KR20010043475A - 순수 이성체 다중 치환된 아자시클릭 화합물의 입체화학조절적 제조방법 - Google Patents

순수 이성체 다중 치환된 아자시클릭 화합물의 입체화학조절적 제조방법 Download PDF

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KR20010043475A
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독토르 디터 라우어
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Abstract

본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 아자시클릭 화합물의 입체화학적으로 조절된 제조 방법에 관한 것이로서, 일반식(Ⅰ)에서의 치환기들은 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 또한 본 발명은 본 발명의 방법의 중간 생성물과 신규한 아자시클렌류에 관한 것이다.

Description

순수 이성체 다중 치환된 아자시클릭 화합물의 입체화학 조절적 제조 방법{Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds}
아자시클릭 화합물의 다중치환된 입체 이성체, 특히 피롤리딘 또는 피페리딘의 다중 치환된 유도체는 여러 용도에 이용될 수 있는 출발 물질이며, 비대칭 합성에 있어 키랄 촉매의 성분으로서(예컨대 코바야시 등, Chemistry Letters (1991) 1341 -1344 참조), 생물학적 활성 알칼로이드의 성분으로서(예컨대 Williams 등, Journal of Organic Chemistry (=JOC) 57 (1992) 6527~6532 및 그 안에 언급된 문헌; Jager 등, 응용 화학 102 (1990) 1180~1182 참조), 그리고 약리학적으로 흥미 있는 화합물들의 성분으로서의(예컨대 Laschat 등, Synthesis 4 (1997) 475~479 참조) 용도를 갖는다. 또한 예컨대 발명적 방법(특허 청구된 방법)에 따라 제조될 수 있는 또는 구성될 수 있는 좁은 사용 범위의 데카히드로퀴놀린 및 피롤리딘은 흥미로운 생리학적 작용을 나타낸다(예컨대 Kuzmitskii 등, Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim, Navuk 3 (1979) 82~85/Chemical Abstracts 제 91:117158c 번; Lash 등, Journal of Heterocylic Chemistry 28 (1991), 1671~1676 참조). 상기한 몇가지 피롤리딘을 포르피린 환식계 화합물들의 제조를 위해 사용하는 것이 또한 상기 문헌들에 기재되어 있다. 상기한 문헌들에는 부분적으로는 그런 아자시클릭 화합물들의 제조 방법도 알려져 있다. 특정한 이들 화합물들의 에난티오머는 거기에 표시된 방법에 따라 보통 통상적 라세미 분리에 의해 얻어질 수 있다. 그러나 비 발명적 제조 방법도 개시되어 있는데, 그것에 의하면 치환된 아자시클릭물의 선정된 개별 화합물들이 순수 이성체로 제조될 수 있다. 순수 이성체 다중 치환된 아자시클릭물의 입체 조절된 제조를 위한 일반적 방법은 상기한 문헌들에는 개시되어 있지 않다.
또한 2-알케닐-설폭스이미드를 2-tert-부틸디메틸실릴옥시-프로판올(=TBS-락트알데히드)과 반응시키고, 그런 다음 플루오르화물에 의해 유도된 환 형성에 의해 몇 가지 테트라하이드로푸란 유도체를 입체 조절적으로 합성하는 것은 이미 알려져 있다(Reggelin 등, JACS 118 (1996) 4765~4777; Reggelin 등, Liebigs 화학 연감/RCUEIL (1997) 1881~1886 참조). 그러나 다중 치환된 아자시클릭 화합물은 상기 문헌들에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 없다.
이미 M.Bolte의 인터넷 주소 "www.iucr.ac.uk" 하의 발표문 Acta Crystallographica Section C, 전자출판 논문 QA0017 [=(IUCr) Acta C Paper QA 0017]에 발표되어 있는 것으로부터, 이미 화합물 (2S,3S,4S,5S)-(N-tert-부틸옥시카르보닐)-2-벤질-4,5-디메틸-3-히드록시-피롤리딘이 알려져 있다. 그러나 이 화합물의 제법은 상기 발표문에는 기재되어 있지 않다.
본 발명은 신규 및 공지의 다중 치환된 아자시클릭(azacyclic) 화합물들을 입체화학 조절적으로 제조하기 위한 신규 방법 및 그 방법(공정)의 중간 생성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 순수 이성체로 제조될 수 있고 여러 다양한 용도를 위해 유용한 물성을 가진 신규의 다중 치환된 아자시클릭 화합물들에도 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 화합물들에 있어 치환기의 종류와 수도 넓게 변화될 수 있고, 화합물들을 순수 이성체 형태로 제조할 수 있는, 신규의 또한 공지의 다중 치환된 아자시클릭 화합물들을 입체화학적으로 조절하여 제조하기 위한 방법을 제공하기 위한 것이다. 또한 본 발명의 목적은 신규한, 특히 이성체적으로 순수한 다중 치환 아자시클릭 화합물을 다수 분야의 용도에 이용될 수 있게 하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 방법에 의하여, 금속화된 2-알케닐설폭스이미드 화합물들을, 발명의 상세한 설명에 기재된 형식의 치환기들을 α위치 및/또는 β위치에 가질 수 있는 N-보호된 α- 아미노알데히드 또는 β- 아미노알데히드와 반응시키면, 치환기의 종류와 수가 넓게 변화될 수 있는 다중 치환된 아자시클릭 화합물들이 양호한 수율로, 특히 순수한 이성체로 제조될 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서 본 발명의 대상은 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그 산부가염(경우에 따라서는 일반식 Ⅰ의 화합물들에 존재하는 반응성 기들은 적당한 보호기들에 의해 봉쇄되어 있을 수 있음)의 입체화학 조절적 제조 방법으로,
[페이지 3의 화학식]
(상기 식에서,
n은 0 또는 1을 의미하고,
R1은 수소, C1~C6-알킬 또는 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐-C1~C6-알킬을 의미하고 또한
R2는 수소를 의미하거나, 또는
R1과 R2는 공동으로, C1~C5-알킬에 의해, 또는 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐-C1~C6-알킬에 의해 치환되어 있을 수 있는 이중으로 결합된 메틸렌 기를 의미하고,
R3는 수소를 의미하고,
R4는 수소, 저급 알킬, 또는 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬을 의미하거나, 또는
R3과 R4는 공동으로 C2-알킬렌 사슬, 또는 경우에 따라서는 1 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 C3~C6-알킬렌 사슬을 의미하고, 그 사슬은 경우에 따라서는 단일 또는 이중으로 저급 알킬에 의해 치환된 C1~C2-알킬에 의해 가교되어 있을 수도 있고,
R5는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 페닐 환이 경우에 따라 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환되어 있는 페닐 저급 알킬 또는 페닐 저급 알콕시를 의미하고, 또한
R6는 수소를 의미하고,
R7는 수소를 의미하고,
R8는 수소, 시아노, 경우에 따라서는 에스테르화된 카르복시, 경우에 따라서는 질소에 단일 또는 이중 치환되어 있는 카르보닐아미노, 고리 탄소원자 3 내지 10 개를 가지고 경우에 따라 단일 또는 다중으로 불포화인 단일환 또는 2 환의 고리 체계를 의미하고, 그 고리 체계의 고리 탄소원자들은 단일 또는 다중으로 질소, 산소 및/또는 황에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계는 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소 원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고, 또는
경우에 따라 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1~C12-알킬을 또한 의미할 수 있고, 그 알킬은 단일 또는 다중으로 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 경우에 따라 에스테르화된 카르복시, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 경우에 따라서는 질소에서 단일 또는 이중 치환되어 있는 카르보닐아미노, 고리 탄소원자 3 내지 10 개를 가지고 경우에 따라 단일 또는 다중으로 불포화인 단일환 또는 2 환의 고리 체계에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계의 고리 탄소원자들은 단일 또는 다중으로 질소, 산소 및/또는 황에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계는 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고, 또는
R5와 R8는 또한 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 공동으로 5 내지 10 개의 고리 탄소원자를 가지고 경우에 따라 1 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 단일환 또는 2 환 고리 체계를 형성할 수 있고, 그 고리 체계의 치환기 R5또는 R8을 갖고 있지 않은 탄소 원자는 단일 또는 다중으로 황, 산소 및/또는 질소에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계는 경우에 따라서는 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소 원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고, 또는
R6와 R7은 또한 공동으로 결합을 형성할 수 있고, 또한
R5와 R8은 이들이 결합해 있는 탄소 원자와 공동으로 방향족 C6-고리 체계를 형성할 수 있고, 그 고리 체계는 2 내지 4 개의 탄소 원자의 추가로 총 8 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 포함하는 총 3 내지 5 개의 이중결합을 가진 2 환 고리 체계에 융합될 수 있고, 거기에서 이 C6- 내지 C10-고리 체계의 치환기 R5와 R8를 갖고 있지 않은 탄소 원자는 단일 또는 다중으로 황, 산소 및/또는 질소에 의해 치환되어 있을 수 있고, 또한 이 C6- 내지 C10-고리 체계는 경우에 따라 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소 원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고,
R9는 수소, 저급 알킬, 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬 또는 아미노 보호기를 의미하고, 또는
R8와 R9은 또한 공동으로 C3~C4-알킬렌 사슬을 형성할 수 있고,
Y는 산소 또는 NH를 의미함),
본 발명에 따른 방법의 특징은,
a) 다음 일반식 Ⅱ의 화합물을
(상기식에서, R3및 R4는 상기와 같은 의미를 갖고, R101은 경우에 따라 치환된 메틸렌 기를 제외하고는 상기한 R1에 대해 표시한 의미를 갖고, Ar은 경우에 따라 단일 또는 다중으로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐을 표시하고, R10은 저급 알킬 또는 경우에 따라 페닐 환이 단일적으로 저급 알킬에 의해 또는 적당한 보호기로 보호된 히드록시에 의해 치환된 페닐, 또는 경우에 따라 페닐 환이 단일적으로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐 저급 알킬을 의미하고, 또한 R1101은 실릴 보호기를 나타냄)
차례로 그 화합물의 탈 양성자에 적합한 염기, 다음 일반식 Ⅶ의 금속 유기약제
XM2(OR12)3Ⅶ
(상기 식에서, X는 할로겐을 의미하고, M2는 4 가의 천이 금속을 의미하고, R12는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬을 의미함) 및 다음 일반식 Ⅷ의 화합물의 입체이성체와 반응시켜서,
(상기 식에서, R5, R6, R7및 n은 상기한 의미를 갖고, R801은 R8의 의미를 갖고, 있을 수 있는 반응성 기는 반드시 염기 안정 보호기에 의해 보호되어 있고, R901은 수소 또는 R801과 함께 C3~C4-알킬렌 사슬을 표시하고, R13은 아미노 보호기를 의미하는데, 이 보호기는 분해시 질소-구핵부를 남김)
다음 일반식 Ⅸ의 화합물의 입체이성체로 전환시키고,
(상기 식에서, R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, R1101, R12, R13, n, Ar 및 M2는 상기의 의미를 가짐)
b) 얻어진 화학식 Ⅸ의 화합물을 기 R13의 제거에 적합한 약제로 처리하므로써 다음 일반식 Ⅹa의 화합물로 전환시키고,
(상기 식에서 R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, n 및 Ar은 상기의 의미를 가짐)
생성된 일반식 Ⅹa의 화합물의 환의 기본 골격에 있는 질소를 염기 안정 보호기로보호하고, 경우에 따라서는 여전히 존재하는 실릴보호기 R11을 탈락시키고,
c) 다음 일반식 Ⅰa의 화합물을 제조하기 위해,
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R801및 n은 상기의 의미를 갖고, R902는 염기에 안정한 보호기 또는 R801과 공동으로 C3~C4-알킬렌 사슬을 의미함)
ca) 얻어진 화학식 Ⅹa의 화합물 또는 실릴 보호기 R11의 탈락에 의해 발생된 화합물을 설폰이미도일-알킬-결합의 환원적 분리에 적합한 약제와 반응시켜 일반식 Ⅰb의 화합물을 얻거나,
(상기 식에서 R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902및 n은 상기의 의미를 가짐), 또는
cb) R101이 수소가 아닌 얻어진 화학식 Ⅹa의 화합물로부터 설폰이미도일-알킬-결합을, 염기에 의해 유도된 제거의 조건하에서, 설폰이미도일-단위의 구전자적 활성화로 분리시켜 다음 일반식 Ⅰc의 화합물을 얻고,
(상기 식에서 R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902및 n은 상기의 의미를 갖고, R102는 C1~C5-알킬을 나타내거나 또는 경우에 따라 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬을 나타내고, 그 페닐 저급 알킬의 저급 알킬렌 사슬은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함할 수 있음)
또한 얻어진 화학식Ⅰa의 화합물(화학식 Ⅰb 또는Ⅰc 형태의)을 필요에 따라 일회 또는 수회 반응에 의해 그때그때 화학식Ⅰa의 화합물의 3 위에 있는 고리 탄소 원자에서의 구조 전위하에 OH 기의 재생 또는 3 위에서의 NH2기의 생성에 적합한 약제와 반응시키고, 및/또는 경우에 따라서는 화학식 Ⅰa의 화합물에 있는 있을 수 있는 보호기를 다시 탈락시키고, 경우에 따라 발생된 환 기본 골격의 1 위에 있어서의 NH 기의 N-알킬화 또는 아미드 형성을 가능하게 하는 약제와 반응시키거나 또는 아미노 보호기로 봉쇄하여, 화학식Ⅰ의 화합물을 얻고 화학식Ⅰ의 유리 화합물을 소망에 따라서는 산부가염으로 전환시키거나 또는 화학식Ⅰ의 화합물의 산부가염을 유리 화합물로 전환시키는 것이다.
