CZ296780B6

CZ296780B6 - Zpusob prípravy amidu

Info

Publication number: CZ296780B6
Application number: CZ0219899A
Authority: CZ
Inventors: Richard Harris@Alan
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2006-06-14
Also published as: JP2002512595A; DK0946497T3; ID23994A; PT946497E; EG21486A; ES2163806T3; CZ219899A3; SK283033B6; RU2190597C2; CN1105098C; GB9626319D0; KR20000069552A; NO993065L; EE03762B1; DE69707503D1; IS5059A; PL333919A1; BR9713950A; IL130425A; PL191196B1

Abstract

Zlepsený zpusob prípravy amidu obecného vzorce I,kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou nezávisle fenyl nebo 4-fluorfenyl; R.sup.3.n. je vodík, C.sub.1-4.n.alkyl nebo methoxykarbonyl; a R.sup.4.n. je vodík nebo methyl; nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, spocívající v reakci slouceniny obecného vzorce II, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4 .n. mají výse uvedený význam, se slouceninou obecného vzorce III, kde R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n., R.sup.8.n., R.sup.9.n. a R.sup.10.n.jsou nezávisle C.sub.1-6.n.alkyl, a potom následuje odstranení chránicích skupin a poté se poprípade vytvorí farmaceuticky prijatelná sul. Amid obecného vzorce I je NMDA antagonistou, který je úcinnýjako lécivo.

Description

Způsob přípravy amidu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy známých amidových sloučenin, které jsou použitelné jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Evropský patent EP 279 937 popisuje skupinu sloučenin, o kterých je zde uvedeno, že mají antikonvulzivní aktivitu. Sloučenina z příkladu 1, kterou je hydrochlorid 2-amino-N-( 1,2-difenyll-methylethyl)acetamidu, (která má INN Remacemid hydrochlorid), je v současnosti ve fázi klinického zkoušení.

Známý proces pro výrobu 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-methylethyl)acetamidu a jeho analogů má nevýhodu nízkého výtěžku. Příklad 1 z evropského patentu EP 279 937 popisuje přípravy hydrochloridu 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-methylethyl)acetamidu pouze s 32% výtěžkem vzhledem k výchozímu materiálu, kterým je l,2-difenyl-2-propylamin. Uvedený proces zahrnuje vázání Cbz-glycinu na 1,2-difenyl-2-propy lamin za přítomnosti DCC, po kterém následuje odstranění Cbz skupiny hydrolýzou.

Dále, výsledné sloučeniny z takových postupů požadují značné přečištění před jejich použitím ve farmaceutických prostředcích. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že její způsob má výhodu značně vyššího výtěžku a navíc umožňuje zisk požadované sloučeniny sdostatečnou čistotou.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy amidu obecného vzorce I ^R\/^{R3 0}

R \ _N

kde

R¹ a R² jsou nezávisle fenyl nebo 4-fluorfenyl; R³ je vodík, C^alkyl nebo methoxykarbonyl; R⁴ j e vodík nebo methyl;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v reakci aminu obecného vzorce II

kde

R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jako je definováno pro vzorec I, se směsným anhydridem obecného vzorce III

-1 CZ 296780 B6

kde

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle Ci^alky 1, za vzniku amidu obecného vzorce IV

kde

R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou stejné, jak je definováno pro vzorec I, a potom následuje odstranění chránících skupin a poté popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, zejména hydrochloridové soli. Takové soli se připravují standardními technikami, které jsou v oboru známé.

R¹ a R² znamenají nezávisle fenyl nebo 4-fluorfenyl, lépe R¹ a R² znamenají vždy fenyl.

R³ je vodík, C^alkyl nebo methylkarbonyl, lépe R³ značí C,_₄alkyl, konkrétně methyl.

R⁴ je vodík nebo methyl, lépe R⁴ znamená vodík.

Nejvýhodněji je výše uvedený způsob použit pro výrobu sloučeniny, kterou je 2-amino-N-(l,2difenyl-l-methylethyl)acetamid, nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodné soli zahrnují adiční soli s kyselinami, jako jsou halogenovodíkové soli, výhodně hydrochloridová sůl.

