KR840001657B1 - 마이코프라네신 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

마이코프라네신 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 마이코프라네신 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식중, R은 수소원자를 나타낸다.

이하 R이 α-히드록시-부티릴-N-메틸발릴기로 표시되는 화합물을 화합물(Ⅱ)로 약칭한다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)은 주로 인형 결핵균에 대하여 강한 항균 활성을 갖는 항균성 물질이기 때문에 인체의 결핵에 대한 치료약으로서 기대된다.

본 발명의 원료 물질인 마이코프라네신은 특허원 78-62042호에 기재되어 있으며, 그의 화학 구조는 전술한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 R이 α-케토부티릴-N-메틸발릴기, 즉 일반식

으로 표시되는 화합물이다.

화합물(Ⅱ)는 일반적으로 사용할 수 있는 환원제, 예를 들면 NaBH₄, LiAlH₄, NaBH₃CN에 의해, 또는 수소기류중 팔라듐-탄소, 산화 백금등의 촉매의 존재하, 유기용매 또는 물-유기용매중에서 마이코프라네신을 처리함으로서 얻을 수가 있다.

화합물(Ⅰ)은 화합물(Ⅱ) 또는 마이코프라네신을 각종의 무기산 또는 유기산으로, 유기용매 또는 물-유기용매 혼합액중에서 가수분해함으로서 얻을 수가 있는데, 특히 3 내지 5N의 염산중, 실온, 3 내지 5시간의 가수분해를 행하면 양호한 결과가 얻어진다. 이와같이 하여 얻어지는 화합물(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)을 함유하는 반응액으로 부터, 통상 유기화합물의 분리정제에 이용되는 방법, 이를테면 각종 담체를 사용한 크로마토그래피 중의 단독 또는 이들의 조합 또는 반복 등에 의해, 또는 결정성의 차를 이용하는 것 등에 의해 각각 화합물(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)을 순수하게 단리시킬 수가 있다.

이와같이 하여 얻어지는 화합물(Ⅰ)은 하기의 특성을 갖는다.

A. 화합물(Ⅰ)의 물리화학적 성상

1) 물질의 색과 형상 : 백색 무정형 분말

2) 원소 분석치 (%) : C, 61.54, H, 8.93, N, 12.51.

3) 조성식 : C₅₁H₈₇N₉O₁₀

4) 분자량 : 985

5) 융 점 : 140~150℃

6) 비선광도 : -57.7°(C, 0.78, 클로로포름)

7) 자외선 흡수 스펙트럼(메탄올) : 말단흡수

8) 적외선 흡수 스펙트럼(KBr) : 1760, 1670~1640cm^-1

9) 용제에 대한 용해성 : 메탄올, 아세톤, 초산에틸, 클로로포름에 가용, 물, 벤젠, n-헥산에 불용

10) 박층크로마토그래피 : Rf치 0.2

흡착제 : 디어크사 실리카겔 플레이트 No.5715

전개용매 : 클로로포름 : 메탄올 : NH₄OH(90 : 10 : 1)

B. 화합물(Ⅰ)의 항균 활성(최소 저지농도)

배지 : 듀우보스 액체 배지 37℃

*1 배지 7일 때에 판정

*2 배지 42일 때에 판정

하기에 마이코프라네신의 제조예 및 실시예를 기재한다.

마이코프라네신의 제조예

악티노프라네스. 에스피 No.41010 주(미생물 공업연구소 균 기탁번호 제 4504 호)을 글루코오스 1%, 글리세린 1%, 오오트미일 0.5%, 수크로오스 1%, 대두분 2%, 카사미노산 0.5%, 생효모 1%, CaCo₃0.1%(멸균전 pH 7.0)으로 조성되는 배지 100ml를 함유하는 500ml를 이용 삼각 플라스크에 접종하고 28℃, 96시간 왕복 진탕 배양하여, 이 배양액을 글리세린 0.5%, 수크로오수 2%, 대두분 1%, 생효모 1%, 옥수수 침지액 0.5%, COCl₂, 6H₂O 0.001%(멸균전 pH 7.0)으로 조성되는 배지 100ml를 함유하는 삼각 플라스크에 각각 5ml씩 접종하고 28℃, 96시간 왕복 진탕 배양을 행하였다. 배양액(pH 7.2) 4l에 여과 조제로서 셀라이트 545(미합중국 죤즈. 암빌 프로덕트. 코오포레이션)을 가하여 여과하여, 여액과 균체를 함유하는 케이크로 분리하였다.

여액은 2l의 초산에틸에서 마이코프라네신을 추출하고, 균체를 함유하는 케이크는 80% 아세톤 2l에서 추출하여 감압하에 아세톤을 유거한 후, 그 잔액을 2l의 초산에틸에서 추출하여 여액의 초산에틸 추출액과 합하고 4l의 초산에틸 추출액을 얻었다. 이추출액을 포화식염수 1l로 2회 세정하고, 망초로 탈수 후, 감압 농축함으로서 유상물 1.07g을 얻었다. 이와같이 하여 얻은 유상물을 소량의 클로로푸름에 용해하여 미리 클로로포름에서 조제한 실리카겔(20g)의 컬럼에 흡착시키고, 클로로포름으로 세정후, 클로로포름-초산에틸( : 1), 초산에틸을 사용하여 불순물을 용출시킨후, 초산에틸 ; 메탄올(95 : 5)의 혼합용매에서 전개하여, 마이크로프라네신을 용출하였다.

용출 분획으로부터 활성분획 1l를 모으고, 감압 농축하여 백색 분말 130mmg을 얻었다.

이와같이 하여 얻은 백색 분말중 110mmg을 소량의 클로로포름에 용해하고, 클로로포름으로 충전한 세파덱스 LH-20(팔머시아사제, 스웨덴) 칼럼(200ml)에 통과하고, 클로로포름으로 전개하여 활성 분획을 감압하에서 농축 건고함으로서 90mg의 마이코프라네신을 백색 분말로서 얻었다.

이 정제품은 실리카겔박충 크로마토그램상에서 요오드, 황산과 망간산칼륨으로 단일의 스포트를 얻었다.

[제조예 1]

마이코프라네신 120g을 메탄올 200ml에 용해하고 빙냉하 NaBH₄1.5g을 첨가하여 1시간 교반하였다.

반응 종류후 농축하여 초산에틸 500ml를 가한 후, 포화식염수 500ml로 2회 세정하고 망초로 탈수 후 농축 건고하여 22g의 유상물질을 얻었다. 유상물질을 아세토니트릴 30ml로 용해하여 실온으로 방치한 결과 침상 결정이 정출하여 7.2g의 화합물(Ⅱ)을 수율 36%로서 얻었다.

[실시예 1]

상기에서 수득한 화합물(Ⅱ) 5g을 4.5규정 염산-메탄올 50ml에 용해하고 실온(25℃)에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후 감압하에서 농축 건고하여 염산을 제거하고, 농축 잔사를 10ml의 클로로포름에 용해하고, 실리카겔 90g을 클로로포름으로 충전한 컬럼에 흡착시킨 다음 클로로포름 200ml로 세정 후, 클로로포름 : 메탄올(95 : 5)에서 전개 용출하여 15ml씩 분획한 결과 분획 17에서 24에 화합물(Ⅰ)이 용출되었다. 이 분획을 모으고 농축 건고하여 3.85g의 화합물(Ⅰ)을 수율 92.6%로 얻었다.

[실시예 2]

마이코프라네신 200mg을 4.5N염산-메탄올 3ml에 용해하고, 실온(25℃)에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후 감압하에서 농축 건고하여 염산을 제거하고, 농축 잔사를 실시예 2에 준하여 정제를 행한 결과, 12mg의 화합물(Ⅰ)을 얻었다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 유기용매 또는 물-유기용매 혼합액에서 산으로 처리함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

   

   

   (식중 R은 α-히드록시-부티릴-N-메틸발릴기로 나타내는 화합물이다.)