또한 본 발명의 대상은 신규 아자시클릭 화합물들이다.
화학식Ⅰ의 화합물들에서 또는 본 발명의 범위 내에서 기재된 다른 화합물들에서 치환기가 저급 알킬을 의미하거나 또는 포함하는 한, 그 치환기들은 분지되어 있을 수도 있고 분지되어 있지 않을 수도 있으며, 통상 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
화학식Ⅰ 또는 화학식Ⅹ의 화합물의 치환기의 정의에서 치환기 성분들, 예컨대 페닐 환에 결합된 잔기들이 단일적으로 또는 다중으로 포함되어 있는 한, 그것들은 보통 단일 내지 삼중으로 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황 또는 질소와 같은 이질 원자에 의해 치환될 수 있는 한, 보통 1 내지 3 개의 탄소 원자가 이질 원자에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 한 탄소 원자는 한 이질 원자에 의해 대체될 수 있다. 치환기들이 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있는 한, 환식 치환기는 환의 크기에 따라 보통 1 ~ 4 개의 이중결합을 포함하여 바람직하게는 방향족 체계를 형성할 수 있다. 지방족 치환기들은 사슬 길이에 따라 예컨대 1 내지 3 개의 이중결합을 포함할 수 있다.
바람직하게는 치환기 R1및 R2가 각각 수소를 나타내는 화학식Ⅰa의 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 특히 바람직하게는 치환기 R101이 특히 수소를 의미할 때에는 일반식 Ⅰb의 화합물들이 제조될 수 있다.
치환기 R3은 바람직하게는 수소를 나타낼 수 있고, 또는 경우에 따라 R4와 함께 가교 C3~C6-알킬렌 사슬을 형성할 수 있다. 바람직하게는 그런 화학식 Ⅰ의 화합물은 R4가 수소가 아니고, 예컨대 저급 알킬인 경우 순수한 이성체로 제조될 수 있다. R4가 수소가 아닌 다른 의미를 갖는 한, 환 폐쇄 반응은 특히 높은 선택도로 진행되어, 단계 b)에서의 화학식 Ⅹa의 화합물을 생성하고, 화학식 Ⅹa의 화합물로부터 얻어진 화학식 Ⅰa 및 Ⅰ의 화합물들은 특히 적은 부산물과 함께 얻어질 수 있다. 경우에 따라 R3과 R4가 공동으로 가교 C3~C6-알킬렌 사슬을 나타내는 한, 그 알킬렌 사슬은 바람직하게는 3 내지 4 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬렌 사슬이 가교되어 있는 한, 가교된 사슬은, 바람직하게는 디 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 1 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 특히 R3과 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 공동으로 7,7-디메틸비시클로[3,1,1]헵탄-체계를 형성할 수 있다.
경우에 따라, 치환기 R8이 에스테르화된 카르복시를 의미하거나 또는 이를 포함할 때, 카르복실기는 입체 장해 받지 않은 통상적인 알코올에 의해 에스테르화 될 수 있다. 예컨대, 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함할 수 있는 지환족 또는 직쇄나 분지쇄 지방족 C1~C6-알코올(이 알코올은 경우에 따라 단일 또는 다중으로 할로겐 또는 저급 알콕시에 의해 치환되어 있을 수 있음) 또는 경우에 따라 페닐 환에 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬알코올로 에스테르화 될 수 있다. R8이 경우에 따라 질소에 단일 또는 이중으로 치환된 카르보닐아미노를 의미하거나 또는 포함할 경우에는, 거기에 포함된 아미노기는 예컨대 C3~C6-시클로알킬 저급 알카노일 또는 직쇄나 분지쇄 C1~C6-알카노일에 의해 단일 치환될 수 있고, 이들 알카노일은 경우에 따라서는 각각 단일 또는 다중으로 할로겐 또는 저급 알콕시에 의해 치환될 수 있고, 또는 아미노기는 경우에 따라 페닐 환이 단일 또는 다중으로 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알카노일에 의해 단일 치환되어 있을 수 있으며, 또는 아미노기는 예컨대 C3~C8-시클로알킬 저급 알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 C1~C6-알킬(이 알킬은 경우에 따라 할로겐 또는 저급 알콕시에 의해 단일 또는 다중으로 치환될 수 있음)에 의해, 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬에 의해 단일 또는 이중으로 치환되어 있을 수 있고, 또는 아미노기는 예컨대 적당한 아미노 보호기에 의해 보호될 수 있다. R8이, 3 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 가지고, 경우에 따라서는 치환된 단일환 또는 2환 고리 체계를 의미하거나 또는 이를 포함할 경우에는, 이것은 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, p-브로모페닐 또는 3-인돌릴을 의미할 수 있다.
본 발명에 의한 방법에 의해 문제없이 제조될 수 있는 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅰb 및/또는Ⅰc의 화합물에 대한 예는, 치환기 R8및 R801로서 수소, 저급 알킬, 페닐, 저급 알킬페닐 또는 저급 알킬옥시 저급알킬을 갖고, 또는 예로서 R8와 R801, R5, R6및 R7로 구성되어 융합된 방향족 6원환을 포함한다. R801이 R901과 함께 C3~C4-알킬렌 사슬을 형성하고 있는 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅰb 및/또는Ⅰc의 화합물들이 문제없이 제조될 수 있다.
본 발명의 범주 내에서 표시되어 있는 화합물들에 사용될 수 있는 적당한 보호기들은 예컨대, McOmie의 "Protective Groups in Organic Chemistry (유기화학에서의 보호기)", Plenum 출판사, 또는 Green, Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis (유기 합성에서의 보호기)", Wiley 국제 출판사로부터 알려져 있다.
반응 단계 a)에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 적당한 염기에 의해 탈이온화하고, 탈이온화된 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 금속 유기 약제와 반응시키고, 이어서 화학식 Ⅷ의 아미노알데히드와 반응시켜 화학식 Ⅸ의 화합물로 전환시키는 것은, 반응 조건 하에서 불활성인 극성 또는 약극성 반 양성자성 용제, 예컨대 디에틸에테르(=에테르) 또는 테트라하이드로푸란(=THF)과 같은 환식 또는 개환 저급 알킬에테르 중에서, 또는 디에틸렌디메틸에테르(=Diglyme)와 같은 저분자량 폴리에틸렌글리콜에테르 중에서, 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 치환된 벤젠 중에서 수행된다. 바람직하게는 치환된 벤젠과 같은 약극성 용제, 특히 톨루엔이 사용될 수 있다. 용제로 톨루엔을 사용하는 경우, 화학식 Ⅸ의 생성물 및 그것으로부터 얻어지는 화학식 Ⅹa의 수율이 특히 양호해진다. 유리하게는 반응은 일거 반응으로 수행될 수 있는 것으로, 저온, 예컨대 -100℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -78℃에서, 약 5 내지 30 분 동안 상기한 적당한 용제 중에서 화학식 Ⅱ의 순수 이성체 2-알케닐설폭시미드를 적당한 염기로 탈양성자화하고, 그 탈양성자된 화학식 Ⅱ의 화합물 형을 약간 상승된 온도, 예컨대 -20℃ 내지 10℃, 바람직하게는 0℃에서 화학식 Ⅶ의 금속 유기 약제를 이용하여 금속 전달시키고, 이어서 다시 저온, 예컨대 -100℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -78℃에서, 얻어진 중간 물질을 화학식 Ⅷ의 N-보호된 아미노알데히드와 반응시킨다. 화학식 Ⅱ의 화합물의 탈양성자화를 위한 염기로서는, 바람직하게는 n-부틸리튬과 같은 리튬화 저급 알킬 화합물이 적합하다. 보통 염기는 약간 고리 체계로, 예컨대 사용된 화학식 Ⅱ의 화합물의 양에 대해 약 1 : 1.05 내지 약 1 : 1.20의 몰 비로 사용된다. 화학식 Ⅶ의 금속 유기 약제에서 x는 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타낸다. 4 가 천이금속 M2로서는 예컨대 지르콘, 바람직하게는 티탄이 사용될 수 있다. 치환기 R12로서는 예컨대 분지된 및 비 분지된 저급 알킬기, 바람직하게는 이소프로필이 적합하다. 화학식 Ⅶ의 화합물로서는 클로로트리스(이소프로폭시) 티탄이 특히 바람직하게 사용된다. 금속 유기 약제는 바람직하게는 약간 고리 체계로, 예컨대 사용된 화학식 Ⅱ의 화합물의 양에 대해 약 1.1 : 1 내지 약 1.3 : 1의 몰비로 사용된다.
화학식 Ⅷ의 화합물은 보호된 키랄 α- 또는 β-아미노알데히드를 나타내고, 바람직하게는 순수 이성체로 사용될 수 있다. 화학식 Ⅷ의 화합물에서 탈락시 구핵 질소 원자를 생성하는 보호기 R13으로서는, 바람직하게는 염기 안정성 보호기가 적당하다. 특히 바람직하게는 플루오르-9-일-메틸옥시카르보닐-보호기(=FMOC)가 보호기 R13으로서 사용될 수 있다. 보호기 R13의 및 폐환 반응은, FMOC 보호기가 사용되는 한, 바람직하게는 단일 반응 단계로 행해질 수 있다.