Výhodně jsou R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹ a R¹⁰ nezávisle Ci^alkyl, lépe jsou R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹ a R¹⁰ všechny methyl, takže R⁸, R⁹ a R¹⁰ tvoří část Boc chránící skupiny.

Směsný anhydrid vzorce III se připraví reakcí sloučeniny vzorce V

O

kde R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné, jak je definováno pro vzorec III a L je odštěpitelná skupina, se sloučeninou vzorce VI

O H

kde R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou stejné, jak je definováno pro vzorec III. Výhodně je L od štěpitelná skupina, konkrétně halogen a výhodně chlor. Tvorba směsných anhydridů vzorce III a jejich reakce se sloučeninou II je výhodně provedena v teplotním rozmezí od přibližně -30 °C do 10 °C, lépe od

-2CZ 296780 B6 přibližně -10 °C do přibližně 10 °C a nejlépe při teplotě -5 °C. Výhodně nejsou směsné anhydridy vzorce III izolovány, ale reagují se sloučeninami vzorce II vjedné reakční nádobě.

Výhodně je výroba směsného anhydridu ze sloučenin V a VI provedena za přítomnosti organické báze, jako je terciární organický amin, například diizopropylamin, N-methylmorfolin a trialkylaminy jako je trimethylamin a triethylamin. Výhodnou bází je triethylamin. Výhodně je sloučenina vzorce V smísena se sloučeninou vzorce VI a potom následuje přidání aminu. Bylo zjištěno, že tento postup redukuje potřebu nadbytku činidel pro umožnění dokončení reakce sloučenin vzorců V a VI.

Sloučeniny vzorců V a VI jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny standardními technikami. Například výhodná sloučenina vzorce V, kde R⁵, R⁶ a R⁷ jsou methyl a L je chlor, je komerčně dostupný pivaloylchlorid. Výhodná sloučenina vzorce VI, kde R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou methyl, je komerčně dostupný Boc-glycin.

Reakce směsného anhydridu může být provedena v jakémkoliv vhodném rozpouštědle. Příklady vhodných rozpouštědel jsou dimethoxyethan, t-butylmethylether, THF, chloroform, xylen, toluen a dichlormethan. Výhodně je reakce směsného anhydridu provedena za použití toluenu nebo dichlormethanu jako rozpouštědla, nejlépe za použití dichlormethanu.

Výhodně je reakce směsného anhydridu provedena v atmosféře inertního plynu, výhodně v atmosféře dusíku.

Výhodně následuje po vzniku sloučenin vzorce IV odstranění chránících skupin, při kterém jsou chránící skupiny odstraněny jakýmikoliv vhodnými prostředky. Pokud je chránící skupinou Boc-skupina, tak je výhodně odstraněna kyselou hydrolýzou. Tato hydrolýza může být proveden ve vhodném rozpouštědle, jako je izopropanol. Materiály vzniklé takovým způsobem mají takovou čistotu, že mohou být použity ve farmaceutických prostředcích bez dalšího přečištění. Alternativně může být výsledný materiál přečištěn běžnými technikami, například rekrystalizací z vhodného systému rozpouštědel, jako je například methanol/IPA. V dalším aspektu tak vynález obsahuje způsob popsaný výše obsahující rekrystalizací sloučeniny vzorce I nebo její soli.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny technikou popsanou v evropském patentu EP 279 937.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny technikami, které jsou odborníkům dobře známé.

Následující běžné zkratky použité v předloženém popisu jsou v oboru dobře známé:

Cbz benzyloxykarbonyl

Boc terc-butyloxykarbonyl

DCC dicyklohexylkarbodiimid.

Vynález je dále popsán v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Příprava hydrochloridu 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-methylethyl)acetamidu (a) 2-(terc-Butyloxykarbonylamino)-N-( 1,2-difenyl-l-methylethyl)acetamid

Reakční nádoba se naplní dichlormethanem (3601) a Boc-glycinem (32,6 kg, 186,3 mol). Přidá se triethylamin (18,8 kg, 186,1 mol) za pečlivého udržování teploty pod 25 °C. Směs se ochladí

