PL189248B1

PL189248B1 - Sposób wytwarzania 1-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu

Info

Publication number: PL189248B1
Application number: PL97321925A
Authority: PL
Inventors: Barbara Sienkiewicz; Piotr Kowalski; Małgorzata Borusiewicz
Original assignee: Pliva Krakow
Priority date: 1997-09-04
Filing date: 1997-09-04
Publication date: 2005-07-29
Also published as: PL321925A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania 1-(p-metoksyben- zoilo)-2 -pirolidonu o wzorze 1 przez acy- lowanie 2-pirolidonu o wzorze 3, zna- mienny tym, ze mieszany ester typu bez- wodnika kwasu p-metoksybenzoesowego o wzorze 2, w którym R oznacza grupe C 1-C3 alkilowa, korzystnie etylowa, to jest weglan 4-metoksybenzoilo-C1 -C3-alkilu, korzystnie etylu, poddaje sie reakcji z 2 -pi- rolidonem o wzorze 3 w temperaturze 130-140°C w srodowisku rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika, po czym surowy produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyj- nej i poddaje krystalizacji. Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu o wzorze 1, leku o działaniu nootropowym, mającego zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera, znanego pod międzynarodową nazwą niezastrzeżoną (INN) aniracetam.

Sposoby wytwarzania związku o wzorze 1 zostały ujawnione w opisach patentowych EP 0 005 143, EP 0 044 088, US 4 369 139 i PL - 115958. Jeden ze sposobów polega na acylowaniu 2-pirolidonu w położeniu 1 reaktywną pochodną kwasu p-metoksybenzoesowego, zwłaszcza halogenkiem lub estrem, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady.

Związek o wzorze 1 można otrzymać realizując sposób według wynalazku, którego cechą jest to, że mieszany ester typu bezwodnika kwasu p-metoksybenzoesowego o wzorze 2, w którym R oznacza grupę C1-C3 alkilową, korzystnie etylową, to jest węglan 4-metoksybenzoilo-C1-C3-alkilu, korzystnie etylu, poddaje się reakcji z 2-pirolidonem o wzorze 3 w temperaturze 130-140°C w środowisku rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika, po czym surowy produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej i poddaje krystalizacji. Korzystnie reakcję związku o wzorze 2 z 2-pirolidonem prowadzi się w środowisku wysokowrzących rozpuszczalników, takich jak ksylen. Inna korzystna postać wynalazku to sposób polegający na prowadzeniu reakcji związku o wzorze 2 z 2-pirolidonem bez użycia rozpuszczalnika.

Związek o wzorze 2 można łatwo wytworzyć w reakcji kwasu p-metoksybenzoesowego z chloromrówczanem CrC3-alkilu, korzystnie etylu, w środowisku toluenu lub ksylenu wobec trietyloamin y.

Zaletą sposobu według wynalazku jest prostota wykonania, dobra wydajność i dobra czystość otrzymanego produktu tytułowego o wzorze 1.

Poniższe przykłady objaśniają wynalazek.

Przykład I

Do zawiesiny 12,2 g (0,08 mola) kwasu p-metoksybenzoesowego w ksylenie wlewa się 12,0 ml (0,08 mola) trietyloaminy. Klarowny roztwór schładza się do temperatury 10-15°C 1 w tej temperaturze dozuje się w ciągu około 30 minut roztwór 8,0 ml (0,08 mola) chloromrówczanu etylu w ksylenie. Po następnych 30 minutach mieszania odsącza się chlorowodorek trietyloaminy, a do przesączu stanowiącego roztwór węglanu 4-metoksybenzoiloetylu, dodaje się 3,4 g (0,04 mola) 2-pirolidonu.

Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze wrzenia ksylenu przez około 5 godzin. Z zagęszczonego i schłodzonego do około 5°C roztworu ksylenowego odsącza się około 4.0 g surowego produktu, który przekrystalizowuje się z metanolu otrzymując tytułowy zwią189 248 zek o wzorze 1 w ilości 3,6 g (wydajność 41,05%), o temperaturze topnienia 118-120°C, którego widma NMR, IR i masowe są zgodne ze strukturą wytwarzanego związku.

Przykład II

Z toluenowego lub ksylenowego roztworu węglanu 4-metoksybenzoiloetylu, otrzymanego z 12,2 g (0,08 mola) kwasu p-metoksybenzoesowego jak w przykładzie I, oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewa się do 130-140°C i w tej temperaturze dozuje się w trzech porcjach, w godzinnych odstępach 3,4 g (0,04 mola) 2-pirolidonu. Po zakończeniu dozowania 2-pirolidonu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 130-140°C przez następne trzy godziny. Surowy produkt wydziela się z izopropanolu uzyskując go w ilości około 5,3 g. Po krystalizacji z metanolu otrzymuje się tytułowy związek o wzorze 1 w ilości 4,8 g (wydajność 54,73%), o temperaturze topnienia 118-120°C. Widma NMR, IR i masowe są zgodne ze strukturą wytwarzanego związku.

189 248

OCH

COO-COO-R

O

Wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania l-(p-metoksybenzoilo)-2-pirolidonu o wzorze 1 przez acylowanie 2-pirolidonu o wzorze 3, znamienny tym, że mieszany ester typu bezwodnika kwasu p-metoksybenzoesowego o wzorze 2, w którym R oznacza grupę C1-C3 alkilową, korzystnie etylową, to jest węglan 4-metoksvbenzoilo-C1-C3-alkilu, korzystnie etylu, poddaje się reakcji z 2-pirolidonem o wzorze 3 w temperaturze 130-140°C w środowisku rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika, po czym surowy produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej i poddaje krystalizacji.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcją związku o wzorze 2 z 2-pirolidonem prowadzi się w środowisku wysokowrzących rozpuszczalników, korzystnie ksylenu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcją związku o wzorze 2 z 2-pirolidonem prowadzi się bez rozpuszczalnika.