화학식 Ⅷ의 출발 화합물에서 치환기 R801은 R8에 대해 표시된 것과 같은 의미를 갖는데, 그렇지만 어떤 경우에는 치환기 R8에 포함된 반응성기, 예컨대 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 카르복시는, 그때그때 그 자체 공지의 염기 안정 보호기, 예컨대 피리딘 안정 보호기에 의해, 예컨대 비 구핵적 또는 약 구핵적 염기에 대해 보호되어, 바람직하지 않은 부반응을 피할 수 있다. 화학식 Ⅷ의 순수 이성체 아미노알데히드는 공지되어 있고, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 그래서 예컨대 화학식 Ⅷ의 알데히드는 공지의 유리한 산화 공정에 의해 알데히드에 대응하는 일차 알코올로부터 얻어질 수 있다. 유리한 산화 공정으로서는, 화학식 Ⅷ에 있어 키랄성 중심의 라세미화를 일으키지 않는 그런 공정, 예컨대 활성화 염화옥살릴에 의한 산화(=Swern-산화) 또는 1,1,1-트리-아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈이오독솔-3(1H)-온(=페리오디난(Periodinan); 데스-마틴 (Dess-Martin)-산화, 예컨대 Martin 등, JACS 113(1991) 7277~7287; D.B.Dess, J.C.Martin, Journal of Organic Chemistry 48 (1983) 4155~4156)에 의한 산화가 적당하다. 상기한 데스마틴법에 의한 산화가 행해지는 한, 화학식 Ⅷ의 아미노알데히드는 상기 문헌에 표시된 한 방법에 의해 또는 그것에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대 화학식 Ⅷ의 아미노알데히드에 대한 전구체로서 관심이 가는 일차 알코올은, 쌍극자 비 양성자성 용제, 예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 저급 알칸 중에서, 약간의 트리아세톡시-페리오디난과, 예컨대 사용된 화학식 Ⅷ에 대해 몰비 1.2 : 1 내지 몰비 1.4 : 1로 반응될 수 있다. 반응은 -20℃와 실온 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅷ의 아미노알데히드에 해당하는 알코올은 알려져 있고, 또는 공지의 방법으로 공지의 전구체 화합물들로부터 제조될 수 있다. 예컨대 일차 알코올은 공지의 환원공정에 의해, 예컨대 수산화알루미늄리튬과 같은 복합 알칼리 금속 수산화물에 의한 환원에 의해 해당하는 유리 아미노카르복실산-전구체 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는 공지의 20 개의 천연단백질 유래 α-아미노산과 같이 이미 이성체 순수 형으로, 예컨대 에난티오머 순수형으로 존재하는 아미노카르복실산이 적합하다. 마찬가지로, 상업적으로 구입가능한, 예컨대 ChiroTech Cambridge 사(캐탈로그, "The ChiroChem™ Collection, Series 1, FMOC unnatural amino acids for medicinal and combinatorial chemists", 스크립트 제 2311 호/1998 년 2 월 20 일, 페이지 15)로부터 구입가능한 비 천연산 이성체 순수 α-아미노산이 사용될 수도 있다. n=1인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해서는, 바람직하게는 예컨대 Nohira 등, Bulletin of the Chemical Society of Japan 43 (1970) 2230페이지 이하의 기재로부터 알려진 이성체 순수 β-아미노산으로부터 출발할 수 있을 것이다. 또한 본 발명에 적합한 순수 이성체 β-아미노산도 순수 이성체 α-아미노산으로부터 상응화에 의해, 예컨대 D.Seebach 등, Helvetica Chemica Acta (=HCA) 79 (1996) 913~941; 2043 이하 및 Synlett (1997) 437페이지 이하에 기재된 방법들에 따라 아른드트-아이스테르트(Arndt-Eistert)에 의한 상응화에 의해 제조될 수 있다. R5가 수소 이외의 다른 의미를 갖는 α-키랄 β-아미노산은 공지의 방법으로, 예컨대 D.Seebach 등, synlett (1997) 437 페이지 이하의 방법 또는 기타 공지의 방법에 따라 키랄 옥사졸리디논을 클로로메틸아미드에 의해 비대칭 알킬화함에 의해 얻어질 수 있다.
소망하는 보호기 R13는 공지의 방법에 따라 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그의 상기한 전구체 화합물 내에 도입될 수 있다.
공정 단계(a)에서는 화학식 Ⅷ의 키랄 아미노알데히드와, 화학식 Ⅱ의 2-알케닐설폭시미드로부터 탈양성자 및 금속 전달 반응에 의해 생기는 키랄 중간 생성물 사이의 반응에 의해, 화학식 Ⅸ의 비닐설폭시미드 내에 두 개의 새로운 입체계 탄소 원자가 생긴다. 이 새로운 입체계 탄소 원자는 화학식 Ⅸ의 화합물에서 원자 C-3와 원자 C-4이다. C-4에 있는 치환기 R4및 C-3에 있는 치환기 OM2(OR12)3는 본 발명의 방법에 따라 화학식 Ⅸ의 비닐설폭시미드를 형성할 때 보통 95% 이상의 높은 선택도로 서로 "안티(anti-)"의 배향을 취한다. 그런데 새로 생기는 키랄성 중심 C-3와 C-4에서의 절대 구조는, 지역적- 및 부분적으로 입체적으로 조절되는 반응에 있어서, 반응 중 그때그때 화학식 Ⅱ의 화합물 중의 황 원자에서의 절대 구조에 의해 제어된다. 화학식 Ⅱ의 화합물에 있는 황 원자가 R 구조를 갖는 한, 화학식 Ⅷ의 알데히드에 있는 프로키랄 카르보닐기는 Si-측에서 작용을 받는다. 한편 화학식 Ⅱ의 화합물에서 황 원자가 S 구조를 가지면, 화학식 Ⅷ의 알데히드에 있는 프로키랄 카르보닐기는 Re-측에서 작용을 받는다. 이런 방법으로 고정된 화학식 Ⅸ 화합물의 절대 구조에 의해, 해당하는 키랄성 중심에 있어 화학식 Ⅰ, Ⅰb 및 Ⅰc의 화합물의 입체 화학 구조도 "시스" 배향으로 고정된다. 화학식 Ⅷ의 아미노알데히드의 키랄 탄소 원자에서의 절대 구조는 화학식 Ⅸ의 화합물의 탄소 원자 C-3 및 C-4에서의 입체 화학에는 아무 영향을 미치지 않는다.
화학식 Ⅹa의 화합물을 얻기 위해, 공정 단계 b)에서 보호기 R13을 절단하기에 적합한 약제에 의해 화학식 Ⅸ의 화합물을 처리하는 것은, 화학식 Ⅸ의 화합물을 단리할 필요없이 공정 단계 a)에 바로 이어서 그 상태에서 공지의 방법으로 행해질 수 있다. 그래서 반응은 상기한 용제 중에서 또한 상기한 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 실시된다. 염기 안정 보호기는 예컨대 반응 혼합물에 가용성인 비 구핵적이거나 약 구핵적인 공지된 유기 염기에 의해 절단될 수 있다. FMOC 기가 아미노 보호기 R13으로 사용되는 경우에는, 피페리딘이 그 절단을 위한 염기로서 바람직하다. 보통 염기는 화학양론적 양 이상으로, 예컨대 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 발생된 화학식 Ⅸ의 사용량을 기준으로 몰비 약 5 : 1 내지 약 15 : 1로, 바람직하게는 약 10 : 1로 사용된다. 염기 첨가를 행한 후 처음에는 0℃로, 나중에는 실온으로 가온될 수 있고, 반응 혼합물은 통상적 방법으로 마무리 처리될 수 있는 것으로, 경우에 따라 발생하는 부산물은 공지의 방법으로, 예컨대 결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 제거될 수 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물로부터 아미노 보호기 R13를, 예컨대 염기 유도적으로 절단함에 의해, 화학식 Ⅹa의 화합물로의 폐환 반응이 개시된다. 특히 R4가 수소가 아닌 화학식 Ⅸ의 화합물의 경우 폐환 반응은, 생성되는 화학식 Ⅹa의 화합물의 5 위에 있어서의 설폰이미도일 잔기가 바람직하게는 생성되는 환 골격의 3 위에 있는 히드록실기에 대해 "트랜스" 위치를 갖도록 진행된다.
이차 고리 질소원자를 함유하는 생성된 아자 환에서는, 이어서 이 질소 원자는 공지의 방법으로 이차 아민과의 반응에 적합한 기를 포함하는 화합물과 추가로 반응될 수 있다. 예컨대 펩티드 결합을 형성하기 위해 질소 원자를 공지의 카르복실산과 반응시킬 수 있다. 또한 상기 질소 원자를, 공지의 방법으로, 예컨대 페닐 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 염화벤질과 같은 알킬 할로겐화물과의 반응에 의해 알킬화시킬 수도 있다. 상기 방법들에 따라, 또는 기타 공지된 방법으로 질소 원자를 통상적 아미노 보호기, 바람직하게는 염기 안정 보호기에 의해 보호할 수도 있다. 특히 화학식 Ⅰb의 화합물을 제조해야 할 때에는, 화학식 Ⅹa의 화합물에 있는 고리 질소 원자를 염기 안정 보호기로 폐쇄하는 것이 유리하다. 염기 안정 보호기로서는, 바람직하게는 카르바메이트를 형성하는 보호기, 특히 tert-부틸옥시카르보닐-보호기(=BOC)가 적당하다.
화학식 Ⅹa의 화합물로부터는, 있을 수 있는 보호기가 바람직하게 역시 공지의 방법으로 경우에 따라서는 선택적으로 다시 될 수 있다. 그래서 화학식 Ⅹa의 화합물로부터, 경우에 따라 공정 단계 b) 후에 여전히 존재하는 실릴 보호기 R11을, 공정 단계 b)에서 이 실릴 보호기가 자발적으로 분리되지 않은 한, 공정 단계 ca)에서 설폰이미도일-알킬-결합을 환원적으로 절단하기에 적합한 약제와 반응시키기 전에, 공지의 방법으로 분리시키는 것이 특히 유리할 수 있다. 공정 단계 b)에서 추가적인 처리를 할 필요없이 보통 자발적으로 분리되는 실릴 보호기의 예로서는 트리메틸실릴(=TMS)을 들 수 있다.
화학식 Ⅹa의 화합물들 또는 화학식 Ⅹa의 화합물로부터 보호기의 분리에 의해 얻어질 수 있는 화합물들은 유용한 물성을 가진 신규 화합물들이고, 예컨대 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 중간 생성물로서의 역할을 할 수 있다. (2S,3R,4R,5R,Ss)-2-벤질-3-히드록시-5-N-[(S)-1-히드록시-3-메틸부트-2-일]-4-메틸페닐설폰이미도일메틸-4-메틸-1-(4-메틸페닐설포닐)피롤리딘은 이미 M.Bolte의 인터넷 주소 "www.iucr.ac.uk" 하의 발표문 Acta Crystallographica Section C, 전자출판 논문 QA0019 [=(IUCr) Acta C Paper QA0019]로부터 알려져 있다. 그러나 표시된 발표문에는 이 화합물의 제조 방법이 표시되어 있지 않다.
얻어진 화학식 Ⅹa의 화합물에서, 또는 화학식 Ⅹa의 화합물로부터 상기와 같이 고리 질소 원자에서의 반응에 의해 얻어진, 화학식 Ⅰb의 화합물의 제조를 위한 공정 단계 ca)에서의 화합물에서, 설폰이미도일-알킬-결합의 환원적 절단은, 앞에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키기 위해 제시된 극성 또는 약극성 용제 중에서 또는 이들 용제의 혼합물 중에서 실시될 수 있다. 바람직하게는 THF가 사용될 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 0℃에서 수행될 수 있다. 설폰이미도일-알킬-결합을 절단하기 위한 시약으로서는, 예컨대 라니 니켈, 나프탈렌화 리튬 또는 사마륨-(Ⅱ)-요오다이드와 같은 환원제가 적합하다. 바람직하게는 사마륨-(Ⅱ)-요오다이드가 사용될 수 있다.
