HU221596B - Eljárás N-Z-védett-aminosavak N-alkilezésére - Google Patents
Eljárás N-Z-védett-aminosavak N-alkilezésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU221596B HU221596B HU9603189A HU9603189A HU221596B HU 221596 B HU221596 B HU 221596B HU 9603189 A HU9603189 A HU 9603189A HU 9603189 A HU9603189 A HU 9603189A HU 221596 B HU221596 B HU 221596B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino acids
- process according
- protected
- butanolate
- Prior art date
Links
- 0 CN(*)CC(*)(*)C(O)=O Chemical compound CN(*)CC(*)(*)C(O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű N–Z–N-alkilezettaminosavak előállítására, mely képletben RS jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport; R1 jelentése H, –CH3, –CH–(CH3)2, –CH(CH3)–CH2–CH3,–CH2–CH–(CH3)2, –CH2–C6H5, –CH2–O–C(CH3)3, –CH2–O–CH2–C6H5,–CH(CH3)–O–C(CH3)3, –CH(CH3)–O–CH2–C6H5, –CH2–C6H4–O–C(CH3)3,–CH2–C6H4–O–CH2–C6H5; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése 1–2szénatomos alkilcsoport, amely abban áll, hogy egy (II) általánosképletű N–Z-aminosavat ahol RS, R1 és R2 jelentése a fentiekbenmegadott – a (II) képletű kiindulási vegyületre számított 1,2–6mólekvivalens 1–2 szénatomos alkil-halogeniddel aprotonos szervesoldószerben, nátrium vagy kálium-terc-butanolát-bázis jelenlétébenalkileznek úgy, hogy az alkil-halogenid egy részét egyidejűleg és avisszamaradó részét, de legalább a felét ezt követően adják areakcióelegyhez, és a bázist a (II) képletű vegyületre számítva 2,2–10mólekvivalens mennyiségben alkalmazzák. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás N-Z-védett, N-alkilezett aminosavak előállítására. Az N-alkilezett aminosavak biológiailag nagy hatású peptidek fontos alkotórészei. Ilyen peptidek például a ciklosporin [Wenger: Angew. Chem. 97, 88 (1985)] és a dolasztatin [Pettit G. J.: Nat. Prod. 44, 482 (1981)].
Az N-monoalkilezett aminosavak N-védőcsoport nélkül végzett előállítási módszereinek nincs gyakorlati jelentősége.
Az irodalomban ismertetett eljárások drága és nehezen kezelhető reagensek (ezüst-oxid, nátrium-hidrid) feleslegben való alkalmazását igénylik [DE 2855786 számú szabadalmi irat; Benoiten N. L. et al: Can. J. Chem. 55, 906 (1977)]. Ezenkívül a savfunkció gyakran egyidejűleg fellépő észtereződése [Olsen: J. Org. Chem. 35,1912 (1970)] is nemkívánatos és zavaró mellékreakció. A peptidkémiában az N-védett,N-alkilezett aminosavszármazékok különösen előnyösek, mert az alkilezett aminocsoport nem tud reagálni és a savfunkciót nem kell felszabadítani.
A WO 90/06914 számon közzétett nemzetközi bejelentésben Runge ismertetett egy használható eljárást terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett aminosavak alkilezésére, melynek során az N-alfa-Boc-védett aminosavat alkil-jodiddal elegyítik és kálium-terc-butanolát hozzáadása után az alkilezés végbemegy. A WO 90/06914 számú közzétételi iratban ismertetett eljárásban alkalmazott védőcsoport azonban nagyobb mennyiségű N-védett-N-alkilezett aminosavak előállítására nem előnyös megoldás. A kapott N-alkil-NBoc-vegyületet a további felhasználás céljára tovább kell tisztítani só formájában diciklohexil-amin segítségével.
