilă, colorată în galben, care poate fi transformată în clorhidrat de oxitetraciclină sau dihidrat de oxitetraciclină fără pierderi majore. Transformarea în clorhidrat de oxitetraciclină este realizată prin dizolvarea acetatului clorhidrat de oxitetraciclină într-o cantitate minimă de apă și adăugând un amestec de metanol și acid clorhidric concentrat. Repetând întregul procedeu pornind de la un astfel de clorhidrat de oxitetraciclină purificat, se obține un acetat clorhidrat de oxitetraciclină complet pur, fără conținut de acetildecarboxamidoxitetraciclină.
Transformarea acetatului clorhidrat de oxitetraciclină în dihidrat de oxitetraciclină este realizată prin dizolvarea acetatului clorhidrat de oxitetraciclină în apă, într-o astfel de cantitate, încât concentrația de oxitetraciclină în soluție de circa 50.D0D Ul/ml și ajustarea pH-ului soluției la 5, conduce la precipitarea dihidratului de oxitetraciclină, care în final, este izolat prin filtrare.
Acetatul clorhidrat de oxitetraciclină care este izolat din soluția de oxitetraciclină în acid acetic glacial este un complex molecular de sare nou.
RO 111677 Bl
Compoziția sa moleculară a fost stabilită prin titrare cu hidroxid de sodiu și azotat de argint și prin determinarea conținutului de acid acetic prin cromatografie gazoasă. S-a găsit că, complexul de sare constă dintr-un raport echimolecular de oxitetraciclină, acid clorhidric și acid acetic, corespunzând formulei arătate mai sus.
Molecula cu această compoziție conține teoretic 6,55 % acid clorhidric și 10,78% acid acetic, în timp ce activitatea biologică calculată pentru materia uscată este de 826,7 Ul/mg. Valorile care s-au obținut prin analiza probelor de acetat clorhidrat de oxitetraciclină preparat, diferă de cele teoretice în limitele a câtorva procente. Astfel, în diversele probe s-a determinat un conținut de acid clorhidric de 6,2 ... 6,7 %, un conținut de acid acetic de 10,2 ... 11,5 % și potență biologică de 800 ... 836 Ul/mg. Ca toți compușii tetraciclinei, acetatul clorhidrat de oxitetraciclină nu are un punct clar de topire. La încălzire, substanța își schimbă culoarea la o temperatură de peste 170°C, în timp ce la o temperatură care depășește 20CTC, este total descompusă.
Prezența acidului acetic în moleculă este evidențiată prin caracteristicile spectrale ale noului compus. Astfel, spectrul UV este conform distribuției maxime identic cu spectrul clorhidratului de oxitetraciclină, cu excepția că absorbanțele sunt diminuate din cauza masei moleculare crescute. Din aceleași motive, valoarea rotației optice specifice, este, de asemenea, mică. In spectrul 1H RMN și 13RMN acetatul clorhidrat de oxitetraciclină prezintă toate semnalele oxitetraciclinei la locurile lor obișnuite, în plus, față de semnalele pentru acid acetic. La efectuarea spectrografiei de masă a acetatului clorhidrat de oxitetraciclină s-au obținut, în afară de fragmentele caracteristice pentru oxitetraciclină și fragmente de 43 și 60 de masă, derivând de la acid acetic.
Din cauza activității biologice extrem de scăzute a acetildecar6 boxamidooxitetraciclinei, prezența sa în oxitetraciclină reprezintă un balast inactiv. îndepărtând acest balast, este evitată precipitarea sa inutilă în oasele organismului uman, în timp ce se obține o oxitetraciclină cu capacitate microbiologică îmbunătățită. Aceasta înseamnă că după administrarea medicală se realizează același efect cu o doză mai mică de medicament.
Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare a procedeului conform invenției.
Exemplul 1. Prepararea acetatului clorhidrat de oxitetraciclină din clorhidrat de oxitetraciclină. O cantitate de 100 g (890 Ul/mg) clorhidrat de oxitetraciclină (conținutul determinat prin metoda HPLC : 91,9% oxitetraciclină și
2,6 % acetildecarboxamidooxitetraciclină, exprimate sub formă de clorhidrați) se suspendă în 500 ml acid acetic glacial și suspensia se agită timp de 5 h la temperatura camerei. După circa 1 h, se obține o soluție limpede, după care, începe să se formeze un precipitat galben. După 5 h de agitare, precipitatul se filtrează, se spală cu 50 ml acid acetic glacial și 500 ml acetonă și se usucă la presiune redusă până la greutatea constantă.