사마륨-(Ⅱ)-요오다이드에 의해 탈황이 행해지는 한, 이 화합물은 공지의 방법으로 그 상태에서 사마륨과 디요오도메탄으로부터 생성될 수 있다. 통상 이때에는 사마륨-(Ⅱ)-요오다이드는 화학양론적 양 이상으로, 예컨대 사용된 화학식 Ⅹa의 화합물에 대해 3 : 1 내지 7 : 1의 몰비로 사용된다. 반응을 수행하기 위해, 화학식 Ⅹa의 화합물과 사마륨요오다이드로 된 반응 혼합물에 사용된 용제에 가용성인 양성자성 화합물과 같은 양성자 소스를 적당량 첨가한다. 양성자 소스로서는 예컨대 메탄올과 같은 저급 알코올을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무수 메탄올을 사용한다. 양성자 소스의 적당한 양은, 예컨대 화학식 Ⅹa의 화합물에 포함된 황 양의 1 당량에 대해 2 내지 5 당량이 될 수 있다. 이때 특히 유리하게는 이차 고리 질소 원자가 카르바메이트 보호기, 바람직하게는 BOC-보호기에 의해 보호되어 있는 화학식 Ⅹa의 화합물이 사용될 수 있을 것이다.
R101이 수소가 아닌 얻어진 화학식 Ⅹa의 화합물에서, 또는 화학식 Ⅹa의 화합물로부터 상기와 같이 고리 질소 원자에서의 반응에 의해 얻어진 화학식 Ⅰc 화합물의 제조를 위한 공정 단계 ca)에서의 화합물에서, 염기 유도 환원성 제거의 조건 하에서 설폰이미도일-알킬-결합의 절단은, 앞에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅶ과 반응시키기 위해 제시된 극성 또는 약극성 용제 중에서 또는 디클로로메탄과 같은 부분 할로겐화 저급 알킬 용제 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다. β- 제거에 의해 설폰이미도일-알킬-결합을 절단하기 위한 염기로서는, 2 환식 아미드, 예컨대 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-논(=DBN) 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(=DBU)와 같은 비 구핵성 유기 염기가 적당하다. 바람직하게는 DBU를 사용할 수 있다. 바람직하게는 화학식 Ⅹa의 상기 화합물의 설폰 이미도일기가 공지의 방법으로 구 전자적으로 활성화되도록 반응을 실시한다. 이를 위해 화학식 Ⅹa의 화합물을 -25℃ 내지 -15℃의 온도에서 설포닐기로부터의 양호한 방출기를 형성하기에 적합한 화합물과 또는 "해주염"으로 알려진 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킬 수 있다. 설포닐기를 공격함에 의해 양호한 방출기를 형성할 수 있는 약제는, 예컨대 염화 메탄설폰산, 염화 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산-메틸에스테르(=메틸-트리플래트) 또는 트리플루오로메탄설폰산-트리메틸실릴에스테르(=TMS-트리플래트)와 같은 설폰산의 에스테르 또는 할로겐화물이다. 바람직하게는 메틸-트리플래트를 사용할 수 있다. 보통 반응 결과 얻어지는 반응 혼합물을 실온까지 승온하여 해동하고 이어서 상기한 염기를 첨가한다.
얻어진 화학식 Ⅰa의 화합물에서는, 공정 단계 b)에서 화학식 Ⅹa의 화합물로의 폐환에 의해 생기는 5 위의 설폰이미도일-치환기와 3 위의 히드록실기의 상대적 배향이 서로 "트랜스" 배향으로서 고정된다. 3 위의 치환기 YH가 히드록시 또는 아미노를 의미할 수 있고/또는 3 위의 치환기 YH와 5 위의 R1-CHR2-가 서로 "시스" 배향으로 위치할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 바람직하게는 화학식 Ⅰa의 화합물로부터, 일회 또는 수회 수행되는, 전위하에 진행하는 3 위의 고리 탄소 원자에 있어서의 구핵적 치환 반응에 의해 얻어질 수 있다. 그런 구핵적 치환 반응은 공지이고, 예컨대 미쓰노부 반응의 조건 하에 수행될 수 있다(예컨대 Mitsnobu, Synthesis 1 (1981) 1~28 참조).
예컨대, YH가 히드록시를 나타내고 3 위의 치환기 OH와 5 위의 R1-CHR2-가 서로 "시스" 배향으로 위치하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 소망되는 경우에는, 어쩌면 추가로 존재하는 히드록실기가 보호기에 의해 봉쇄되어 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 트리페닐포스핀이 환식 또는 열린 사슬 저급 알킬 에테르와 같은 반응 조건 하에서 불활성인 유기 용제, 예컨대 디에틸에테르 또는 THF에 투입된 용액을, 디에틸아조디카르복실레이트(=DEAD) 및 산, 예컨대 인산 또는 벤조산과 같은 카르복실 산의 수용기에 가하는 방식으로 미쓰노부 반응을 합목적적으로 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게 실온에서 실시할 수 있다. 이 방법으로 얻어진 화학식 Ⅰ의 소망 화합물의 에스테르는, 바람직하게는 이어서 3 위의 유리 히드록실기를 얻기 위해 다시 공지의 방법으로 절단될 수 있다.
예컨대, Y가 NH를 나타내고 3 위의 치환기 아미노와 5 위의 R1-CHR2-가 서로 "시스" 배향으로 위치하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 소망되는 경우에는, 바람직하게는 상기와 같이 불활성 용제 중에 DEAD가 든 용액을, 트리페닐포스핀, 어떤 경우에는 추가로 존재하는 히드록실기가 보호기에 의해 봉쇄되어 있는 화학식 Ⅰa의 화합물 및 지방족 잔기에 있는 아미노기에 의한 히드록실기의 구핵적 치환에 적합한 약제, 예컨대 프탈아미드의 수용액에 첨가하는 방식으로 미쓰노부 반응을 바람직하게 수행할 수 있다. 그러면 발생하는 중간 생성물, 예컨대 N 치환된 프탈이미드는, 저급 알칸올, 예컨대 에탄올과 같은 양성자성 용제 내에서, 얻어지는 화학식 Ⅰ의 아민의 생성에 적합한 히드라진과 같은 약제에 의해 처리될 수 있다.
예컨대, Y가 NH를 나타내고 3 위의 치환기 YH와 5 위의 R1-CHR2-가 서로 "시스" 배향으로 위치하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 소망되는 경우에는, 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물에서 먼저 3 위에서의 고리 탄소 원자의 상기 전위가 히드록시 치환기를 획득하면서 수행될 수 있고, 그런 후 화학식 Ⅰ의 이 중간 생성물에서는 또 하나의 상기 치환이 히드록실기가 아미노기에 의해 3 위에서의 고리 탄소 원자가 새로이 전위하면서 행해질 수 있다.
얻어진 화학식 Ⅰ의 화합물은 공지의 방법으로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 바람직하게는, 있을 수 있는 보호기는 공지의 방법으로, 경우에 따라서는 선택적으로 다시 분리될 수 있고, 기 YH는 바람직하게는 공지의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 경우에 따라 발생하는 환 기본 골격의 1 위에 있어서의 YH는 바람직하게 상기한 N-알킬화 또는 아미드 형성을 가능하게 하는 약제와 반응될 수 있고, 또는 아미노 보호기에 의해 봉쇄될 수 있다. 바람직하게는 염기성 아미노기를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물은 공지의 방법으로 산부가염으로 전환될 수 있다. 이를 위한 산으로서는, 예컨대 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 설폰산, 예컨대 메틸설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 카르복실산이 적당하다.
일반식 Ⅰa, Ⅰb 및 Ⅰc의 화합물들은 신규 화합물들이며, 예컨대 비대칭 합성을 위한 키랄성 촉매의 제조, 생물학적 활성 알코올 또는 포르피린의 제조 및 약리적으로 중요한 화합물들의 제조를 위한 가치있는 출발 물질이 된다.
화학식 Ⅱ의 출발 화합물들은 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
예컨대 다음 일반식 Ⅱa의 화합물을 제조하기 위하여,
(상기 식에서 R101, R4, R10, R1101, 및 Ar은 상기에서와 같은 의미를 가짐)
다음 일반식 Ⅲ의 화합물의 입체이성체를
(상기 식에서 Ar과 R10은 상기 의미를 가짐)
다음 일반식 Ⅳ의 화합물과 반응시키고,
(상기 식에서 R101및 R4는 상기의 의미를 갖고, M1은 1 가의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 및 할로겐 원자 함유기를 나타냄)
이 반응으로 발생할 수 있는 히드록실기를 실릴 보호기 R1101로 보호 봉쇄한다.
순수 이성체인 화학식 Ⅱ의 2-알케닐설폭시미드를 얻기 위해 화학식 Ⅲ의 환식 설폰이미데이트의 입체 이성체를 화학식 Ⅳ의 금속화 알켄과 반응시키는 것은, 상기에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키기 위해 제시된 극성 또는 약 극성 비 양성자성 용제 중에서 수행될 수 있다. 이 반응을 실시하는데 있어서는, 반응물들을 -100℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -78℃의 온도에서 상기한 용제 중에 혼합하고, 발생하는 반응 혼합물을 단시간, 예컨대 2 내지 10 분 동안 상기한 온도에서 반응되게 하고, 이어서 실온 이하의 보다 높은 온도, 예컨대 -20℃ 내지 0℃로 승온되게 한다. 필요에 따라서는 반응의 완전화를 위해 -20℃ 내지 0℃에서 다시 얼마동안 추가 교반시킨다. 화학식 Ⅳ의 화합물을 이론 화학양론량을 초과하여 사용하는 것이 유리하다. 예컨대 화학식 Ⅳ의 화합물 1.5 내지 2.5 몰을 화학식 Ⅲ의 화합물 1 몰과 반응시킬 수 있다.
화학식 Ⅲ의 환식 설폰이미데이트에서 Ar은 바람직하게는 4-메틸페닐(=p-톨릴)을 나타낸다. R10은 특히 메틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 페닐을 의미하고, 바람직하게는 이소프로필을 나타낸다.
소망하는 입체 화학적으로 조절된 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해서는, 순수 이성체 형태의 화학식 Ⅲ의 설폰이미데이트를 사용해야 한다. 본 발명의 범주 내에 있어 순수 이성체라는 표현은 원칙적으로 적어도 95 %의 순수 이성체의 이성체 잔고(= 에난티오머 잔고(ee), 부분입체이성체 잔고(de))로 이해해야 할 것이다. 본 발명의 범주 내에서 표시된 화학식들에 있어 "*" 기호는 통상적으로 순수 이성체로 생성되거나 또는 보통 순수 이성체로 사용된 추출물에서 유래된 키랄성 중심을 표시한다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한, 비순수 이성체, 예컨대 라세미 출발 화합물을 사용하는 한, 본 발명에 의한 제조 방법에 따라서는 당연히 화학식 Ⅰ의 화합물의 이성체 혼합물도 얻어질 수 있다. 키랄 황 원자 및 치환기 R10을 갖는 키랄 탄소 원자가 서로 상이한 절대 구조, 예컨대 황 원자는 R-구조를 갖는데 반해 치환기 R10이 있는 키랄 탄소 원자는 S-구조를 갖는, 화학식 Ⅲ의 설폰이미데이트를 사용할 경우에는, 화학식 Ⅰ의 생성물의 입체 화학적 순도에 있어 특히 양호한 결과가 얻어진다. 특히 바람직하게는 화학식 Ⅲ의 화합물로서, (Rs)-4(R)-이소프로필-2-p-톨릴-4,5-디히드로-[1, 2λ6, 3] 옥사티아졸-2-옥시드 및 (Ss)-4(R)-이소프로필-2-p-톨릴-4,5-디히드로-[1, 2λ6, 3] 옥사티아졸-2-옥시드가 사용될 수 있다. 표현 Rs 및 Ss는 각각 키랄 황 원자에서의 절대 구조를 표시한다. 화학식 Ⅲ의 설폰이미데이트는, Reggelin 등, Tetrahedron Letters(=TL) 33 (1992) 6959~6962로부터 또는 Reggelin 등, TL 36 (1995) 5885~5886에 알려져 있고, 거기에 기재된 또는 그것과 유사한 방법에 의해 이성체 순수하게 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 금속화 화합물에서는 1 가기 M1은 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬, 또는 토금속 및 추가적으로 할로겐 원자를 함유하는 기를 의미할 수 있다. 토금속으로서는 마그네슘이 바람직하다. 할로겐으로서는 염소, 브롬 또는 요오드를 사용할 수 있다. 특히 화학식 Ⅳ의 금속화 화합물로서는 공지된 리튬화 알케닐 화합물 또는 알케닐-그리냐드-시약과 같은 공지된 마그네슘 유기 알케닐 화합물이 사용될 수 있다.
