JP2002523490A - N−保護アゼチジン−2−カルボン酸(AzeOHs)の製造方法 - Google Patents
N−保護アゼチジン−2−カルボン酸(AzeOHs)の製造方法Info
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Abstract
Description
ための新規な方法に関する。
ペプチドの合成に、そして特に公知のアミノ酸プロリンの類似体として有用であ
ることが知られている。
cyclic Chem.(1969)6,993、日本特許出願公開、特開昭
49−14457、Bull.Chem.Soc.Jpn.(1973)46,
699、Biochem.J.(1956)64,323並びに国際特許出願公
開WO97/02241、WO97/41084、WO98/02568及びW
O98/02417に記載されている。
体成分(amino acid−based component)のアミノ基
又はカルボン酸基を、化学的に保護することがしばしば望ましい。全ての化学反
応と同様に、これが都合よく、そしてその後の反応工程を行う前に必要な多くの
作業を最小化するような方法で達成される場合には、これは利益のあることであ
る。
グ又は保護反応を行う前に、典型的には化合物を分離する(例えば鏡像異性体的
に富化した形で)ことが必要であると予想するであろう。これは、カップリング
又は保護された最終的な化合物のできる限り高い収率を得るためである。
が形成された一定の反応混合物から遊離アミノ酸を分離する必要なく、効率的に
、そして良好な収率で得られるかも知れないことが見いだされた。
の方法は:(a)AzeOHの有機酸付加塩を含む水性溶媒に塩基を加えること
による、前記塩からの有機酸の置換;引き続く(b)得られた反応混合物にアミ
ン保護剤を加えることによるAzeOHの保護;の工程を含み、この方法は、本
明細書中で以後“本発明の方法”として参照される。
よるAzeOHの分割及びAzeOH−酒石酸塩の調製は、国際特許出願公開W
O97/02241及びWO97/41084に記載されている。
加塩を含む(comprises)(即ち、includes)。“水性溶媒”
の用語は、例えば50%より多い、更に好ましくは75%より多い、特に90%
より多い、そして特に95%より多い(溶媒の全体積のパーセントで表示した)
量の水が存在する、いかなる一相又は多相の溶媒混合物を含むことは、当業者に
は了解されるであろう。水性溶媒が、一相で及び/又は本質的に水からなること
が好ましい。“本質的に水からなる”は、溶媒が少なくとも99%の純度の(例
えば脱イオン化された)水であることを含む。
性溶媒に溶解していることが好ましい(即ち、塩基は、塩の水溶液に加えられる
)。
保護された又は好ましくは保護されていない形で使用されてもよい。カルボン酸
に対する適当な保護基は、C1-6アルキル又はベンジルを含む。
位及び/又は4−位が、一つ又はそれ以上のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
ハロ(F、Cl、Br又はI)、アリール(例えばフェニル)或いはアリール−
C1-6アルキル(例えばベンジル)のような基で置換されているものを更に含ん
でいてもよい。然しながら、非置換のAzeOHs(例えばAzeOH)が使用
されることが好ましい。
の混合物(ラセミ混合物を含む)を、本発明の方法に使用してもよい。好ましい
有機酸付加塩は、ジアステレオ異性体的に富化されたAzeOH−酒石酸塩、特
にL−AzeOH−D−酒石酸塩である。“ジアステレオ異性体的に富化された
AzeOH−酒石酸塩”とは、40%より大きいジアステレオ異性体過剰を有す
るAzeOH−酒石酸塩(例えばL−AzeOH−D−酒石酸塩又はD−Aze
OH−L−酒石酸塩)を含む。
されたいかなるカルボン酸保護基をも置換せず、AzeOH又は有機酸と化学的
に反応せず、そしてAzeOH分子に立体化学的変化(例えば、有機酸の置換に
続き形成されるかもしれない、鏡像異性体的に富化されたAzeOHのラセミ化
を起こす)を与えない塩基を含む。特に適当な塩基は、アルカリ金属(Na又は