Rezultat: 110 g (98%).
Prin determinarea prin metoda HPLC, se constată că produsul conține oxitetraciclină și acetildecarboxamidooxitetraciclină într-un raport de 99,6 : 0,4.
Biotestare: 829 Ul/mg;
Conținutul de acid acetic: 10,23%; apă (metoda K.Fisher): 1,0%; HCI (titrare cu AgNO3): 6,6 % ; punct de topire 203 ... 208°C (descompunere).
/a/ d 20 :-172,1
UVĂ max: 218 nm (A1% 248,41), 268 nm (A1% 336,63) și 360 nm (A1% 251,87) HCL 0,01 N/EtOH
Exemplul 2. Prepararea acetatului clorhidrat de oxitetraciclină din dihidrat de oxitetraciclină brut prin intermediul clorhidratului de oxitetraciclină. Dihidratul de oxitetraciclină brut
RO 111677 Bl (continuii prin HPLC : 95,6 % dihidrat de oxitetraciclină și 3,0 % dihidrat de acetildecarboxamidooxitetraciclină) se transformă prin procedeul standard în clorhidrat de oxitetraciclină ;
O cantitate de 100 g dihidrat brut se dizolvă, sub agitare, și încălzire pe o baie de apă, la 3Q°C, într-un amestec format din 750 ml metanol și acid clorhidric concentrat. După tratare cu 0,5 g sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic și 1,5 g de cărbune activ, suspensia se filtrează cu adăugarea a 1,5 g pământ filtrant și precipitatul se spală cu 100 ml metanol. Clorhidratul de oxitetraciclină se precipită prin adăugarea cu încetul, sub agitare și răcire, a 55 ml acid clorhidric concentrat. După filtrare și uscare într-un cuptor cu circulație de aer, la 50°C, se obțin 97,06 g clorhidrat de oxitetraciclină. întregul produs se dizolvă, sub agitare, în 500 ml acid acetic glacial. După 10 min, soluția limpede obținută se însămânțează cu 0,1 g acetat clorhidrat de oxitetraciclină și se agită timp de 5 h, la temperatura camerei. In aceleași condiții de reacție din exemplul 1, se obțin 98,5 g acetat clorhidrat de oxitetraciclină. Conținutul produsului se determină prin HPLC și este de 99,07% acetat clorhidrat de oxitetraciclină și 0,56 acetat clorhidrat.
Randament în oxitetraciclină regenerată : 90,98 %.
Exemplul 3. Prepararea acetatului clorhidrat de oxitetraciclină direct din dihidrat de oxitetraciclină brut. O cantitate de 200 g (913 Ul/mg) dihidrat de oxitetraciclină (apă 6,9%); conținut determinat prin HPLC: 98,5 % dihidrat de oxitetraciclină și 2,1 % dihidrat de acetildecarboxamidooxitetraciclină) se suspendă în 600 ml acid acetic glacial și, sub agitare, se adaugă la suspensie, în picături, 32 ml acid clorhidric concentrat. Sub agitare, se obține o soluție care se însămânțează cu 0,1 g acetat clorhidric de oxitetraciclină. După agitare timp de 1,5 h, se adaugă 400 ml toluen și agitarea se continuă. După un total de 5 h de agitare, produsul obținut se filtrează, precipitatul filtrat se agită cu 400 ml acetonă, se filtrează din nou, și se spală cu încă 400 ml de acetonă. Produsul se usucă la temperatura camerei și presiune redusă. Se obțin 188,06 g acetat clorhidrat de acetildecarboxamidooxitetraciclină.
Randament în oxitetraciclină regenerată : 82,8%.
Exemplul 4. Prepararea dihidratului de oxitetraciclină din acetat clorhidrat de oxitetraciclină. O cantitate de 9,85 g acetat clorhidrat de oxitetraciclină, așa cum s-a obținut în exemplul 2, se dizolvă în 155 ml apă distilată. La soluția acidă, în picături, sub agitare, se adaugă amoniac concentrat (pH = 2,3) și precipită dihidratul de oxitetraciclină. După ce pH-ul amestecului ajunge la 5, agitarea se continuă timp de 1 h, precipitatul se filtrează, se spală cu 51 ml apă și se usucă la presiune redusă, la 40 ... 50°C. Se obțin
8,6 g de dihidrat de oxitetraciclină cu o activitate biologică : 921 Ul/mg (apă = 7,1%; 991 Ul/mg calculat bazat pe substanța uscată). Produsul conține (prin HPLC) 98,9 % dihidrat de oxitetraciclină și 0,4% dihidrat de acetildecarboxamidooxitetraciclină.