보통 화학식 Ⅱa의 화합물을 얻기 위해 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시킬 때 생기는 히드록실기는 바람직하지 않은 부수 반응을 피하기 위해 적당한 실릴 보호기 R1101에 의해 보호될 수 있다. 화학식 Ⅱa의 화합물에 있는 실릴 보호기 R1101로서는, 바람직하게는 트리메틸실릴(=TMS)이 사용될 수 있다.
다음 일반식 Ⅱb의 화합물을 제조하기 위하여,
(상기 식에서 R101, R10, R1101및 Ar은 상기한 의미를 갖고 메틸렌을 의미하거나 또는 경우에 따라 단일 또는 이중으로 저급 알킬에 의해 치환된 C1-C2-알킬렌에 의해 봉쇄되어 있을 수 있는 C1-C2-알킬렌 사슬을 의미함)
일반식 Ⅴ의 화합물의 입체이성체를 탈양성자화에 적합한 염기에 의해 탈양성자하고,
(상기 식에서 R10, R1101및 Ar은 상기한 의미를 가짐)
탈양성자된 화학식 Ⅴ의 화합물을 다음 일반식 Ⅵ의 화합물과 반응시키고,
(a는 상기에서와 같은 의미를 가짐)
얻어진 중간 생성물을, 화학식 Ⅵ의 화합물의 카르보닐기로부터 유래된 산소 원자의 제거를 가능하게 하는 약제 및 앞에서 표시한 화학식 Ⅴ의 화합물의 탈양성자에 적당한 염기로 차례로 처리한다.
화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응을 통해 화학식 Ⅱb의 시클로알케닐메틸-설폭시미드-화합물을 제조하는 반응 과정은 합목적적으로 단일 반응기 반응으로 수행될 수 있다. 화학식 Ⅴ의 메틸설폭시미드의 입체 이성체를 그 탈양성자에 적합한 염기와 반응시키는 것 및 후속하는 반응 단계들 : 즉, 화학식 Ⅴ의 탈양성자된 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물과 반응시켜, 얻어진 중간 생성물을 화학식 Ⅵ의 화합물의 카르보닐기로부터 유래된 산소 원자의 분리를 가능하게 하는 시약으로 처리하고, 위에서 설명한 염기에 의해 새로이 처리하는 단계들은 공지로서, Reggelin 등, JACS 118 (1996) 4765~4777에 기재되어 있는 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 화학식 Ⅴ의 화합물에 있는 Ar기 및 치환기 R10은 상기 화학식 Ⅲ에 대해 정의한 의미를 가질 수 있다. 화학식 Ⅴ의 화합물에 있는 실릴 보호기 R1101로서는, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴(=TBS)이 사용될 수 있다. 상기 화학식 Ⅲ에 대해 표시된 바람직한 입체화학적 대상과 유사하게 화학식 Ⅴ의 화합물로서는, 바람직하게는 [Ss,N(1S)]-N-[1-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2-메틸프로릴]-S-메틸-S-(4-메틸페닐)설폭시미드 및 [Rs,N(1R)]-N-[1-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2-메틸프로필]-S-메틸-S-(4-메틸페닐)설폭시미드가 사용될 수 있다. 화학식 Ⅴ의 화합물부터 탈양성자 하기 위한 염기로서는, 예컨대 n-부틸리튬과 같은 리튬화 저급 알킬 화합물이 적당하다. 화학식 Ⅵ의 화합물의 카르보닐기로부터 산소 화합물의 분리를 가능하게 하는 시약으로서는, 상기에서 화학식 Ⅹa의 화합물에 있는 설포닐기의 산소 원자를 공격하므로써 양호한 방출기를 형성하기 위해 언급한 화합물들이 적당하다. 바람직하게는 TMS-트리플래트가 사용될 수 있다.
화학식 Ⅵ의 지환족 케톤은 공지된 것이다. 바람직하게는 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 노피논이 화학식 Ⅵ의 화합물로서 사용될 수 있다. 가교된 환식 케톤이 화학식 Ⅵ의 화합물로서 사용되는 한, 가교되는 알킬렌 사슬이 카르보닐기에 대해 α위에 있는 두 탄소 원자 중의 적어도 하나와 결합되어 있으면 유리하다. 이 방법에 의해, 반응 생성물은 항상 국부적 선택도가 조절되는 가운데 형성된다.
화학식 Ⅱb의 화합물을 얻을 수 있는 다른 방법은, 일반식 ⅩⅡ의 화합물을 리튬에 의해 탈 셀렌하기에 적합한 약제와 반응시키고,
(상기 식에서 a 및 Ph는 상기한 의미를 가짐)
또한 이어서 그때에 발생하는 탈 셀렌되고 리튬화 된 중간 생성물을 화학식 Ⅲ의 화합물의 입체 이성체와 반응시키는 것이다.
셀렌화된 화학식 ⅩⅡ의 화합물은 공지의 방법에 따라 해당하는 알킬 알코올로부터 할로겐화 및 이어서 환원적으로 셀렌화 함에 의해 얻어질 수도 있다. 예컨대, 화학식 ⅩⅡ의 화합물은 Reggelin 등, JACS 118 (1996) 4765-4777에 표시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 얻어질 수 있다. 셀렌화된 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 제조에 적합한 알킬 알코올의 예로서는 미르테놀을 들 수 있을 것이다.
화학식 ⅩⅡ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키므로써 화학식 Ⅱb의 화합물을 제조하는 것은, 공지의 방법에 의해, 예컨대 Reggelin 등에 의한 JACS 118 (1996) 4765~4777의 논문(이것은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다)에 기재된 시클로알케닐설폭시미드 화합물의 제조 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 변형예에 있어서, R101이 수소의 의미를 갖는 화학식 Ⅱ의 화합물을 적당한 염기에 의해 단일적으로 탈양성자 하고, 이어서 다음 일반식 ⅩⅠ
R103－Z ⅩⅠ
(상기 식에서 R103은 수소를 제외하고는 R101에 대해 표시한 것과 같은 의미를 갖고, Z는 가능한 이탈기를 표시함)의 화합물과 반응시킴에 의해 알킬화시키므로써 R101이 수소 외의 다른 의미를 갖는 화합물들이 제조될 수 있다. 위에 언급한 탈양성자화를 위한 염기로서는, 예컨대 n-부틸리튬과 같은 리튬화 저급 알킬 화합물이 적당하다. 화학식 ⅩⅠ의 화합물에 있는 가능한 이탈기 Z로서는, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소가 사용될 수 있다. 반응은 이런 반응 유형에 있어 통상적인 반응 조건하에서 수행될 수 있다.
이하의 실시예들은 본 발명의 범위를 한정함이 없이 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이다.
실시예 화합물에 있어 고리 원자들, 특히 키랄 탄소 원자의 번호는 일반식 Ⅰ에 있어서 고리 원자들의 번호를 기준으로 한 것이다.
실시예 1
(+)-(2S,3S,4S,5S)-2-이소부틸-3-히드록시-4,5-디메틸-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘.
A) 6.0 g의 FMOC-아미노-보호된 S-2-아미노-4-메틸펜탄올(류신으로부터 리튬알루미늄 수소화물-환원에 의해 얻어짐)을 질소 무수 분위기 하에서 100 ml의 디클로로메탄 중에 현탁하고 0℃로 냉각했다. 미리 투입한 이 액에 고체인 10.0 g의 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(=페리오디난)을 한번에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서 130 ml의 10%의 황산나트륨 수용액과 360 ml의 포화 탄산나트륨 수용액으로 된, 100 ml의 에테르가 상층을 이루는 용액에, 반응 혼합물을 용해했다. 수층을 일회 100 ml의 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수 액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 감압하에서 용제를 증발 제거하고, 이 방법으로 얻어진 조 FMOC-포화된 S-2-아미노-4-메틸발레르알데히드를 추가 처리는 하지 않고 다음의 반응에 사용했다.
광학 순도를 구하기 위해, 얻어진 알데히드의 일부를 에테르/헥산으로부터 결정화에 의해 단리했다. 키랄 이동-시약 트리스-[3-(헵타플루오로프로필-히드록시메틸렌)-d-캄포라토]-프라세오딤(Ⅲ) [= Pr(hfc)3]를 첨가하면서 NMR-분광 분석에 의해 좌우정체의 잔고(최종 함량)를 결정했다. 알데히드 부분의 기선 분리 신호의 적분에 의해 좌우정체 잔고(ee) 95%를 구할 수 있었다.
B) 1.82 g의 마그네슘 판형 조각들을 약 10 ml의 디에틸에테르로 피복하고, 500 mg의 금방 증류한 브롬화크로틸을 첨가함에 의해 활성화 시켰다. 여기에 10.0 g의 브롬화크로틸(=시스/트란스-1-브로모-2-부텐)이 100 ml의 디에틸에테르에 든 용액을 0℃에서 아르곤 보호 분위기 및 무수 상태에서 서서히 적가했다. 첨가를 끝낸 후 얻어진 혼합물을 30 분에 걸쳐 가열 비등시켰다. 얻어지는 브롬화마그네슘 크로틸의 에테르성 용액으로부터 미 반응 마그네슘을 분리 제거하지 않고 별도의 처리 없이 그대로 그 용액 중에서 추가 반응되게 했다.
이렇게 제조한 그리냐드 용액의 함량을 구하기 위해, 180 mg의 (-)-멘톨 및 침상정 페난트롤린이 3.0 ml THF에 도입된 용액을 0℃로 냉각했다. 이 용액에 상기 그리냐드 용액을 첨가하여 적색으로 급격히 변할 때까지 적정하고, 차이 측정에 의해 다음의 반응을 위해 필요한 그리냐드 용액의 양을 구한다. 칭량해 넣은 멘톨 mmol과 변색까지의 적정에 소요된 그리냐드 용액 g과의 비율로부터 그리냐드 용액의 함량 mmol/g이 얻어진다.
C) 2.3 g의 (+)-(Rs)-4(R)-이소프로필-2-p-톨릴-4,5-디히드로[1,2λ6,3]옥사티아졸-2-옥시드가 40 ml THF에 도입된 -40℃로 냉각된 용액에, 아르곤 보호가스 및 무수 분위기 하에서, 위에서 얻어진 브롬화마그네슘크로틸 용액 46 g을 100 ml의 디에틸에테르에 녹인 것을 적가했다. 첨가 완료 후 5 분 동안 주어진 온도에서 교반하고 그런 뒤 반응 혼합물이 0℃로 승온되게 두었다. 이 온도에서 다시 45 분간 교반한 후 포화된 염화암모늄 수용액 50 ml를 첨가했다. 유기층을 분리하고 수층을 에테르로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 탈습했다. 이어서 용제를 감압하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리했다(통과 용리액: 최초에는 아세트산에틸에스테르/n-헥산 1:3 v/v에서 시작하여 연속적으로 그 조성이 3:1까지 변하게 했다). 그래서 1.4 g의 (Rs,1R)-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-S-(2-부테닐)-p-톨루엔설폭시미드를 무색 오일로서 얻었다: IR(막) = 3440, 1220, 1115cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= + 3.3°(c = 디클로로메탄 중에서 0.5).