K)の水酸化物、アルコキシド又は炭酸塩のような無機塩基、通常の三級アミン
塩基(例えばトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン)のような有機
塩基或いはアンモニアを含む。特に好ましい塩基は水酸化カリウムである。塩基
は、固体の形又は、好ましくは液体(例えば溶液)として加えることができる。
当業者は、これが特に使用される溶媒系に依存することは了解するであろうが、
0ないし80℃、特に15°ないし70℃、そしてさらに特に室温ないし60℃
の範囲である。
ましくは保護工程(b)を行う前に、当業者にとって公知の技術を使用して反応
混合物から除去される(このような除去は本発明の方法の本質的な部分ではない
が)。
和にすることによって達成されるかもしれない結晶化によって除去してもよい(
例えば過飽和の温度までの冷却及び/又は溶媒の蒸発によって)。最後の結晶化
の温度は、溶液中の有機酸/酸塩の濃度及び使用される溶媒系によって、容易に
決定されるかもしれない。適当な温度は、典型的には−20ないし10℃、例え
ば−10ないし5℃、好ましくは−5ないし3℃の範囲である。結晶化は、種結
晶を使用して又は使用しないで行うことができる。
、濾過又は遠心を使用して分離してもよい。 保護工程(b)は、置換工程からのAzeOHを含む水性溶媒(置換された酸
が除去されているか否かに関わらず)に適当な保護剤を加えることによって行わ
れる。
、保護剤の添加と同時、後又は好ましくは前に加えてもよい。適当な塩基は、ア
ルカリ金属(Na又はKのような)の水酸化物、アルコキシド又は炭酸塩のよう
な無機塩基、通常の三級アミン塩基(例えばトリエチルアミン及びジイソプロピ
ルエチルアミン)のような有機塩基或いはアンモニアを含む。
リルエトキシカルボニル(Teoc)基、4−メトキシフェナシルカルボニル(
Phenoc)基、2,2,2−トリクロロエチルカルボニル(Troc)基、
2,7−ジ−t−ブチル(10,10−ジオキソ−10,10,10−テトラヒ
ドロチオキサンチル(thioxanthyl))メチルカルボニル(DBD−
Tmoc)基、又は特にtert−ブチルオキシカルボニル(Boc)基のよう
なアミノ官能基の保護に適した保護基を提供するであろうものを含む。適当な保
護剤は従って二炭酸ジ−tert−ブチルを含む。保護剤は、当業者にとって容
易に決定又は推定することができる適当な量加えてもよい。例えばInt.J.
Peptide Protein Res.,21,227(1983)を参照
されたい。
当な溶媒中の適当な量加えてもよい。保護剤が炭酸ジ−tert−ブチルの場合
、適当な溶媒は、アセトン、酢酸イソプロピル、トルエン、アセトニトリル、酢
酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン並びにエーテル
(例えばテトラヒドロフラン)を含む。好ましい溶媒は、アセトン、酢酸イソプ
ロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランそして特にトルエンを含む。このような溶媒の量は、本発明に関係なく
決定してもよい。
系、及び反応物の相対的な量のような因子に依存し、そして本発明に関係なく決
定することができる。例えば、保護剤が二炭酸ジ−tert−ブチルの場合、適
当な反応温度は、室温(例えば20℃)ないし40℃の範囲である。
記載されるものを含み、当業者には公知であろう技術を使用して精製されてもよ
い。
チドカップリング反応に使用してもよい。形成されたN−保護AzeOHを、脱
保護(N原子で、及び/又はカルボキシル保護基が存在する場合はO原子で)し
、そして得られた化合物を、アミノ基を含む化合物及び/又はカルボキシル基を
含む化合物と反応させてもよい。例えば、遊離のヒドロキシル基を持つN−保護
AzeOHは、アミジノベンジルアミン、ヒドロキシアミジノベンジルアミン、
或いは同様なベンジルアミン(標準的な技術を使用してアミジノ基又はヒドロキ
シアミジノ基に転換することができる置換基(例えばシアノ基)をベンゼン環上
に含む)と、反応させることができる。好ましいこのようなベンジルアミンは、
