KR20220132383A - L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 - Google Patents

L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 Download PDF

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KR20220132383A
KR20220132383A KR1020210037620A KR20210037620A KR20220132383A KR 20220132383 A KR20220132383 A KR 20220132383A KR 1020210037620 A KR1020210037620 A KR 1020210037620A KR 20210037620 A KR20210037620 A KR 20210037620A KR 20220132383 A KR20220132383 A KR 20220132383A
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Abstract

본 발명은, 효율적인 D-엘도스테인과 L-엘도스테인의 분리적 합성방법에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 하기 화학식 1 또는 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 고효율이고, 부산물 발생이 적으며, 상업적으로 경쟁력이 있어, 대량생산에 적합하다.
[화학식 1]
Figure pat00036

[화학식 2]
Figure pat00037

[화학식 7]

Description

L,D-엘도스테인의 개별적 합성방법{METHOD FOR EACH INDIVIDUAL SYNTHESIS OF L, D-ERDOSTEINE}
본 발명은, 효율적인 L-엘도스테인과 D-엘도스테인 각각의 분리적 제조방법에 관한 것이다.
엘도스테인은 프리 라디칼 제거활성을 갖는 물질로서, 급성 및 만성 기관지염의 치료제로 널리 사용되고 있으며, 흡연으로 유발된 α1-안티트립신의 산화를 억제하여 기관지 폐포의 파괴를 방지하고, 호흡기 면역물질인 면역글로블린 A, 리소자임 등의 인체 내 생리적 항균물질을 증가시켜 세균에 대한 저항력을 강화시키는 것으로 알려져 있다.
현재 통상적으로 엘도스테인은 D-form 과 L-form이 섞인 라세미 화합물로 거울상 이성질체들이 가지는 독성이 없어 라세미 화합물의 분리 없이 약제로 사용되고 있다.
엘도스테인 제조에 대한 종래 기술은 하기 특허문헌 1 내지 3의 것을 예시하여 이해할 수 있을 것이다.
미국특허 제4,411,909호(특허문헌 1)은, 아래 도시한 반응도 1과 같이, D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염, 할로아세틸클로라이드 및 티오글리콜산을 강염기성 존재 하에 반응시켜 D,L-Erdoseine을 제조하는 방법을 제시하고 있다.
[반응도 1]
Figure pat00001
그러나, 이러한 방법은, 강한 염기성조건에서 반응이 진행되기 때문에 반응 과정에서 락톤링이 분해된 반응 부산물이 생기며, 전체 수율이 35%에 불과하여 상업적으로 경제성이 없는 제법이다.
또한, 대한민국특허 제278119호(특허문헌 2)에는, 아래 도시한 반응도 2와 같이, 티오 디글리콘산을 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재하에서 에틸 클로로 포르메이트와 반응시켜 활성화 시킨 후, D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염과 반응하여 D,L-Erdoseine을 제조하는 방법이 개시되어있다.
[반응도 2]
Figure pat00002
그러나, 이러한 방법은, 티오디글리콘산과 에틸클로로폴메이트를 반응시킬 때, 한쪽 부분의 카르복시기만 활성화 되는 것이 아니라, 양쪽의 카르복시기가 모두 활성화가 되기 때문에 부산물이 생길 가능성이 높으며, 또한 트리에틸아민과 같은 유기염기를 사용함으로써, 부 생성물이 발생하여 정제과정을 꼭 거쳐야 하는 단점을 가지고 있다.
이외에도, 국내 특허공개 제2002-0068140호(특허문헌 3)에 따르면, 아래 도시한 반응도 3과 같이, 티오디글리콘산과 무수물을 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에서 D,L-호모시스테인 티오락톤 염삼염과 반응하여 D,L-Erdoseine을 제조하는 방법이 소개되어 있다.
[반응도 3]
Figure pat00003
그러나, 이러한 방법은, 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에서 진행하기 때문에 반응 후 재결정등의 추가 공정이 필요하다.
무엇보다, 라세미 화합물의 합성에 관한 것이기 때문에, L-엘도스테인을 얻기 위한 별도의 분리공정이 요구되고, 이에 따라 비용 및 시간이 증대할 뿐 아니라, 최종적으로 분리된 L-엘도스테인의 수득 효율도 좋지 않은 문제점이 있다.
US 4411909 A (1983. 10. 25.) KR 10-0278119 B1 (2000. 10. 17.) KR 10-2002-0068140 A (2002.08.27.)
이에 본 발명은 고효율이고, 부산물 발생이 적으며, 이에 따라 추가적인 재결정 공정이 필요없는 상업적으로 경쟁력이 있는 L-엘도스테인 합성방법을 제공하고 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하고 위해 안출된 것으로서,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 3으로 표시되는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
[화학식 2]
Figure pat00005
[화학식 3]
Figure pat00006
또한 본 발명에 있어서, 상기 반응은 pH 5.0 ~ 12.0 이하 범위에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 반응은 -15 ~ 50℃ 온도 범위 이내에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 극성용매는 비양성자성 용매, 양성자성 용매, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 비양성자성 용매는, 아세톤, 디클로로메탄, 클로포름, 및 아세토니트릴에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 양성자성 용매는, 물, 및 탄소수 1~6의 저급 알콜에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 극성용매는 아세톤 : 물 = 1 : 0.5 ~ 2 부피비로 포함되는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 무기염기는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1 화합물은,
D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
분리된 화학식 5로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 1 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure pat00007
[화학식 5]
Figure pat00008
[화학식 6]
Figure pat00009
또한 본 발명에 있어서, 상기 분해 반응은 열분해 반응인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 8로 표시되는 D-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
[화학식 7]
Figure pat00010
[화학식 2]
Figure pat00011
[화학식 8]
Figure pat00012
또한 본 발명에 있어서, 상기 화학식 7 화합물은,
D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