D) 위에서 얻은 설폭시미드 1.4 g과 에틸디메틸아민 0.7 ml가 13 ml의 디클로로메탄에 용해된 0℃로 냉각된 용액에 보호 아르곤과 무수 분위기에서 0.6 ml의 클로로트리메틸실란을 적가했다. 첨가 종료 후에도 여전히 0℃에서 계속 15 분 동안 교반했다. 이어서 실온으로 승온되게 두고, 반응 종료후 반응 혼합물을 25 ml의 에테르와 25 g의 얼음의 혼합물에 부었다. 수층을 각각 10 ml의 에테르로 3 회 추출하여 그것을 합한 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용제를 감압하에서 증발시키고 잔류하는 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피 처리하여 정제했다(통과 용리액: 에테르/n-헥산 1:1 v/v). 그래서 1.75 g의 (+)-(Rs,1R)-N-[1-(트리메틸실릴옥시메틸프로필)-2-메틸]-S-(2-부테닐)-p-톨루엔설폭시미드를 무색 오일로서 얻었다: IR(막) = 1240, 1080, 840cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= + 15.5°(c = 디클로로메탄 중에서 1.0).
E) 위에서 얻어진 TMS-보호된 2-알케닐설폭시미드 1.47 g이 8 ml의 톨루엔에 용해된 용액을 -78℃로 냉각하고, 보호 아르곤과 무수 분위기 하에서 n-부틸리튬이 n-헥산에 용해된 1.6 몰 용액 2.75 ml와 접촉되게 했다. 반응 혼합물을 주어진 온도에서 15 분간 교반한 후 클로로트리스(이소프로폭시)티탄이 n-헥산에 녹은 1 몰 용액 4.8 ml를 첨가했다. 추가로 5 분간 -78℃에서 교반하고 0℃로 승온되게 하고 다시 30 분간 0℃에서 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각했다. 이것에, 앞의 A)에서 얻어진 아미노알데히드 2.8 g이 8 ml의 THF에 든 용액을 첨가했다. -78℃에서 60 분간 추가 교반하고 4 ml 피페리딘을 첨가하고 0℃로 가온하게 두었다. 10 시간 후에 반응 혼합물을, 12 ml의 아세트산에틸에스테르(=EE)가 더해진, 강렬하게 교반된 포화 탄산암모늄 용액 120 ml 위에 가했다. 이 혼합물을 30 분간 교반하고 이어서 층들을 분리했다. 유기층을 40 ml의 포화 염화암모늄 용액으로 세척하여 그 합한 수층을 EE로 세 번 추출했다. 합해진 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 용제를 감압하에 증발 제거했다. 남은 잔사를 0.6 g 탄산칼륨이 10 ml 메탄올에 든 현탁액에 도입하고, 60 분 동안 교반했다. 그런 후 미 용해된 탄산칼륨을 여과 제거하고 여액을 4℃로 냉각했다. 침전된 고체를 여과 분리하여 4℃ 이하의 냉 메탄올로 세척하고 감압하에서 여액을 증발시켰다. 얻어진 잔사를 5 ml의 톨루엔에 흡수시키고 실리카겔을 통해 여과시켰다(통과액: 에테르/헥산 1:3 v/v, 그다음에 EE). 극성의 피롤리딘 함유 부분을 농축하고 4 ml의 디옥산에 수용시켰다. 이것에 1.0 g의 디-tert-부틸-디카르보네이트[= (BOC)2O] 및 8 ml의 물에 0.7 g의 수소탄산나트륨이 녹은 용액을 가했다. 10 시간 동안 교반하고 감압하에서 용제를 증발시키고, 남은 잔사를 5 ml의 물과 10 ml의 에테르로 분배했다. 수층을 에테르로 세 번 추출하고 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 용제를 다시 증발시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리로 정제했다(통과액: 에테르/헥산 3:1 v/v). 그래서 1.0 g의 (Rs,1'R,2S,3S,4S,5R)-N'-[1-(히드록시메틸)-2-(메틸프로필)]-S-4-히드록시-3-메틸-2-(4-메틸페닐설폰이미도일메틸)-5-이소부틸-N-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘을 무색 폼(foam)으로서 얻었다: IR(막) = 3419, 1674, 1256, 1097 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= - 4°(c = 디클로로메탄 중에서 0.1).
F) 40 ml의 THF에 투입된 1.67 g의 사마륨의 0℃로 냉각된 현탁물에 총 2.4 g의 디요오도메탄을 적가했다. 첨가 완료 후 0℃에서 15 분간 교반한 후 반응 혼합물이 실온으로 승온되게 두었다. 다시 실온에서 60 분간 교반하고, 그런후 앞에서 얻은 2-설폰이미도일메틸-화합물 1.0 g이 1.2 ml의 메탄올과 2.5 ml의 THF로 된 혼합물에 투입된 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 수용액 110 ml와 혼합 접촉시켰다. 첫 번째의 상 분리 후 수층을 상이 맑아지기까지 0.5 N 염산 수용액과 방울씩 혼합시켰다. 수층을 에테르로 3 회 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용제는 감압하에서 증발 제거했다. 잔류하는 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(통과 용리제: 에테르/n-헥산 3:1 v/v) 0.5 g의 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다: Fp=97℃, 광학 회전치 [α]D 20= + 66°(c = 디클로로메탄 중에서 1.0).
실시예 2
(+)-(2S,3S,4S,5R)-3-히드록시-5-메틸-2-페닐-(1-아자-N-tert-부톡시카르보닐-비시클로[3.3.0]옥탄.
A) 3.98 g의 (+)-Rs-4R-이소프로필-2-p-톨릴-4,5-디히드로[1,2λ6,3]옥사티아졸-2-옥시드가 40 ml THF에 도입된 -78℃로 냉각된 용액에, 아르곤 보호가스 및 무수 분위기 하에서, 메틸리튬이 헥산에 녹은 1.6 몰 용액 16.6 ml을 적가했다. 첨가 완료 후 5 분 동안 주어진 온도에서 교반하고 그후 반응 혼합물을 0℃로 승온되게 두었다. 이 온도에서 다시 45 분간 교반한 후 염화암모늄 수용액 160 ml를 첨가했다. 유기층을 분리하고 수층을 20 ml 에테르로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 탈습했다. 이어서 용제를 감압하에서 증발시키고 잔사를 실온에서 80 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 거기에 3.8 g의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드, 0.5 g의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 2.4 g의 에틸-디메틸아민을 가하고 다시 18 시간동안 교반했다. 그런 뒤 혼합물을 40 ml의 빙수 위에 붓고 유기층을 분리하고, 수층을 각각 20 ml의 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조한 후 용제를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리로(통과 용리액: 에테르/n-헥산=1:1 v/v) 정제하여, 6.0 g의 (-)-Rs-N-(1R)-N-[1-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-메틸-2-메틸프로필]-S-메틸-S-(4-메틸페닐)설폭시미드를 무색 오일로서 얻었다: IR(막) = 1230, 1130 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= -43.2°(c = 디클로로메탄 중에서 0.8).
B) 앞에서 얻어진 메틸설폭시미드 6.5 g이 45 ml의 톨루엔에 용해된 -78℃로 냉각된 용액에, 보호 아르곤과 무수 분위기 하에서 n-부틸리튬이 n-헥산에 용해된 1.6 몰 용액 12.45 ml을 가했다. 반응 혼합물을 주어진 온도에서 15 분간 교반한 후 희석하지 않은 시클로펜타논 2.2 g을 첨가했다. 10 분 후 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 이 온도에서 추가로 30 분간 교반하고 다시 -78℃로 냉각하고, 9.2 g의 트리메틸실릴트리플루오로메틸설포네이트를 적가했다. 5 분 후 실온으로 가온하고 다시 3 시간동안 교반했다. 다시 -78℃로 냉각후 n-부틸리튬이 n-헥산에 든 1.6 몰 용액 24.9 ml를 적가했다. 주어진 온도에서 3 분 교반한 후 실온으로 승온시키고 다시 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 160 ml의 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 아세트산에틸에스테르로 두 번 추출하고, 합해진 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고 용제를 감압하에 증발 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리로 정제했다(통과액: 에테르/n-헥산 1:6 v/v). 그래서 5.5 g의 (-)-Rs-N(1R)-N-[1-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-메틸-2-메틸프로필]-S-시클로펜트-1-엔-1-일메틸)-S-(4-메틸페닐)설폭시미드를 무색 오일로서 얻었다: IR(막) = 1240, 1120 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= -2.5°(c = 디클로로메탄 중에서 1.6).
C) 상기한 1E) 하에 기재된 방법으로, 앞에서 얻어진 시클로펜테닐설폭시미드 2.95 g이 21 ml 톨루엔에 든 용액을, n-헥산 내 n-부틸리튬의 1.6 몰 용액 4.8 ml, n-헥산 내 클로로트리스(이소프로폭시)티탄의 1 몰 용액 8.3 ml, 40 ml THF 내 FMOC-보호된 S-α-아미노페닐에탄알 5.0 g의 용액 및 피페리딘 7 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리로 정제했다(통과액: 에테르/n-헥산 1:3 v/v). 그래서 3.9 g의 (2S,3S,4S,5R)-Rs-N(1R)-N-[1-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-메틸-2-메틸프로필]-3-히드록시-2-페닐-5-(4-메틸페닐설폰이미도일메틸-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄을 얻었다: IR(막) = 3443, 1251, 1103, 835 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= +2.8°(c = 디클로로메탄 중에서 0.6).
D) 앞에서 얻어진 2환 화합물 3.9 g이 디클로로메탄 20 ml와 40 ml 물에 용해된 용액에 0.45 g의 탄산수소나트륨과 3.0 g의 디-tert-부틸디카르보네이트를 가하고 12 시간 교반했다. 감압 하에 용제를 증발시킨 후 얻어진 잔사를 5 ml 물과 10 ml 에테르로 분할되게 했다. 유기층을 분리하고 수층은 2 회 에테르로 추출했다. 유기층들을 합하여 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 용제를 증발 제거한 후 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리로 정제했다(통과액: 에테르/n-헥산 1:1 v/v). 그래서 4.39 g의 (-)-(2S,3S,4S,5S)-(-Rs-N(1R)-N-[1-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-메틸-2-메틸프로필]-3-히드록시-2-페닐-5-(4-메틸페닐설폰이미도일메틸-2-아자-N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄을 얻었다: IR(막) = 3473, 1682, 1253, 837 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= -6.2°(c = 디클로로메탄 중에서 0.6).
E) 위에서 얻어진 질소로 보호된 2 환 화합물 0.42 g이 6 ml THF에 도입된 0℃로 냉각된 용액을, 플루오르화암모늄테트라부틸 0.25 g과 혼합하고, 15 분 후 실온으로 승온되게 하고, 그런 후 다시 12 시간 교반했다. 반응 혼합물을, 5 ml 에테르가 상층을 이루고 있는 10 ml의 물에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에테르로 3 회 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 탈습했다. 이어서 용제를 감압하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피처리했다(통과액: 아세트산에스테르/n-헥산 1:1 v/v). 그래서 0.35 g의 (-)-(2S,3S,4S,5S)-Rs-N(1R)-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-3-히드록시-2-페닐-5-(4-메틸페닐설폰이미도일메틸-2-아자-(N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄을 얻었다: IR(막) = 3473, 1681, 1252 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= -14.1°(c = 디클로로메탄 중에서 2.7).
F) 13 ml의 THF에 투입된 0.56 g의 사마륨의 0℃로 냉각된 현탁물에 총 0.84 g의 디요오도메탄을 적가했다. 첨가 완료 후 그 온도에서 15 분간 교반한 후 반응 혼합물이 실온으로 승온되게 두었다. 다시 실온에서 60 분간 교반하고, 그런후 앞에서 얻은 N-BOC-5-설폰이미도일-화합물 0.28 g이 1 ml의 메탄올과 2 ml의 THF로 된 혼합물에 투입된 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 수용액 110 ml와 혼합 접촉시켰다. 유기층의 분리 후 수층에 상이 맑아지기까지 0.5 N 염산 수용액을 방울씩 가했다. 맑은 수층을 에테르로 2 회 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용제는 감압하에서 증발 제거했다. 잔류하는 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(통과 용리제: 에테르/n-헥산 1:4 v/v), 0.11 g의 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다: Fp=176.8℃, 광학 회전치 [α]D 20= +50.7°(c = 디클로로메탄 중에서 0.56); IR(막) = 3439, 1661 cm-1.
실시예 3
(+)-(2S,3R,4R,5S)-3-히드록시-5-메틸-2-페닐-1-아자-(N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄.
A) 6.3 g의 (-)-Ss-4R-이소프로필-2-p-톨릴-4,5-디히드로[1,2λ6,3]옥사티아졸-2-옥시드를 실시예 2A에 기재된 방법에 따라 6.03 g의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켰다. 8.7 g의 (+)-Ss-N(1R)-N-[1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-2-메틸프로필]-S-메틸-S-(4-메틸페닐)설폭시미드를 무색 오일로 얻었다: IR(막) = 1251, 1134 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= +89.9°(c = 디클로로메탄 중에서 1.0).
B) 앞의 2B)에 기재된 방법으로, 65 ml의 THF 중의 상기에서 얻은 메틸설폭시미드 8.04 g의 용액을, n-헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 16.3 ml, 3.1 ml의 시클로펜타논, 9.83 ml의 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 및 n-헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 27.19 ml와 반응시켰다. 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피(통과액: 에테르/n-헥산 = 1:6 v/v) 처리로 7.057g의 (+)-Ss-N(1R)-N-[1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-2-메틸-프로필]-S-시클로펜트-1-엔-1-일메틸-S-(4-메틸페닐)설폭시미드를 무색 오일로 얻었다: IR(막) = 1251, 1131-1 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= +54.7°(c = 디클로로메탄 중에서 1.35).
C) 상기한 1E)에 기재한 방법으로 위에서 얻은 시클로펜테닐설폭시미드 3.17 g이 22 ml의 톨루엔에 녹은 용액을, n-헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 5.6 ml, n-헥산 중의 클로로트리스(이소프로폭시)티탄 1 몰 용액 11.2 ml, THF 중의 FMOC-보호된 S-α-아미노페닐에탄올 4.0 g의 용액 20 ml 및 7.4 ml의 피페리딘과 반응시켰다. 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피(통과액: 에테르/n-헥산=1:1 v/v) 처리로 2.4 g의 (2S, 3R, 4R, 5S)-Ss-N(1R)-N-[1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-2-메틸프로필]-3-히드록시-2-페닐-5(4-메틸페닐설폰이미도일메틸-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄을 무색 오일로 얻었다.
D) 17 ml의 디옥산과 4 ml의 물에 위에서 얻은 2 환 화합물 1.58 g이 녹은 용액에, 0.35 g의 탄산수소나트륨과 1.21 g의 디-tert-부틸디카르보네이트를 첨가하고 12 시간 교반하였다. 감압하에서 용제를 증발시킨 후 얻어진 잔사를 5 ml의 수층과 10 ml의 에테르 층으로 분리되게 했다. 그 유기층을 분리해 취하고 수층을 2 회 에테르로 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 탈습하고 감압하에서 용제를 증발시킨 후, 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피(통과액: 에테르/n-헥산=1:1 v/v) 처리로 1.52 g의 (+)-(2S, 3R, 4R, 5S)-Ss-N(1R)-N-[1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-2-메틸프로필]-3-히드록시-2-페닐-5-(4-메틸페닐설폰이미도일메틸-(2-아자-N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄을 무색 오일로 얻었다: IR(막) = 3473, 1694, 1254, 836 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= +63.2°(c = 디클로로메탄 중에서 1.0).
E) 위에서 얻은 질소 보호된 2환 화합물 1.52 g이 14 ml THF에 녹은 0℃로 냉각된 용액을 1.43 g의 테트라부틸암모늄플루오라이드와 혼합 접촉시키고 15 분 후 실온으로 승온되게 하고, 그런 후 다시 12 시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을, 20 ml의 에테르가 상층을 이루는 30 ml의 물에 부었다. 유기층을 분리해 둔 후 수층을 에테르로 3 회 추출하고, 그 합한 유기층들을 황산나트륨 위에서 건조하고, 그런 다음 용제를 감압하에 증발 제거했다. 실리카겔을 사용하는 크로마토그래피(통과액: 아세트산에스테르/n-헥산=1:3 v/v) 처리로 0.96 g의 (+)-(2S, 3R, 4R, 5S)-Ss-N(1R)-N-[1-히드록시메틸-2-메틸프로필]-3-히드록시-2-페닐-5-(4-메틸페닐설폰이미도일메틸-(2-아자-N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄을 무색 오일로 얻었다: IR(막) = 3446, 1690, 1239 cm-1, 광학 회전치 [α]D 20= +54.3°(c = 디클로로메탄 중에서 1.03).
F) 95 ml의 THF에 투입된 2.04 g의 사마륨의 현탁물에 실온에서 3.4 g의 디요오도메탄을 가하고 60 분간 교반했다. 그런 후 위에서 얻은 5-설폰이미도일 화합물 0.955 g이 1.7 ml의 메탄올과 3.4 ml의 THF로 된 혼합물에 용해된 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 100 ml의 물에 가했다. 이 혼합물에 0.5 N의 염산을 현탁물이 맑아질 때까지 첨가했다. 상 분리 후 수층을 2 회 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용제는 감압하에서 증발 제거했다. 잔류하는 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(통과 용리제: 에테르/n-헥산 = 1:3 v/v) 0.43 g의 표제 화합물을 무색의 경화유(폼)로 얻었다: 광학 회전치 [α]D 20= + 34.5°(c = 디클로로메탄 중에서 1.01); IR(막) = 3447, 1669 cm-1.
실시예 4
(-)-(2S, 3R, 4R, 5S)-3-히드록시-5-메틸-2-페닐-1-아자비시클로[3.3.0]옥탄
205 mg의 (+)-(2S, 3R, 4R, 5S)-3-히드록시-5-메틸-2-페닐-1-아자-(N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄(제조에 관해서는 실시예 3 참조)을, 보호 아르곤 및 무수 분위기에서, 디클로로메탄 내 4.0 M 클로로트리메틸실란 용액 1.61 ml와 디클로로메탄 내 4 M 페놀 용액 4.84 ml 중에 용해시키고 20 분동안 실온에서 교반했다. 이어서 10 % 수산화나트륨 수용액 10 ml를 붓고, 유기층을 분리해 두고, 수층을 각각 5 ml 디클로로메탄으로 2 회 및 5 ml 에테르로 한번 추출하고, 그 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용제를 감압하에 증발 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(통과 용리제: 아세트산에스테르/n-헥산 = 10:1 v/v), 113 mg의 표제 화합물을 결정으로 얻었다: Fp.=84.5℃, 광학 회전치 [α]D 20= -46.4°(c = 디클로로메탄 중에서 1.04).
실시예 5
(+)-(2S, 3S, 4R, 5S)-3-아미노-5-메틸-2-페닐-1-아자-(N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄.
A) 200 mg의 (-)-(2S, 3R, 4R, 5S)-3-히드록시-5-메틸-2-페닐-1-아자비시클로[3.3.0]옥탄이 1.5 ml의 THF에 용해된 용액에, 보호 아르곤과 무수 분위기 하에서 241 mg의 트리페닐포스핀 및 135 mg의 프탈아미드를 가했다. 이어서 2 분 이내에 0.14 ml DEAD를 첨가했다. 10 시간의 반응 시간 후 용제를 감압하에 증발시키고 잔사를 5 ml의 에테르에 흡수시켰다. 미 용해 잔사를 여과 제거하고, 감압하에 용제를 제거하여 (2S, 3S, 4R, 5S)-5-메틸-2-페닐-3-프탈이미도-1-아자비시클로[3.3.0]옥탄을 조 생성물로 얻었는데, 이것은 더 이상의 정제 없이 다음의 반응에 사용되었다.
B) 앞에서 얻은 조 생성물 174 mg을 3 ml의 디옥산에 용해시켰다. 여기에 220 mg의 디-tert-부틸디카르보네이트 및 63 mg의 탄산수소나트륨 및 0.5 ml의 물을 가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반했다. 용제를 감압하에서 증발시키고 남는 잔사를 물 및 에테르에 수용시켰다. 상 분리를 행하고 수층을 각각 5 ml의 에테르로 2 회 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 그런 후 용제를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(통과 용리제: 에테르/n-헥산 = 1:3 v/v), 115 mg의 (2S, 3S, 4R, 5S)-5-메틸-2-페닐-3-프탈이미도-1-아자-(N-tert-부톡시카르보닐)-비시클로[3.3.0]옥탄을 오일로서 얻었다.
C) 위에서 얻은 프탈이미도-비시클로(3.3.0)옥탄 115 mg이 2 ml의 에탄올에 녹은 용액을, 400 mg의 히드라진 수화물(24%)과 혼합시키고 얻어진 혼합물을 8 시간동안 환류 하에 가열했다. 용제를 감압하에 증발시키고 잔류하는 잔사를 10 ml의 에테르에 흡수시키고, 그 유기층을 10% 수산화나트륨 수용액 10 ml로 추출시켰다. 수층을 각각 10 ml의 에테르로 2 회 추출하고 그런후 유기층들을 합하고, 그 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용제를 감압하에서 증발 제거하고 74 mg의 결정형 표제 화합물을 얻었다: Fp.= 92.1℃, [α]D 20= +24.1°(c = 디클로로메탄 중에서 1.0).
상기한 방법에 따라서는 또한 다음 표에 주어져 있는 화학식 Ⅰ의 화합물들을 제조할 수 있었다.
표에서 사용된 약자들의 의미는 다음과 같다:
i-Bu = 이소부틸
Bn = 벤질
BOC = tert-부틸옥시카르보닐
TBOM = tert-부틸옥시메틸
Ph = 페닐
Z. = 가열시 분해
N.N. = 공란

Claims (20)

  1. 하기 a), b) 및 c)를 포함하는, 다음 일반식 Ⅰa'의 화합물 및 그 산부가염 (경우에 따라서는 화학식 Ⅰa'의 화합물들에 존재하는 반응성 기들은 적당한 보호기들에 의해 봉쇄 보호되어 있을 수 있음)의 입체화학 조절적 제조방법:
    (상기 식에서, 환의 기본 골격의 5 위에 있는 R1R2CH-기와 환의 기본 골격의 3 위에 있는 히드록시기는 서로 트랜스 위치에 있고, 환의 기본 골격에 있어 4 위의 치환기 R4와 3 위의 히드록시기는 서로 시스 위치에 있으며, 그리고 식에 있어,
    n은 0 또는 1을 의미하고,
    R1은 수소, C1~C6-알킬 또는 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐-C1~C6-알킬을 의미하고, 또한
    R2는 수소를 의미하거나 또는
    R1과 R2는 공동으로, C1~C5-알킬에 의해, 또는 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐-C1~C6-알킬에 의해 치환되어 있을 수 있는 이중으로 결합된 메틸렌기를 의미하고,
    R3는 수소를 의미하고,
    R4는 수소, 저급 알킬, 또는 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬을 의미하거나, 또는
    R3과 R4는 또한 공동으로 C2-알킬렌 사슬 또는 경우에 따라서는 1 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 C3~C6-알킬렌 사슬을 의미하고, 그 사슬은 경우에 따라서는 단일 또는 이중으로 저급 알킬에 의해 치환된 C1~C2-알킬에 의해 가교되어 있을 수도 있고,
    R5는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 또는 페닐 환이 경우에 따라 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환되어 있는 페닐 저급 알킬 또는 페닐 저급 알콕시를 의미하고, 또한
    R6는 수소를 의미하고,
    R7는 수소를 의미하고,
    R8는 수소, 시아노, 경우에 따라서는 에스테르화 된 카르복시, 경우에 따라서는 질소에서 단일 또는 이중 치환되어 있는 카르보닐아미노, 고리 탄소 원자 3 내지 10 개를 가진 경우에 따라 단일 또는 다중으로 불포화인 단일환 또는 2 환의 고리 체계를 의미하고, 그 고리 체계의 고리 탄소 원자들은 단일 또는 다중으로 질소, 산소 및/또는 황에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계는 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소 원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고, 또는
    경우에 따라 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1~C12-알킬을 또한 표시할 수 있고, 그 알킬은 단일 또는 다중으로 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 경우에 따라 에스테르화된 카르복시, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 경우에 따라서는 질소에서 단일 또는 이중 치환되어 있는 카르보닐아미노, 고리 탄소 원자 3 내지 10 개를 가진 경우에 따라 단일 또는 다중으로 불포화인 단일환 또는 2 환의 고리 체계에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계의 고리 탄소 원자들은 단일 또는 다중으로 질소, 산소 및/또는 황에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계는 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소 원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고, 또는
    R5와 R8는 또한 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 공동으로 5 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 가진 경우에 따라 1 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 단일환 또는 2 환의 고리 체계를 형성할 수 있고, 그 고리 체계의 치환기 R5또는 R8을 갖고 있지 않은 탄소 원자는 단일 또는 다중으로 황, 산소 및/또는 질소에 의해 치환되어 있을 수 있고, 그 고리 체계는 경우에 따라서는 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소 원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고, 또는
    R6와 R7은 또한 공동으로 결합을 형성할 수 있고, 또한
    R5와 R8은 이들이 결합해 있는 탄소 원자와 공동으로 방향족 C6-고리 체계를 형성할 수 있고, 그 고리 체계는 2 내지 4 개의 추가의 탄소 원자와 함께 총 8 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 포함하는 총 3 내지 5 개의 이중결합을 가진 2 환 고리 체계로 통합될 수 있고, 거기에서 이 C6- 내지 C10-고리 체계의 치환기 R5와 R8를 갖고 있지 않은 탄소 원자는 단일 또는 다중으로 황, 산소 및/또는 질소에 의해 치환되어 있을 수 있고 또한 이 C6- 내지 C10-고리 체계는 경우에 따라 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 히드록시, 할로겐에 의해, 또는 고리 체계의 이웃하는 탄소 원자에 결합된 두 산소 원자에서 연결되어 있는 저급 알킬렌 사슬에 의해 치환되어 있을 수 있고,
    R9는 수소, 저급 알킬, 경우에 따라서는 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬 또는 아미노 보호기를 의미하고, 또는
    R8와 R9은 또한 공동으로 C3~C4-알킬렌 사슬을 형성할 수 있다),
    a) 다음 일반식 Ⅱ의 화합물을
    (상기 식에서, R3및 R4는 상기와 같은 의미를 갖고, R101은 경우에 따라 치환된 메틸렌기를 제외하고는 상기한 R1에 대해 표시한 의미를 갖고, Ar은 경우에 따라 단일 또는 다중으로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐을 표시하고, R10은 저급 알킬 또는 경우에 따라 페닐 환에서 단일적으로 저급 알킬에 의해 또는 적당한 보호기로 보호된 히드록시에 의해 치환된 페닐 또는 경우에 따라 페닐 환에서 단일적으로 저급 알킬에 의해 치환된 페닐 저급 알킬을 의미하고, 또한 R1101은 실릴 보호기를 나타냄), 차례로 그 화합물의 탈 양성자에 적합한 염기, 다음 일반식 Ⅶ의 금속 유기약제
    XM2(OR12)3Ⅶ
    (상기 식에서, X는 할로겐을 의미하고, M2는 4 가의 천이 금속을 의미하고, R12는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬을 의미함) 및 다음 일반식 Ⅷ의 화합물의 입체 이성체와 반응시켜서,
    (상기 식에서 R5, R6, R7및 n은 상기한 의미를 갖고, R801은 R8의 의미를 갖고, 있을 수 있는 반응성 기는 반드시 염기 안정 보호기에 의해 보호되어 있고, R901은 수소 또는 R801과 함께 C3~C4-알킬렌 사슬을 의미하고, R13은 아미노 보호기를 의미하는데, 이 보호기는 분해시 질소-구핵부를 남김)
    다음 일반식 Ⅸ의 화합물의 입체 이성체로 전환시키는 단계;
    (상기 식에서, R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, R1101, R12, R13, n, Ar 및 M2는 상기의 의미를 가짐)
    b) 얻어진 화학식 Ⅸ의 화합물을 기 R13의 제거에 적합한 약제로 처리함에 의해 다음 일반식 Ⅹa의 화합물로 전환시키고,
    (상기 식에서 R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, n 및 Ar은 상기의 의미를 가짐)
    생성된 일반식 Ⅹa의 화합물의 환의 기본 골격에 있는 질소를 염기 안정 보호기로 보호하고, 경우에 따라서는 여전히 존재하는 실릴보호기 R11을 탈락시키는 단계;
    c) 다음 일반식 Ⅰa의 화합물을 제조하기 위해,
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R801및 n은 상기의 의미를 갖고, R902는 염기에 안정한 보호기 또는 R801과 공동으로 C3~C4-알킬렌 사슬을 표시함)
    ca) 얻어진 화학식 Ⅹa의 화합물 또는 실릴 보호기 R11의 탈락에 의해 발생된 화합물을 설폰이미도일-알킬-결합의 환원적 분리에 적합한 약제와 반응시켜 일반식 Ⅰb의 화합물을 얻거나, 또는
    (상기 식에서 R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902및 n은 상기의 의미를 가짐)
    cb) R101이 수소가 아닌 얻어진 화학식 Ⅹa의 화합물로부터 설폰이미도일-알킬-결합을 염기에 의해 유도된 제거의 조건하에서 설폰이미도일-단위의 구전자적 활성화로 분리시켜, 다음 일반식 Ⅰc의 화합물을 얻고,
    (상기 식에서 R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902및 n은 상기의 의미를 갖고, R102는 C1~C5-알킬을 나타내거나 또는 경우에 따라 페닐 환이 단일 또는 다중으로 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 또는 저급 할로알콕시에 의해 치환된 페닐 저급 알킬을 나타내고, 그 페닐 저급 알킬의 저급 알킬렌 사슬은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함할 수 있음)
    또한 필요에 따라서는, 화학식Ⅰa의 화합물에 있을 수 있는 보호기를 다시 탈락시키고, 경우에 따라 발생된 환 골격 구조의 1 위의 NH- 기를 N-알킬화 시킬 수 있는 또는 아미드 형성을 가능하게 하는 시약과 반응시키거나 또는 아미노 보호기로 보호하여 화학식 Ⅰa'의 화합물을 얻고, 화학식 Ⅰa'의 유리 화합물을 산부가염으로 전환시키거나 또는 화학식Ⅰa'의 화합물의 산부가염을 유리 화합물로 전환시키는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 Ⅰb의 화합물 및 그 화합물로부터 경우에 따라 존재하는 보호기를 절단시키고, 환 골격 구조의 1 위에 있는 임의의 유리 상태의 NH- 기를 N-알킬화 시킬 수 있는 또는 아미드 형성을 가능하게 하는 시약과 반응시킴에 의해, 또는 상기한 임의의 유리 상태의 NH-기를 아미노 보호기로 보호함에 의해, 또는 상기한 임의의 유리 상태의 NH-기를 산 부가염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅷ의 화합물에 있는 아미노 보호기 R13으로서는 염기 불안정 보호기가 사용되며, 제조 단계 b)에 있어서 보호기 R13을 제거하기 위한 시약으로서 염기가 사용되는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 염기 불안정 보호기가 플루오르-9-일-메틸옥시카르보닐-기인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 염기로서 피페리딘이 사용되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 적어도 단계 a)에서 톨루엔이 용제로 사용되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 단계 ca)에서 일반식 Ⅹa의 화합물에 있는 설폰이미도일-알킬 결합을 환원적으로 절단하기 위한 시약으로서 사마륨-Ⅱ-요오다이드가 사용되는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 일반식 Ⅰa', Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅱ, Ⅸ 및 Ⅹa의 화합물에서 R4는 비 수소를 의미하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 실릴 보호기 R1101로서 tert-부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴이 사용되는 방법.
  10. R4는 비 수소를 의미하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 의한 일반식 Ⅰa'의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 적어도 95%의 이성체 최종 함량을 갖는 일반식 Ⅰa'의 화합물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, R8은 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐 저급 알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬을 의미하거나, 또는 R6과 R7은 함께 한 결합을 형성하고, R5와 R8은 그들이 결합되는 탄소 원자와 함께 방향족 C6-고리 체계를 형성하거나, 또는 R5와 R8은 함께 C3~C4-알킬 사슬을 형성하는 일반식 Ⅰa'의 화합물.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따른 제 2 항에 의한 일반식 Ⅰb의 화합물 및 제 2 항에 따라 얻어지는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R101이 수소인 일반식 Ⅰ의 화합물.
  15. 환 골격 구조의 5 위에 있는 황 함유기와 3 위에 있는 히드록시기가 서로 트랜스 위치에 있고, 또한 환 골격 구조의 4 위에 있는 기 R4와 3 위에 있는 히드록시 기가 서로 시스 위치에 있는, 제 1 항에 의한 일반식 Ⅹa의 화합물 및 경우에 따라 존재하는 보호기를 화학식 Ⅹa의 화합물로부터 제거하여 얻어지는 화합물 및 화학식 Ⅹa의 유리 아민의 산 부가염.
  16. 제 15 항에 있어서, tert-부톡시카르보닐-보호기에 의해 보호되어 있는 환 골격 구조의 2 급 질소 원자를 함유하고 있는 일반식 Ⅹa의 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서, R901이 수소를 의미하거나 또는 R801와 함께 C3~C4-알킬렌 사슬을 형성하는 일반식 Ⅹa의 화합물.
  18. 제 1 항으로부터의 일반식 Ⅹa의 화합물의 알킬-설폰이미도일 화합물을 환원적으로 탈황하기 위한 사마륨-Ⅱ-요오다이드의 이용.
  19. (Rs)-4(S)-이소프로필-2-p-톨루오일-4,5-디히드로[1,2λ6,3]옥사티아졸-2-옥시드, (Ss)-4(S)-이소프로필-2-p-톨루오일-4,5-디히드로[1,2λ6,3]옥사티아졸-2-옥시드, (Rs)-4(R)-이소프로필-2-p-톨루오일-4,5-디히드로[1,2λ6,3]옥사티아졸-2-옥시드 및 (Ss)-4(R)-이소프로필-2-p-톨루오일-4,5-디히드로[1,2λ6,3]옥사티아졸-2-옥시드의 입체 화학적으로 조절되는 아자시클릭 화합물의 제조에의 이용.
  20. [Ss-N(1S)]-N-[1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸)-2-메틸프로필]-S-메틸-S-(4-메틸페닐)설폭시미드 및 [Rs,N(1R)]-N-[1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸)-2-메틸프로필]-S-메틸-S-(4-메틸페닐)설폭시미드의 입체 화학적으로 조절되는 아자시클릭 화합물의 제조에의 이용.
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