A benzil-oxi-karbonil-csoport (Z) alkalmazását Runge által ismertetett körülmények között eddig még nem írták le. Ennek oka valószínűleg az, hogy az idevonatkozó irodalmi adatokból az derül ki, hogy a Z-védőcsoport lúgos körülmények között könnyen hidrolizál és hidantoin képződik [lásd például Fieser & Fieser: Reagents fór Organic Synthesis Vol. 1, 110, Whiley (1967); Houben-Weyl: XV/1. kötet, 64. o.; Boissonas R. A.: Adv. in Organic Chemistry 3, 170 (1963); Bodanszky M. és Bodanszky A.: The Practice of Peptide Synthesis, Springer, Berlin 1984].
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az N-Zvédett aminosavak N-alkilezése a találmány szerint kivitelezve erősen bázikus körülmények között a kívánt terméket igen jó hozammal és nagy tisztaságban eredményezi. Ez semmiképp nem volt előre várható, mivel a fenti kitanítás alapján a szakember azt várhatta, hogy az alkalmazott bázis a kiindulási anyag lebomlásához fog vezetni.
A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű N-Z-N-alkilezett aminosavak előállítására, ahol
Rs jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport;
Rí jelentése H, -CH3, -CH-(CH3)2,
-CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH-(CH3)2,
-CH2-C6Hs, -CH2-O-C(CH3)3,
-CHz-O-CHz-CeHs, -CH(CH3)-O-C(CH3)3,
-CHíCHjj-O-CHz-CgHj,
-CH2-C6H4-O-C(CH3)3,
-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű N-Zaminosavat ahol Rs, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott - a (II) képletű kiindulási vegyületre számított 1,2-6 mólekvivalens 1-2 szénatomos alkil-halogeniddel aprotonos szerves oldószerben, a (II) képletű vegyületre számított 2,2-10 mólekvivalens nátriumvagy kálium-terc-butanolát-bázis jelenlétében alkilezünk oly módon, hogy az alkil-halogenid egy részét egyidejűleg és a visszamaradó részét, de legalább a felét ezt kővetően adjuk a reakcióelegyhez.
Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése előnyösen a következő:
Rs jelentése Z csoport,
Rí jelentése H, -CH3, -CH-(CH3)2,
-CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH-(CH3)2,
-CH2-C6H5, -CH2-O-C(CH3)3,
-CH(CH3)-O-CH2-C6Hs,
R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése metilcsoport.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek a kér reskedelemben beszerezhetők vagy a szakember számárra jól ismert módszerekkel előállithatók (lásd például Bodánszky M. és Bodánszky A.: The Practice of Peptide Synthesis, Springer, Berlin, 1984).
A találmány szerinti reakciót célszerűen inért védőgáz alatt, például nitrogén, hélium vagy argon alatt hajtjuk végre.
A reakcióban oldószerként aprotonos oldószerek használhatók, előnyösen tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxietán, dietoxi-metán, dioxán, metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, valamint N,N-dimetil-etilén-karbamid, Ν,Ν-dimetíl-propilén-karbamid és N-metil-pirrolidon. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk.
Bázisként nátrium-terc-butanolátot vagy káliumterc-butanolátot alkalmazunk. Előnyösen kálium-tercbutanolátot használunk. A bázist a (Π) általános képletű kiindulási vegyület egy ekvivalensére számítva 2,2-10, előnyösen 3,5-6 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
Alkilezőszerként 1-2 szénatomos alkil-halogenid, így metil- vagy etil-bromid, valamint metil- vagy etiljodid a megfelelő. Előnyösen metil-bromidot vagy metil-jodidot alkalmazunk. Az alkilezőszert a (II) általános képletű kiindulási vegyület egy ekvivalensére számítva 1,2-6, előnyösen 2,5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A reakció -40 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten megy végbe. Előnyösen -10 °C és +20 °C között hajtjuk végre.
A találmány szerint célszerűen úgy járunk el, hogy az N-Z-védett aminosavat és az alkil-halogenid, előnyösen metil-jodid mintegy fele mennyiségét aprotonos oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban feloldjuk és hidegen, -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadjuk a kálium-terc-butanolát-bázis tet2
HU 221 596 BI rahidrofurános oldatát, majd a metil-jodid további szükséges mennyiségét úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. A reakcióelegyet hidegen, majd a reakció teljessé tételéhez 20 °C-on keveijük. A reakciót víz hozzáadásával állítjuk le.
