KR20130087002A - 글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도 - Google Patents

글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20130087002A
KR20130087002A KR1020137000117A KR20137000117A KR20130087002A KR 20130087002 A KR20130087002 A KR 20130087002A KR 1020137000117 A KR1020137000117 A KR 1020137000117A KR 20137000117 A KR20137000117 A KR 20137000117A KR 20130087002 A KR20130087002 A KR 20130087002A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
piperazin
benzamide
cyclohexyl
difluoro
Prior art date
Application number
KR1020137000117A
Other languages
English (en)
Inventor
크로시토퍼 엘 시오피
마크 에이 울프
피터 알 구조
슈앙 리우
카시나쓰 사달라푸르
비스웨스와렌 파르타사라티
준호 맹
Original Assignee
알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. filed Critical 알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
Publication of KR20130087002A publication Critical patent/KR20130087002A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

본 발명의 화합물은 다음 식 (I)로 표현되며:
Figure pct00157

I
여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, (R5)m, R6, A, X, 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 GlyT-1의 저해에 의해 생성되거나 이것에 의존적인 장애를 치료하는 방법에서 유용하다.

Description

글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도{GLYCINE TRANSPORTER-1 INHIBITORS, METHODS OF MAKING THEM, AND USES THEREOF}
기술분야
본 출원은 2010년 6월 4일에 출원된, 미국 가출원 특허 일련번호 제61/351,662호의 권리를 주장하며, 상기 문헌은 그 전체가 참고문헌으로 본 명세서에 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 다양한 신경 및 심리적 장애의 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법, 및 병용 요법에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물이 신규한 글리신 수송체-1 (glycine transporter-1, GlyT-1) 저해제인 그러한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
정신분열증(Schizophrenia)은 세계 인구의 대략 1%가 앓고 있는 만성적이고 치명적인 정신 질병이다(Andreasen, Brain Res . Rev ., 31:106 (2000)). 미국 내 220만 명이 넘는 18세 이상의 성인이 정신분열증으로 진단받았고, 이는 대략 알츠하이머 질환에 시달리는 환자 수의 두 배이고 사실상 인슐린-의존성 당뇨병으로 진단받은 환자의 6배이다. 남성과 여성에서 동일하게 발병하며 발병율이 전세계적으로 모든 국가 및 인종에 있어서 거의 동일하여, 세계적인 장애 원인 중에서 상위 10위 안에 드는 질병이다(Andreasen, Brain Res . Rev ., 31:106 (2000)).
정신분열증의 증상은 일반적으로 후기 청소년기 또는 초기 성인기에 나타나며 세가지 특정 카테고리로 나눌 수 있다. 이들 카테고리는 긍정적 증상(청각 및 시각적 환각, 혼란적 사고 및 발언, 망상 및 불안증), 부정적 증상(사회적 위축, 무쾌감증(adhedonia), 둔화된 정서(blunted affect), 에너지 결여 및 긴장증), 및 인지 기능장애(학습 및 기억, 주의, 각성 및 사회 인식에 대한 감소된 능력)를 포함한다. 부정적 증상 및 특별히 인지 장애는 거의 모든 환자에 있어서 불량한 사회적 기능, 노동 불능, 독립적 생존 기술의 결여 및 불량한 삶의 질에 대한 1차 원인으로 간주된다(Andreasen, Brain Res . Rev ., 31:106 (2000)).
N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 글루타메이트 수용체는 빠른 흥분성 신경전달에 관여하는 이온성 글루타메이트 수용체이며, 여러 다양한 CNS 기능에서, 가장 중요하게는 장기 강화(long term potentiation, LTP) 및 신경 가소성에서 중요한 역할을 수행한다. 글루타메이트성 신경전달이 정신분열증의 병인론에서 중요한 부분을 담당한다는 것을 시사하는 증가하는 수의 증거들이 등장하고 있다. "글루타메이트 가설"은 비-경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 케타민 및 펜시클리딘(PCP)이 건강한 개체에서 긍정적, 부정적 및 인지 증상을 유발하고 안정한 환자에서 증상을 악화시킨다는 발견에서 기원했다(Coyle, Cell . Mol . Neurobiol ., 26:365 (2006)). 이들 관찰은 NMDA 수용체 기능저하가 정신분열증에서 중추적인 역할을 수행한다는 것을 시사한다(Coyle, Cell . Mol . Neurobiol ., 26:365 (2006); Millan, Psychopharmacology, 179:30 (2005)). 따라서, 수용체 기능을 증진시킬 수 있는 물질은 정신병의 전체 증상학을 효과적으로 개선할 수 있다. 직접적인 항진작용은 이것이 흥분세포독성(excitotoxicity)을 야기하기 때문에 실행가능한 접근법이 아니다(M. J. Marino, et . al ., J. Med . Chem ., 51:1077 (2008)). 그 결과, 수용체를 간접적으로 강화하고 독성 부작용을 피하기 위한 여러 전략들이 연구되고 있다(M. J. Marino, et . al ., J. Med . Chem ., 51:1077 (2008); Hui, et . al ., Recent Pat . CNS Drug Discov ., 4:220 (2009); Stone, et . al ., CNS Neurol . Diord. Drug Targets, 6:265 (2007); Gray, et . al ., Mol . Psychiatry, 12:904 (2007)).
글리신은 스트리키닌(strychnine)-민감성 글리신 수용체(GlyA 부위)에서는 저해성 신경전달물질이고 NMDA 수용체의 NR1 소단위에 위치한 글리신 조절 부위(GlyB 부위)에서는 흥분성 신경전달물질이다. 글리신은 글루타메이트가 수용체에 결합하고 자극하는 것을 허용하는 필수적인 공동-항진제이다(Harsing Jr., et . al ., Current Med . Chem ., 13:1017 (2006)). 따라서, NMDA 수용체 기능을 강화하기 위한 방법은 GlyB 부위에서 시냅스의 글리신 농도를 증가시키는 것일 수 있다. 연구를 통해 클로자핀(clozapine)과 함께 글리신(0.8 g/kg/일) 또는 D-세린(GlyB 부위 항진제, 0.03 g/kg/일)을 투여했을 때 환자들이 부정적 증상의 개선을 경험함이 나타난다(Javitt, Biol . Psychiatry, 63:6 (2008). 이들 아미노산은 불량한 약물동태학(PK) 및 CNS-침투도로 인해 많은 투여량이 요구되지만; 이러한 고무적인 결과가 시냅스의 글리신 수준을 증가시키기 위한 대안적 접근법을 발견하기 위한 자극을 제공했다.
시냅스의 글리신 농도를 조절하는 두 가지 고-친화성 수송체가 확인되어 있다: GlyT-1 및 GlyT-2(Harsing Jr., et . al ., Current Med . Chem ., 13:1017 (2006))., 상기 두 가지는 모두 높은 수준의 종간 상동성 및 서로 대략 50%의 상동성을 공유한다. 글리신 수송체는 도파민(DA), 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE), 류신, 타우린, 프롤린, 및 GABA 수송체를 포함하는, Na+/Cl- 용질 운반체 6 (SLC6) 패밀리에 속한다. GlyT-2는 뇌간 및 척수에서 발현되고 스트리키닌-민감성 글리신 수용체와 함께-위치한다. GlyT-1은 전뇌의 신경 및 신경교 세포에서 주로 발현되고 대체로 NMDA 수용체와 함께-위치한다(Harsing Jr., et . al ., Current Med . Chem ., 13:1017 (2006)). 따라서, GlyT-1의 저해는 GlyB 부위의 근접부 내에서 글리신 수준을 상승시킬 기회를 제공한다.
넉아웃(Knockout) 연구를 통해 마우스에서 완전한, 동형접합 GlyT-1 (-/-) 넉아웃은 신생아 치사성이지만, 이형접합 GlyT-1 (+/-) 마우스는 성체까지 생존하고 암페타민(amphetamine)으로 투여시 해마에서 증진된 NMDA 수용체 기능, 더 나은 기억 유지 및 자극 개폐(gating)에서 방해가 없음을 나타냄이 밝혀졌다(Gomeza, et . al., Handb . Exp . Pharmacols ., 457 (2006)).
20명의 안정하도록 조치된 정신분열증 환자에 약하지만 선택적인 GlyT-1 저해제인 사르코신(sarcosine)을, 하루 2 g의 투여량으로 제공하는 소규모의 위약 대조 연구가 수행되었다. 환자들은 부정적 및 인지 증상에서 개선을 나타냈다(Lane, et . al ., Biol. Psychiatry, 63:9 (2009)).
일부 글리신 수송체-1 저해제가 당해 분야에 공지이고 항정신병 활성을 예측하는 동물 모델에서 효과적인 것으로 보고되었다. 많은 GlyT-1 저해제가 제I상, 제II상, 및 제III상 임상 연구로 진전되어 있다. 그러나, 신경 및 심리적 장애의 치료에서 효과적인 다른 GlyT-1 저해제에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 목적을 성취하는데 대한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 다음의 구조를 가지는 식 (I)로 표현되는 화합물:
Figure pct00001
I
여기서:
R1은 R1a로 독립적이고 임의로 1 내지 5회 치환된 페닐이고;
R1a는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨,
(4) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 7회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴,
(5) -OR9,
(6) -SR10,
(7) -S(O)pR10,
(8) -S(O)pNR11R12,
(9) -C(O)pR10,
(10) -C(O)NR11R12,
(11) -CN,
(12) -NO2
(13) -NR11R12,
(14) -NR11C(O)pR10, 및
(15) -NR11C(S)R10;
R2는 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고;
R5는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C1-C6 알킬,
(3) gem-디알킬, 및
(4) gem-디할로; 또는
동일한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 또는 5-원 시클로알킬을 형성할 수 있거나;
이들이 부착된 링의 인접한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
링
Figure pct00002
의 두 개의 인접하지 않은 탄소는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 가교를 형성할 수 있고;
R6은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨,
(2) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 10회 치환된 헤테로아릴, 및
(3) NR13 R14;
A는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 링이고:
(1) R7로 임의로 1 내지 12회 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬,
(2) R7로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클, 및
(3) 다음 구조를 가지는 시클로알킬:
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
;
X는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
Y는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 중수소,
(4) gem-디알킬,
(5) gem-디할로,
(6) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10,
(7) R8로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6- 원 헤테로시클, 및
(8) 옥소 또는 티오;
R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 독립적이고 임의로 1 내지 11회 치환됨, 및
(4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10;
R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨;
R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환됨;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된, 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로시클을 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
R13 및 R14는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 아제티딘 또는 피롤리딘 링을 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 m이 2, 3 또는 4인 경우, 각각의 R5 치환기는 R5에 대해 상기 나열된 기 중에서 독립적으로 선택됨;
p는 1, 또는 2이고;
여기서 임의의 탄소 원자에 부착된 임의의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있고;
* 표시된 탄소 원자가 키랄(chiral)인 경우, 이것이 R 또는 S 배열로 되어 있거나 식 (I)의 화합물이 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 존재하고;
단서조항으로: (1) R6이 n-프로필인 경우, R1은 2-시아노페닐일 수 없고; (2) R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, (b) 5-메틸이속사졸-4-일 또는 (c) 3,3,3-트리플루오로프로필일 수 없고; (3) A는 피페리딘-4-일일 수 없고; (4) A가 시클로펜틸이고 R6이 n-프로필인 경우, R1은 (a) 페닐 또는 (b) 4-톨루일일 수 없고; (5) A가 시클로헥실인 경우, R6은 벤질일 수 없고; (6) A가 시클로헵틸이고 R6이 에틸인 경우, R1은 4-플루오로-2-메톡시페닐일 수 없고; (7) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일인 경우, R6은 (a) 1-메틸-1H-피라졸-4-일일 수 없고; (8) R6이 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일인 경우, A는 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 (b) 시클로펜틸일 수 없고; (9) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일이고 R3이 H이고 R4가 메틸인 경우, R6은 (a) 시클로프로필메틸 또는 (b) 1-메틸-1H-이미다졸-4-일일 수 없고; (10) R6이 에틸인 경우, R1은 2,4-6-트리메톡시페닐일 수 없고; (11) A가 1,1-디플루오로시클로헥실인 경우, R6은 디에틸아미노일 수 없고; 그리고 (12) A가 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클인 경우, R6은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C5-C6 알킬일 수 없음;
또는 이의 산화물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물,
이의 전구약물, 또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 글리신 수송체-1 (GlyT-1)을 저해하는 화합물에 대한 것이고 이 화합물은 글루타메이트성 신경전달 기능이상과 연관된 신경 및 정신의학적 장애 및 GlyT-1가 관여하는 질환의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 다음의 구조를 가지는 식 (I)로 표현되는 화합물:
Figure pct00006
I
여기서:
R1은 R1a로 독립적이고 임의로 1 내지 5회 치환된 페닐이고;
R1a는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨,
(4) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 7회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴,
(5) -OR9,
(6) -SR10,
(7) -S(O)pR10,
(8) -S(O)pNR11R12,
(9) -C(O)pR10,
(10) -C(O)NR11R12,
(11) -CN,
(12) -NO2
(13) -NR11R12,
(14) -NR11C(O)pR10, 및
(15) -NR11C(S)R10;
R2는 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고;
R5는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C1-C6 알킬,
(3) gem-디알킬, 및
(4) gem-디할로; 또는
동일한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 또는 5-원 시클로알킬을 형성할 수 있거나;
이들이 부착된 링의 인접한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
링
Figure pct00007
의 두 개의 인접하지 않은 탄소는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 가교를 형성할 수 있고;
R6은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨,
(2) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 10회 치환된 헤테로아릴, 및
(3) NR13 R14;
A는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 링이고:
(1) R7로 임의로 1 내지 12회 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬,
(2) R7로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클, 및
(3) 다음 구조를 가지는 시클로알킬:
Figure pct00008
,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
;
X는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
Y는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 중수소,
(4) gem-디알킬,
(5) gem-디할로,
(6) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10,
(7) R8로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6- 원 헤테로시클, 및
(8) 옥소 또는 티오;
R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 독립적이고 임의로 1 내지 11회 치환됨, 및
(4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10;
R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨;
R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환됨;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된, 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로시클을 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
R13 및 R14는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 아제티딘 또는 피롤리딘 링을 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 m이 2, 3 또는 4인 경우, 각각의 R5 치환기는 R5에 대해 상기 나열된 기 중에서 독립적으로 선택됨;
p는 1, 또는 2이고;
여기서 임의의 탄소 원자에 부착된 임의의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있고;
* 표시된 탄소 원자가 키랄(chiral)인 경우, 이것이 R 또는 S 배열로 되어 있거나 식 (I)의 화합물이 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 존재하고;
단서조항으로: (1) R6이 n-프로필인 경우, R1은 2-시아노페닐일 수 없고; (2) R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, (b) 5-메틸이속사졸-4-일 또는 (c) 3,3,3-트리플루오로프로필일 수 없고; (3) A는 피페리딘-4-일일 수 없고; (4) A가 시클로펜틸이고 R6이 n-프로필인 경우, R1은 (a) 페닐 또는 (b) 4-톨루일일 수 없고; (5) A가 시클로헥실인 경우, R6은 벤질일 수 없고; (6) A가 시클로헵틸이고 R6이 에틸인 경우, R1은 4-플루오로-2-메톡시페닐일 수 없고; (7) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일인 경우, R6은 (a) 1-메틸-1H-피라졸-4-일일 수 없고; (8) R6이 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일인 경우, A는 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 (b) 시클로펜틸일 수 없고; (9) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일이고 R3이 H이고 R4가 메틸인 경우, R6은 (a) 시클로프로필메틸 또는 (b) 1-메틸-1H-이미다졸-4-일일 수 없고; (10) R6이 에틸인 경우, R1은 2,4-6-트리메톡시페닐일 수 없고; (11) A가 1,1-디플루오로시클로헥실인 경우, R6은 디에틸아미노일 수 없고; 그리고 (12) A가 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클인 경우, R6은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C5-C6 알킬일 수 없음;
또는 이의 산화물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물,
이의 전구약물, 또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다.
상기 내용, 및 본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 다음의 용어들은, 달리 지시되지 않는 한, 다음의 의미를 가지는 것으로 이해되어야 한다:
용어 "알킬"은 사슬 내에 약 1 내지 약 6개 탄소 원자를 가지는, 직선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 분지형은 선형 알킬 사슬에 하나 이상의 저급 알킬 기 가령 메틸, 에틸, 또는 프로필이 부착된 것을 의미한다. 대표적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 3-펜틸 등을 포함한다.