분리된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 7 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 D-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 고효율이고, 부산물 발생이 적으며, 상업적으로 경쟁력이 있어, 대량생산에 적합하다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은, D-엘도스테인과 L-엘도스테인 각각의 분리적 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일측면은, L-엘도스테인의 제조방법으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 L-엘도스테인을 제조하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00013
[화학식 2]
Figure pat00014
[화학식 3]
Figure pat00015
여기서, 상기 반응은 pH 5.0 ~ 12.0 이하 범위에서 이루어지는 것이 바람직하고, pH 7.0 ~ 9.0 범위에서 이루어지는 것이 더 바람직하다. pH 5.0 이하 산성 조건에서는 반응성이 좋지 않아 반응 시간이 길어질 수 있고, pH 12.0 이상의 높은 염기성 조건에서는 부생성물이 생성될 가능성이 높아진다.
또한, 상기 반응은 -15 ~ 50℃ 온도 범위 이내에서 이루어지는 것이 바람직하고, 0 ~ 10℃ 온도 범위 이내에서 이루어지는 것이 더 바람직하다. -15℃ 이하 온도에서는 반응성이 좋지 않아 반응 시간이 길어질 수 있고, 50℃ 이상 온도에서는 부생성물이 생성될 가능성이 있다.
상기 극성용매는 비양성자성 용매, 양성자성 용매, 또는 이들의 조합인 것을 사용할 수 있다.
상기 비양성자성 용매의 바람직한 예시는, 아세톤, 디클로로메탄, 클로포름, 및 아세토니트릴에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있고, 이들 중에서 아세톤인 것이 더 바람직하다.
상기 양성자성 용매의 바람직한 예시는, 물, 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 헵탄올, 헥산올과 같은 탄소수 1~6의 저급 알콜에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있고, 이들 중에서 물인 것이 더 바람직하다.
특히, 상기 극성용매는, 비양성자성 용매와 양성자성 용매를 일정 비율로 혼합한 것이 바람직하고, 더 바람직하게는, 상기 극성용매는 아세톤 : 물 = 1 : 0.5 ~ 2 부피비로 포함되는 것이다. 극성용매의 종류의 선택에 따라, 용매효과로 인해 수율, 반응시간, 반응온도 등 조건이 달라질 수 있기 때문이다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예를 통해 행하여질 수 있을 것이다.
상기 무기염기는, 염기성 알칼리 금속염으로, 비제한적인 예시로, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 무기 약염기인 탄산암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산암모늄, 인산나트륨, 중탄산나트륨 등을 들 수 있다. 다만, 제조과정에서의 성능, 효율, 수율, 순도, 안전성, 안정성, pH 조절 편의성, 제조단가, 재결정 공정의 필요 유무 등의 여러 제반사정을 고려할 때, 중탄산나트륨인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1 화합물은, D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체에서 분리된 것이거나, 생물학적 생산에 의한 식품 또는 의약품의 부산물 또는 주산물의 형태로 얻어진 것일 수 있다.
예를들어, D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
분리된 화학식 5로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 1 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00016
[화학식 5]
Figure pat00017
[화학식 6]
Figure pat00018
여기서, 상기 분해 반응은 열분해 반응으로서, 단순히 승온하는 공정만으로도 진행할 수 있다.
본 발명의 L-엘도스테인의 제조방법은, 부산물 발생이 적고, 추가적인 정제공정 없이, 단순한 여과공정만으로 정제되므로, 제조공정이 간단하고, 상업적으로 경쟁력이 있는 제품 생산을 가능케한다.
본 발명의 다른 측면은, D-엘도스테인의 제조방법으로서, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 8로 표시되는 D-엘도스테인을 제조하는 것이다.
여기서, D-엘도스테인의 제조방법의 구체적인 내용은, 상술한 L-엘도스테인의 그것과 대동소이하다.
다만, 상기 화학식 7 화합물은, 상기 분리된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 얻어진 것일 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이며, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
실시예 1: (R)-2- methoxy -N-((R)-2- oxotetrahydrothiophen -3- yl )-2-phenylacetamide 제조
Figure pat00019
D,L-호모시스테인싸이오락톤염산염 36g, 클로로포름 3.4L 투입후 5℃로 냉각한다. 트리에틸아민 33.2g 5℃유지하며 반응기에 투입한다. 1-하이드록시벤조트리아졸 38g, S-(+)-(2)-메톡시페닐아세트산 43.3g, 1-(3-다이메틸아미노피로필)-3-에틸카보다이이미드 염삼염 54g을 5℃ 유지하며 반응기에 투입한다. 0~5℃ 유지하며 7시간 30분 교반후 증류수를 투입하여 반응을 종결한다. 5% 중탄산나트륨용액과 2M 염산용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하여 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다.
실시예 2: (R)-3- aminodihydrothiophen -2(3H)-one 제조
Figure pat00020
(R)-2-메톡시-N-((R)-2-옥소테트라하이로싸이오펜-3-yl)-2-페닐아세트아마이드 20g, 에탈올:4M HCl = 2:1 용액 1.2L 상온에서 투입한다. 온도를 승온하여 25시간 환류 교반후 상온으로 냉각한다. 증류수와 톨루엔을 가하여 유기층으로 불순물 제거를 한다. 수층 감압 농축하였다. 상기 조 생성물을 아이소프로필알코올을 사용하여 재결정하여 (R)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 7.24g (55.6%) 얻었다.
실시예 3: (S)-3- aminodihydrothiophen -2(3H)-one 제조
Figure pat00021
(S)-2-메톡시-N-((S)-2-옥소테트라하이로싸이오펜-3-yl)-2-페닐아세트아마이드 20g, 에탈올:4M HCl = 2:1 용액 1.2L 상온에서 투입한다. 온도를 승온하여 25시간 환류 교반후 상온으로 냉각한다. 증류수와 톨루엔을 가하여 유기층으로 불순물 제거를 한다. 수층 감압 농축하였다. 상기 조 생성물을 아이소프로필알코올을 사용하여 재결정하여 (S)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 7.98g (61.1%) 얻었다.
실시예 4: L- Erdosteine 제조
Figure pat00022
(R)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 9g, 증류수 21.6ml, 아세톤 18ml 상온에서 투입한다.
0~10℃ 냉각하여 중탄산나트륨 4.92g 투입후 온도 유지하며 30분 교반한다. 싸이오다이글리콜릭산 9.29g 0~10℃ 유지하며 반응기에 투입한다. 0~10℃ 에서 3시간 교반후 여과하여 L-Erdosteine 을 얻는다(수율 82%).
실시예 5: D- Erdosteine 제조
Figure pat00023
(S)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 9g, 증류수 21.6ml, 아세톤 18ml 상온에서 투입한다.
0~10℃ 냉각하여 중탄산나트륨 4.92g 투입후 온도 유지하며 30분 교반한다. 싸이오다이글리콜릭산 9.29g 0~10℃ 유지하며 반응기에 투입한다. 0~10℃ 에서 3시간 교반후 여과하여 D-Erdosteine 을 얻는다(수율 65%).