A reakcióelegy feldolgozása desztillációval, extrakcióval, kristályosítással, kromatográfiával vagy e műveletek kombinációjával történhet. Előnyösen savanyítás után extrakciót végzünk, és végül az (I) általános képletű vegyületet kikristályosítjuk.
Savanyításra savakat, például sósavat, kénsavat, foszforsavat, hidrogén-bromidot, ecetsavat vagy metánszulfonsavat alkalmazhatunk. Előnyösen kénsavat használunk. Extrahálószerként vízzel nem elegyedő oldószereket, például etánt, hexánt, heptánt, oktánt, petrolétert, etil-acetátot, dietil-étert, diizopropil-étert, metil-terc-butil-étert, metilén-dikloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, benzolt, toluolt, xilolt, különösen előnyösen toluolt használunk.
A kristályosítást szerves oldószerekben, például pentánban, hexánban, heptánban, oktánban, petroléterben, etil-acetátban, metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, benzolban, toluolban, xilolban, acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban, etanolban, propanolban, izopropil-alkobolban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, metil-terc-butil-éterben, valamint ezek elegyeiben végezhetjük. Előnyösen toluolt, valamint toluol/heptán elegyeket alkalmazunk.
Amennyiben az aminosavak további reakcióképes csoportokat tartalmaznak, mint például szerin, tirozin vagy treonin, úgy azokat a reakció során védeni kell. így például a hidroxilcsoport védelmére a terc-butil-csoportot vagy benzilcsoportot használhatjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyei a következők:
1) kedvező árfekvésű és könnyen kezelhető kiindulási anyagokat (Z-aminosavakat) alkalmazunk;
2) nem megy végbe egyidejűleg észteresítés;
3) a kitermelés az irodalomból ismert eljárásokhoz képest jelentősen megnő (75-95% feletti);
4) nagy tisztaságú terméket izolálunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható a további reakciókban (a kapott termék 96-99% tisztaságú); és
5) nem következik be racemizáció.
A találmányt az alábbi példákkal - az oltalmi kör korlátozása nélkül - közelebbről bemutatjuk
1. példa (S)-Z-N-metil-izoleucin előállítása
13,25 g (S)-Z-izoleucin és 17,75 g metil-jodid 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 1 óra alatt hozzáadjuk 19,6 g kálium-terc-butanolát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután hozzáadunk 18,9 g metil-jodidot oly módon, hogy a hőmérséklet 0 °C és 5 °C között maradjon. Ezt követően a reakcióelegyet 2 órán át -10 °C-on, majd további 2 órán át 20 °C-on kevertetjük, majd 200 ml víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat eldobjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket toluol/heptán elegyből átkristályosítjuk így 7,5 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek tisztasága 96% feletti.
Olvadáspont: 50,5-54,3 °C.
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. (S)-Z-N-metil-valin
Hozam: 85%, tisztaság: 99% (HPLC)
Olvadáspont: 69,6-71,2 °C [a]D=-85,0° (c=0,99; metanol).
3. (S)-Z-N-metil-valin
Metil-jodid helyett metil-bromidot használunk.
Hozam: 73,5%, tisztaság: 98% (HPLC).
4. (S)-Z-N-metil-fenil-alanin
Hozam: 81%, tisztaság: 97,4% (HPLC)
Olvadáspont: 66,5-68,0 °C [a]D=-65,l° (c=l,0; metilén-klorid).
