ITMI20002466A1 - Processo per la preparazione di 1-(1-amminoalchil)ossirani protetti - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell’mvenzione industriale
La presente invenzione ha per oggetto uri procedimento per la preparazione di l-(l-amminoalchil)ossirani protetti aventi formula
IV
dove R è uno degli usuali gruppi protettivi dei gruppi amminici degli amminoacidi, come per esempio il gruppo tertbutossicarbonile (BOC), benzilossicarbonile (Cbz), metossicarbonile (Moc); R’ è un radicale alchilico C1-C10 lineare o ramificato, un arile eventualmente sostituito, un arilalchile eventualmente sostituito o un gruppo ArX(CH2)m dove Ar è un arile eventualmente sostituito, X = O, S, NR”; R” è un radicale alchilico o arilico C1-C5 e m è un numero intero compreso tra 0 e 5.
STATO DELLA TECNICA
I derivati ossiranici di formula IV e, in particolare, i composti di formula
vm
dove R ha il significato sopra riportato, sono intermedi utili nella preparazione di inibitori della aspartato proteasi quali, per esempio, quelli descritti nelle seguenti pubblicazioni brevettuali: WO 96/16980, EP-337714, EP-356223, EP-434365, US-5,886,046, US-6,034,247, EP-480711, EP -482797, EP-480624, US-5,770,732, EP-528661, il cui contenuto deve essere considerato come parte integrante della presente descrizione.
I metodi noti neH’arte per la preparazione dei suddetti composti di formula IV sono relativamente poco interessanti da un punto di vista industriale, in quanto presentano generalmente delle rese modeste, nell’ordine del 15-20% (US-5,693,847; EP-206090), e/o si avvalgono di intermedi instabili, quali le α-amino aldeidi, che racemizzano facilmente, rendendo quindi necessari dei successivi passaggi di separazione purificazione (US-5,693,847; WO 98/46577; WO 96/04277; US-5,643,878; EP-626178; EP-528661EP-434365; EP-356223).
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE E’ stato ora trovato un nuovo procedimento per la sintesi degli intermedi di formula IV privo degli inconvenienti sopra descritti; tale procedimento, che costituisce l’oggetto della presente invenzione è qui sotto riportato in forma schematica:
Π
m Il processo prevede in primo luogo l’attivazione del gruppo carbossilico di un α-amminoacido ammino-protetto di formula I (i metodi per proteggere i gruppi amminici degli amminoacidi sono ben noti nell 'arte e sono descritti per esempio in Greene et al., Proiective groups in organic synthesis , 1999 J. Wiley & Sons, qui incorporato per riferimento; essi consistono in pratica nella sostituzione di un idrogeno amminico con un gruppo protettivo come ad esempio BOC, Cbz, Moc.); l’attivazione avviene mediante trattamento del composto di formula I con un agente attivante specifico per il gruppo carbossilico, quale ad esempio 1,Ι-carbonildiimidazolo, un alchilcloroformiato, o un alogenuro acilico quale il cloruro o il fluoruro. Il solvente è generalmente un solvente organico aprotico apolare come toluene o etilacetato, e/o un solvente organico alogenato come cloruro di metilene o cloroformio e/o un solvente organico aprotico dipolare come THF; la reazione viene normalmente effettuata ad una temperatura compresa tra -50° C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra -15 e 30° C.
L’ amminoacido protetto così attivato viene fatto quindi condensare con un’ilide di trimetilsolfossonio o di trimetilsolfonio. Le ilidi preferite sono quelle di trimetilsolfossonio o trimetilsolfonio cloruro e ioduro; tali ilidi non devono essere tuttavia considerate limitative ma puramente esemplificative; altre ilidi possono essere infatti usate per gli scopi dell’ invenzione, quali ad esempio quelle di acetati, perclorati, bromuri, arilsolionati, etc..