알킬이 할로겐으로 1 내지 3회 치환된 경우, 치환된 기는 CF3, CF2H, CH2CF3, CH2CF2H, 등을 포함한다.
용어 "gem-디알킬"은 메틸렌 기 상의 두 개의 수소 원자를 치환하는 두 개의 동일한 알킬 기를 의미한다. 대표적인 gem-디알킬 기는 gem-디메틸, gem-디에틸, gem-디프로필, 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 사슬 내에 2 내지 약 6개 탄소 원자를 가지는 직선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 사슬 내에 2 내지 약 4개 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 선형 알케닐 사슬에 하나 이상의 저급 알킬 기 가령 메틸, 에틸, 또는 프로필이 부착된 것을 의미한다. 대표적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 사슬 내에 2 내지 약 6개 탄소 원자를 가지는 직선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 사슬 내에 2 내지 약 4개 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 선형 알키닐 사슬에 하나 이상의 저급 알킬 기 가령 메틸, 에틸, 또는 프로필이 부착된 것을 의미한다. 대표적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 8개 탄소 원자의 비-방향족 모노시클릭 링 시스템을 의미한다. 대표적인 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬-알킬-기를 의미하며 여기서 시클로알킬 및 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 대표적인 시클로알킬알킬 기는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "gem-디할로"는 메틸렌 기 상의 두 개의 수소 원자를 치환하는 두 개의 할로겐 기를 의미한다. 대표적인 gem- 디할로 기는 gem-디플루오로, gem-디클로로, gem-디브로모, 및 gem-디아이오도를 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 약 14개 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10개 탄소 원자의 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 링 시스템을 의미한다. 다중시클릭 링 시스템의 경우에, 링 시스템이 "아릴"로서 정의되기 위해서는 단지 한 개의 링만 방향족이면 된다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐:
Figure pct00011
등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 6 내지 약 14개, 바람직하게는 5 내지 10개 탄소 원자의 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 링 시스템을 의미하며, 여기서 링 시스템 내 하나 이상의 원자는 탄소가 아닌 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소, 또는 황이다. 다중시클릭 링 시스템의 경우에, 링 시스템이 "헤테로아릴"로서 정의되기 위해서는 단지 한 개의 링만 방향족이면 된다. 헤테로시클 앞의 접두사 아자, 옥사, 또는 티오는 각각 적어도 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자가, 링 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 헤테로아릴의 황 원자는 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의로 산화된다. 대표적인 방향족 모노시클릭 링 시스템은 피롤, 1H-피라졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-피리딘-1(2H)-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 등을 포함한다. "방향족 모노시클릭 헤테로시클"의 락탐 유사체 가령 피리딘-2(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 등에 대해서, 이들 락탐이 락탐 카르보닐에 인접한 질소 원자를 통해 구조적으로 연결된 경우, 방향족 모노시클릭 헤테로시클의 이들 락탐은 본 발명의 "방향족 모노시클릭 헤테로시클"로 간주된다. 게다가, 질소 함유 헤테로시클이 질소에 인접한 탄소 상의 히드록실 기에 의해 치환되는 경우, 치환된 헤테로시클은 다음의 예로써 예시되는 호변이성질체 중 하나로 명명될 수 있다:
Figure pct00012
링
Figure pct00013
의 두 개의 인접하지 않은 탄소는 다음의 예로써 예시되는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 가교를 형성할 수 있다:
Figure pct00014
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
용어 "헤테로시클"은 약 4 내지 8개, 바람직하게는 5 또는 6개 링 원자의 비방향족, 모노시클릭 링 시스템을 의미하고, 여기서 링 시스템 내 하나 이상의 원자는 탄소가 아닌 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소, 또는 황이다. 헤테로시클 앞의 접두사 아자, 옥사, 또는 티오는 각각 적어도 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자가, 링 원자로서 존재함을 의미한다. 링의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화된다. 헤테로시클의 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 임의로 산화된다. 대표적인 모노시클릭 헤테로시클은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 피란, 테트라히드로피란, 옥세탄, 등을 포함한다.
용어 "치환된" 또는 원자의 "치환"은 지목된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지목된 원자의 정상 원자가를 넘어서지 않는다는 조건하에, 언급된 군으로부터의 선택물로 대체되는 것을 의미하며. "치환되지 않은" 원자는 이들의 원자가에 의해 좌우되는 모든 수소 원자를 보유한다. 치환기가 케토 또는 옥소(즉, =O)이면, 원자 상의 두 개의 수소가 대체된다. 치환기가 티오(즉, =S)이면, 원자 상의 두 개의 수소가 대체된다. 치환기 및/또는 변수들의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 도출하는 경우에만 허용되며; "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 화합물이 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고, 효과적인 치료제로 배합되는 것을 견디기에 충분히 강한 것을 의미한다.
용어 "본 발명의 화합물", 및 등가의 표현은 본 명세서의 앞쪽에서 기술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 포괄하는 것으로 이해되며, 상기 표현은 문맥에서 그렇게 허용되는 한 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 예컨대 수화물을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 그들 자체가 청구되는지 여부와 상관없이, 문맥에서 그렇게 허용되는 한 그의 염 및 용매화물을 포괄하는 것으로 이해된다. 명료성을 위해, 문맥에서 그렇게 허용되는 경우 특정 실시예가 일부 경우에 문맥에서 나타나지만, 이들 실시예는 단지 예시적이며 문맥에서 그렇게 허용되는 경우 다른 실시예를 배제하는 것을 의도하지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무-독성인, 무기 및 유기산 부가 염, 및 염기 부가 염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 도중에 인시추(in situ)로 제조될 수 있다. 특히, 산 부가 염은 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 그렇게 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 및 퀴네이츠라우릴설포네이트 염, 등을 포함한다. (예를 들면 Berge et al., J. Pharm . Sci ., 66:1-sup.19 (1977) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)를 참조, 이들은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.) 또한 염기 부가 염은 산 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시키고 그렇게 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 염기 부가 염은 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염을 포함한다. 적절한 금속 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘, 및 알루미늄 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적절한 무기 염기 부가 염은 예를 들면, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 알루미늄, 수산화 리튬, 수산화 마그네슘, 및 수산화 아연을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적절한 아민 염기 부가 염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지고, 바람직하게는 이들의 낮은 독성 및 의료용 허용가능성으로 인해 의약 화학에서 빈번히 사용되는 다음의 아민을 포함하는 아민으로부터 제조된다: 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N, N' -디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 수산화물, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대, 리신 및 아르기닌, 및 디시클로헥실아민, 등.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 합당하게 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 등을 가지며, 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적절하고, 의도된 용도를 위해 효과적인 본 발명에 따른 유용한 화합물의 전구약물뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쌍성이온성 형태를 의미한다. 용어 "전구약물"은 예를 들면 혈액 내 가수분해에 의해 생체내(in vivo)에서 빠르게 전환되어 상기 식의 모 화합물을 수득하는 화합물을 의미한다. 대사성 분해에 의해 빠르게 전환될 수 있는 관능기는 생체내(in vivo)에서 본 발명의 화합물의 카르복실 기와 반응하는 기의 부류를 형성한다. 이들은 그러한 기 가령 알카노일(가령 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 등), 치환되지 않은 및 치환된 아로일(가령 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카르보닐(가령 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴(가령 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카르복실산으로 형성된 모노에스테르(가령 석시닐), 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 유용한 화합물의 대사적으로 분해가능한 기가 생체내(in vivo)에서 분해되는 용이성으로 인해, 그러한 기를 내포하는 화합물은 전구약물로서 작용한다. 대사적으로 분해가능한 기를 내포하는 화합물은 대사적으로 분해가능한 기의 존재로 인해 모 화합물에 부여된 증진된 용해성 및/또는 흡수 속도의 결과로서 이들이 개선된 생체적합성을 나타낼 수 있다는 장점을 갖는다. 전구약물의 상세한 논의가 다음에 제공된다: Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42:309-396 (1985); "Design and Applications of Prodrugs," Krogsgaard-Larsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5:113-191 (1991); Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews," 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et al., Chem . Pharm . Bull ., 32:692 (1984); Higuchi, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 그리고 "Bioreversible Carriers in Drug Design" American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), 이들은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물 내 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "치료적 유효량"은 시냅스에서 글리신의 수준을 증가시키는데 효과적이고, 따라서 요망하는 치료 효과를 생성하는 본 발명의 화합물의 양을 기술하는 것으로 이해된다. 그러한 양은 일반적으로 결정 및 설명을 위해 본 명세서에 제공된 설명을 고려하여 당해 분야의 기술자의 이해 범위내에 속하는 많은 요인에 따라 달라진다. 이들은 제한 없이, 다음을 포함한다: 특정한 대상, 그리고 그의 연령, 체중, 높이, 일반적인 신체 상태, 및 병력, 사용되는 특정 화합물, 그리고 이것이 제형화된 담체 및 이를 위해 선택된 투여의 경로; 및, 치료되는 병태의 성질 및 중증도.
용어 "약제학적 조성물"은 식 (I)의 화합물, 그리고 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클, 가령 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 에멀전화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 착향제, 항생제, 항진균제, 활택제, 및 분배제(dispensing agent)를 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 현탁제의 예는 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타수산화물, 벤토나이트, 아가-아가(agar-agar), 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다. 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등에 의해 미생물 작용의 방지가 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들면 당, 염화나트륨, 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수를 가져올 수 있다. 적절한 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(가령 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 가령 에틸 올레이트를 포함한다. 부형제의 예는 락토스, 유당(milk sugar), 나트륨 시트레이트, 칼슘 카르보네이트, 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 붕해제의 예는 전분, 알긴산, 및 특정 실리케이트 복합체를 포함한다. 활택제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 그뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 이것이, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 등이 없이 인간 및 하급 동물의 세포와 접촉시켜 사용하기에 적절하고, 합리적인 이익/위험 비율에 합당함을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 투여 형태"는 본 발명의 화합물의 투여 형태를 의미하며, 예를 들면, 정제, 당의정제, 산제, 엘릭서제, 시럽제, 현탁제를 비롯한 액상 제제, 스프레이제, 흡입 정제, 로젠지제(lozenge), 에멀전제, 용액제, 과립제, 캅셀제. 및 좌제, 그뿐 아니라 리포좀 제제를 비롯한 주사용 액상 제제를 포함한다. 기술 및 제형화는 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985)에서 찾을 수 있고, 이것은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 한 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고 R3 및 R4는 H이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고 R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고 R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, R5는 CH3이고, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬이고, R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 하기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬이고, R6은 R8로 독립적이고 임의로 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클, R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 하기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 X 및 Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클이고, R6은 R8로 독립적이고 임의로 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1 내지 5회 치환된 페닐이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클이고, 여기서 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬 또는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클은 각각 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
m은 0이고;
R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환되고, 헤테로아릴은 R8로 독립적이고 임의로 1 내지 4회 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1 내지 5회 치환된 페닐이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00017
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00018
이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1 내지 5회 치환된 페닐이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00019
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00020
이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1 내지 5회 치환된 페닐이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00021
이고;
m은 0이고;
R6은 다음으로 표현되는 헤테로아릴이고:
Figure pct00022
;
E, F, 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
R6a는 할로겐 또는 중수소로 임의로 1 내지 5회 치환된 C1-C2 알킬이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00023
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00024
이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00025
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00026
이고,
여기서 R6a는 할로겐 또는 중수소로 임의로 1 내지 5회 치환된 C1-C2 알킬이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00027
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00028
이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00029
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00030
이고,
여기서 R6a는 할로겐 또는 중수소로 임의로 1 내지 5회 치환된 C1-C2 알킬이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00031
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00032
이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00033
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00034
이고,
여기서 R6a는 CH3, CF2H, 또는 CD3이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00035
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00036
이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00037
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00038
이고,
여기서 R6a는 CH3, CF2H, 또는 CD3이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00039
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00040
이고,
여기서 R6a는 CH3, CF2H, 또는 CD3이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서 A는 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서 A는 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬이다.
본 발명의 또다른 구체예는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서:
X는 N이고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고;
A는:
Figure pct00041
이고;
m은 0이고;
R6은:
Figure pct00042
이다.
식 (I)의 본 발명의 특정 화합물은 다음 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
3-클로로-2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-브로모-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아세트아미드;
2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-시아노-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-브로모-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-메톡시-N-((1(1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
3-클로로-4-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,5-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-이소프로필-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)바이페닐-2-카르복사미드;
3,4-디메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4,6-트리메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
3-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)바이페닐-4-카르복사미드;
2,4-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4,6-트리플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2,6-디플루오로-N-((1-(4-프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-3,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
4-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-3-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
4-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로부틸)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(페닐설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(이소부틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(시클로부틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-6-(메틸티오)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((2-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-메틸-4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((3-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)퀴누클리딘-3-일)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)-3-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2,6-디메틸-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((3-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아미드;
N-((3-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메톡시벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메톡시벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((6-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((3-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐) 피페리딘-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페리딘-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,4,6-트리클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
3-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리메틸벤즈아미드;
N-((1-(4-(에틸설포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(2,5-디메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로-4-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-(트리스-듀테로)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
2,5-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-플루오로프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(1,1-디플루오로프로필설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-메틸-4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(2-메틸-4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,4,6-트리클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-(프로필설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)옥세판-4-일)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(피리딘-3-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(피롤리딘-1-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(아제티딘-1-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4디플루오로시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(N,N-디메틸설파모일)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-옥소프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드;
또는 이의 산화물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물,
또는 이의 전구약물.
본 발명의 또다른 구체예는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 식 (I)의 화합물이다:
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
3-클로로-2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-브로모-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-메톡시-N-((1(1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4,6-트리플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2,6-디플루오로-N-((1-(4-프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-3,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-6-(메틸티오)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-((3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메톡시벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(2,5-디메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로-4-메틸벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-(트리스-듀테로)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,5-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-플루오로프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-2-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(2-메틸-4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2,4,6-트리클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(피롤리딘-1-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드.
본 발명의 또다른 구체예는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 식 (I)의 화합물이다:
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드.
본 발명의 또다른 구체예는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 식 (I)의 화합물이다:
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 개별적인 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다. 식 I은 바람직한 입체화학 없이 화합물 부류의 구조를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 *로 표시된 탄소 원자가 R 배열인 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 *로 표시된 탄소 원자가 S 배열인 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 화합물이 (+) 입체이성질체인 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 화합물이 (-) 입체이성질체인 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 화합물이 (+) 및 (-) 입체이성질체의 혼합물인 식 (I)의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 동일한 치환기이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 식 (I)의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 경우 R5가 부착된 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 되어 있다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 동일한 치환기이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기이고 화합물이 (+) 입체이성질체인 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 동일한 치환기이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기이고 화합물이 (-) 입체이성질체인 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 동일한 치환기이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기이고 화합물이 (+) 및 (-) 입체이성질체의 혼합물인 식 (I)의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 *로 표시된 탄소 원자가 R 또는 S 배열이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 식 (I)의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 경우 R5가 부착된 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 되어 있다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 *로 표시된 탄소 원자가 R 또는 S 배열이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 식 (I)의 화합물이다. R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 경우 R5가 부착된 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고 화합물은 (+) 입체이성질체이다.
본 발명의 다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 *로 표시된 탄소 원자가 R 또는 S 배열이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 식 (I)의 화합물이다. R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 경우 R5가 부착된 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고 화합물은 (-) 입체이성질체이다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 *로 표시된 탄소 원자가 R 또는 S 배열이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 식 (I)의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 경우 R5가 부착된 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고 화합물은 (+) 및 (-) 입체이성질체의 혼합물이다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 동일한 치환기이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 식 (I)의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. m이 2, 3 또는 4인 경우, 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고 R5가 부착된 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 되어 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 *로 표시된 탄소 원자가 R 또는 S 배열이고 R5가 H가 아닌 어느 한 치환기인 식 (I)의 입체이성질체 화합물의 혼합물이다. m이 2, 3 또는 4인 경우, 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고 R5가 부착된 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 되어 있다.
이들 구체예 내에서, R1-R14, R1a, R6a, A, X, 및 Y 중 어느 하나에서 특정한 바람직한 치환기의 선택은 R1-R4, R1a, R6a, A, X, 및 Y가 아닌 것들 중 어느 하나에서 치환기의 선택에 영향을 주지 않는다. 즉, 본 명세서에서 제공되는 바람직한 화합물은 임의의 위치에서 임의의 바람직한 치환기를 갖는다.