5. (S)-Z-N-metil-szerin(OtBu)
Hozam: >95%, tisztaság: 96% (HPLC)
H-NMR [270 MHz, CDCJ]: 1,2 (9H), 3,0 (3H),
3,7-3,9 (2H), 4,65-4,8 (2H), 5,2 (2H), 7,3 (5H), 9,8 (1H).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(S)-Z-N-metil-alanin, (R)-Z-N-metil-alanin, (+/-)-Z-N-metil-alanin;
(S)-Z-N-metil-leucin, (R)-Z-N-metil-leucin, (+/-)-Z-N-metil-leucin;
(S)-Z-N-metil-(O-benzil)-treonin, (R)-Z-N-metil-(O-benzrl)-treonin, (+/-)-Z-N-metil-(O-benzil)treonin;
Z-N-metil-glicin;
Z-N-etil-glicin.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű N-Z-N-alkilezett aminosavak előállítására, mely képletben Rs jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport;Rí jelentése H, -CH3, -CH-(CH3J,-CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH-(CH3)2,-CH2-C6H5, -CH2-O-C(CH3)3,-CH2-O-CH2-C6H5, -CH(CH3)-O-C(CHj)3,-CH(CH3)-O-CH2-C6H5,-CH2-C6H4-O-C(CH3)3,-CH2-C6H4-O-CH2-C6HJ;R2 jelentése hidrogénatom;R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű N-Zaminosavat - ahol Rs, R· és R2 jelentése a fentiekben megadott - a (II) képletű kiindulási vegyületre számított 1,2-6 mólekvivalens 1-2 szénatomos alkil-halogeniddel aprotonos szerves oldószerben, nátrium- vagy kálium-terc-butanolát-bázis jelenlétében alkilezünk oly módon, hogy az alkil-halogenid egy részét egyidejűleg és a visszamaradó részét, de legalább a felét ezt követően adjuk a reakcióelegyhez, és a bázist a (II) képletű vegyületre számítva 2,2-10 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.HU 221 596 Bl
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként 3,5-6 mólekvivalens kálium-terc-butanolátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkil-halogenidként 2,5 mólekvivalens metil-bromidot vagy metil-jodidot alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotonos oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy (II) kiindulási vegyületként (S)-Z-izoleucint, (S)-Z-valint, (S)-Z-fenil-alanint vagy (S)-Z-szerin(OtBu)-t alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4417478A DE4417478A1 (de) | 1994-05-19 | 1994-05-19 | Verfahren zur Herstellung N-Z-geschützter N-methylierter Aminosäuren |
| PCT/EP1995/001752 WO1995032180A1 (de) | 1994-05-19 | 1995-05-09 | Verfahren zur herstellung n-z-geschützter n-alkylierter aminosäuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603189D0 HU9603189D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT75707A HUT75707A (en) | 1997-05-28 |
| HU221596B true HU221596B (hu) | 2002-11-28 |
Family
ID=6518436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603189A HU221596B (hu) | 1994-05-19 | 1995-05-09 | Eljárás N-Z-védett-aminosavak N-alkilezésére |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218572B1 (hu) |
| EP (1) | EP0759901B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10500416A (hu) |
| KR (1) | KR970703303A (hu) |
| AT (1) | ATE183994T1 (hu) |
| AU (1) | AU2562695A (hu) |
| CA (1) | CA2190656A1 (hu) |
| DE (2) | DE4417478A1 (hu) |
| DK (1) | DK0759901T3 (hu) |
| ES (1) | ES2136856T3 (hu) |
| FI (1) | FI964607A (hu) |
| GR (1) | GR3031456T3 (hu) |
| HU (1) | HU221596B (hu) |
| WO (1) | WO1995032180A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2043038A1 (en) | 2007-05-08 | 2009-04-01 | Ruben Pais | Method and instruments for sale of personal care products |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1108125A (en) | 1977-12-23 | 1981-09-01 | Frank R. Atherton | Olgiopeptide derivatives of phosphonic acid |
| WO1990006914A1 (en) | 1988-12-22 | 1990-06-28 | The Upjohn Company | N-alkylation of n-alpha-boc-protected amino acids |
| DE4337331A1 (de) * | 1993-11-02 | 1995-05-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung N-geschützter N-alkylierter Aminosäuren |
-
1994