Le suddette ilidi sono a loro volta preparate per trattamento del corrispondente sale di solfonio o solfossonio con basi forti come sodio idruro o alcolati di metalli alcalini in solventi aprotici dipolari come dimetilsolfossido, dimetilformammide, THF oppure con basi inorganiche come sodio idrossido o potassio idrossido in condizione di trasferimento di fase in solventi apolari come toluene o in solventi alogenati come cloruro di metilene a temperature comprese tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, come ad esempio descritto in E. J. Corey et al,, J. Am. Chem. Soc., (1965) 87, 1353-1364, qui incorporato per riferimento.
La reazione tra il composto di formula I protetto e l’ilide di trimetilsolfossonio o trimetilsolfonio viene normalmente effettuata ad una temperatura compresa tra -50 e 60° C, generalmente ad una temperatura compresa tra -15 e 30° C; il solvente di reazione è normalmente una miscela costituita dal solvente in cui è stata effettuata l’attivazione dell’ocamminoacido protetto e quello in cui è stata preparata l’ilide. Si ottiene cosi la chetoilide di formula Π, dove n è un numero intero compreso tra 0 e 1, che viene isolata utilizzando le tecniche note all’ esperto del ramo e può essere utilizzata per le reazioni successive senza ulteriore purificazione. La chetoilide di formula II viene quindi ridotta all’alcool corrispondente utilizzando gli agenti riducenti dei chetoni noti all’esperto del ramo, come ad esempio idruri (sodioboroidruro) o miscele di questi idruri in presenza di attivanti come l’acido formico, acido acetico, ammonio cloruro; tale riduzione viene normalmente effettuata in solventi alcolici come metanolo; in solventi àprotici dipolari, come acetonitrile e THF; in solventi clorurati, come cloruro di metilene. La temperatura di reazione è generalmente compresa tra -78°C e la temperatura di' riflusso del solvente, preferibilmente tra -15 e 30 ° C. Si ottiene così il composto di formula HI, dove n mantiene il significato sopra riportato, che può essere isolato mediante le tecniche note nell’arte e può essere quindi utilizzato per le reazioni successive senza ulteriore purificazione; alternativamente, la miscela di reazione derivante dalla reazione di riduzione contenente il composto di formula III può essere utilizzata direttamente per la reazione successive senza isolare il composto di formula IIΙ.
Il composto ΙII così ottenuto viene quindi ciclizzato a dare l’epossido di formula IV utilizzando una base (idrossidi di metalli alcalini o di ammonio, carbonati di metalli alcalini, alcolati di sodio o potassio) in solventi quali acetonitrile, acqua, alcoli, solventi clorurati, toluene o miscele di essi a temperatura comprese tra -50°C e la temperatura di riflusso del solvente (o della miscela di solventi), preferibilmente tra -20 e 30° C, eventualmente in presenza di un catalizzatore a trasferimento di fase come ad esempio sali di ammonio, fosfonio o eteri corona.
Nella sua realizzazione preferita, il procedimento secondo la presente invenzione è utilizzato per la preparazione di l-(l-amminoalchil)ossirani protetti secondo lo schema di reazione qui sotto riportato.
e, più in particolare, esso può essere itilizzato per la sintesi di un 1-(1-amminoalchil)ossirano protetto di formula
V II
dove R ha il significato sopra descritto, preferibilmente BOC, Cbz o Moc. Nella realizzazione ottimale di tale procedimento, un composto di formula
V
dove R ha il significato sopra descritto, viene attivata con 1,1-carbonildiimidazolo (CDI) o con un alchilcloroformiato, solitamente in THF, e quindi fatta reagire con un ilide di trimetilsolfossonio o di trimetilsolfonio; poiché tali ilidi sono preferibilmente preparate in dimetilsolfossido, la reazione viene condotta gocciolando la soluzione di THF contenente l α-amminoacido attivato nella soluzione di dimetilsolfossido contenente l’ilide.
Si ottiene così un composto di formula
VI
dove n ha il significato sopra descritto, che viene quindi fatto reagire con sodioboroidruro, generalmente in acetonitrile ed in presenza di acido formico, a dare il corrispondente composto di riduzione di formula
VII
dove n mantiene il significato sopra descritto.
Il composto di formula VII viene quindi ciclizzato a dare il composto di formula Vili per reazione con una base, generalmente NaOH o KOH, operando preferibilmente in un solvente organico clorurato, quale il cloruro di metilene, o in solventi organici apolari, quali il toluene, ed in presenza di un catalizzatore a trasferimento di fase, quale ad esempio il tetradeciltrimetilammoniobromuro.