-3CZ 296780 B6 na teplotu nižší než -5 °C a přidá se pivaloylchlorid (trimethylacetylchlorid, 22,4 kg, 185,9 mol) v dichlormethanu (40 1) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod -5 °C. Směs se promyje dichlormethanem (2 1). Směs se potom míchá při teplotě nižší než-5 °C po dobu 2 - 2,5 hodiny a potom se přidá hydrochloridová sůl 2-fenyl-2-propylaminu (40 kg, 161,1 mol, hmotnost suché sloučeniny, aktuální hmotnost včetně vlhkosti 42,94 kg) jako pevná substance prostřednictvím násypky za udržování teploty pod -5 °C. Potom se přidá triethylamin (28,4 kg, 281,2 mol) za udržování teploty pod -5 °C. Směs se promyje dichlormethanem (2 1). Směs se mísí při teplotě pod -5 °C po dobu 2,75 až 3,25 hodiny, přidá se voda (400 1) a směs se míchá po dobu nejméně 15 minut. Organická vrstva se separuje a promyje se ředěnou kyselinou chlorovodíkovou vyrobenou z koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 1) a vody (400 1). Organická vrstva se znovu separuje a potom se 80 % (360 1) dichlormethanu odstraní destilací. Potom se přidá izopropylalkohol (140 1) a destilace pokračuje do dosažení teploty v hlavě kolony 80 °C. Potom se roztok ochladí a přidá se izopropylalkohol v takovém množství, aby celková hmotnost byla 200 kg. Tento roztok se potom rozdělí na dva díly potom hmotnosti a každá polovina se použije přímo v dalším stupni.

(b) hydrochlorid 2-amino-N-( 1,2-difenyl-1 -methylethyl)acetamidu

Reakční nádoba se naplní polovinou výsledného materiálu ze stupně (a) v roztoku propan-2-olu zvýše uvedené reakce (celková hmotnost 100 kg) a dále propan-2-olem (179,4 kg) a methanolem (61,2 1). Směs v nádobě se pročistí dusíkem a potom se do roztoku přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15,8 kg). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 23 hodin a potom se přefiltruje přes in-line filtr do druhé nádoby. První reakční nádoba a filtr se promyje methanolem (8 kg), který se přidá do druhé nádoby. Nádoba se potom zahřívá a rozpouštědlo se destiluje pro odstranění nadbytku methanolu. Destilace pokračuje, dokud se neodstraní 125 kg destilátu (směsi methanolu a propan-2-olu). Nádoba se ochladí na -5 °C na dobu přibližně 2 hodin a konečný materiál se odfiltruje a promyje se chladným (-5 °C) propan-

2-olem (25 1). Výsledná substance se suší ve vakuu za zisku konečné sloučeniny jako špinavě bílé pevné substance (21,4 kg, 87% celkový výtěžek z hydrochloridové soli l,2-difenyl-2propylaminu). Výsledná sloučenina má dostatečnou čistotu pro použití ve farmaceutických prostředcích bez dalšího přečištění.

Příklad 2 Příprava hydrochloridové soli 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-methylethyl) acetamidu (hydrochloridu Remacemidu) (a) Směs hydrochloridové soli 1,2-difenyl-2-propylaminu (40 g, 0,1507 mol) a toluenu (100 ml) se mísí při teplotě okolí v dusíkové atmosféře. Najednou se přidá triethylamin (41,6 ml, 0,3315 mol) a míšení vzniklé směsi pokračuje.

(b) Směs Boc-glycinu (30,3 g, 0,1733 mol) a toluenu (486 ml) se mísí v atmosféře dusíku. V jednom díle se přidá pivaloylchlorid (21,3 ml, 0,1733 mol). Ihned po přidání se obsah reakční nádoby ochladí na -5 °C. Během jedné hodiny se přidá triethylamin (17,50 g, 0,1733 mol) za udržování teploty reakční směsi pod -5 °C. Po dokončení adice se reakční směs mísí po dobu 2 hodin. Kaše obsahující hydrochloridovou sůl, l,2-difenyl-2-propylaminu, která byla připravena ve stupni (a), se přidá během 30 minut do reakční nádoby za udržování teploty pod -5 °C. Po dokončení této adice se reakční směs mísí po dobu dalších 3 hodin a potom se přidá voda (250 ml) a teplota se zvýší na 20 °C. Směs se mísí po dobu 45 minut a potom se toluenová vrstva odseparuje. HPLC analýza prokázala 96,4% konverzi na požadovaný Boc-remacemid. Tento roztok se použije přímo ve stupni odstranění chránících skupin.

(c) Roztok Boc-racetamidu v toluenu (obsahující 0,3013 mol Boc-remacemidu) se mísí při 65 °C. Během 10 minut se přidá kyselina chlorovodíková (52 ml) a potom se směs mísí při 65 °C po dobu 1,5 hodiny. Během této doby se vysráží pevná substance.

-4CZ 296780 B6

Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se získá destilací. Získá se 310 ml rozpouštědla a teplota v hlavě kolony při destilaci dosáhne 98 °C. Směs se ochladí na -5 °C a potom se filtruje a reakční nádoba se promyje toluenem (2 x 30 ml). Vlhká hmotnost je 127,7 g. Filtrovaný zbytek se suší ve vakuu při 80 °C za zisku 88,2 g surového hydrochloridu remacemidu, což představuje 96,1% výtěžek vzhledem k hydrochloridové soli 1,2-difenyl-2-propylaminu.

Příklad 3 Krystalizace hydrochloridu remacemidu

Směs hydrochloridu remacemidu (50 g) a methanolu (200 ml) se mísí a zahřívá se při teplotě zpětného toku za vzniku roztoku. Tento roztok obsahuje minimální množství methanolu nutné pro vznik roztoku. Roztok se filtruje přes 0,2 ml filtr a potom se promyje methanolem (12 ml).

Roztok se znovu zahřívá při teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se odstraní destilací, za zisku 50 ml destilátu. Přidá se izopropanol (400 ml), který iniciuje srážení. Destilace pokračuje za zisku dalších 410 ml destilátu. Směs se ochladí na -5 °C, ředí se izopropanolem (100 ml) a přečištěný hydrochlorid remacemidu se odebere filtrací a suší se ve vakuu při 65 °C. Hmotnost suchého přečištěného materiálu je 46,05 g (92% zpětný zisk).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy amidu obecného νζοτεε I kde

R¹ a R² jsou nezávisle fenyl nebo 4—fluorfenyl; R³ je vodík, C^alkyl nebo methoxykarbonyl; R⁴ je vodík nebo methyl;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že spočívá v reakci aminu obecného vzorce II kde

R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné, jako je definováno pro vzorec I, se směsným anhydridem obecného vzorce III kde

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle Ci_₆alkyl, za vzniku amidu obecného vzorce IV (iv) _z kde

R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou stejné, jak je definováno pro vzorec I, a potom následuje odstranění chránících skupin a poté popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeR’a R² jsou oba fenyl.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, žeR³je Ci^alkyl.
4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že R⁴ je vodík.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že R¹, R², R³, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou všechny methyl.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že amidem obecného vzorce Ije 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-methylethyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že reakce směsných anhydridů se provádí při teplotě v rozmezí od -30 do 10 °C.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že reakce směsných anhydridů se provádí při teplotě -5 °C.
9. Způsob podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že reakce směsných anhydridů se provádí za použití dichlormethanu jako rozpouštědla.
10. Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že reakce směsných anhydridů se provádí pod atmosférou dusíku.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se jako meziprodukt obecného vzorce III použije sloučenina připravená smísením acylového derivátu obecného vzorce V

-6CZ 296780 B6 kde

R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné, jak je definováno pro vzorec III a L je odstěpitelná skupina, kde R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou stejné, jak je definováno pro vzorec III, a potom následuje přidání organickému aminu.
12. Způsob podle nároku 11, vy z n ač uj í c í se tím, že organickým aminem je triethylamin.
13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že po reakci směsných anhydridů následuje odstranění chránících skupin z amidu obecného vzorce IV kyselou hydrolýzou.
14. Způsob podle některého z nároků lažl3, vyznačující se tím, že dále obsahuje rekrystalizaci amidu obecného vzorce I nebo jeho soli.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že rekrystalizace se provádí za použití methanolu/izopropylalkoholu.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že amidem obecného vzorce I je hydrochlorid 2-amino-N-(l,2-difenyl-l-methylethyl)acetamidu.