Randamentul în oxitetraciclină regenerată este de 87,16 %.
Exemplul 5. Prepararea clorhidratului de oxitetraciclină din acetat clorhidrat de oxitetraciclină. □ cantitate de 95,7 g de acetat clorhidrat de oxitetraciclină, așa cum s-a obținut în exemplul 2, se dizolvă, sub agitare, în 100 ml apă distilată. La soluție se adaugă, în picături, sub agitare, un amestec format din 660 ml m etanol și 110 ml acid clorhidric concentrat. Adăugarea se realizează la temperatura camerei până când începe să cristalizeze clorhidratul de oxitetraciclină (circa 1 /3 din amestec), în timp ce amestecul care rămâne, se adaugă sub formă de picături, cu răcire la circa +2°C. După ce s-a adăugat amestecul, cristalele precipitate sunt lăsate să stea cu răcire, fără agitare, timp de încă 1 h, se filtrează, se spală cu 100 ml metanol răcit și se
RO 111677 Bl usucă la presiune redusă, la 40°C. Se obțin 80,64 g clorhidrat de oxitetraciclină, cu capacitatea biologică : 918
Ul/mg (apă 0,6%; 924 Ul/mg calculat față de materia uscată). 5
Produsul cuprinde (prin HPLC) : 93,9% clorhidrat de oxitetraciclină și 0,5 % clorhidrat de acetildecarboxamidooxitetraciclină.
Randamentul în oxitetraciclină 10 regenerată este de 89,6 %.
In același mod, a fost tratat și acetatul clorhidrat de oxitetraciclină, care a fost obținut în exemplul 3. O cantitate de 188,06 g produs din 15 exemplul 3 se dizolvă în 185 ml apă. Cantitatea minoră de impurități nedizolvate se filtrează printr-un strat de pământ filtrant și precipitatul se spală cu un amestec de 10 ml metanol și 1 ml 20 apă. După adăugarea, în picături, a 1050 ml metanol și 192 ml acid clorhidfric concentrat, în condițiile descrise pentru tratarea produsului din exemplul 2, din filtrat precipită clor- 25 hidratul de oxitetraciclină. După filtrare și uscare, se obțin 134,3 g clorhidrat de oxitetraciclină cu o potentă biologică : 933 Ul/mg și conținând 97,2 % clorhidrat de oxitetraclorură și 0,4 % 30 clorhidrat de acetildecarboxamidooxitetraciclină.
_ _ Randamentul în oxitetraciclină regenerată : 79,07 %.
Exemplul 6. Prepararea efor- 35 hidratului de oxitetraciclină pur. O cantitate de 50 g clorhidrat de oxitetraciclină, așa cum a fost obținut în exemplul 5, se transformă, conform procedeului descris în exemplul 1, în 40 acetat clorhidrat de tetraciclină. Cele 49 g de acetat clorhidric de oxitetraciclină se transformă apoi în clorhidrat de oxitetraciclină, conform procedeului descris în exemplul 5. Se obțin 39,36 g clorhidrat de oxitetraciclină cu potență biologică : 924 Ul/mg (apă 0,6%) și conținând (HPLC): 97,7% clorhidrat de oxitetraciclină și 0% acetildecarcoxamidooxitetraciclină clorhidrat.
Claims (2)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea oxitetraciclinei pure, caracterizat prin aceea că, clorhidratul de oxitetraciclină sau alternativ, dihidratul de oxitetraciclină și o cantitate echimolară de acid clorhidric, sub formă de acid clorhidric concentrat, se suspendă în acid acetic glacial, sub agitare, agitarea este continuată timp de încă 5 h, acetatul clorhidrat de oxitetraciclină format se filtrează, se spală cu acid acetic glacial și acetonă și se usucă la presiune redusă, la o temperatură până la 40°C, până la greutate constantă.