Nel caso in cui n è uguale ad 1, i composti di formula Π, Π bis, HI e ΙΠ bis sono nuovi e costituisono un ulteriore ogetto dell’invenzione.
Come si può apprezzare dagli esempi che seguono, aventi unicamente scopo esemplificativo e non limitativo, il procedimento secondo la presente invenzione consente di ottenere il composto desiderato con rese ben superiori a quelle dei procedimenti noti neH’arte e senza l’impiego di composti instabili quali appunto le α-amino aldeidi.
ESEMPIO 1
Dimetilsolfossonior2-osso-3-i Π . I -dimetiletossicarbonif)amino1-4-fenillbutililide
BOC-Fenilalanina (30 g) e carboni ldiimidazo lo (21.8 g) vengono disciolti in tetraidrofurano (420 ml) e la soluzione così ottenuta viene scaldata a riflusso per 1.5 ore, quindi raffreddata a 20°C. In un altro pallone si aggiunge lentamente a temperatura ambiente sodio idruro (5.4 g) in dimetilsolfossido (296 mi) seguito dall’aggiunta a porzioni del trimetilsolfossonio ioduro (29.8 g). La soluzione di BOC-fenilalanina attivata viene gocciolata lentamente a temperatura ambiente nella soluzione precedentemente preparata di solfossoniometililide. Al termine dell’aggiunta la miscela di reazione viene agitata per circa due ore, quindi versata in acqua (800 mi) ed estratta con etile acetato (3x300 ml). Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua (3x150 mi) ed evaporate. Il solido cosi ottenuto è seccato sotto vuoto a dare 37.3 g di dimetilsolfossonio[2-osso-3-[(l,l-dimetiletossicarbonil)amino]-4-fenil]butililide (Resa 97%) che viene utilizzato per la reazione successiva senza ulteriore purificazione. ESEMPIO 2
Dimetilsolfossonior2-idrossi-3-r(l.l-dimetiletossicarbonilaminol-4-fenillbutil ilide
Sodioboroidruro (4.4 g) viene aggiunto a porzioni a 25°C ad una soluzione di dimetil solfossonio{2-osso-3-((l,l-dimetiletossicarbonil)amino]-4-fenil]butililide (12.7 g) in acetoni tri le (76 mi) e acido formico (7.6 mi). La miscela di reazione è agitata per circa un’ora; si filtra la sospensione su celite e si lava con acetonitrile (10 ml).
La soluzione contenente il prodotto di riduzione, il dimetilsolfossonio[2-idrossi-3-[(l , 1 -dimetiletossicarbohil)amino]-4-feml]butililide, viene usata direttamente per la reazione successiva senza ulteriore purificazione.
ESEMPIO 3
l-ri-fl.lDimetiletossicarbonil)amino-2-feniletillossirano
La soluzione di dimetilsolfossonio[2-idrossi-3-[(l,l-dimetiletossicarbonil) amino] -4-fenil]butil ilide proveniente dall’esempio 2 è gocciolata in una miscela di sodio idrossido macinato (12.2 g) e tetradeciltrimetilammoni obromur o (0.7 g) in cloruro di metilene (150 mi), mantenendo la temperatura al di sotto dei 40°C. La reazione viene agitata a 30-40°C per 30 minuti. La miscela di reazione viene quindi raffreddata a 25°C, filtrata su gel di silice (42 g) e lavata con cloruro di metilene (70 mi). La soluzione viene concentrata sotto vuoto ed il solido cosi ottenuto sospeso in cloruro di metilene (4.5 mi); la sospensione viene agitata a 45°C per 15-30 minuti e quindi raffreddata a 25°C. Si aggiunge esano (45 mi), si raffredda la sospensione a 0-3°C e si agitata a questa temperatura per 30 minuti. Il solido viene filtrato, lavato con esano e seccato sotto vuoto ottenendo 5.4 g di l-[l-(l,lDimetiletossicarbonil)-amino-2-feniietiI]ossirano (Resa su due passaggi 55%)
ESEMPIO 4
1 -f 1 -( 1.1 Dimetiletossicarbonil)amino-2-feniletillossirano
La ciclizzazione del dimetilsolfossonio[2-idrossi-3-[(l,ldimetiletossicarbonil)amino]-4-fenil] butililide in soluzione di acetonitrile proveniente dall’esempio 2 può essere effettuata in condizioni analoghe a quelle descritte nell’esempio 3. Esempi di condizioni di reazione e le rese corrispondenti sono riportate in tabella 1
Tabella 1.
Solvente Base Catalizzatore Tempera tura Resa in soluzione su
ESEMPIO 5
Diuietilsolfossoniof2-osso-3-f(benzilossicarfaonil<'>)aminol-4-fenìllbutiliIide Cbz-Fenilalanina (4 g) e carbonildiimidazolo (2.6 g) sono disciolti in tetraidrofurano (50 mi) e la soluzione così ottenuta è scaldata a riflusso per 1.5 ore, quindi raffreddata a 20°C. In un altro pallone si aggiunge lentamente a temperatura ambiente sodio idruro (0.6 g) in dimetilsolfossido (19 mi) seguito dall’ aggiunta a porzioni del trimetilsolfossonio ioduro (3.0 g). La soluzione di Cbz-fenilalanina attivata viene gocciolata lentamente a temperatura ambiente nella soluzione precedentemente preparata di solfossoniometililide. Al termine dell’aggiunta la miscela di reazione viene agitata per circa due ore, quindi versata in acqua (80 mi) ed estratta con etile acetato (3x30 mi). Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua (3x15 mi) ed evaporate. Il solido così ottenuto è seccato sotto vuoto a dare 3.9 g di dimetilsolfossonio[2OSSO-3-[(benzilossicarbonil)amino]-4-feniljbutililide (Resa 78%) che viene utilizzato per la reazione successiva senza ulteriore purificazione.
ESEMPIO 6
Dimetilsolfossonio[2-idrossi-3-f(benzilossicarbonillaminol-4-fenil]butililide
Sodioboroidruro (0.15 g) viene aggiunto a porzioni a 25°C ad una soluzione di dimetil solfossonio[2-osso-3-[(benzilossicarbonil)amino]-4-fenil]butililide (1.0 g) in acetonitrile (10 mi) e acido formico (0.5 mi). La miscela di reazione viene agitata per circa un’ora, si filtra la sospensione su celite e si lava con acetonitrile (10 mi). La soluzione così ottenuta è concentrata sotto vuoto e il residuo ridisciolto in isopropilalcool (10 ml). La soluzione contenente il prodotto di riduzione, ovvero dimetiIsolfossonio[2-idrossi-3-[(l,l-dimetiletossi carbonil)amino]-4-fenil]butililide, viene usata direttamente per la reazione successiva senza ulteriore purificazione.
ESEMPIO 7
1 - [ 1 -(b enzilossicarbonil)amino-2- feniletillossirano
Alla soluzione di dimetilsolfossonio[2-idrossi-3-[(benzilossicarbonil)amino]-4-fenil]butililide proveniente dall’esempio 5 viene aggiunta una soluzione acquosa di sodio idrossido al 40% (1.3 g). La miscela di reazione (due fasi) viene agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. La fase acquosa viene quindi separata e la fase organica diluita con etile acetato (100 mi) e lavata con acqua (3x10 mi). La fase organica è anidrificata su magnesio solfato e concentrata sotto vuoto ottenendo 0.45 g di l-[l-(benzilossicarbonil)amino-2-feniletil]ossirano grezzo che può essere cristallizzato per aggiunta di cloruro di metilene (0.2 ml) ed esano. Il solido viene filtrato, lavato con esano (8 ml) e seccato sotto vuoto ottenendo 0.37 g di l-[l<:>(benzilossicarbonil)amino-2-feniletil]ossirano (Resa su due passaggi 37%).
Esempio 8. DimetiIsolfossonior2-osso-3-[Yl.l-dimetiletossicarbonilaminol -4-fenillbutililide
Carbonildiimidazolo (13.4 g) viene aggiunto a porzioni ad una soluzione di BOC-Fenilalanina (20 g) in tetraidrofurano (40 mi) a 3°C.La soluzione così ottenuta viene agitata a 3°C per 2 ore, quindi versata in una miscela di toluene (200 ml) e acqua (100 mi). Si separano le due fasi e la fase organica viene lavata con acqua (2x100 mi). In un altro pallone si aggiunge lentamente a temperatura ambiente sodio idruro (2.7 g) in dimetilformamide (200 mi) seguito dall’aggiunta a porzioni del trimetilsolfossonio ioduro (14.9 g) e si agita la miscela a temperatura ambiente per 2 ore sino a soluzione limpida. Questa soluzione viene gocciolata lentamente a 3°C nella soluzione toluenica di BOC-Fenilalanina attivata. Al termine dell’aggiunta la miscela di reazione viene agitata per circa due ore, quindi versata in acqua (1000 mi). La miscela così ottenuta viene agitata a 3°C per 15 minuti, quindi il solido formatosi viene filtrato e lavato con acqua fredda sino a lavaggi neutri. Il prodotto così ottenuto fu seccato sotto vuoto a dare 16 g di dimetilsolfossonio[2-osso-3-[(l,ldimetiletossicarbonil)amino]-4-feniI]butililide (Resa 70%) che fu utilizzato per la reazione sucessiva senza ulteriore purificazione.
Esempio 9. Dimetilsolfossonior2-idrossi-3-rfl.l-dimetiletossicarbonil~l aminol-4-fenillbutil ilide
Sodioboroidruro (3.1 g) fu aggiunto a porzioni a 3°C ad una soluzione di Dimetil solfossonio[2-osso-3-[( 1 , 1 -dimetiletossicarbonil)amino]-4-fenil]butililide (16 g) in acetonitrile (86 mi) e acido formico (8.5 mi) in circa 45 minuti. La miscela di reazione fu agitata circa un’ora, si filtra la sospensione su celite e si lava con acetonitrile (14 mi). La soluzione contenente il prodotto di riduzione, dimetilsolfossonio[2-idrossi-3-[(l,ldimetiletossicarbonil)amino]-4-fenil]butiIilide, fu usata direttamente per la reazione successiva senza ulteriore purificazione.
Esempio 10. 1 -[1 - (1 , 1DimetiletossicarboniDamino-2-feniletinossirano La soluzione di dimetilsolfossonio[2-idrossi-3-[(l,l-dimetiletossicarbonil) amino]-4-fenil]butil ilide proveniente dall’esempio 9 fu gocciolata in una miscela di sodio idrossido macinato (10.2 g) e tetradeciltrimetilammoniobromuro (0.8 g) in cloruro di metilene (170 mi) mantenendo la temperatura al di sotto dei 40°C. La reazione fu agitata a 30-40°C per 30 minuti. La miscela di reazione fu raffredda a 25°C, si filtra la miscela di reazione su gel di silice (32 g) e si lava con cloruro di metilene (80 mi). La soluzione così ottenuta fu concentrata sotto vuoto. Il solido così ottenuto viene ripreso con isopropanolo (24 mi) e si filtra via il solido formatosi. La soluzione alcolica viene evaporata a secco sotto vuoto e il prodotto grezzo così ottenuto viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente cloruro di metilene). Il prodotto così purificato viene disciolto in acetone (11 mi) e gocciolato lentamente in acqua (44 mi) a 3°C. Il solido viene filtrato, lavato con acqua e seccato sotto vuoto ottenendo l-[l-(l,lDimetiletossicarbonil)amino-2-feniletil] ossirano.
Claims (20)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula IV dove R è un gruppo protettivo dei gruppi amminici degli amminoacidi; R’ è un radicale alchilico C]-C10 lineare o ramificato, un arile eventualmente sostituito, un arilalchile eventualmente sostituito o un gruppo ArX(CH2)m; dove Ar è un arile eventualmente sostituito, X = O, S, NR”; R” è un radicale alchilico o arilico C1-C5 e m è un numero intero compreso tra 0 e 5; caratterizzato dal fatto che: a) il gruppo carbossilico di un composto di formula I dove R ed R’ hanno i significati sopra indicati, viene attivato per trattamento con un gruppo attivatore dei gruppi carbossilici; b) il composto così attivato viene fatto condensare con un’ilide di trimetilsolfossonio 0 di trimetilsolfonio; c) la chetoilide così ottenuta viene ridotta per reazione con un agente riducente dei chetoni; d) il composto così ottenuto viene quindi ciclizzato a dare il composto di formula IV per reazione con una base.