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 3으로 표시되는 L-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    [화학식 2]
    Figure pat00025

    [화학식 3]
    Figure pat00026
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 반응은 pH 5.0 ~ 12.0 이하 범위에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 반응은 -15 ~ 50℃ 온도 범위 이내에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 극성용매는 비양성자성 용매, 양성자성 용매, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 비양성자성 용매는, 아세톤, 디클로로메탄, 클로포름, 및 아세토니트릴에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 양성자성 용매는, 물, 및 탄소수 1~6의 저급 알콜에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 극성용매는 아세톤 : 물 = 1 : 0.5 ~ 2 부피비로 포함되는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 무기염기는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1 화합물은,
    D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
    분리된 화학식 5로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 1 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00027

    [화학식 5]
    Figure pat00028

    [화학식 6]
    Figure pat00029
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 분해 반응은 열분해 반응인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  11. 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 8로 표시되는 D-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 7]
    Figure pat00030

    [화학식 2]
    Figure pat00031

    [화학식 8]
    Figure pat00032
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 화학식 7 화합물은,
    D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
    분리된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 7 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 D-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00033

    [화학식 5]
    Figure pat00034

    [화학식 6]
    Figure pat00035
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411909A (en) 1981-03-19 1983-10-25 Refarmed, Recherches Pharmaceutiques Et Medicales, S.A. [(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio] acetic acids, their salts and esters, a process for preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing same
KR100278119B1 (ko) 1993-06-25 2001-02-01 지도 반도니 에르도스테인의 제조과정
KR20020068140A (ko) 2001-02-20 2002-08-27 경동제약 주식회사 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법
CN101941963A (zh) * 2010-04-22 2011-01-12 浙江康乐药业股份有限公司 一种厄多司坦的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411909A (en) 1981-03-19 1983-10-25 Refarmed, Recherches Pharmaceutiques Et Medicales, S.A. [(2-Oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio] acetic acids, their salts and esters, a process for preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing same
KR100278119B1 (ko) 1993-06-25 2001-02-01 지도 반도니 에르도스테인의 제조과정
KR20020068140A (ko) 2001-02-20 2002-08-27 경동제약 주식회사 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법
CN101941963A (zh) * 2010-04-22 2011-01-12 浙江康乐药业股份有限公司 一种厄多司坦的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IL FARMACO, Vol. 40, No. 11, pp. 703-708(1994년)* *
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 53, pp. 552-555(2010.06.17.)* *

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