본 발명의 범위는 또한 본 발명의 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 화합물이 방사성 표지된, 즉, 기술된 원자 중 하나 이상이 그 원자의 방사성 동위원소로 치환된(예컨대, C는 14C로 치환되고 H는 3H로 치환되고 S는 35S로 치환됨) 식 (I)의 화합물이다. 수소, 탄소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 방사성 동위원소는 각각 3H, 14C, 35S, 18F, 32P, 33P, 125I, 및 36Cl을 포함한다. 이들 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 기술된 방사성 표지된 화합물 및 이들의 전구약물은 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 화합물은 예컨대, 신경전달 단백질에 결합하는 잠재적인 약제학적 능력을 결정하는데 있어서 표준 및 시약으로서 여러 다양한 잠재적 용도를 갖는다.
본 발명의 또다른 양태는 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이다.
NMDA 수용체는 몇몇 CNS 과정에서 핵심적인 역할을 수행하며 상기 수용체의 기능이상은 인간의 여러 다양한 정신의학적 질환에서 원인으로 나타난다. GlyT-1 수송체의 기능은 NMDA 수용체와 가까운 국부적 부위에서 시냅스의 글리신 수준을 조절하는 것이다. GlyT-1의 저해는 글리신 제거를 지연시키고 시냅스의 글리신 수준의 증가를 야기할 것이다. 이는 NMDA 수용체 상의 GlyB 부위에의 결합을 증가시키고, 이것이 다시 시냅스-전 종말로부터 글루타메이트가 방출된 후의 NMDA 수용체의 활성화를 증가시킨다. NMDA 수용체-매개 신경전달의 변화가 특정한 신경정신의학적 장애 가령 치매, 우울증, 및 정신병, 예를 들면 정신분열증, 및 학습 및 기억 장애, 예를 들면 주의력 결핍 장애 및 자폐증의 원인으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 다음의 병태 또는 질환 중 하나 이상을 포함하는 글루타메이트성 신경전달 기능이상과 연관된 여러 다양한 신경 및 정신의학적 장애를 치료하는데 유용성을 가진다: 정신분열증(편집성, 혼란성, 긴장성 또는 미분화형), 정신분열형 장애, 분열정동장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 병태로 인한 정신병적 장애 및 물질-유발성 또는 약물-유발성(페닐시클리딘, 케타민 및 해리성 마취제, 암페타민 및 기타 정신자극제(psychostimulant) 및 코카인), 정신병 정신병적 장애, 정동장애와 연관된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애 가령 분열성 또는 분열병형(schizotypical) 인격 장애, 또는 정신분열증의 긍정적 및 부정적 증상을 모두 포함하는 정신병과 연관된 질병(가령 주우울증, 조울성 (양극성)장애, 알츠하이머 질환 및 외상-후 스트레스 증후군), 및 기타 정신병을 비롯한 정신분열증 또는 정신병; 알츠하이머 질환과 연관된 치매, 허혈, 다발-경색 치매, 정신적 외상(trauma), 혈관 이상 또는 뇌졸중, HIV 질환, 파킨슨(Parkinson's) 질환, 헌팅턴(Huntington's) 질환, 피크(Pick's) 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jacob) 질환, 주산기 저산소증(perinatal hypoxia), 기타 일반 의학적 병태 또는 물질 남용; 인지 장애, 섬망, 기억상실 장애 또는 노화 관련 인지 저하를 비롯한 인지 장애; 불안 장애 가령 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 범불안 장애(GAD), 공황 장애, 양극성 장애 또는 조울증 또는 조울성 장애, 강박 장애(OCD), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경-전 불쾌 장애(PMDD), 사회 불안 장애(SAD), 주우울 장애(MDD), 산후 우울증, 기분부전증, 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환과 연관된 우울증, 핵상 마비, 식이 장애, 비만, 신경성 거식증, 신경성 대식증, 폭식 장애, 당뇨병, 허혈성 질환, 통증, 물질 남용 장애, 약품 의존증, 니코틴 중독, 코카인 중독, 암페타민 중독, 알코올 중독, 레쉬-니한(Lesch-Nyhan) 증후군, 신경퇴행성 질환, 파킨슨 질환, 후기 황체기 증후군 또는 기면증, 불면증, 분노, 거부 민감성, 운동 장애, 추체외로(extrapyramidal) 증후군, 무도증, 근긴장이상증, 근간대성경련, 틱(Tic) 장애, 질레 드라 뚜렛(Gilles de la Tourette's) 증후군, 뇌전증, 하지 불안 증후군(RLS), 지연성 운동장애, 핵상 마비, 수면 관련 식이 장애(SRED), 야식 증후군(NES), 스트레스성 요실금(SUI), 편두통, 신경병성 통증, 당뇨병성 말초신경병증, 요통, 섬유근육통 증후군(FS), 골관절염 통증, 관절염 통증, 기억 장애를 갖는 만성 통증, 만성 피로 증후군(CFS), 구토, 난청, 이명, 요실금, 안손상, 망막병증 또는 눈의 황반 변성, 약물 유발성 파킨슨증; NMDA 수용체-연관성 장애 가령 자폐증, 우울증, 양성 건망증 및 아동기 학습 장애.
본 명세서에서 제공된 화합물은 적어도 부분적으로는, 기타 신경화학물질에 대한 수송체 단백질보다 더 높은 친화성으로 GlyT-1과 선택적으로 결합하는 이들의 능력으로 인해 이들 장애 및 다른 장애의 치료에서 특히 유용하다.
본 발명의 또다른 구체예는 이를 필요로 하는 환자에서 시냅스의 글리신 흡수를 저해하는 방법이다. 본 방법은 치료적으로 효과적인 저해량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 m은 0인 경우, 식 (I)의 화합물의 (+)-입체이성질체가 사용되는 본 명세서에 기술된 치료적 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예는 R3 및 R4가 상이한 치환기이고 m은 0인 경우, 식 (I)의 화합물의 (-)-입체이성질체가 사용되는 본 명세서에 기술된 치료적 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예는 이를 필요로 하는 환자에서 글루타메이트성 신경전달 기능이상(상기 기술됨)과 연관된 신경 또는 정신의학적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 치료적 유효량의, GlyT-1 저해제로서 기능하는, 식 (I)의 화합물을 신경 또는 정신의학적 장애를 치료하기에 효과적인 조건하에서 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따르면, 시냅스의 글리신 흡수는 따라서 저해될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유류에서 글리신 흡수를 저해하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 증가된 NMDA 수용체-매개 신경전달을 필요로 하는 포유류에게 약제학적 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 흡연에 대한 인간의 욕구를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그러한 억제를 필요로 하는 인간에게 흡연에 대한 욕구를 줄이기 위한, 유효한 투여량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 알코올 소비에 대한 인간의 욕구를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그러한 억제를 필요로 하는 인간에게 알코올 소비에 대한 욕구를 줄이기 위한, 유효한 투여량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
명료성을 위해, 개별적인 구체예의 맥락에서 기술된 본 발명의 특정한 특징들이 또한 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수 있음이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 기술된 본 발명의 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 예를 들면, 출발 물질, 중간체, 또는 생성물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 또는 공지 방법, 즉 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 것으로 이해되는 방법의 적용 또는 채택에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 공지 방법, 즉 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 것, 예를 들면, Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers, New York (1989)에 기술된 것들로 이해되는 방법의 적용 또는 채택에 의해 제조될 수 있고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
하나 이상의 질소 링 원자를 함유하는 기를 포함하는 식 (I)의 화합물은 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 여기서 상기 기의 하나 이상의 질소 링 원자는 약 실온 내지 환류까지의 온도, 바람직하게는 상승된 온도에서 바람직하게는 과산, 예를 들면 아세트산 내 과아세트산, 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내 m-클로로퍼옥시벤조산과의 반응에 의해 N-산화물로 산화된다.
이하에 기술되는 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들면 히드록시, 아미노, 이미노, 티오, 또는 카르복시 기는, 이들이 최종 생성물에서 요망되는 경우, 반응에서 원치않는 침전을 방지하기 위해 보호해야 할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 실시에 따라 사용될 수 있다(예컨대, Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4 th Edition ), Wiley (2006), 그리고 McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), 이들은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다).
이하에 기술되는 반응식에서, 식 (I)의 화합물의 합성이 기술된다.
본 발명의 또다른 양태는 식 I의 화합물을 제조하는 과정에 관한 것이다:
Figure pct00043
I
상기 과정은 식 II의 중간체 화합물을 처리하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pct00044
II
여기서 X 및 Y = N이고 R3, R4, (R5)m, R6, 및 A는 상기에 정의된다.
식 I을 합성하는 방법은 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙한 표준 아미드 결합 형성 조건을 포함한다. 상기 방법은 전형적으로 벤조산의 카르복실 성분의 활성화 이후 아민과 식 (II)의 반응을 포함한다. 벤조산을 위한 적절한 활성화 기는 Montalbetti et al., Tetrahedron, 61:10827 (2005)에 기술된 바와 같은 아실 할라이드, 아실 아지드, 아실이미다졸, 무수물 및 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. 바람직한 활성화 시약은 티오닐 클로라이드(SOCl2), 옥살릴 클로라이드(COCl)2, 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3), 카르보닐 디이미다졸(CDI), 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)(EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), O,-(1H-벤조트리알-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물(T3P)을 포함한다.
식 (II)의 화합물은 또한 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매 내 Et3N, i-PrNEt2 또는 피리딘과 같은 염기의 존재에서 산 클로라이드와의 반응에 의해 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 식 III의 중간체 화합물을 처리하여 식 I의 화합물을 제조하는 과정에 관한 것이고:
Figure pct00045
III
X = N, Y = N이고, R3, R4, (R5)m, R6, 및 A는 상기에서 정의된다. 효과적인 조건 하에서 식 III의 중간체 화합물을
Figure pct00046
로 처리하여 식 I의 생성 화합물을 생성할 것이다. 그러한 조건은 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙하며, 예를 들면, Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc. (1989)에 기술되고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다
본 발명의 또다른 양태는 생성 화합물을 생성하기에 효과적인 조건 하에서 식 IV의 중간체 화합물을 처리하여 식 I의 화합물을 제조하는 과정에 관한 것이고:
Figure pct00047
IV
여기서 X = CH, Y = N이고, R3, R4, (R5)m, R6, 및 A는 상기에서 정의된다.
식 IV(X = CH)을 합성하는 방법은 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙한 표준 아미드 결합 형성 조건을 포함한다. 상기 방법은 전형적으로 벤조산의 카르복실 성분의 활성화, 이후 아민과 식 (IV)의 반응을 포함한다. 벤조산을 위한 적절한 활성화 기는 Montalbetti et al., Tetrahedron, 61:10827 (2005)에 기술된 바와 같은 아실 할라이드, 아실 아지드, 아실이미다졸, 무수물 및 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. 바람직한 활성화 시약은 티오닐 클로라이드(SOCl2), 옥살릴 클로라이드(COCl)2, 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3), 카르보닐 디이미다졸(CDI), 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)(EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), O,-(1H-벤조트리알-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물(T3P)을 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태는 식 V의 중간체 화합물을 처리하여 식 I의 화합물을 제조하는 과정에 관한 것이고:
Figure pct00048
V
여기서 X = N, Y = CH이고, R3, R4, (R5)m, R6, 및 A는 상기에서 정의된다. 효과적인 조건 하에서 식 III의 중간체 화합물을
Figure pct00049
로 처리하여 식 I의 생성 화합물을 생성할 것이다. 그러한 조건은 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙하며, 예를 들면, Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc. (1989)에 기술되고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다..
아민 중간체 II(여기서 R3 및 R4 = H)는 반응식 1에 개괄된 반응에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00050
시아니드의 존재에서 피페라진 중간체 (VI)와 적절하게 치환된 케톤 (VII)의 스트렉커(Strecker) 축합반응으로 아미노 니트릴 부가물 중간체 (VIII)가 생성된다. 스트렉커 축합반응은 칼륨 시아니드(KCN), 트리메틸실릴 시아니드(TMSCN) 및 디에틸알루미늄 시아니드(Et2AlCN)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 시아니드 함유 물질의 사용을 포함할 수 있고, 티타늄(IV) 이소-프로폭시드(Ti(i-OPr)4), 아연 아이오다이드(ZnI2) 및 나트륨 메타바이설파이트(Na2S2O5)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 시약에 의해 촉매될 수 있다. 이후 중간체 VIII(여기서 R3 및 R4 = H)는 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 조건 하에서 그리고 그리고 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4)을 이용하거나 기타 환원제를 이용한 니트릴의 아민으로의 환원을 통해 수득될 수 있다 (예컨대, Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers (1989)를 참조, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다). 이후 중간체 II(여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 것은 H이다)는 메틸 리튬(MeLi) 및 페닐 리튬(PhLi)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 알킬 또는 아릴 리튬 시약과 함께 스트렉커 부가물 VIII의 부가를 통해 수득될 수 있다. 생성된 중간적 이민은 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 조건 하에서 그리고 나트륨 보로수소화물(NaBH4)을 이용하거나 기타 환원제로 아민 중간체 II(여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 것은 H이다)로 환원된다(예컨대, Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers (1989)를 참조, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다).
아민 중간체 (III)는 반응식 2에 개괄된 반응에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00051
식 IX의 화합물(여기서 Z는 벤질 기)은 다양한 압력 및 온도에서 수소(H2) 대기 하에서 팔라듐(Pd), 백금(Pt) 또는 니켈(Ni)과 같은 금속 촉매의 존재에서의 수소화분해 또는 환류 온도에서 할로겐화 용매 가령 1,2-디클로로에탄(DCE) 내 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl), 이후 환류 온도에서 메탄올(CH3OH)로의 처리와 같지만, 이에 제한되지 않는 탈-벤질화 절차에 의해 식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 탈-벤질화제 및 필요한 반응 조건의 최적의 조합을 이해할 것이거나 Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4th Edition), Wiley (2006)의 내용으로부터 지침을 찾을 수 있고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
식 IX의 화합물(여기서 Z는 Boc 기)은 CH2Cl2와 같은 할로겐화 용매 내 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 1,4-디옥산과 같은 극성 용매 내 메탄올성 또는 수성 염화수소산(HCl)으로의 처리와 같지만, 이에 제한되지 않는 탈보호 절차에 의해 식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 Boc-제거제 및 필요한 반응 조건의 최적의 조합을 이해할 것이거나 Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4th Edition), Wiley (2006)의 내용으로부터 지침을 찾을 수 있고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. Z는 벤질 및 Boc에 제한되지 않는다. Z는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 이소프로필 카르바메이트, p-메톡시벤질, α-메틸벤질, 페닐에틸, 아세트아미드, 트리메틸실릴, tert -부틸-디메틸실릴, 등과 같지만 이에 제한되지 않는 다른 보호기일 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 보호기 제거제 및 필요한 반응 조건의 최적의 조합을 이해할 것이거나 Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4th Edition), Wiley (2006)의 내용으로부터 지침을 찾을 수 있고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
아민 중간체 IV(여기서 R3 및 R4 = H)는 반응식 3에 개괄된 반응에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00052
시아니드의 존재에서 피페라진 중간체 (X)와 적절하게 치환된 케톤 (VII)의 스트렉커 축합반응으로 아미노 니트릴 부가물 중간체 (XI)가 생성된다. 스트렉커 축합반응은 칼륨 시아니드(KCN), 트리메틸실릴 시아니드(TMSCN) 및 디에틸알루미늄 시아니드(Et2AlCN)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 시아니드 함유 물질의 사용을 포함할 수 있고, 티타늄(IV) 이소-프로폭시드(Ti(i-OPr)4), 아연 아이오다이드(ZnI2) 및 나트륨 메타바이설파이트(Na2S2O5)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 시약에 의해 촉매될 수 있다. 이후 중간체 IV(여기서 R3 및 R4 = H)는 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 조건 하에서 그리고 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4)을 이용하거나 기타 환원제를 이용한 니트릴의 아민으로의 환원을 통해 수득될 수 있다(예컨대, Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers (1989)를 참조, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다). 이후 중간체 IV(여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 것은 H이다)는 메틸 리튬(MeLi) 및 페닐 리튬(PhLi)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 알킬 또는 아릴 리튬 시약과 함께 스트렉커 부가물 XI의 부가를 통해 수득될 수 있다. 생성된 중간적 이민은 유기 합성 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 조건 하에서 그리고 나트륨 보로수소화물(NaBH4)을 이용하거나 기타 환원제로 아민 중간체 IV(여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 것은 H이다)로 환원된다(예컨대, Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH publishers (1989)를 참조, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다).