- 1994-05-19 DE DE4417478A patent/DE4417478A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-05-09 AT AT95920008T patent/ATE183994T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 DE DE59506734T patent/DE59506734D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 HU HU9603189A patent/HU221596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 ES ES95920008T patent/ES2136856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-09 EP EP95920008A patent/EP0759901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-09 US US08/737,740 patent/US6218572B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 DK DK95920008T patent/DK0759901T3/da active
- 1995-05-09 WO PCT/EP1995/001752 patent/WO1995032180A1/de active IP Right Grant
- 1995-05-09 AU AU25626/95A patent/AU2562695A/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 CA CA002190656A patent/CA2190656A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 JP JP7530016A patent/JPH10500416A/ja not_active Abandoned
- 1995-05-09 KR KR1019960706542A patent/KR970703303A/ko not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-11-18 FI FI964607A patent/FI964607A/fi unknown
-
1999
- 1999-10-07 GR GR990402545T patent/GR3031456T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59506734D1 (de) | 1999-10-07 |
| GR3031456T3 (en) | 2000-01-31 |
| HU9603189D0 (en) | 1997-01-28 |
| MX9605640A (es) | 1998-03-31 |
| HUT75707A (en) | 1997-05-28 |
| AU2562695A (en) | 1995-12-18 |
| ATE183994T1 (de) | 1999-09-15 |
| ES2136856T3 (es) | 1999-12-01 |
| FI964607A (fi) | 1997-01-16 |
| WO1995032180A1 (de) | 1995-11-30 |
| CA2190656A1 (en) | 1995-11-30 |
| DK0759901T3 (da) | 1999-12-13 |
| EP0759901A1 (de) | 1997-03-05 |
| KR970703303A (ko) | 1997-07-03 |
| JPH10500416A (ja) | 1998-01-13 |
| DE4417478A1 (de) | 1995-11-23 |
| US6218572B1 (en) | 2001-04-17 |
| EP0759901B1 (de) | 1999-09-01 |
| FI964607A0 (fi) | 1996-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3962207A (en) | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl esters | |
| KR101036536B1 (ko) | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성 | |
| JP2524489B2 (ja) | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩 | |
| KR20220151166A (ko) | 중간체 공통 중간체를 통한 돌라스타틴 및 아우리스타틴 유사체의 효율적인 제조 | |
| HU191120B (en) | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers | |
| EP0562659B1 (fr) | Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse | |
| HU221596B (hu) | Eljárás N-Z-védett-aminosavak N-alkilezésére | |
| US5157145A (en) | Process for the preparation of dipeptides with c-terminal non-proteinogenous amino acids | |
| JPH06184069A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| KR980009258A (ko) | 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법 | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| EP1513868B1 (en) | Process for the production of lisinopril | |
| KR100323172B1 (ko) | N-보호된 n-알킬화 아미노산의 제조방법 | |
| US5874121A (en) | Method of producing L-aspartyl-D-alanine-N-(thiethane-3-yl)-amides | |
| US3445447A (en) | Tert-amyloxycarbonyl derivatives of amino acids | |
| CS249538B2 (en) | Method of amino-or iminocarboxylicc acid's amini-or iminogroup blocking | |
| KR910005688B1 (ko) | 퍼히드로티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| MXPA03000607A (es) | Procedimiento quimico. | |
| JP2002523490A (ja) | Ｎ−保護アゼチジン−２−カルボン酸（ＡｚｅＯＨｓ）の製造方法 | |
| EP1076645B1 (en) | Process for the preparation of methyl(2s)-2-[(3r)-3-(n-[tert-butyloxycarbonyl]-amino) -2-oxopyrr olidin-1-yl]propionate | |
| HU190527B (en) | Process for preparing thiazole derivatives | |
| US4681973A (en) | Direct n-acylation of amino acids | |
| KR0150566B1 (ko) | 광학활성이 있는 3-아미노 헤테로고리아민유도체의 제조방법 | |
| MXPA96005640A (en) | Procedure for the obtaining of n-z-protected amino acids, n-metila | |
| ITMI20002466A1 (it) | Processo per la preparazione di 1-(1-amminoalchil)ossirani protetti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |