KR100278119B1

KR100278119B1 - 에르도스테인의 제조과정

Info

Publication number: KR100278119B1
Application number: KR1019930015247A
Authority: KR
Inventors: 쥐도 반도니; 마시모 니콜라; 마르코 인글레시
Original assignee: 지도 반도니; 에드몬드 팔마 에스알엘
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1993-08-06
Publication date: 2001-02-01
Also published as: IT1264888B1; MX9404783A; KR950000686A; ITMI931371A0; ITMI931371A1

Abstract

본 발명은 2,(2-옥소테트라하이드로티엔-3-일-아미노카보닐메틸티오)아세트산, 에로도스테연의 신규한 제조과정을 상술한다. 티오디글린글린산이 에틸클로로포트메이트와 반응하여 혼합형 안하이드리드가되고 이것이 호모시스테인-γ-티오락판과 농축되어 에로도스테인이 생성되는 것을 특징으로 한다.

Description

에르도스테인의 제조과정

본 발명은 에르스테인(I)으로 공지된 2-(2-옥소테트라하이드로테인-3-일아미노카보닐메틸티오) 아세트산의 제조과정에 관계한다. 성분물(I)은 프리라디칼 제거제로 활성이 있는 약물로써 급성과 만성 기관지염의 치료에 이용된다. 이 성분물의 합성은 프랑스특허 2,502,103에 상술되어 있다.

상기특허에 제시된 과정에 따르면 호모시스테인 γ-티오락톤 하이드로클로리드(II)는 그림1에서 보는 바와 같이 티오글리클린산(V)의 작용에 의해 중간물질(IV)에 영향을 주는 트리에틸아민(TEA)와 같은 염기하에 아세틸클로리드(III)과 농축된다.

이 방법의 단점은 에르도스테인의 제약학적 사용에 적절한 상태로 질을 수득하기 위해 정제과정이 필요한 것이 된다. 제2단계 pH는 락톤링이 강산 또는 강염기의 경우 분해되기 때문에 신중히 조절되어야 한다.

이러한 이유로 각 단계에서 수득된 생성물은 정제해야 한다. 구체적으로 중간물질(IV)는 용매에 재용해하며 NaHCO₃용액으로 우선 세척하고 HCl 로 희석한다. 생성물(V)는 물에서 재결정을 반복하여 정제한다. 이러한 여러단계로 인해 최종 정제된 생성물의 수득율은 55-60% 정도로 낮다.

그림1에서 설명한 합성은 2단계로 구성되는데 상이한 용매와 용기를 사용하며, 다소 반응시간이 길다.

2-옥소테트라하이드로티엔-3-알아민과 티오디글리클린산의 모노-안하이드로의 반응에 의해 (이하 호모시스테인-γ-티오락톤이라 부름) 상당량은 에르도스테인이 수득됨을 알수 있다.

티오디글리클린산과 알킬클로로포트메이트에서 출발하여 호모시스테인-γ-티오락톤의 반응에 의해 혼합형 모노-안하이드리드 티오디글리클린산이 수득되고 한단계의 에로도스테인을 제공한다. 따라서 과정이 용이해지고, 정제단계가 간소해져서, 최종 수득률이 증가한다.

호모시스테인-γ-티오락톤 시발물질에 기초한 폴라수득률은 최종 정제된 생성물이 약 70-75%로 증가하였다.

따라서 본 발명의 목적은 한단계 합성에 의해 고수득률로 고순도의 성분물(I)을 제공하는 것이다.

트리에틸아민과 같은 염기존재하에 에틸클로로포트메이트와 같은 알킬클로로포트메이트와 반응하는 티오디글리클린산에서 신규한 합성은 시작된다.

혼합된 안하이드리드는 그림2에 따라 호모시스테인-γ-타오락톤 하이드로클로리드와 반응하여 성분물(I)을 생성한다.

중간물질(VIII)는 분리하지 않고, 직접 IX와 농축하여 성분물(I)을 생성한다.

따라서 본 발명의 목적은 구조식(III)의 티오디글리클린산의 혼합형 모노-안하이드리드를 처리하는 것으로 구성된 에로도스테인 또는 2-(2-옥소테트라하이드로테인-3-일-아미노카르보닐메틸니오) 아세트산의 제조과정을 제공하는 것이다.

이때 Alk 는 하기구조의 2-옥소테트라하이드로 티엔-3-알아민이 있는 1-4개의 탄소원자 알킬이

또는 유기 용매 또는 염기 존재하의 이염이 된다.

적절하게는 성분물 IX 또는 이염은 동방의 유기용매와 염기존재하에 Cl-CO-OAlk 의 알킬 클로로포트메이트와 티오디글리콜린산의 반응에 의해 수득되는 성분물 VIII을 포함하는 배지에서 반응된다.

γ-티오락톤(IX) 또는 이염과 연속적으로 반응하는 것일수 있다.

따라서 본 발명은 염기존재하에 혼합형 구조식 VIII 의 모노-안하이드리드를 처리하여 구조식(IX)의 2-옥소테트라 하이드로티엔-3-알아민을 수득하는 것보다는 유기용매와 동일한 염기존재하에 구조식 Cl-CO-OAlk(Alk는 상기 언급됨)의 동량과 티오디글리클린산(VI)의 처리로 구성된 한단계 합성 과정에 의한 에로도스테인(I)의 제조를 허용하는 것이다.