아민 중간체(V)는 반응식 4에 개괄된 반응에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00053
식 II의 화합물(여기서 Z는 벤질 기)은 다양한 압력 및 온도에서 수소(H2) 대기 하에서 팔라듐(Pd), 백금(Pt) 또는 니켈(Ni)과 같은 금속 촉매의 존재에서의 수소화분해 또는 환류 온도에서 할로겐화 용매 가령 1,2-디클로로에탄(DCE) 내 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl), 이후 환류 온도에서 메탄올(CH3OH)로의 처리와 같지만, 이에 제한되지 않는 탈-벤질화 절차에 의해 식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 탈-벤질화제 및 필요한 반응 조건의 최적의 조합을 이해할 것이거나 Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4th Edition), Wiley (2006)의 내용으로부터 지침을 찾을 수 있고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
식 XII의 화합물(여기서 Z는 Boc 기)은 CH2Cl2와 같은 할로겐화 용매 내 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 1,4-디옥산과 같은 극성 용매 내 메탄올성 또는 수성 염화수소산(HCl)으로의 처리와 같지만, 이에 제한되지 않는 탈보호 절차에 의해 식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 Boc-제거제 및 필요한 반응 조건의 최적의 조합을 이해할 것이거나 Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4th Edition), Wiley (2006)의 내용으로부터 지침을 찾을 수 있고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. Z는 벤질 및 Boc에 제한되지 않는다. Z는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 이소프로필 카르바메이트, p-메톡시벤질, α-메틸벤질, 페닐에틸, 아세트아미드, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 등과 같지만 이에 제한되지 않는 다른 보호기일 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 보호기 제거제 및 필요한 반응 조건의 최적의 조합을 이해할 것이거나 Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4th Edition), Wiley (2006)의 내용으로부터 지침을 찾을 수 있고, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
추가적인 합성 반응식이 실시예에서 예시된다.
식 (I)의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지인 키랄 염을 이용한 결정화에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 (R) 및 (S) 형태로 수득될 수 있거나, 또는 대안적으로, 시판되는 키랄 컬럼 또는 기타 키랄 고정상 방법을 사용하는 키랄 HPLC를 통해 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 비대칭 중심을 함유할 수 있음이 이해될 것이다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있고 그러한 화합물은 편광계에서 편광의 한 면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광의 면이 화합물에 의해 반시계 방향으로 회전하게 되는 경우, 화합물은 화합물의 (-) 입체이성질체라고 지칭된다. 상기 편광의 면이 화합물에 의해 시계 방향으로 회전하게 되는 경우, 화합물은 화합물의 (+) 입체이성질체라고 지칭된다. 본 발명에 따른 유용한 특정 화합물이 또한 기하학적 이성질 현상을 나타낼 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명이 라세미 혼합물을 비롯하여, 본 명세서의 상기 식 (I)의 화합물의 개별적인 기하학적 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함이 이해되어야 한다. 그러한 이성질체는 이들의 혼합물로부터, 공지 방법, 예를 들면 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술의 적용 또는 채택에 의해 분리될 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성질체로부터 개별적으로 제조된다.
방사성 표지된 본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지인 많은 기술, 예컨대, 하나 이상의 방사성 동위원소를 내부에 포함하는 출발 물질을 이용함으로써 합성된다. 안정한 방사성 동위원소, 가령 탄소-14 [14C], 중수소 [2H], 삼중수소 [3H], 요오드-121 [121I], 또는 기타 방사성 동위원소가 합성적으로 도입된 본 발명의 화합물은 GlyT-1이 원인이 되는 장애에 의해 영향받을 수 있는 뇌 또는 중추 신경계의 영역을 식별하기 위한 유용한 진단제이다.
본 발명은, 특히 치료적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 비롯한, 본 명세서에 기술된 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은, 함께, 본 발명의 새로운 병용 요법을 수행하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 복수의 활성 성분(담체와 함께 또는 없이)을 가지는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 복수의 활성 성분을 포함하기 때문에 유익한 병용 요법에서 자체로 그리고 스스로, 사용되기 위해 효과적인 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 질환을 치료하는데 유용한 둘 이상의 활성 성분을 조합하는 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트는 상기 기술된 바와 같이 (단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 조합으로) 식 (I)의 화합물 및 부가적인 활성 성분(단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 조합으로)을 제공할 수 있다.
실시에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구로, 정맥내로, 피하로, 근육내로, 결장으로, 비강으로, 복강내로, 직장으로, 국소적으로(피부, 구강, 설하 및 안내를 포함) 또는 경구로 투여될 수 있다. 가장 적절한 경로는 피험체의 병태 및 장애에 의존할 것이다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 약학 분야에 널리 공지인 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 부차적 성분을 구성하는 담체와 회합하게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 둘다와 균일하게 그리고 긴밀하게 회합하게 하고 이후, 필요한 경우, 생성물을 요망되는 제형으로 성형하여 제조된다.
본 발명에 따른 생성물은 가장 적절한 경로에 의해 투여될 수 있는 형태로 제시될 수 있고 본 발명은 또한 인간 또는 동물 의약에서 사용하기에 적절한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 생성물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 통상적인 방법에 따라, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 보조제는 무엇보다도(inter alia), 희석제, 무균 수성 매체, 및 다양한 무-독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 환제, 과립제, 산제, 수성 용액제 또는 현탁액제, 주사용액제, 엘릭서제 또는 시럽제의 형태로 제시될 수 있고, 약제학적으로 허용되는 제제를 얻기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 또는 안정화제를 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다.
비히클의 선택 및 비히클 내 활성 물질의 함량은 일반적으로 생성물의 용해성 및 화학적 특성, 약제학적 실시에서 관찰될 투여 및 제공의 특정 방식에 따라 결정된다. 예를 들면, 부형제 가령 락토스, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카르보네이트, 디칼슘 포스페이트 및 붕해제 가령 전분, 알긴산 및 활택제와 조합된 특정 실리케이트 복합체 가령 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 탈크가 정제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 캅셀제를 제조하기 위해, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액이 사용되는 경우 이들은 에멀전화제 또는 현탁을 용이하게 하는 물질을 함유할 수 있다. 희석제 가령 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 식물성 오일, 예를 들면 참깨 오일, 땅콩 오일, 또는 올리브 오일, 또는 수성-유기 용액 가령 물 및 프로필렌 글리콜, 주사용 유기 에스테르 가령 에틸 올레이트 내 본 발명에 따른 생성물의 에멀전, 현탁액, 또는 용액, 그리고 약제학적으로 허용되는 염의 무균 수성 용액이 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염의 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 있어서 특히 유용하다. 순수한 정제수 내 염의 용액을 또한 포함하는, 수성 용액은 그의 pH가 적절하게 조정되고, 용액이 신중하게 완충되고 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 등장성이 되며, 가열, 방사선조사, 또는 한외여과에 의해 멸균되는 것을 조건으로, 정맥내 투여를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적절한 조성물은 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 분무기 또는 현탁액 또는 용액용 에어로졸에서 사용하기에 적절한 담체 내에 용해되거나 분산될 수 있거나, 건조 분말 흡입기에서 사용하기에 적절한 고체 담체에 흡수되거나 흡착될 수 있다.
직장 투여를 위한 고체 조성물은 공지 방법에 따라 제형화되고 적어도 하나의 식 (I)의 화합물을 함유하는 좌제를 포함한다.
경구 투여하기에 적절한 제형은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 개별적인 단위제제 가령 캅셀제, 카세제(cachet) 또는 정제로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형(oil-in-water) 액체 에멀전 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀전으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스제, 연약제(electuary), 또는 페이스트제로서 제시될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부차적 성분과 함께 압축 또는 타정하여 만들 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 활택, 계면활성, 또는 분산 물질과 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동(free-flowing) 형태의 활성 성분을 적절한 기기에서 압축하여 제조될 수 있다. 타정된 정제는 불활성 액체 희석제로 가습된 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기기에서 타정하여 만들 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 무늬가 새겨질 수 있고 내부 활성 성분의 서방출, 지연방출, 또는 제어방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 "약제학적으로 허용되는 불활성 담체"를 포함할 수 있으며, 이러한 표현은 전분, 폴리올, 과립화제, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 포함하는 하나 이상의 불활성 부형제를 포함하는 것으로 의도된다. 요망되는 경우, 개시된 조성물의 정제 투여형은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 제어 방출 수단을 포괄한다.
약제학적 조성물은 또한 임의로 다른 치료 성분, 고결-방지제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 건조제, 가소화제, 염료 등을 포함할 수 있다. 그러한 어떠한 임의적 성분은 제형의 안정성을 보장하도록 식 I의 화합물과 양립가능해야 한다. 조성물은 필요시 예를 들면 락토스, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 테할로스, 수크로스, 말토스, 라피노스, 말티톨, 멜레지토스, 스타치오스, 락티톨, 팔라티네이트, 전분, 자일리톨, , 만니톨, 미오이노시톨 등 및 이들의 수화물, 및 아미노산, 예를 들면 알라닌, 글리신, 및 베타인, 및 펩티드 및 단백질, 예를 들면 알부멘을 비롯한 기타 첨가제를 함유할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 약제학적으로 허용되는 불활성 담체 및 전술한 부차적 성분으로서 사용하기 위한 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제, 항생제, 및 코팅제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물 내 활성 성분의 백분율은 달라질 수 있어, 적절한 투여량이 수득되도록 하는 비율을 구성해야 할 필요가 있다. 분명하게, 여러가지 단위 투여 형태가 거의 동시에 투여될 수 있다. 사용되는 투여량은 전문의에 의해, 그리고 요망되는 치료 효과, 투여의 경로 및 치료의 기간, 및 환자의 상태에 따라 결정될 것이다. 성인에서, 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/체중kg, 바람직하게는 흡입에 의해 하루에 약 0.01 내지 약 10 mg/체중kg, 약 0.01 내지 약 100 mg/체중kg, 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/체중kg, 더욱 특별하게는 경구 투여에 의해 하루에 0.5 내지 10 mg/체중kg, 및 약 0.01 내지 약 50 mg/체중kg, 바람직하게는 정맥내 투여에 의해 하루에 0.01 내지 10 mg/체중kg이다. 각각의 특정한 경우에서, 투여량은 치료되는 개체에 특화된 요인, 가령 연령, 체중, 일반 건강 상태, 및 의약 제품의 효력에 영향을 줄 수 있는 기타 특성에 따라 결정될 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 요망되는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 어떤 환자는 더 높거나 더 낮은 투여량에 빠르게 반응할 수 있고 훨씬 약한 적절한 유지 용량을 찾을 수 있다. 다른 환자에 있어서는, 각각의 특정 환자의 생리적인 요구에 따라, 하루 1 내지 4회의 투여로 장기-치료를 받는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 경구로 하루 1 내지 4회 투여될 수 있다. 다른 환자에 있어서, 하루 한 회 또는 두 회 이하를 처방하는 것이 필요할 것임은 말할 것도 없다.
본 발명은 시냅스의 글리신 흡수를 저해하고 따라서, NMDA 수용체 기능저하에 의해 생성되는 장애를 치료하기에 유용할 것으로 생각되는 화합물을 제공한다. 검사 화합물이 시냅스의 글리신 흡수를 저해하게 되는 농도 또는 투여량은 널리 공지되고 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 표준 검정법 및 기술을 사용하여 쉽게 결정된다. 예를 들면, 래트에서 특정 투여량에서 저해의 정도는 Dudley, J Pharmacol Exp Ther, 217:834-840 (1981)의 방법에 의해 결정될 수 있으며, 상기 문헌은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
치료적으로 효과적인 저해 용량은 시냅스의 글리신 흡수를 실질적으로 저해하기에 효과적인 용량이다. 치료적으로 효과적인 저해 용량은 종래의 범위 확인 기술 및 상기 기술된 검사 시스템에서 수득된 유사한 결과를 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 장애의 치료를 위해 이용가능한 다른 화합물에 비해 특히 유리한 치료 지수를 제공한다. 이론에 의해 제한되는 것을 의도하지 않지만, 이는 적어도 부분적으로는, NMDA 수용체 기능에 간접적으로 영향을 주는 GlyT-1 저해제로 인한 것으로 생각된다.
GlyT-1에 대한 화합물의 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 친화성은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지인 수단에 의해, 가령, 제한 없이, 하기 실시예 부분에 기술된 것들에 의해 입증된다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명의 구체예를 예시하기 위해 제공되나 어떠한 방식으로도 그의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - 설포닐화 피페라진( GSP -1)으로 A3를 제조하기 위한 일반 합성 절차
Figure pct00054
조건: A1) Na2S2O5 또는 PPTS, H2O, CH3CN; A2) TMSCN, ZnI2, Et2O/CH3OH; A3) Et2AlCN, Ti(i-PrO)4, 톨루엔; B) LiAlH4, THF; C1) 카르복실산, HBTU, Et3N, DMF; C2) 산 클로라이드, Et3N, CH2Cl2; D) 1.25 M HCl/CH3OH, CH2Cl2
실시예 2 - Na 2 S 2 O 5 및 KCN 을 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
시클릭 케톤 VII (1 eq) 및 Na2S2O5 (0.5 eq) 또는 PPTS (0.5 eq)를 CH3CN 및 H2O (0.2M)의 1:1 혼합물에 용해하고 실온에서 1 내지 16시간 동안 교반했다. 여기에 설포닐화 피페라진 VI (1 eq)을 부가하고 혼합물을 2시간 동안 계속 교반했다. 여기에 KCN (1.1 eq)을 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 이후 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수(brine)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 VIII을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 3 - TMSCN 및 ZnI 2 를 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
Et2O 내 시클릭 케톤 VII (1 eq) 및 TMSCN (1 eq)의 용액에 ZnI2 (2 mol%)을 부가했다. 혼합물을 15분간 교반되게 하고, 이후 CH3OH (0.8 M) 내 설포닐화 피페라진 VI (1 eq)의 용액 그리고 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 이후 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에 두었다. 혼합물을 농축하고 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 VIII을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 4 - Ti ( i - PrO ) 4 및 Et 2 AlCN 을 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
톨루엔 (0.25 M) 내 시클릭 케톤 VII (1.0 eq) 및 설포닐화 피페라진 VI (1 eq)의 용액을 0℃로 냉각한 용액에 Ti(i-PrO)4 (1.3 eq)를 부가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이후 Et2AlCN(1.5 eq)를 천천히 부가했다. 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 조심스럽게 H2O로 퀀칭하고, 이후 EtOAc를 부가했다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 VIII을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 5 - 니트릴 환원을 위한 일반 합성 절차
무수 THF (1.0 M) 내 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 내 2.0 M, 2 eq)의 용액에 무수 THF(0.13 M, 1 eq) 내 VIII의 용액을 천천히 부가했다. 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하거나 요망되는 온도에서 가열했다. 반응을 조심스럽게 H2O로 퀀칭하고, 이후 염기성이 될 때까지 2 N NaOH를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 Et2O로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 아민 A1을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 6 - 카르복실산 및 HBTU 를 이용하는 카르복사미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
DMF (0.25 M) 내 아민 A1 (1 eq), 요망되는 카르복실산 (1 eq), Et3N (3 eq), 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.5 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 A2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 7 - 산 클로라이드 및 염기를 이용하는 카르복사미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 (0.25 M) 내 아민 A1 (1 eq), Et3N (3 eq) 및 산 클로라이드 (1.0 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 주변 온도에서 교반했다. 혼합물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 A2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 8 - 히드로클로라이드 염을 형성하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 내 카르복사미드 A2 (1 eq)의 매우 차가운 용액에 CH3OH (1 내지 3 eq) 내 1.25 M HCl을 부가했다. 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 고체를 H2O 및 CH3CN로부터 동결건조하여 요망되는 히드로클로라이드 염 A3를 얻었다. 생성물을 질량 분석 및 1H NMR에 의해 확인했다.
실시예 9 - 1-벤질피페라진(GSP-2)으로 4급 중심 A1을 제조하기 위한 일반 합성 절차
Figure pct00055
조건: E1) Na2S2O5 또는 PPTS, H2O, CH3CN; E2) TMSCN, ZnI2, Et2O/CH3OH; E3) Et2AlCN, Ti(i-PrO)4, 톨루엔; F) LiAlH4, THF; G) 트리플루오로아세트산 무수물, Et3N, CH2Cl2; H) 10% Pd/C, H2, CH3OH; I) 설포닐 클로라이드, Et3N, CH2Cl2; J) K2CO3, H2O, CH3OH
실시예 10 - Na 2 S 2 O 5 및 KCN 을 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
시클릭 케톤 VII (1 eq) 및 Na2S2O5 (0.5 eq) 또는 PPTS (0.5 eq)를 CH3CN 및 H2O (0.2M)의 1:1 혼합물에 용해하고 실온에서 1 내지 16시간 동안 교반했다. 여기에 설포닐화 피페라진 B1 (1 eq)을 부가하고 혼합물을 2시간 동안 계속 교반했다. 여기에 KCN (1.1 eq)을 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 이후 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 B2을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 11 - TMSCN 및 ZnI 2 을 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
Et2O 내 시클릭 케톤 VII (1 eq) 및 TMSCN (1 eq)의 용액에 ZnI2 (2 mol%)을 부가했다. 혼합물을 15분간 교반되게 하고, 이후 CH3OH (0.8 M) 내 설포닐화 피페라진 B1 (1 eq)의 용액 그리고 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 이후 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에 두었다. 혼합물을 농축하고 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 B2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 12 - Ti ( i - PrO ) 4 및 Et 2 AlCN 을 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
톨루엔 (0.25 M) 내 시클릭 케톤 VII (1.0 eq) 및 설포닐화 피페라진 B1 (1 eq)의 용액을 0℃로 냉각한 용액에 Ti(i-PrO)4 (1.3 eq)를 부가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이후 Et2AlCN (1.5 eq)을 천천히 부가했다. 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 조심스럽게 H2O로 퀀칭하고 이후 EtOAc를 부가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 B2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 13 -니트릴 환원을 위한 일반 합성 절차
무수 THF (1.0 M) 내 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 내 2.0 M, 2 eq)의 용액에 무수 THF (0.13 M, 1 eq) 내 B2의 용액을 천천히 부가했다. 혼합물을 실온에서 교반하거나 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 요망되는 온도에서 가열했다. 반응을 조심스럽게 H2O로 퀀칭하고, 이후 염기성이 될 때까지 2 N NaOH를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 디에틸 에테르로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물)에 의해 정제하여 요망되는 아민 B3을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 14 - 트리플루오로메틸 아세트아미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 (0.25 M) 내 아민 B3 (1 eq), 및 Et3N (3 eq)의 매우 차가운 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1 eq)을 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 B4를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 15 - 수소화분해를 통한 피페라진 탈보호를 위한 일반 합성 절차
카르복사미드 B4 (1 eq), 및 CH3OH (0.25 M) 내 10% Pd/C (0.10 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 파 쉐이커(Parr Shaker) 장치에서 40 psi의 압력의 수소 기체의 대기로 처리했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 B5를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 16 - 설폰아미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
카르복사미드 B5 (1 eq), 및 CH2Cl2 (0.25 M) 내 Et3N (3 eq)의 매우 차가운 용액에 설포닐 클로라이드 (1 eq)를 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 설폰아미드 B6를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 17 - 트리플루오로메틸 아세트아미드를 제거하기 위한 일반 합성 절차
설폰아미드 B6 (1 eq), 및 CH3OH 및 물 (0.25 M)의 10:1 혼합물 내 K2CO3 (25 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 60℃에서 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 샐라이트를 통해 여과했다. 여액을 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 아민 A1을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 18 - tert -부틸 피페라진-1- 카르복실레이트(GSP-3)로 4급 중심 VII 를 제조하기 위한 일반 합성 절차
Figure pct00056
조건: K1) Na2S2O5 또는 PPTS, H2O, CH3CN; K2) TMSCN, ZnI2, Et2O/CH3OH; K3) Et2AlCN, Ti(i-PrO)4, 톨루엔; L) TFA, CH2Cl2; M) 설포닐 클로라이드, Et3N, CH2Cl2
실시예 19 - Na 2 S 2 O 5 및 KCN 을 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
시클릭 케톤 VII (1 eq) 및 Na2S2O5 (0.5 eq) 또는 PPTS (0.5 eq)를 CH3CN 및 H2O (0.2M)의 1:1 혼합물에 용해하고 실온에서 1 내지 16시간 동안 교반했다. 여기에 설포닐화 피페라진 C1 (1 eq)을 부가하고 혼합물을 2시간 동안 계속 교반했다. 여기에 KCN (1.1 eq)을 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 이후 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 C2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 20 - TMSCN 및 ZnI 2 를 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
Et2O 내 시클릭 케톤 VII (1 eq) 및 TMSCN (1 eq)의 용액에 ZnI2 (2 mol%)를 부가했다. 혼합물을 15분간 교반되게 하고, 이후 CH3OH (0.8 M) 내 설포닐화 피페라진 C1 (1 eq)의 용액 그리고 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 이후 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에 두었다. 혼합물을 농축하고 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 C2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 21 - Ti ( i - PrO ) 4 및 Et 2 AlCN 을 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
톨루엔 (0.25 M) 내 시클릭 케톤 VII (1.0 eq) 및 설포닐화 피페라진 C1 (1 eq)의 용액을 0℃로 냉각한 용액에 Ti(i-PrO)4 (1.3 eq)를 부가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이후 Et2AlCN (1.5 eq) 을 천천히 부가했다. 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 조심스럽게 H2O로 퀀칭하고 이후 EtOAc를 부가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 C2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 22 - TFA 를 이용하는 tert -부틸 카르바메이트를 제거하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 (0.25 M) 내 니트릴 C2 (1 eq)의 매우 차가운 용액에 트리플루오로아세트산 (10 eq)을 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 피페라진 C3을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 23 - 설폰아미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
피페라진 C3 (1 eq), 및 CH2Cl2 (0.25 M) 내 Et3N (3 eq)의 매우 차가운 용액에 설포닐 클로라이드 (1 eq)를 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 설폰아미드 VIII를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 24 - tert -부틸 피페라진-1- 카르복실레이트(GSP-4)로 4급 중심 D4 를 제조하기 위한 일반 합성 절차
Figure pct00057
조건: N) i. R2Li, Et2O ii. NaBH4, CH3OH; O1) 카르복실산, HBTU, Et3N, DMF; O2) 산 클로라이드, Et3N, CH2Cl2; P) TFA, CH2Cl2; Q) 설포닐 클로라이드, Et3N, CH2Cl2
실시예 25 - 스트렉커 부가물에 R 2 Li 를 부가하기 위한 일반 합성 절차
Et2O (0.15 M) 내 C2 (1 eq)의 용액에 R2Li (2 eq)의 용액을 점적하여 부가했다. 생성된 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 환류 온도에서 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 이후 CH3OH (0.15 M)에 용해했다. 여기에 NaBH4 (3 eq)를 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 2 N NaOH 및 CH2Cl2 사이에 분배했다. 유기 추출물을 조합하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 아민 D1을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 26 - HBTU 로 카르복사미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
DMF (0.25 M) 내 아민 D1 (1 eq), 요망되는 카르복실산 (1 eq), Et3N (3 eq), 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.5 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 D2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 27 - 산 클로라이드를 통한 카르복사미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 (0.25 M) 내 아민 D1 (1 eq), Et3N (3 eq) 및 산 클로라이드 (1.0 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 주변 온도에서 교반했다. 혼합물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 D2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 28 - TFA 로 tert -부틸 카르바메이트를 제거하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 (0.25 M) 내 니트릴 D2 (1 eq)의 매우 차가운 용액에 트리플루오로아세트산 (10 eq)을 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 피페라진 D3을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 29 - 설폰아미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
피페라진 D3 (1 eq), 및 CH2Cl2 (0.25 M) 내 Et3N (3 eq)의 매우 차가운 용액에 설포닐 클로라이드 (1 eq)를 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 설폰아미드 D4를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 30 - 4급 중심 E2 ( GSP -5)를 제조하기 위한 일반 합성 절차
Figure pct00058
조건: R1) 카르복실산, HBTU, Et3N, DMF; R2) 산 클로라이드, Et3N, CH2Cl2; S1) H2, 10% Pd/C, CH3OH; S2) i. ACE-Cl, DCE, ii. CH3OH; T) 설포닐 클로라이드, Et3N, CH2Cl2
실시예 31 - 카르복사미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
DMF (0.25 M) 내 아민 B3 (1 eq), 요망되는 카르복실산 (1 eq), Et3N (3 eq), 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.5 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 E1을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 32 - 카르복사미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 (0.25 M) 내 아민 B3 (1 eq), Et3N (3 eq) 및 산 클로라이드 (1.0 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 주변 온도에서 교반했다. 혼합물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 E1을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 33 - 수소화분해를 통한 탈- 벤질화를 위한 일반 합성 절차
카르복사미드 E1 (1 eq), 및 CH3OH (0.25 M) 내 10% Pd/C (0.10 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 파 쉐이커 장치에서 40 psi의 압력의 수소 기체의 대기로 처리했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 E2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 34 - ACE - Cl 을 통한 탈- 벤질화를 위한 일반 합성 절차
DCE (0.25 M) 내 E1 (1 eq) 및 ACE-Cl (2 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 환류 온도에서 가열했다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔여물을 CH3OH (0.25 M)에 넣었다. 생성된 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 환류 온도에서 가열했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 아민 E2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 35 - 설폰아미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
피페라진 E2 (1 eq) 및 CH2Cl2 (0.25 M)내 Et3N (3 eq)의 매우 차가운 용액에 설포닐 클로라이드 (1 eq)를 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 설폰아미드 A2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 36 - 4급 중심 F4 ( GSP -6)을 제조하기 위한 일반 합성 절차
Figure pct00059
조건: U) m-CPBA, 1,2-디클로로에탄; V) TFA, CH2Cl2; W) TMSCN, ZnI2, Et2O/CH3OH
실시예 37 - 설폰을 형성하기 위한 일반 합성 절차
1,2-디클로로에탄 (0.25 M) 내 설파이드 F1 (1 eq)의 용액에 m-CPBA (1 eq)를 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 희석하고 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 설폰 F2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 38 - TFA 로 tert -부틸 카르바메이트를 제거하기 위한 일반 합성 절차
CH2Cl2 (0.25 M) 내 설폰 F2 (1 eq)의 매우 차가운 용액에 트리플루오로아세트산 (10 eq)을 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 피페리딘 F3을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 39 - TMSCN 및 ZnI 2 를 이용하는 스트렉커 커플링을 위한 일반 합성 절차
Et2O 내 시클릭 케톤 VII (1 eq) 및 TMSCN (1 eq)의 용액에 ZnI2 (2 mol%)를 부가했다. 혼합물을 15분간 교반되게 하고, 이후 CH3OH (0.8 M) 내 피페리딘 F2 (1 eq)의 용액 그리고 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 이후 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에 두었다. 혼합물을 농축하고 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 니트릴 F3을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 40 - 4급 중심 G5 ( GSP -7)을 제조하기 위한 일반 합성 절차
Figure pct00060
조건: W2) m-CPBA, 1,2-디클로로에탄; W3) TFA, CH2Cl2; W4) 카르복실산, HBTU, Et3N, DMF; W5) i. ACE-Cl, DCE, ii. CH3OH; ii. 설포닐 클로라이드, Et3N, CH2Cl2
실시예 41 - 피리디늄 염을 형성하기 위한 일반 합성 절차
CH3CN (0.50 M) 내 피리딘 G1 (1 eq)의 용액에 페네틸 브로마이드 (10 eq)를 부가하고 혼합물을 감압하에 농축하여 요망되는 피리디늄 염 G2를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 42 - 피리디늄 염을 환원하기 위한 일반 합성 절차
EtOAc (0.25 M) 내 G2 (1 eq)의 용액에 PtO2 (0.10 eq)를 부가하고 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 혼합물을 H2 기체(1 기압)의 풍선하에서 실온에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 아미노 피페리딘 G3을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 43 - 카르복사미드를 형성하기 위한 일반 합성 절차
DMF (0.25 M) 내 아민 G3 (1 eq), 요망되는 카르복실산 (1 eq), Et3N (3 eq), 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.5 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 카르복사미드 G4를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 44 - ACE - Cl 및 설폰아미드 형성을 통한 페네틸 기를 제거하기 위한 일반 합성 절차
DCE (0.25 M) 내 G4 (1 eq) 및 ACE-Cl (20 eq)의 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 환류 온도에서 가열했다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔여물을 CH3OH (0.25 M)에 넣었다. 생성된 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 환류 온도에서 가열했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 CH2Cl2 및 CH2Cl2/CH3OH/농축 NH4OH의 90:9:1 혼합물을 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 아민을 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다. 아민 중간체 (1 eq), 및 CH2Cl2 (0.25 M) 내 Et3N (3 eq)의 매우 차가운 용액에 설포닐 클로라이드 (1 eq)를 부가하고 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(전형적인 용리액은 헥산 및 EtOAc를 포함함)에 의해 정제하여 요망되는 설폰아미드 G5를 얻었다. 생성물 구조를 1H NMR에 의하거나 질량 분석에 의해 확인했다.
실시예 45 - (1-(4-( 프로필설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (5)의 제조
Figure pct00061
단계 A: CH2Cl2 (200 mL)내 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1, 10.0 g, 53.69 mmol) 및 Et3N (22.4 mL, 161.07 mmol)의 교반하는 매우 차가운 용액에 1-프로판설포닐 클로라이드 (7.65 g, 53.69 mmol)를 천천히 부가했다. 혼합물을 3시간 동안 질소 대기하에서 주변 온도에서 교반했다. 혼합물을 2 N NaOH (50 mL), 2 N HCl (50 mL), H2O (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-(프로필설포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2)를 회-백색 고체로서 얻었다(15.70 g, 정량적): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 293.
단계 B: CH2Cl2 (200 mL) 내 tert-부틸 4-(프로필설포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2, 15.70 g, 53.69 mmol)의 교반하는 매우 차가운 용액에 트리플루오로아세트산 (21.4 mL, 268.45 mmol)을 천천히 부가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 대기 하에서 교반했다. 혼합물을 2 N NaOH (3 x 50 mL), H2O (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 1-(프로필설포닐)피페라진 (3)을 결정질 고체로서 얻었다(10.30 g 정량적): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
단계 C: 시클로헥사논 및 1-(프로필설포닐)피페라진 (3)을 1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (4)로 전환시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 14.3 Hz, 1.0 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (m 1H), 1.99-1.97 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 296 (M+H).
단계 D: 1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (4)을 (1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (5)으로 전환시켰다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 14.3 Hz, 1.0 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (m 1H), 1.99-1.97 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 296 (M+H).
실시예 46 - (1-(4-( 프로필설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헵틸 ) 메탄아민 (7)의 제조
Figure pct00062
단계 A: 시클로헵타논 및 1-(프로필설포닐)피페라진 (3)을 1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (6)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 314 (M+H).
단계 B: 1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (6)을 (1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메탄아민 (7)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 318 (M+H).
실시예 47 - (1-(4-( 프로필설포닐 )피페라진-1-일) 시클로펜틸 ) 메탄아민 (9)의 제조
Figure pct00063
단계 A: 시클로펜타논 및 1-(프로필설포닐)피페라진 (3)을 1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜탄카르보니트릴 (8)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 286 (M+H).
단계 B: 1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜탄카르보니트릴 (8)을 (1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메탄아민 (9)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 290 (M+H).
실시예 48 - 2,2,2- 트리플루오로 - N -((1-(피페라진-1-일) 시클로헥실 ) 메틸 ) 아세트아미드 (14)의 제조
Figure pct00064
단계 A: 시클로헥사논 및 1-벤질피페라진 (10)을 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (11)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 284 (M+H).
단계 B: 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (11)을 (1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (12)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 288 (M+H).
단계 C: (1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (12)을 N-((1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (13)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 384 (M+H).
단계 D: N-((1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (13)를 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아세트아미드 (14)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 294 (M+H).
실시예 49 - 1-(피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (17)의 제조
Figure pct00065
단계 A: 1-Boc-피페라진 및 시클로헥사논을 tert-부틸 4-(1-시아노시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (16)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 294 (M+H).
단계 B: tert-부틸 4-(1-시아노시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (16)를 1-(피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (17)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 194 (M+H).
실시예 50 - (1-(4-( 시클로프로필메틸설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (19)의 제조
Figure pct00066
단계 A: CH2Cl2 (200 mL) 내 14 (10.0 g, 34.09 mmol) 및 Et3N (14.2 mL, 102.27 mmol)의 교반하는 매우 차가운 용액에 1-시클로프로필메틸설포닐 클로라이드 (5.27 g, 34.09 mmol)을 천천히 부가했다. 혼합물을 주변 온도에서 질소 대기하에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 2 N NaOH (50 mL), 2 N HCl (50 mL), H2O (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (18)를 회-백색 고체로서 얻었다(14.00 g, 정량적): MS (ESI+) m/z 412.
단계 B: N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (18)를 (1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (19)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 316.
실시예 51 - (1-(4-( 시클로프로필메틸설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헵틸 ) 메탄아민 (25)의 제조:
Figure pct00067
단계 A: 1-벤질피페라진 및 시클로헵타논을 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헵탄카르보니트릴 (20)로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 5H), 3.53-4.90 (m, 2H), 2.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.70-2.35 (m, 8H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 8H).
단계 B: 1-(4-벤질피페라진-1-일) 시클로헵탄카르보니트릴 (20)을 (1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헵틸)메탄아민 (21)으로 전환시켰다.
단계 C: (1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헵틸)메탄아민 (21)을 N-((1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (22)로 전환시켰다.
단계 D: N-((1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (22)를 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)아세트아미드 (23)로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.20 (bs, 1H), 6.90-6.75 (bs, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 8H).
단계 E: 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)아세트아미드 (23)를 N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (24)로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (bs, 1H), 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (bs, 4H), 2.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 10H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.40-0.34 (m, 2H).
단계 F: N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (24)를 (1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메탄아민 (25)으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.27 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 6H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 10H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H).
실시예 52 - (1-(4-( 에탄설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헵틸 ) 메탄아민 (27)의 제조:
Figure pct00068
단계 A: 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)아세트아미드 (23)를 N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (26)로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (bs, 1H), 3.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 10H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
단계 B: N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (26)를 (1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메탄아민 (27)으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 6H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.60-1.34 (m, 10H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 53 - (1-(4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (29)의 제조
Figure pct00069
단계 A: 2,2,2-트리플루오로-N-((1-(피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아세트아미드 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드를 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)아세트아미드 (28)로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (bs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 5.7 Hz, J = 11.1 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 5H), 1.46-1.28 (m, 4H), 1.27-1.09 (m, 1H).
단계 B: 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)아세트아미드 (28)를 (1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (29)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 342 (M+H).
실시예 54 - 1-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 일설포닐 )피페라진 (33)의 제조
Figure pct00070
단계 A: 나트륨 1H-1,2,3-트리아졸-4-티올레이트 (30, 7.0 g, 56.70 mmol)를 매우-차가운 메탄올 (50 mL)에 조금씩 나누어 부가하고 이후 NH4Cl (4.55 g, 85.05 mmol)를 H2O (20 mL)와 함께 부가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 공기로 기포를 발생시켰다. 이후 이것을 감압하에 농축하여 중간체 디설파이드를 얻었고, 이를 CH2Cl2 (160 mL)에 용해했다. 상기 혼합물에 칼륨 니트레이트 (14.35 g, 141.75 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl) (15.4 g, 141.75 mmol)를 부가하고 혼합물을 밀봉된 플라스크에 담았다. 불균질한 혼합물을 LC-MS에 의해 반응이 완료될 때까지 50℃에서 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과했다. 여액을 감압하에 농축하여 1H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드 (31)를 백색 고체로서 얻었다(4.50 g, 48%). 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용했다.
단계 B: N-Boc-피페라진 및 1H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드를 tert-부틸 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-카르복실레이트로 전환시켰다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용했다.
단계 C: 0℃에서 DMF (10 mL) 내 tert-부틸 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.54 g, 1.15 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.32 g, 2.30 mmol)를 이어서 MeI (0.09 mL, 1.49 mmol)를 점적하여 부가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 CH2Cl2 (20 mL)에 용해하고, H2O (20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Isco CombiFlash Companion 유닛, 12 g Redisep 컬럼, CH2Cl2/CH3OH의 9:1 혼합물) 처리하여 tert-부틸 4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 거품으로서 얻었다(32, 0.30 g, 57%): MS (ESI+) m/z 332.
단계 D: tert-부틸 4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-카르복실레이트를 1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진 (33)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 232.
실시예 55 - (4,4- 디플루오로 -1-(4-( 프로필설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (35)의 제조
Figure pct00071
단계 A: 4,4-디플루오로시클로헥사논 및 1-(프로필설포닐)피페라진 (3)을 4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (34)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 336 (M+H).
단계 B: 4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (34)을 (4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (35)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 340 (M+H).
실시예 56 - (4,4- 디플루오로 -1-(4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (39)의 제조
Figure pct00072
단계 A: 0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 내 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (C1, 10.0 g, 53.76 mmol)의 교반된 매우 차가운 용액에 Et3N (22.66 mL, 161.29 mmol) 및 CH2Cl2 (50 mL) 내 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드 (11.61 g, 64.51 mmol)의 용액을 점적하여 30분에 걸쳐 부가하면서 반응 혼합물의 온도는 5℃ 미만으로 및 N2의 대기하를 유지했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 추가로 5시간 동안 교반하고 이후 NaHCO3 (50 mL)의 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수 (1 x 50mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 고체를 얻었다. 고체를 Et2O 내에 현탁시키고 실온에서 30분 동안 교반하고 이후 여과하고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (36)를 회-백색 고체로서 얻었다(16.8, 95 %): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (dd, J = 1.5 Hz, 14.56 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 331 (M+H).
단계 B: 1,4-디옥산 (30 mL) 내 tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (36, 6.0g, 18.18 mmol)의 매우 차가운 용액에 HCl (30 mL) 을 30분에 걸쳐 천천히 점적하여 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 톨루엔 (3 x 100 mL)으로 공비혼합하고 생성된 고체를 H2O (100 mL)에 용해했다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 세척하고 이후 고체 K2CO3 (15 g)로 조심스럽게 중화시켰다. 수성 혼합물을 이후 CH2Cl2 (4 x 100 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진 (37)을 회-백색 거품으로 얻었다 (3.8g, 90 %): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (dd, J = 1.1 Hz, 16.8 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 5H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.37-3.1 (m, 2H), 3.0-3.25 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 231 (M+H).
단계 C: 1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진 및 4,4-디플루오로시클로헥사논을 4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (38)로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 4H), 2.17-1.94 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 375 (M+H).
단계 D: 4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 (4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (39)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 378 (M+H).
실시예 57 - (4,4- 디플루오로 -1-(4-(1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 일설포닐 )피페라진-1-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (42)의 제조
Figure pct00073
단계 A: 1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진 및 4,4-디플루오로시클로헥사논을 4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴 (41)로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 376 (M+H).
단계 B: 4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥산카르보니트릴을 (4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메탄아민 (42)으로 전환시켰다: MS (ESI+) m/z 379 (M+H).
실시예 58 - 4- 플루오로 -2- 메톡시 -6- 메틸벤조산 (45)의 제조
Figure pct00074
단계 A: DMF (200 mL) 내 4-플루오로살리실산 (43, 10.0 g, 64 mmol) 및 K2CO3 (22.0 g, 160 mmol)의 교반하는 현탁액에 실온에서 메틸 아이오다이드 (20.0 g, 140 mmol)를 천천히 부가했다. 혼합물을 90℃까지 가열하면서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 백색 고체를 100% CH2Cl2로 용리하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여 중간체 메틸 4-플루오로-2-메톡시벤조에이트 (10.0 g, 92 %)를 투명한 오일로서 얻었다. 중간체를 어떠한 추가의 분석 없이 다음 단계로 바로 가져갔다.
단계 B: 메탄올 (50 mL) 내 4-플루오로-2-메톡시벤조에이트 (10.0 g, 58.8 mmol)의 용액에 6 M NaOH 용액 (30 mL)을 천천히 부가했다. 백색 고체가 즉시 침전되었고 혼합물을 다시 한 시간 동안 실온에서 교반한 후 H2O에 재-용해하고 침전이 일어날 때까지 6 M HCl 용액으로 산성화했다. 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 밤새 건조하여 4-플루오로-2-메틸 벤조산을 얻었다 (44, 9.2 g, 85 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 9.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 6.82- 6.88 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H).
단계 C: -78℃에서 무수 THF (8 mL) 내 TMEDA (1.95 mL, 19.2 mmol)의 용액에 sec-BuLi (시클로헥산 내 1.4 M 용액, 18.5 mL, 25.8 mmol)의 용액을, 이후 무수 THF (2 mL) 내 4-플루오로-2-메틸-벤조산 (44, 1.0 g, 5.88 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2대기 하에서 천천히 부가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 무수 THF (2 mL) 내메틸 아이오다이드 (1.46 mL, 23.5 mmol)의 용액을 천천히 부가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후 실온까지 가온하고 H2O로 퀀칭시켰다. 미정제 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL)로 추출했다. 수성층을 수집하고 2 M HCl로 산성화하고, 이후 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Isco CombiFlash Companion 유닛, 40 g Redisep 컬럼, 20% 내지 50% EtOAc/헥산) 처리하여 4-플루오로-2-메톡시-6-메틸 벤조산을 백색 고체로서 얻었다(45, 0.18 g, 16%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 - 6.62 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.48 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 185 (M+H).
실시예 59 - 4- 플루오로 -2- 메톡시 -6-( 메틸티오 )벤조산 (46)의 제조
Figure pct00075
단계 A: -78℃에서 무수 THF (8 mL) 내 TMEDA (1.95 mL, 12.9 mmol)의 용액에 sec-BuLi (시클로헥산 내 1.4 M 용액, 18.5 mL, 25.8 mmol)의 용액을, 이후 무수 THF (2 mL)내 4-플루오로-2-메톡시-벤조산 (44, 1.0 g, 5.88 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2대기 하에서 천천히 부가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 무수 THF (2 mL) 내 디메틸 디설파이드 (2.1 mL, 23.5 mmol)의 용액을 천천히 부가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후 실온까지 가온하고 H2O로 퀀칭했다. 미정제 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL)로 추출했다. 수성층을 수집하고 2 M HCl로 산성화하고, 이후 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Isco CombiFlash Companion 유닛, 40 g Redisep 컬럼, 20% 내지 50% EtOAc/헥산) 처리하여 4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오) 벤조산을 백색 고체로서 얻었다 (46, 0.22 g, 17%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 15.3, 4.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.49 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 217 (M+H).
실시예 60 - 2- 메톡시 -4,6- 비스 ( 트리플루오로메티 )벤조산 (49)의 제조
Figure pct00076
단계 A: 아세톤 (10 mL) 내3, 5-비스(트리플루오로메틸)페놀 (47, 1.0 g, 4.35 mmol), 메틸 아이오다이드 (0.7 mL, 10.8 mmol) 및 K2CO3 (3 g, 21.75 mmol)의 혼합물을 환류온도까지 가열하면서 밤새 교반했다. 고체 잔여물을 여과해내고 여액을 온수조에서 대기압에서 농축하여(주의: 생성물은 휘발성임) 1-메톡시-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (48, 0.6 g, 56 %)을 투명한 오일로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.90 (s, 1H).
단계 B: 무수 에테르(5 mL) 내 1-메톡시-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (48, 0.56 g, 2.33 mmol)의 용액에 0℃에서 n-BuLi (헥산 내 1.6 M 용액, 3 mL, 4.66 mmol)을 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. TLC에 의해 관찰하여 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 드라이 아이스를 상기 황색의 현탁액에 부가했다. 반응을 H2O (3 mL)로 퀀칭하고 유기층을 분리했다. 수성층을 농축된 HCl로 산성화하고, 이후 Et2O (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-메톡시-4,6-비스 (트리플루오로메틸) 벤조산 (49, 0.38 g, 50 %)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.97 (s, 1H).
실시예 61 - 4-( 시클로프로필메틸설포닐 )피페리딘 (54)의 제조
Figure pct00077
단계 A: CH2Cl2 (25 mL) 내 tert-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (50, 2.20 g, 10.93 mmol) 및 Et3N (7.5 mL, 54.65 mmol)의 매우-차가운 용액에 CH2Cl2 (5 mL) 내 메실 클로라이드 (1.5 g, 13.12 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이후 포화된 수성 NaHCO3 (3 x 5 mL) 용액으로 세척했다. 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸-4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 시럽으로서 얻었다 (3.30 g). 잔여물을 무수 DMF (25 mL)에 용해하고 이후 KSAc (2.77 g, 24.3 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각하고 얼음-물 (225 mL)위에 쏟았다. 수성 혼합물을 Et2O (3 x 25 mL)로 추출했다. 유기층을 H2O (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸-4-(아세틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (51, 1.5 g, 두 단계에 걸쳐 48%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.91 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.54-1.39 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 B: 이소프로판올-물 (55 mL)의 5:1 혼합물 내 tert-부틸-4-(아세틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (51, 1.50 g, 5.86 mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 시클로프로필 브로마이드 (1.52 g, 11.72 mmol)를 이후 고체 LiOH.H2O (1.0 g, 68.67 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고 16시간 동안 교반하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 EtOAc (90 mL)에 용해하고 H2O (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-(시클로프로필메틸티오) 피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 시럽으로서 얻었다 (52, 1.1 g, 69%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98-2.75 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.74-2.01 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01-0.88 (m, 1H), 0.52-0.59 (m, 2H), 0.15-0.25 (m, 2H);
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (60 mL) 내 tert-부틸 4-(시클로프로필메틸티오) 피페리딘-1-카르복실레이트 (52, 2.60 g, 9.58 mmol)의 용액에 m-CPBA (4.95 g, 28.73 mmol)를 조금씩-나누어 부가했다. 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시키고 이후 실온까지 냉각하고 CH2Cl2 (20 mL)로 희석했다. 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 (50 mL), H2O (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Isco CombiFlash Companion 유닛, 40 g Redisep 컬럼, 20% 내지 30% 헥산 내 EtOAc) 처리하여 tert-부틸 4-(시클로프로필메틸설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (53, 1.67 g, 56%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.38-4.30 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.09-2.28 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.81-0.62 (m, 2H), 0.43-0.35 (m, 2H).
단계 D: CH2Cl2 (15 mL) 내 tert-부틸 4-(시클로프로필메틸설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (53, 0.9 g, 2.96 mmol)의 매우 차가운 용액에 TFA (3.0 mL)를 부가했다. 혼합물 실온에서 교반하고 3시간 동안 교반하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 CH2Cl2 (25 mL)에 용해하고 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 (10 mL), H2O (15 mL) 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Isco CombiFlash Companion 유닛, 40 g Redisep 컬럼, 30% 내지 50% 헥산 내 EtOAc) 처리하여 4-(시클로프로필메틸설포닐)피페리딘을 백색 거품으로서 얻었다 (54, 0.38 g, 63%); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 3.27-3.24 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 1H), 0.83-0.64 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H);
단계 B: 이소프로판올-물 (55 mL)의 5:1 혼합물 내 tert-부틸-4-(아세틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (51, 1.50 g, 5.86 mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 시클로프로필 브로마이드 (1.52 g, 11.72 mmol)를 이후 고체 LiOH.H2O (1.0 g, 68.67 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고 16시간 동안 교반하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 EtOAc (90 mL)에 용해하고 H2O (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-(시클로프로필메틸티오) 피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 시럽으로서 얻었다 (52, 1.1 g, 69%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98-2.75 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.74-2.01 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01-0.88 (m, 1H), 0.52-0.59 (m, 2H), 0.15-0.25 (m, 2H);
실시예 62 - 1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 설포닐 클로라이드 (57)의 제조
Figure pct00078
단계 A: EtOH (10 mL) 내 나트륨 1H-1,2,3-트리아졸-4-티올레이트 (30, 1.0 g, 8.13의 매우-차가운 용액에 벤질 브로마이드 (1.4 g, 8.13 mmol)를 조금씩-나누어 부가했다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 이후 EtOAc로 희석하고 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 4-(벤질티오)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸을 백색 고체로서 얻었다(55, 1.5 g, 93%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 13.37 (bs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (m, 5H), 4.09 (s, 2H).