- 2. Intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure, caracterizat prin aceea că este clorhidrat de oxitetraciclină cu formula:OH O OH O
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RO94-01604A RO111677B1 (ro) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002133198A CA2133198A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| RO94-01604A RO111677B1 (ro) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure |
| CZ942420A CZ282048B6 (cs) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu |
| PCT/EP1992/000778 WO1993020042A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| US08/138,221 US5387703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-20 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111677B1 true RO111677B1 (ro) | 1996-12-30 |
Family
ID=27427177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01604A RO111677B1 (ro) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387703A (ro) |
| EP (1) | EP0634995B1 (ro) |
| JP (1) | JPH07508495A (ro) |
| KR (1) | KR100206414B1 (ro) |
| AT (1) | ATE139992T1 (ro) |
| BG (1) | BG62287B1 (ro) |
| CA (1) | CA2133198A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ282048B6 (ro) |
| DE (1) | DE69212002T2 (ro) |
| DK (1) | DK0634995T3 (ro) |
| ES (1) | ES2092679T3 (ro) |
| GR (1) | GR3021268T3 (ro) |
| HR (1) | HRP930618B1 (ro) |
| PL (1) | PL167897B1 (ro) |
| RO (1) | RO111677B1 (ro) |
| RU (1) | RU2132841C1 (ro) |
| SK (1) | SK279571B6 (ro) |
| WO (1) | WO1993020042A1 (ro) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| CN1094484C (zh) * | 1999-09-09 | 2002-11-20 | 石家庄市华曙联合制药厂 | 土霉素纯化方法 |
| CN101823980B (zh) * | 2010-04-29 | 2013-09-18 | 赤峰制药股份有限公司 | 大颗粒盐酸土霉素的制备方法 |
| CN112851540A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-05-28 | 扬州联博药业有限公司 | 高品质土霉素的制备方法 |
| CN115594605B (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-10 | 山东国邦药业有限公司 | 一种强力霉素中间体的制备方法 |
| CN115920700B (zh) * | 2022-11-30 | 2025-11-25 | 盐城市大丰区天生联合药业有限公司 | 一种用于盐酸土霉素制备的高效率物料混合釜及使用方法 |
| CN118878436B (zh) * | 2024-09-27 | 2024-12-24 | 内蒙古圣雪大成制药有限公司 | 一种降低土霉素杂质c含量的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2649480A (en) * | 1950-04-03 | 1953-08-18 | Chas Pflzer & Co Inc | Recovery of oxytetracycline |
| US2658078A (en) * | 1950-09-19 | 1953-11-03 | Pfizer & Co C | Solvent extraction of oxytetracycline |
| US2763682A (en) * | 1954-03-03 | 1956-09-18 | American Cyanamid Co | Purification of chlortetracycline |
| GB834579A (en) * | 1955-09-19 | 1960-05-11 | Pfizer & Co C | Hydrohalide salts of oxytetracycline |
| US2897234A (en) * | 1956-04-18 | 1959-07-28 | Bristol Lab Inc | Antibiotic purification |
| US2873276A (en) * | 1956-05-18 | 1959-02-10 | Pfizer & Co C | Antibiotic purification and complex compounds |
| US2929837A (en) * | 1957-01-30 | 1960-03-22 | American Cyanamid Co | Method of purifying tetracycline |
| US2915555A (en) * | 1958-07-17 | 1959-12-01 | Pfizer & Co C | Preparation of crystalline oxytetracycline salts |
| US2886595A (en) * | 1958-09-30 | 1959-05-12 | Bristol Lab Inc | Tetracycline recovery |
| US2992274A (en) * | 1959-05-04 | 1961-07-11 | American Cyanamid Co | Process of preparing purified chlortetracycline hydrochloride |
| US3037973A (en) * | 1960-06-16 | 1962-06-05 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery process |
| CH472495A (de) * | 1963-04-16 | 1969-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Gewinnung von pharmazeutisch reinem Tetracyklin |
| US3454639A (en) * | 1966-03-04 | 1969-07-08 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery |
| US3397231A (en) * | 1967-04-12 | 1968-08-13 | Pfizer & Co C | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline |
| PL113855B1 (en) * | 1978-02-17 | 1981-01-31 | Inst Chemii Przemyslowej | Method of isolation of tetracyclines |
| HU192799B (en) * | 1983-05-02 | 1987-07-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride |
| DE3318194C2 (de) * | 1983-05-19 | 1987-01-22 | Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen | Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Antibiotika |
-
1992
- 1992-04-06 JP JP4507636A patent/JPH07508495A/ja active Pending
- 1992-04-06 CZ CZ942420A patent/CZ282048B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 ES ES92908194T patent/ES2092679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 CA CA002133198A patent/CA2133198A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-06 SK SK1212-94A patent/SK279571B6/sk unknown
- 1992-04-06 AT AT92908194T patent/ATE139992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 DE DE69212002T patent/DE69212002T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 EP EP92908194A patent/EP0634995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 RU RU94045967A patent/RU2132841C1/ru active
- 1992-04-06 PL PL92305301A patent/PL167897B1/pl unknown
- 1992-04-06 RO RO94-01604A patent/RO111677B1/ro unknown
- 1992-04-06 WO PCT/EP1992/000778 patent/WO1993020042A1/en not_active Ceased
- 1992-04-06 DK DK92908194.1T patent/DK0634995T3/da active
-
1993
- 1993-03-31 HR HRPCT/EP92/00778A patent/HRP930618B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 US US08/138,221 patent/US5387703A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-04 KR KR1019940703482A patent/KR100206414B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-04 BG BG99161A patent/BG62287B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-04 GR GR960402620T patent/GR3021268T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG99161A (bg) | 1996-02-28 |
| SK121294A3 (en) | 1995-05-10 |
| WO1993020042A1 (en) | 1993-10-14 |
| ATE139992T1 (de) | 1996-07-15 |
| ES2092679T3 (es) | 1996-12-01 |
| BG62287B1 (bg) | 1999-07-30 |
| EP0634995B1 (en) | 1996-07-03 |
| GR3021268T3 (en) | 1997-01-31 |
| RU2132841C1 (ru) | 1999-07-10 |
| RU94045967A (ru) | 1996-08-10 |
| CZ282048B6 (cs) | 1997-04-16 |
| SK279571B6 (sk) | 1999-01-11 |
| CA2133198A1 (en) | 1993-10-14 |
| EP0634995A1 (en) | 1995-01-25 |
| PL167897B1 (pl) | 1995-12-30 |
| HRP930618A2 (en) | 1994-10-31 |
| DE69212002T2 (de) | 1997-01-23 |
| DK0634995T3 (da) | 1996-11-11 |
| KR100206414B1 (en) | 1999-07-01 |
| CZ242094A3 (en) | 1995-01-18 |
| US5387703A (en) | 1995-02-07 |
| DE69212002D1 (de) | 1996-08-08 |
| HRP930618B1 (en) | 1999-12-31 |
| JPH07508495A (ja) | 1995-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO111677B1 (ro) | Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure | |
| US20060276463A1 (en) | Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| JPH0532399B2 (ro) | ||
| CN110590814A (zh) | 一种生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法 | |
| JP4892821B2 (ja) | エパルレスタット製造法 | |
| US2871264A (en) | Tetracycline extractions | |
| JPS6210930B2 (ro) | ||
| HU213390B (en) | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline | |
| JPH078853B2 (ja) | ドーパミン誘導体の製法 | |
| SI9300002A (sl) | Postopek in intermediat za čiščenje oksitetraciklina | |
| KR20010080748A (ko) | 클라리트로마이신 제조에 있어서 매크로리드 중간체 | |
| CN119528812B (zh) | 一种双氨基酸-京尼平衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115925723B (en) | Preparation method of high-purity penicillin V potassium | |
| CN115109103B (zh) | 一种甲维盐的合成方法 | |
| US4474780A (en) | Crystalline cephalosporin | |
| CN112745336B (zh) | 一种抗感染类头孢药物的制备方法 | |
| HU203553B (en) | New process for producing oxetanocin g | |
| KR840001657B1 (ko) | 마이코프라네신 유도체의 제조방법 | |
| SU529601A1 (ru) | Производные триокситрет.бутиламида 4-(бис(2-хлорэтил) аминр) фенилуксусной кислоты,обладающие противоопухолевой активностью и способ их получени | |
| CN115925723A (zh) | 一种高纯度青霉素v钾的制备方法 | |
| JP3134010B2 (ja) | デスアラニンベナノマイシンａ誘導体およびそれらの製造法 | |
| KR20220132383A (ko) | L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 | |
| BE844112A (fr) | Nouveaux derives d'un antibiotique denomme xk-62-2 et leurs procede deproduction, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6030679B2 (ja) | 新制癌性抗生物質ｎｃｓ−ｃ |