- 2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che R’ è un gruppo benzilico.
- 3. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che R è un gruppo tertbutossicarbonile, benzilossicarbonile o metossicarbonile.
- 4. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il passaggio di attivazione (a) viene effettuato per trattamento con 1,1-carbonildiimidazolo, con un alchilcloroformiato o con un alogenuro acilico, preferibilmente cloruro o fluoruro.
- 5. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il passaggio di attivazione (a) viene effettuato in un solvente organico aprotico apolare come toluene o etilacetato, e/o in un solvente organico alogenato come cloruro di metilene o cloroformio e/o in un solvente organico aprotico dipolare come THF.
- 6. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il passaggio di attivazione (a) viene effettuato ad una temperatura compresa tra -50° C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra -15 e 30° C.
- 7. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che le ilidi impiegate nel passaggio di condensazione (b) sono ilidi di trimetilsolfossonio cloruro e/o ioduro e/o ilidi di trimetilsolfonio cloruro e/o ioduro
- 8. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il passaggio di condensazione (b) viene effettuato ad una temperatura compresa tra 0 e 60° C, preferibilmente a temperatura ambiente.
- 9. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detto passaggio di riduzione (c) viene effettuato ' in solventi alcolici, come metanolo; in solventi aprotici dipolari, come acetonitrile e THF; in solventi clorurati, come cloruro di metilene; o loro miscele.
- 10. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detto passaggio di riduzione (c) viene effettuato ad una temperatura compresa tra -78° C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra -15 e 30° C.
- 11. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detto agente riducente dei chetoni è selezionato tra gli idruri, quali ad esempio il sodioboroidruro.
- 12. Un procedimento secondo la rivendicazione 11 caratterizzato dal fatto che detti idruri sono utilizzati in presenza di attivanti, quali ad esempio l’acido formico, l’acido acetico e lammonio cloruro.
- 13. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la base utilizzata in detto passaggio di ciclizzazione (d) è selezionata tra idrossidi di metalli alcalini, alcalino terrosi o di ammonio, carbonati di metalli alcalini o alcalino terrosi, alcolati di sodio o potassio.
- 14. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detto passaggio di ciclizzazione (d) è effettuato in acetonitrile, acqua, alcoli, solventi clorurati, toluene o miscele di essi.
- 15. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detto passaggio di ciclizzazione (d) è effettuato a temperature comprese tra -50°C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela di solventi, preferibilmente tra -20 e 30° C.
- 16. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detto passaggio di ciclizzazione (d) è effettuato in presenza di un catalizzatore a trasferimento di fase come ad esempio sali di ammonio, fosfonio o eteri corona.
- 17. Un procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni per la preparazione di un composto di formula IV bis a partire da un composto di formula Ibis dove R ed R’ hanno i significati sopra elencati.
- 18. Un procedimento per la preparazione di inibitori della aspartato proteasi comprendente un procedimento secondo le rivendicazioni 1-18.
- 19. Un composto di formula II oppure Ubis oppureoppure IH bis dove R è un gruppo protettivo dei gruppi amminici degli amminoacidi; R’ è un radicale alchilico C1-C10 lineare o ramificato, un arile eventualmente sostituito, un arilalchile eventualmente sostituito o un gruppo ArX(CH2)m; dove Ar è un arile eventualmente sostituito, X - O, S, NR”; R” è un radicale alchilico o arilico C1-C5; m è un numero intero compreso tra 0 e 5.
- 20. Un composto secondo la rivendicazione 19 caratterizzato dal fatto che R’ è un gruppo benzilico e R è un gruppo tertbutossicarbonile, benzilossicarbonile o metossicarbonile.
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