단계 B: 0℃에서 DMF (1.4 L) 내 4-(벤질티오)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (140 g, 732 mmol)에 K2CO3 (126 g, 1.6 mol)를 이후 디메틸설페이트 (202 g, 1.4 mol)를 점적하여 부가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 CH2Cl2 (1L)에 용해하고, H2O (1L)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (Isco CombiFlash Companion 유닛 CH2Cl2/CH3OH의 9:1 혼합물) 처리하여 4-(벤질티오)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸을 백색 고체로서 얻었다 (56, 34.1 g, 23%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (m, 6H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 C: 4-(벤질티오)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (4.2 g, 26.4 mmol), CH3CN (200 mL), HOAc (7.5 mL) 및 H2O (5 mL)의 0℃로 냉각된 혼합물에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (8.0 g, 40.9 mmol)을 반응물의 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하도록 조금씩 나누어 부가했다. 부가를 완료하면, 혼합물을 추가로 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 이후 수성 5% NaHCO3 용액 (100 mL)을 천천히 부가하여 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 15분간 교반하고 이후 CH2Cl2 (500 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 생성된 미정제 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드 (7.4 g)를 추가의 정제 또는 특성 분석 없이 다음 단계에서 그대로 사용했다.
실시예 63 - 추가적인 화합물 합성 및 스펙트럼 데이터
본 발명의 범위 내의 추가적인 화합물을 상기 실시예 1-62에 기술된 절차에 따라 제조할 수 있다. 표 1은 일반 합성 절차 및 스펙트럼 데이터를 포함하여, 본 발명에 따라 제조된 화합물의 실시예를 기술한다:
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00118
실시예 63 - 시험관 내 [ 3 H]글리신 흡수 검정법
글리신 수송체-1 (GlyT-1)에 대한 본 발명의 화합물의 저해 활성은 다음의 섬광 근접 검정법(scintillation proximity assay)에 의해 결정할 수 있다. 각 화합물의 효능은 내생적으로 GlyT-1을 발현하는 인간 융모막암종 세포주, JAR 세포(ATCC#HTB-144)를 이용하여 방사성 표지된 글리신 ([14C]글리신)의 흡수를 저해하는 것을 측정했다. 간략하게, 50,000개의 JARS 세포를 10% 가열 비활성화된 FBS로 보충된 RPMI 배지 내 조직 배양 처리된 96-웰 Cytostar-T 플레이트(PerkinElmer)의 웰당 도말하고 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 부착되게 두었다. 화합물을 DMSO 내에 순차적으로 3-배 희석하여 각각의 화합물에 대해 아홉가지 (9) 데이터 점수 반응 곡선을 생성했다. 측정마다 두 번씩 이중복으로 수행했다. 화합물을 이후 0.75% (v/v)의 최종 DMSO 농도가 되도록 흡수 완충액(10mM Hepes, 120mM NaCl, 2mM KCl, 1mMCaCl2 및 1mMMgCl2, 5 mM 알라닌, pH 7.4)으로 희석했다. 밤새 배양한 후, 배지를 희석된 화합물이 존재하거나 부재하는 흡수 완충액으로 대체하고 실온에서 10분 동안 예비-배양한 후 5μM의 최종 농도로 [14C]글리신을 부가했다. 37℃ 및 5% CO2에서 3시간의 배양 기간 후, 플레이트를 밀봉하고 15분간 암소에서 실온에 두고 이후 포함된 방사능을 MicroBeta Trilux 섬광 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 이용하여 정량했다. 데이터를 4-변수 모델에 정합시켜 최대-절반(half-maximal) 반응(IC50)에서 저해제 농도를 측정했다. 상기 검정법 창(window)은 10mM 비-표지된 글리신이 존재하거나 부재하는 [14C]글리신으로 배양된 대조 웰에 의해 확립했다. 합성된 기준 표준에 대한 용량 반응 곡선을 양성 대조로서 모든 플레이트에 대해 생성했다.
GlyT-1 대비 글리신 수송체-2 (GlyT-2)에 관한 선택성은 GlyT-2 형질감염된 세포 모델을 이용하여 확립했다. GlyT-2 (SLC6A5 - 용질 운반체 패밀리 6, 구성원 5; 수탁 #NM_004211의 인간 유전자에 대한 cDNA를 합성했고(Enzymax LLC) 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 포유류 발현 벡터인, pcDNA3.1 (Invitrogen Corp.)으로 이차-클로닝했다. pcDNA3.1 (Invitrogen Corp.)로 형질감염된HEK293 세포(ATCC #CRL-1573)를 게네티신(Geneticin) (450 ㎍/mL; Invitrogen Corp.)의 선택압(selective pressure)에 대한 내성을 통해 구조체를 안정하게 포함시키기 위해 선택했다. 다중클론성 HEK-GlyT2 세포 집단을 사용하여 앞서 기술한 [14C]글리신 흡수 검정법에서 다음의 프로토콜 변형을 이용하여 본 발명의 화합물의 활성을 평가했다. HEK-GlyT-2 세포를 10% 가열 비활성화된 FBS로 보충된 DMEM 배지 내 폴리-L-리신 코팅된 Cytostar-T 플레이트에 도말했다. 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 배양한 후, 배지를 제거하고 상기 기술된 바와 같이 검정법을 실시했다. 본 발명의 화합물을 흡수 완충액에 희석하고 JAR 또는 HEK-GlyT-2 세포에 대해 검사함과 동시에 GlyT-1 대비 GlyT-2에 대한 상대적 효능 및 선택성을 평가했다. 표 1의 화합물에 대한 저해 활성 및 선택성 결과가 하기 표 2에 나타난다:
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
n.a. = 데이터 습득 불가
실시예 64 - CSF -글리신 검정법
본 연구는 검사 화합물의 경구 투여 후의 뇌척수액 (CSF) 글리신 수준을 측정했다. 약물을 투여한적 없는 래트에(Drug naive rat) 비히클 또는 검사 화합물의 투여량을 경구로 투여하고 30 또는 120 분 후에 희생시켰다. 구체적인 전처리 시간 이후에, 래트를 CO2 질식에 의해 안락사시키고 피하주사바늘을 대뇌조(cisterna magna)에 삽입하여 50-100㎕의 CSF를 뽑았다. CSF를 내부 표준으로서 중수소화-글리신으로 희석하고 글리신을 LC/MS/MS에 의해 정량했다. 표 1의 특정 화합물에 대한 결과가 하기에 나타난다:
Figure pct00124
Figure pct00125
비록 바람직한 구체예가 본 명세서에 상세하게 도시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 다양한 변형, 첨가, 치환, 등이 만들어 질 수 있음이 관련 분야의 숙련가에게 명백할 것이며 따라서 이들은 이어지는 청구 범위에 명시된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (40)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00126

    I
    여기서:
    R1은 R1a로 독립적이고 임의로 1 내지 5회 치환된 페닐이고;
    R1a는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨,
    (4) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 7회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴,
    (5) -OR9,
    (6) -SR10,
    (7) -S(O)pR10,
    (8) -S(O)pNR11R12,
    (9) -C(O)pR10,
    (10) -C(O)NR11R12,
    (11) -CN,
    (12) -NO2
    (13) -NR11R12,
    (14) -NR11C(O)pR10, 및
    (15) -NR11C(S)R10;
    R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나,
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고;
    R5는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C1-C6 알킬,
    (3) gem-디알킬, 및
    (4) gem-디할로; 또는
    동일한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 또는 5-원 시클로알킬을 형성할 수 있거나;
    이들이 부착된 링의 인접한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    링
    Figure pct00127
    의 두 개의 인접하지 않은 탄소는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 가교를 형성할 수 있고;
    R6은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨,
    (2) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 10회 치환된 헤테로아릴, 및
    (3) NR13 R14;
    A는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 링이고:
    (1) R7로 임의로 1 내지 12회 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬,
    (2) R7로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클, 및
    (3) 다음 구조를 가지는 시클로알킬:
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    또는
    Figure pct00130
    ;
    X는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
    Y는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
    R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 중수소,
    (4) gem-디알킬,
    (5) gem-디할로,
    (6) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10, 및
    (7) 옥소 또는 티오;
    R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 독립적이고 임의로 1 내지 11회 치환됨, 및
    (4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10;
    R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨;
    R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환됨;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
    R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된, 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로시클을 형성하고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
    R13 및 R14는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 아제티딘 또는 피롤리딘 링을 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 m이 2, 3 또는 4인 경우, 각각의 R5 치환기는 R5에 대해 상기 나열된 기 중에서 독립적으로 선택됨;
    p는 1, 또는 2이고;
    여기서 임의의 탄소 원자에 부착된 임의의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있고;
    * 표시된 탄소 원자가 키랄(chiral)인 경우, 이것이 R 또는 S 배열로 되어 있거나 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 존재하고;
    단서조항으로: (1) R6이 n-프로필인 경우, R1은 2-시아노페닐일 수 없고; (2) R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, (b) 5-메틸이속사졸-4-일 또는 (c) 3,3,3-트리플루오로프로필일 수 없고; (3) A는 피페리딘-4-일일 수 없고; (4) A가 시클로펜틸이고 R6이 n-프로필인 경우, R1은 (a) 페닐 또는 (b) 4-톨루일일 수 없고; (5) A가 시클로헥실인 경우, R6은 벤질일 수 없고; (6) A가 시클로헵틸이고 R6이 에틸인 경우, R1은 4-플루오로-2-메톡시페닐일 수 없고; (7) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일인 경우, R6은 (a) 1-메틸-1H-피라졸-4-일일 수 없고; (8) R6이 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일인 경우, A는 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 (b) 시클로펜틸일 수 없고; (9) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일이고 R3이 H이고 R4가 메틸인 경우, R6은 (a) 시클로프로필메틸 또는 (b) 1-메틸-1H-이미다졸-4-일일 수 없고; (10) R6이 에틸인 경우, R1은 2,4-6-트리메톡시페닐일 수 없고; (11) A가 1,1-디플루오로시클로헥실인 경우, R6은 디에틸아미노일 수 없고; 그리고 (12) A가 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클인 경우, R6은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C5-C6 알킬일 수 없음;
    또는 이의 산화물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
  2. 제1항에 있어서, Y는 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 N인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 1 또는 2이고, R5는 CH3인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A 는 R7에서 상기 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬이고, R6은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클이고, R6은 R8로 임의로 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클이고, R6은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X는 N이고, Y는 N이고, R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고, m은 0이고, A는 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클이고, R6은 R8로 임의로 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서:
    X는 N이고;
    Y는 N이고;
    R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1 내지 5회 치환된 페닐이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
    A는 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클이고, 여기서 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬 또는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클은 각각 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
    m은 0이고;
    R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 10회 치환되고, 헤테로아릴은 R8로 독립적이고 임의로 1 내지 4회 치환된 화합물.
  15. 제1항에 있어서:
    X는 N이고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    A는:
    Figure pct00131
    이고;
    m은 0이고;
    R6은:
    Figure pct00132
    인 화합물.
  16. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00133

    I
    여기서:
    R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1 내지 5회 치환된 페닐이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
    R2는 H이고;
    R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
    R6은
    Figure pct00134
    이고,
    여기서 E, F, 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고 R6a는 할로겐 또는 중수소로 임의로 1 내지 5회 치환된 C1-C2 알킬이고;
    R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 중수소,
    (4) gem-디알킬,
    (5) gem-디할로,
    (6) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10, 및
    (7) 옥소 또는 티오;
    R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 독립적이고 임의로 1 내지 11회 치환됨,
    (4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10;
    R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환되고;
    R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬 C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
    R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된, 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로시클을 형성하고;
    A는
    Figure pct00135
    이고;
    X는 N이고;
    Y는 N이고;
    p는 1, 또는 2이고;
    m은 0이고;
    단서조항으로: (1) R6이 n-프로필인 경우, R1은 2-시아노페닐일 수 없고; (2) R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, (b) 5-메틸이속사졸-4-일 또는 (c) 3,3,3-트리플루오로프로필일 수 없고; (3) A가 시클로펜틸이고 R6이 n-프로필인 경우, R1은 (a) 페닐 또는 (b) 4-톨루일일 수 없고; (4) A가 시클로헥실인 경우, R6은 벤질일 수 없고; (5) A가 시클로헵틸이고 R6이 에틸인 경우, R1은 4-플루오로-2-메톡시페닐일 수 없고; (6) R6이 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일인 경우, A는 시클로펜틸일 수 없고; (7) R6이 에틸인 경우, R1은 2,4-6-트리메톡시페닐일 수 없고; (8) A가 1,1-디플루오로시클로헥실인 경우, R6은 디에틸아미노일 수 없음;
    또는 이의 산화물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물,
    또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
  17. 제16항에 있어서, R6은
    Figure pct00136
    인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R6은
    Figure pct00137
    인 화합물.
  19. 제16항에 있어서:
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    R6은
    Figure pct00138
    인 화합물.
  20. 제16항에 있어서:
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    R6은
    Figure pct00139
    인 화합물.
  21. 제16항에 있어서,
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    A는
    Figure pct00140
    이고;
    R6은
    Figure pct00141
    인 화합물.
  22. 제16항에 있어서,
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    A는
    Figure pct00142
    이고;
    R6은
    Figure pct00143
    이고,
    여기서 R6a는 CH3, CF2H, 또는 CD3인 화합물.
  23. 제16항에 있어서:
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    A는
    Figure pct00144
    이고;
    R6은
    Figure pct00145
    이고,
    여기서 R6a는 CH3, CF2H, 또는 CD3인 화합물.
  24. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00146

    I
    여기서:
    R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, OR9, 또는 SR10로 독립적으로 1 내지 5회 치환된 페닐이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
    R2는 H이고;
    R3 및 R4는 각각 개별적으로 H 또는 CH3이고;
    R6은
    Figure pct00147
    이고,
    여기서 E, F, 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고 R6a는 할로겐 또는 중수소로 임의로 1 내지 5회 치환된 C1-C2 알킬이고
    R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 중수소,
    (4) gem-디알킬,
    (5) gem-디할로,
    (6) -R9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10, 및
    (7) 옥소 또는 티오;
    R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 독립적이고 임의로 1 내지 11회 치환됨, 및
    (4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10;
    R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환되고;
    R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬 C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,
    R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된, 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로시클을 형성하고;
    A는
    Figure pct00148
    이고;
    p는 1, 또는 2이고;
    m은 0이고;
    X는 N이고;
    Y는 N이고;
    단서조항으로: (1) R6이 n-프로필인 경우, R1은 2-시아노페닐일 수 없고; (2) R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, (b) 5-메틸이속사졸-4-일 또는 (c) 3,3,3-트리플루오로프로필일 수 없고; (3) A는 피페리딘-4-일일 수 없고; (4) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일인 경우, R6은 (a) 1-메틸-1H-피라졸-4-일일 수 없고; (5) R6이 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일인 경우, A는 테트라히드로-2H-피란-4-일일 수 없고; (6) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일이고 R3이 H이고 R4가 메틸인 경우, R6은 (a) 시클로프로필메틸 또는 (b) 1-메틸-1H-이미다졸-4-일일 수 없고; (6) R6이 에틸인 경우, R1은 2,4-6-트리메톡시페닐일 수 없고; (7) A가 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클인 경우, R6은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C5-C6 알킬일 수 없음;
    또는 이의 산화물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물,
    또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.
  25. 제24항에 있어서, R6은
    Figure pct00149
    인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R6은
    Figure pct00150
    인 화합물.
  27. 제24항에 있어서,
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    R6은
    Figure pct00151
    인 화합물.
  28. 제24항에 있어서,
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    R6은
    Figure pct00152
    이고,
    여기서 R6a는 할로겐 또는 중수소로 임의로 1 내지 5회 치환된 C1-C2 알킬인 화합물.
  29. 제24항에 있어서:
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    A는
    Figure pct00153
    이고;
    R6은
    Figure pct00154
    인 화합물.
