JP2009521452A - コレステロール降下剤およびh3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを使用する非アルコール性脂肪性肝疾患の処置 - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも1つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤および/または少なくとも1つのH3アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の組成物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物において、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。本発明の代替的な実施形態は、少なくとも1つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを投与することによる、それを必要とする哺乳動物における、肝臓脂肪症の症状または発生の予防または改善を提供する。
Description
発明の分野
本発明は、少なくとも1つのコレステロール降下剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療的組成物を投与することによる、哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患の処置のための方法に関する。
本発明は、少なくとも1つのコレステロール降下剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療的組成物を投与することによる、哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝疾患の処置のための方法に関する。
関連出願
本願は、2006年10月30日に出願された米国仮特許出願第60/855,178号、2005年12月21日に出願された米国仮特許出願第60/752,710号、2006年3月9日に出願された米国仮特許出願第60/787,048号、および2006年8月9日に出願された米国仮特許出願第60/836,642号に対する利益を主張する。これらは全て、本明細書中に参考として援用される。
本願は、2006年10月30日に出願された米国仮特許出願第60/855,178号、2005年12月21日に出願された米国仮特許出願第60/752,710号、2006年3月9日に出願された米国仮特許出願第60/787,048号、および2006年8月9日に出願された米国仮特許出願第60/836,642号に対する利益を主張する。これらは全て、本明細書中に参考として援用される。
発明の背景
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、進行性の線維症および肝不全を伴う、単純な脂肪肝(脂肪症)から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)までの範囲の様々な肝疾患を表す。高脂血症の所見ありまたはなしの高血糖症は、一般にNAFLDと関連がある。この疾患は、相当量のアルコールを消費していない患者において、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴を示す。NAFLDの全ての病期は、共通して、肝細胞における脂肪の蓄積を有する。Hepatology、243:S99−S112(2006)中のFarrelおよびLarterは、NASHを、様々なNAFLDにおける肝臓脂肪症と肝硬変との間の「輪止め(lynchpin)」として記載している。Palekarら、Liver Int.、26(2):151−6(2006)も参照のこと。NASHにおいて、脂肪蓄積は、種々の程度の炎症および線維症と関連がある。NAFLDと最も一般的に関連のある状態は、肥満、2型糖尿病およびメタボリックシンドロームである。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、進行性の線維症および肝不全を伴う、単純な脂肪肝(脂肪症)から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)までの範囲の様々な肝疾患を表す。高脂血症の所見ありまたはなしの高血糖症は、一般にNAFLDと関連がある。この疾患は、相当量のアルコールを消費していない患者において、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴を示す。NAFLDの全ての病期は、共通して、肝細胞における脂肪の蓄積を有する。Hepatology、243:S99−S112(2006)中のFarrelおよびLarterは、NASHを、様々なNAFLDにおける肝臓脂肪症と肝硬変との間の「輪止め(lynchpin)」として記載している。Palekarら、Liver Int.、26(2):151−6(2006)も参照のこと。NASHにおいて、脂肪蓄積は、種々の程度の炎症および線維症と関連がある。NAFLDと最も一般的に関連のある状態は、肥満、2型糖尿病およびメタボリックシンドロームである。
米国公開第2004/29805号は、受容体をグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドに対して拮抗する薬剤を投与することによってNAFLDを予防または治療するための方法を記載している。Yamagishiらは、エゼチミブが、NAFLDの治療のための新しい治療手法となり得るという仮説を発展させている(Medical Hypotheses、66、844−846頁(2006))(2005年9月にオンラインで入手可能)。
NASHのための治療としては、食事制限および運動ならびに/またはプロブコール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ベタイン、ビタミンEおよび/もしくはC、メトホルミン、トログリタゾン(toglitaxone)、ロシグリタゾンもしくはピオグリタゾン(plogitazone)およびビタミンEを投与することが挙げられる。非特許文献1、非特許文献2。特許文献1は、レシチン栄養補助食品、ビタミンB複合物または抗酸化剤を含む製剤を投与することを含む、NASHのための治療を記載している。特許文献2および特許文献3は、選択的COX−2阻害剤であるピリミジン誘導体を、NASHの治療において有用であるとして記載している。脂肪肝疾患の治療のための他の化合物は、特許文献4に記載されている。NAFLDまたはNASHの治療において有用であるとしての、コレステロール吸収阻害剤またはH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストの言及はない。
非特許文献3は、ニーマン・ピックC型マウスに対するエゼチミブ治療の効果を考察している。これらのマウスは、増加した肝臓酵素(ACTおよびAST)および脂肪症を有し、したがって、脂肪性肝炎を有する。Beltroyらは、エゼチミブ治療によって肝臓コレステロール蓄積が減少し、組織学的異常および肝臓酵素が改良されたと指摘している。
小腸においてコレステロール吸収を阻害する化合物は当該分野で周知であり、例えば、US RE37721、US5631356、US5767115、US5846966、US5698548、US5633246、US5656624、US5624920、US5688787、US5756470、米国公開第2002/0137689号、国際公開第02/066464号、国際公開第95/08522号および国際公開第96/19450号に記載されている。前述の刊行物のそれぞれは、参照によって組み込まれる。当該分野は、これらの化合物が、これらの化合物を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤等の第2の化合物とともに投与することによって、例えばアテローム硬化症冠状動脈疾患の治療において有用であることを示している。これらの文書は、これらの阻害剤がNAFLDの治療において有用であることを指摘していない。