アミジノ、ヒドロキシアミジノ、或いはアミジノ又はヒドロキシアミジノに転換
可能な基(例えばシアノ)によってパラ−位で置換されたものを含み、そして特
にその他は非置換であるようなパラ−置換ベンジルアミン含む。得られたカップ
リングした化合物のN−保護基は、次いで除去することができ、そして得られた
脱保護された化合物を、当業者にとって公知であろう技術によって、更なるペプ
チドカップリング反応にかける。
ノ酸を分離する余分な操作工程なしに得てもよい、という驚くべき利益を保有す
る。
方法で調製される場合より高い効率で、より短い時間で、更に都合よく、そして
より低い経費で調製されてもよいという利益を有するかもしれない。
例示される。 実施例1 水溶液中でのL−AzeOHの調製 L−AzeOH−D−酒石酸塩(14.0g、56mmol;国際特許出願公
開WO97/02441に記載の方法と類似に調製した)を、室温で水(17m
L)に加えた。混合物を60℃に加熱し、そして追加の量の水(9mL)を加え
て、L−AzeOH−D−酒石酸塩を完全に溶解した。KOH(10.8mL;
5.7M)を7分間にわたって加えて、黄色みがかった溶液を得た。次いで反応
混合物を室温まで放冷した。これをこの温度で一晩放置した。次いで反応混合物
を氷で7時間冷却した。酒石酸水素カリウムを結晶させ、そして濾過した。濾過
により酒石酸水素カリウムの白色の固体(9.5g;91%)及び遊離したL−
AzeOHを含むわずかに黄色みがかった水溶液を得た。後者を更に分析せずに
次の工程で使用した。
0g;56mmol)を含むわずかに黄色みがかった水溶液に、15分間にわた
って加えた。溶液を17℃に冷却し、そしてトルエン(6mL)に溶解した二炭
酸ジ−tert−ブチル(14.9g;65mmol)を10分間にわたって加
えた。反応混合物を95%より高い転換率が達成されるまで(HPLC)撹拌し
た。pHをNaOH(50%水溶液)で12±0.5に調節し、そして二相を分
離した。有機相を水(5mL)で2回抽出した。水相を合わせ、そしてHCl(
水溶液)をpHが1.8−2.5に達するまで加えた。水相を酢酸エチル(17
mL)で2回抽出した。有機相を蒸発し、それによってtert−ブチルオキシ
カルボニルで保護されたAzeOH(9.2g;L−AzeOH−D−酒石酸塩
からの収率85%)の白色の結晶を得た。
Claims (8)
- 【請求項1】 N−保護アゼチジン−2−カルボン酸を製造する方法であって、下記の工程を
含む方法: (a)アゼチジン−2−カルボン酸の有機酸付加塩を含む水性溶媒に対する塩基
の添加;及び (b)得られた反応混合物に対する保護剤の添加。 - 【請求項2】 前記有機酸が、酒石酸であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 【請求項3】 前記酒石酸が、D−酒石酸であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 【請求項4】 前記アゼチジン−2−カルボン酸が、アゼチジン−2−カルボン酸であること
を特徴とする、前記請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項5】 前記アゼチジン−2−カルボン酸が、L−アゼチジン−2−カルボン酸である
ことを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 前記塩が、L−アゼチジン−2−カルボン酸−D−酒石酸塩であることを特徴
とする、前記請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項7】 前記保護剤が、tert−ブチルオキシカルボニル基を提供することを特徴と
する、前記請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項8】 前記請求項1ないし7のいずれか1項に記載の方法によって得ることが可能な
産物。
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