  30. 제24항에 있어서:
    R1은 2-, 2,4-, 2,6-, 2,4,6-, 2,3-, 2,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 또는 2,5,6-위치에서, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, CF2H, SCH3, NH2, OCF3, 또는 OCF2H로 독립적으로 치환된 페닐이고;
    A는
    Figure pct00155
    이고;
    R6은
    Figure pct00156
    이고,
    여기서 R6a는 CH3, CF2H, 또는 CD3인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    3-클로로-2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-브로모-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-브로모-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-메톡시-N-((1(1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,5-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-이소프로필-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4,6-트리메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)바이페닐-4-카르복사미드;
    2,4-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4,6-트리플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2,6-디플루오로-N-((1-(4-프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-3,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-3-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
    N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(이소부틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(시클로부틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-6-(메틸티오)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-메틸-4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디메틸-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((3-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메톡시벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메톡시벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((6-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)스피로[2.5]옥탄-6-일)메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
    N-((1-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리메틸벤즈아미드;
    N-((1-(4-(에틸설포닐)-2-메틸피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(2,5-디메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-(트리스-듀테로)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    2,5-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-플루오로프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-메틸-4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(2-메틸-4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-(프로필설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
    N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)옥세판-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(피롤리딘-1-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(아제티딘-1-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4디플루오로시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(N,N-디메틸설파모일)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-옥소프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드.
  32. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    3-클로로-2-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-브로모-2-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-메톡시-N-((1(1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    3-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4,6-트리플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2,6-디플루오로-N-((1-(4-프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-3,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐) 피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2-메톡시-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-((1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(시클로프로필메틸설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-플루오로-6-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-아미노-6-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헵틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-6-메틸-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    4-플루오로-2-메톡시-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-6-(메틸티오)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-((3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메톡시-6-(메틸티오)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메톡시벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(3-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(2,5-디메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)-4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,5-디플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-(트리스-듀테로)메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,5-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-플루오로프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-2-시클로프로필-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-6-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(2-메틸-4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-5-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4,5-디플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디메틸벤즈아미드;
    N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(피롤리딘-1-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드.
  33. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실) 메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드.
  34. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-((4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페리딘-4-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(1-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(2-히드록시프로필설포닐)피페라진-1-일)시클로헥실)에틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-((3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)메틸)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-플루오로벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    2,4-디클로로-N-(1-(3,3-디플루오로-1-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일설포닐)피페라진-1-일)시클로펜틸)에틸)벤즈아미드.
  35. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 상이한 치환기이고 * 표시된 탄소 원자는 R 배열로 되어있는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 상이한 치환기이고 * 표시된 탄소 원자는 S 배열로 되어있는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 화합물은 (+)-입체이성질체인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 화합물은 (-)-입체이성질체인 화합물.
  40. GlyT-1을 저해함으로써 생성되거나 이에 의존적인 장애를 치료하는 방법, 상기 방법은 다음을 포함함:
    치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계.
KR1020137000117A 2010-06-04 2011-06-02 글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도 KR20130087002A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35166210P 2010-06-04 2010-06-04
US61/351,662 2010-06-04
PCT/US2011/038939 WO2011153359A1 (en) 2010-06-04 2011-06-02 Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130087002A true KR20130087002A (ko) 2013-08-05

Family

ID=45067074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137000117A KR20130087002A (ko) 2010-06-04 2011-06-02 글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9045445B2 (ko)
EP (1) EP2575815A4 (ko)
JP (1) JP5813101B2 (ko)
KR (1) KR20130087002A (ko)
CN (1) CN103096893B (ko)
AU (1) AU2011261375B2 (ko)
CA (1) CA2801074A1 (ko)
NZ (1) NZ604035A (ko)
SG (1) SG186885A1 (ko)
WO (1) WO2011153359A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3173415B1 (en) * 2008-10-09 2019-06-05 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Activators of human pyruvate kinase
JP5756457B2 (ja) 2009-04-06 2015-07-29 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２調節剤、治療組成物および関連する使用方法
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2011002816A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
US8785450B2 (en) 2009-06-29 2014-07-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP2563761A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
EP2651898B1 (en) 2010-12-17 2015-12-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Novel n-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-)arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators
EP2655350B1 (en) 2010-12-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
PL3406251T3 (pl) 2011-05-03 2024-04-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Aktywatory kinazy pirogronianowej do stosowania w terapii
CN103254127B (zh) * 2013-05-28 2015-08-19 北京哈三联科技有限责任公司 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
JP2018521988A (ja) 2015-06-16 2018-08-09 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピペリジン誘導体およびその製造方法および医薬用途

Family Cites Families (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145209A (en) 1961-07-31 1964-08-18 Olin Mathieson Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives
US3975443A (en) 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2832754B2 (ja) 1993-03-04 1998-12-09 ファイザー・インク． サブスタンスｐアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体
CA2166975C (en) 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
CA2195444A1 (en) 1994-07-20 1996-02-01 Bernhard Kohl Thiopyridyl compounds for controlling helicobacter bacteria
FR2731222A1 (fr) 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939418A (en) 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6333322B1 (en) 1996-03-13 2001-12-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same
WO1997036592A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001518067A (ja) 1996-04-03 2001-10-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5885995A (en) 1996-04-03 1999-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5919785A (en) 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19700431A1 (de) 1997-01-10 1998-07-16 Basf Ag Reaktivfarbstoffe mit einem Disulfonylanker
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6403595B1 (en) 1998-02-05 2002-06-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, processes for producing the same and utilization thereof
GB9806287D0 (en) 1998-03-24 1998-05-20 Synphar Lab Inc Monobactam enzyme inhibitors
TWI220143B (en) 1998-05-13 2004-08-11 Solvay Pharm Gmbh Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds and novel cyclic compounds, and intermediate products
WO1999059975A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
US6380193B1 (en) 1998-05-15 2002-04-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds, methods and compositions for inhibiting PARP activity
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
EP1146790A4 (en) 1999-01-25 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
CA2362494A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6376496B1 (en) 1999-03-03 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1165013A4 (en) 1999-03-03 2002-08-07 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
EP1165082A4 (en) 1999-03-03 2002-06-12 Merck & Co Inc PRENYLE PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911510A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2000075135A1 (en) 1999-06-09 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Biaryl inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000078716A1 (fr) 1999-06-24 2000-12-28 Toray Industries, Inc. ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE-α¿1B?
AU6936500A (en) 1999-08-24 2001-03-19 Regents Of The University Of California, The Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
DE19944066A1 (de) 1999-09-14 2001-03-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Inhibitoren der Tryptase
AU7715300A (en) 1999-09-27 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
CA2352194A1 (en) 1999-09-28 2001-04-05 Basf Aktiengesellschaft Azepinoindole derivatives, the production and use thereof
US20020010184A1 (en) 2000-02-18 2002-01-24 Dinsmore Christopher J. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20020052380A1 (en) 2000-02-18 2002-05-02 Dinsmore Christopher J. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20040110764A1 (en) 2000-04-10 2004-06-10 Stump Craig A. Inhibitors of prenyl-protein transferase
GB0012214D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1322643A1 (en) 2000-09-29 2003-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa
US20020164655A1 (en) 2000-10-17 2002-11-07 Myriad Genetics, Inc. Protein-protein interactions in neurodegenerative diseases
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003031410A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2003053940A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
AU2002357312A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
EP1469851B1 (en) 2002-01-23 2006-10-11 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2003082288A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
ATE529112T1 (de) 2002-04-18 2011-11-15 Schering Corp 1-(4-piperidinyl)benzimidazolone als histamin h3 antagonisten
US7105505B2 (en) 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
US20050209278A1 (en) 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
CN100497334C (zh) 2002-06-24 2009-06-10 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的吲哚衍生物
US6906096B2 (en) 2002-06-28 2005-06-14 Irm Llc 4,7-Disubstituted indoles and methods of making
JP4579681B2 (ja) 2002-07-09 2010-11-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法
AU2003256922A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor
US7754722B2 (en) 2002-09-20 2010-07-13 Merck Serono Sa Piperazine derivatives and methods of use
WO2004037817A1 (ja) 2002-10-25 2004-05-06 Mitsubishi Pharma Corporation Ｎ−オキシド化合物
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2004081643A1 (en) 2002-12-20 2004-09-23 Kaiser Aerospace & Electronics Corp. Lenslet array with polarization conversion
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050043533A1 (en) 2003-03-25 2005-02-24 Babiak Kevin A. Process for making alpha-substituted hydroxamic acids
CN1784395A (zh) 2003-05-07 2006-06-07 埃科特莱茵药品有限公司 哌嗪－烷基－脲基衍生物
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
EP1663193B1 (en) 2003-09-12 2012-04-04 Merck Serono SA Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
WO2005040109A1 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0328900D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005058823A1 (ja) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
EP1703908A4 (en) 2003-12-22 2009-07-08 Amgen Inc ARYLSULFONAMIDE COMPOUNDS AND RELATED APPLICATIONS
JP2005232306A (ja) 2004-02-19 2005-09-02 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物及びそれを用いた記録材料
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
US20080004263A1 (en) 2004-03-04 2008-01-03 Santora Vincent J Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
GB0408777D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050250789A1 (en) 2004-04-20 2005-11-10 Burns David M Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
DE602005022062D1 (de) 2004-05-07 2010-08-12 Warner Lambert Co Als h3-liganden geeignete 3- oder 4-monosubstituierte phenol- und thiophenol-derivate
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
JP2008501777A (ja) 2004-06-08 2008-01-24 ファイザー・プロダクツ・インク Ｎｋ１拮抗薬として活性なアザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル誘導体
US20060241118A1 (en) 2004-06-18 2006-10-26 Celltech R&D Limited Hydroxamate sulfonamides as cd23 shedding inhibitors
CN1980911A (zh) 2004-07-01 2007-06-13 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
WO2006008644A1 (en) 2004-07-13 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Antidiabetic compounds
US7229996B2 (en) 2004-07-22 2007-06-12 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin derivatives
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
PE20060653A1 (es) 2004-08-31 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1
AR051294A1 (es) 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
BRPI0516657A (pt) 2004-11-29 2008-09-16 Univ Nagoya Nat Univ Corp derivados de monÈmero antibiótico de glicopeptìdeo
ATE430142T1 (de) * 2004-12-09 2009-05-15 Hoffmann La Roche Phenylpiperazin-methanon-derivate
PE20061330A1 (es) 2004-12-23 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de benzamida como inhibidores del transportador de glicina
GB0428233D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0428232D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008525398A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 グラクソ グループ リミテッド グリシン輸送阻害剤
PE20061156A1 (es) 2004-12-23 2006-12-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
RU2396270C2 (ru) * 2005-01-07 2010-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные [4-(гетероарил)пиперазин-1-ил]-(2,5-замещенный фенил)метанона в качестве ингибиторов переносчика глицина-1 (glyt-1) для лечения неврологических и психоневрологических заболеваний
WO2006086255A2 (en) 2005-02-08 2006-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
WO2006102423A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Celera Genomics Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
GB0510140D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
CA2610196A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2006138218A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2008543940A (ja) 2005-06-20 2008-12-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用な、炭素結合した置換ピペリジンおよびその誘導体
CN101243072A (zh) 2005-06-20 2008-08-13 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物
CA2606004A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
WO2007041025A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Radiolabeled glycine transporter inhibitors
CN101282952A (zh) 2005-10-06 2008-10-08 塞诺菲-安万特股份有限公司 环状n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺，其制备方法以及其作为药物的应用
DE102005049954A1 (de) 2005-10-19 2007-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
WO2007057742A2 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
US20070197505A1 (en) 2005-12-15 2007-08-23 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
JP2009521448A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ
JP2009521452A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション コレステロール降下剤およびｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置
US7879880B2 (en) 2005-12-21 2011-02-01 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine H3 antagonists
PE20071162A1 (es) 2005-12-21 2007-11-30 Schering Corp Combinacion de un antagonista/agonista inverso de h3 y un supresor del apetito
RU2430913C2 (ru) 2006-01-06 2011-10-10 Сепракор Инк. Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина
GB0600427D0 (en) 2006-01-10 2006-02-15 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101421269A (zh) 2006-01-13 2009-04-29 环状药物公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2007087220A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York The total synthesis of ecteinascidin 743 and derivatives thereof
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
AU2007213734A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine derivatives as CXCR3 receptor antagonists
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
EP2009011A1 (en) 2006-04-14 2008-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
CA2650932C (en) 2006-05-09 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Substituted spirocyclic cgrp receptor antagonists
TW200808818A (en) 2006-05-26 2008-02-16 Shionogi & Co Glycopeptide antibiotic derivatives
WO2007139150A1 (ja) 2006-05-30 2007-12-06 The University Of Tokushima ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
CN101490024A (zh) 2006-06-09 2009-07-22 Icos股份有限公司 用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸
GB0612420D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612416D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612437D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612425D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0612435D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Glaxo Group Ltd Compounds
UA94615C2 (uk) * 2006-06-28 2011-05-25 Амген Інк. Інгібітори транспортера-1 гліцину
SI2041088T1 (sl) * 2006-06-28 2014-05-30 Amgen Inc. Inhibitorji transporter-1 glicina
CN101479250B (zh) * 2006-06-29 2013-05-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺类
JP2008013527A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
JP2010504298A (ja) 2006-09-21 2010-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オキシンドール誘導体
GB0621607D0 (en) 2006-10-31 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of c-Met
CA2669465A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
BRPI0718714B8 (pt) * 2006-11-09 2021-05-25 Hoffmann La Roche arilamidas substituídas por tiazol e oxazol, seu uso e composição farmacêutica que as compreende
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
KR20080045537A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
WO2008066151A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Tokyo Institute Of Technology Novel curcumin derivative
CA2672212A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
DE102006060598A1 (de) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydrobenzoisoxazole
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
US20080188659A1 (en) 2007-02-07 2008-08-07 Wyeth Method for Preparing Halogenated Amines
US20100216992A1 (en) 2007-02-27 2010-08-26 University Of South Florida Mimetic compositions and the production thereof
EP2134714A1 (en) 2007-03-13 2009-12-23 Biovitrum AB (publ) Tricyclic isoquinoline derivatives for treatment of obesity
UA100684C2 (uk) 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
KR101561292B1 (ko) 2007-04-09 2015-10-19 메틸진 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화효소의 억제제
JP2008266236A (ja) 2007-04-23 2008-11-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 環状アミン誘導体又はその塩
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US8653262B2 (en) 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
JP2010208945A (ja) 2007-06-01 2010-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
US20100184996A1 (en) 2007-06-20 2010-07-22 Glaxo Group Limited Process of amide formation
WO2008157844A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
BRPI0814806A2 (pt) 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
CA2694264A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
US20100249144A1 (en) 2007-06-28 2010-09-30 Demong Duane Eugene Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009013535A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
JP5160827B2 (ja) 2007-07-25 2013-03-13 塩野義製薬株式会社 グリコペプチド抗生物質誘導体
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
CN102083990B (zh) 2008-07-04 2016-05-04 财富科学家股份有限公司 通过3-羟基烷酸的酶促脱羧制备烯
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011261375B2 (en) 2016-09-22
WO2011153359A1 (en) 2011-12-08
JP2013530957A (ja) 2013-08-01
CN103096893B (zh) 2016-05-04
JP5813101B2 (ja) 2015-11-17
EP2575815A1 (en) 2013-04-10
US20110312931A1 (en) 2011-12-22
AU2011261375A1 (en) 2012-12-20
SG186885A1 (en) 2013-02-28
US9045445B2 (en) 2015-06-02
CA2801074A1 (en) 2011-12-08
NZ604035A (en) 2015-02-27
EP2575815A4 (en) 2013-12-25
CN103096893A (zh) 2013-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130087002A (ko) 글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도
JP7090100B2 (ja) 疼痛の処置のための１１，１３－修飾サキシトキシン：
US7655693B2 (en) Compounds
US11572374B2 (en) N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof
EP2809669B1 (en) Fused pyrroledicarboxamides and their use as pharmaceuticals
AU2005262330A1 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
CA2878006C (en) Carbamate/urea derivatives
CN111315734B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
EP3487849A1 (en) Sulfonylcycloalkyl carboxamide compounds as trpa1 modulators
EP3497093A1 (en) Sulfonyl pyridyl trp inhibitors
DE602004003914T2 (de) Für die therapie geeignete triazolverbindungen
JP2023523501A (ja) Ｋｖ３モジュレーター
CN115697997B (zh) 具有gpr52促效活性的经取代的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-吡嗪
EP4347604A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
US20110098335A1 (en) Novel compounds
EP2683719B1 (en) SUBSTITUTED [(5H-PYRROLO[2,1-c] [1,4]BENZODIAZEPIN-11-YL)PIPERAZIN-1-YL]-2,2-DIMETHYLPROPANOIC ACID COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS
WO2012152854A1 (en) Metabotropic glutamate receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right