이 합성은 염산과 같은 적절한 염에서 호모시스테인-γ-티오락톤(IX)을 사용하여 온도와 용매등의 적절한 조건하에 실시한다.

에틸 클로로포트메이트, 이소부틸클로로포트메이트, 부틸 클로로포트메이트와 같은 클로로포트메이트가 이용된다. 염기로는 트리에틸아민, 프리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸, 아닐린, 4-N,N-디메틸아미노피리딘이 이용된다. 테트라 하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤과 같은 용매에 티오글리클린산을 용매한다. 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,1 트리클로로에탄과 같은 클로리네이트 용매가 이용된다. 반응은 실온 또는 -20℃-5℃에서 실행한다.

적절하게는 이 과정은 실온에서 하나의 용매와 염기를 이용하여 실행한다. 적절한 용매로는 아세톤, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산을 이용한다. 적절한 염기로는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민을 이용한다.

수득된 에토도스테인은 단순히 여과하여 분리하고 물에서 결정화된다. 다음의 실시예가 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

티오디글리클린산(7.5kg; 50몰)을 아세톤(112.5리터)에 용해시킨다. 트리에틸아민(6.93리터=5.06kg=50몰)을 첨가한다. 용액은 0°/-5℃ 에서 냉각시키고, 40분간 에틸클로로포트메이트(4.7리터=5.43kg=50몰)을 한방울씩 적하한다.

현탁액은 실온에서 60분간 교반시키고, 호모시스테인-γ-티오락톤 하이드로클로라이드(5.76kg=37.5몰)을 첨가하고, 그리고 트리에틸아민(5.20리터=3.80kg=37.5몰)을 적하한다. 반응은 핵소메트릭이고 온도는 40℃ 까지 상승한다. 적하동안에 현탁액이 농후해지고 다시 교반하기 쉽게된다. 적하가 끝나면, 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고 0°/-5℃ 에서 15분간 냉각시킨다. 반응혼합물을 여과시키고 침전물(21.0kg)을 물(42리터)에 현탁시키고 2시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하여 진공하에서 40℃ 오븐에서 건조시켜 성분몰(I) 7.50kg (수득율=80.2%)을 얻는다. 물(3.55리터)에서 645g 이 결정화되어 에로노스테인 589g(수득률 90%) m.p. 158°-160℃, HPLC순도-99.7%을 얻는다.

[실시예 2]

티오디글리클린산(7.5kg;50몰)을 THE(100리터)을 첨가한다. 용액은 0°/-5℃ 에서 냉각시키고 40분간 에틸클로로포트메이트(4.7리터=5.43kg=50몰)을 적하한다. 현탁액은 실온에서 60분간 교반시킨다. 호모시스테인-γ-티오락톤 하이드로클로리드(5.76kg=37.5몰)을 현탁액에 적하하고 그다음 추가량의 트리에틸아민(5.20리터=3.80kg=3.75몰)을 적하한다. 반응은 헥소메트릭이고 온도는 40℃까지 상승한다. 현탁액은 실온에서 30분 교반시킨다. 용매는 증발(8리터)시키고, 물을 첨가한다. 나머지 용매는 진공하에서 증발시키고, 30분간 냉각시키고 고체물을 여과하여 24시간 오븐(40℃)에서 건조하여 생성물 I 7.9kg(수득물=85%)를 얻는다. 물(3.85리터)에서 이 생성물 700g을 결정화시켜 에로도스테인 630g 을 수득한다. 수득물 90% m.p. 158°·160℃, HPLC 순도=99.7%.

Claims

하기 구조식(I)의 2-(2-옥소테트라하이드로티엔-3-일아미노카르보닐메틸티오)아세트산의 제조과정의 구성에 있어서, 혼합형 모노-안하이드리드 티오디글리콜린산(구조식 III)을 2-옥소테트라하이드로티엔-3-일아민(구조식 IV) 또는 그 염을 유기용매와 염기 존재하에 처리하는 것으로 구성되며, 이때 Alk는 탄소원자가 1-4개인 알킬가 되고, 상기 반응에서 이용되는 용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디옥산에서 선택된 것이 이용되고, 염기는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민이 이용되는 것을 특징으로 하는 에로도스테인 제조과정.
제1항에 있어서, 성분물(IX)는 유기용매와 염기 존재하에서 Cl-COO-Alk 의 알킬 클로로포르메이트와 티오디글리콜린산의 반응에 의해 수득된 성분물(VIII)를 포함하는 -매체에서 반응하고, 이때 Alk는 탄소원자가 1-4개인 알킬기이고, 이용되는 용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디옥산에서 선택된 것이 이용되고, 염기는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민이 이용되는 것을 특징으로 하는 제조과정.
제2항에 있어서, 유기용매와 염기존재하에 Cl-COOAlk 알킬 클로로포르메이트와 동량으로 티오디글리콜린산을 처리하고, 그 다음 동일한 염기 존재하에 구조식(IX)의 2-옥소테트라하이드로티엔-3-일아민 또는 그염과 혼합형 모노-안하이드로 처리하여 구조식(VIII)를 수득하고, 이때 이용되는 용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디옥산에서 선택된 것이 이용되고, 염기는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민이 이용되는 것을 특징으로 하는 제조과정.