米国特許第5846966号および第5661145号は、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素(肝臓コレステロール合成における律速酵素)をブロッキングすることによって作用するHMG−CoA還元酵素阻害剤化合物と組み合わせて、かかるヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を用いた、アテローム硬化症を阻害し且つ血漿コレステロール値を減少させるための治療を、それぞれ開示している。HGM−CoA還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン等のスタチンは、冠状動脈および頸動脈におけるアテローム硬化症病変の進行を遅くする。シンバスタチンおよびプラバスタチンはまた、高コレステロール血症および/またはアテローム硬化性冠状動脈心疾患(CHD)の患者における冠状動脈心疾患事象のリスクを減少させることが示されている。
シンバスタチンは世界中で市販されており、米国においてZOCOR(登録商標)の商標で販売されている。これを製造するための方法は、他の特許および文献刊行物では、米国特許第4444784号、第4916239号、第4820850号に記載されている。
H3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストは当該分野で周知である。H3受容体部位は交感神経に見られ、交感神経伝達を調節し、交感神経系の制御下で種々の末端器官応答を弱める。特に、ヒスタミンによるH3受容体活性化は、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出を減らし、血管拡張を引き起こす。H3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストは、哺乳動物等の患者においてアレルギー、アレルギー誘導性気道(例えば、上気道)応答、うっ血(例えば、鼻閉)、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、運動過剰および運動性低下ならびに胃腸管の酸分泌、肥満、睡眠障害(例えば、睡眠過剰、頃眠およびナルコレプシー)、中枢神経系の障害、注意欠陥障害(ADHD)、中枢神経系の活動性低下および機能亢進(例えば、激越およびうつ病)、ならびに/または他の中枢神経系障害(アルツハイマー病、統合失調症、および偏頭痛等)を治療することが公知である。これらの化合物は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答および/またはうっ血を治療するのに特に有用である。
1995年5月26日に公開され、参照によって組み込まれる国際公開第95/14007号は、イミダゾール型のH3受容体アンタゴニストを開示している。
国際公開第99/24405号は、1999年5月20日に公開された参照によって組み込まれて、イミダゾール型のH3受容体リガンドを開示している。
2004年4月13日に発行され、参照によって組み込まれる米国特許第6720328B1号は、非イミダゾールH3受容体アンタゴニストを開示している。2004年1月29日に公開され、参照によって組み込まれる米国公開US2004/0019099は、H3受容体アンタゴニストであるインドール誘導体を開示している。2004年3月11日に公開され、参照によって組み込まれる米国公開US2004/0048843A1、および2004年5月20日に公開され、参照によって組み込まれる米国公開US2004/0097483A1は、H3アンタゴニストとしてベンズイミダゾール誘導体を開示している。H3アンタゴニストであるピペリジン化合物は、米国特許第6849621号に開示されており、この文書は2005年2月1日に発行され、参照によって組み込まれる。
国際公開第2004/110375号は、糖尿病の治療のための併用療法を記載しており、該併用は、H3受容体アゴニスト/逆アゴニスト等の抗肥満薬および抗糖尿病薬を含む。この刊行物は、胆汁酸捕捉剤等の抗脂肪代謝異常薬およびアゼチジノン等のコレステロール吸収阻害剤を含む他の医薬品が含まれてもよいことを指摘している。
US5869479は、少なくとも1つのヒスタミンH1受容体アンタゴニストおよび少なくとも1つのヒスタミンH3受容体アンタゴニストの組み合わせを用いた、アレルギー性鼻炎の症状の治療のための組成物を開示している。
国際公開第2004/110368号は、抗肥満薬および降圧薬の組み合わせを含む、高血圧症の治療のための併用療法を記載している。
国際公開第2005/000217号は、抗肥満薬および抗脂肪代謝異常薬の組み合わせの投与を含む、脂肪代謝異常の治療のための併用療法を記載している。
国際公開第2001/110375号は、抗肥満薬および抗糖尿病薬の組み合わせの投与を含む、糖尿病の治療のための併用療法を記載している。
US2004/0122033は、食欲抑制薬および/または代謝率増強剤および/または栄養分吸収阻害剤の組み合わせの投与を含む、肥満の治療のための併用療法を記載している。US2004/0229844は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびDP受容体アンタゴニストの組み合わせの投与を含む、アテローム硬化症を治療するための併用療法を記載している。
U.S.6437147、6756384、および2003/0135056は、H3受容体に結合するイミダゾ複素環式化合物と、シブトラミン、フェンテルミン、トピラメート、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンを含む抗肥満薬または食欲抑制薬との組み合わせを記載している。
米国特許出願公開第2004/105870号明細書
米国特許出願公開第2005/0032823号明細書
米国特許出願公開第2004/0102466号明細書
米国特許出願公開第2005/0004115号明細書
M.Charlton、Clinical Gastroenterology and Hepatology、2(12)、1048−56(2004)
P.Portincasoら、Clinical Biochemistry、38、203−17(2005)
Beltroyら(Abstract,American College of Gastroenterology Meeting、2004年)
発明の要旨
本発明は、少なくとも1つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤および/または少なくとも1つのH3アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の組成物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物において、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。
本発明は、少なくとも1つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤および/または少なくとも1つのH3アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の組成物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物において、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。
本発明の代替的な実施形態は、少なくとも1つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを投与することによる、それを必要とする哺乳動物における、肝臓脂肪症の症状または発生の予防または改善を提供する。
本発明の別の実施形態はまた、少なくとも1つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療的組み合わせの投与による、哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発生の予防または改善を提供する。
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも1つのコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療的組み合わせを哺乳動物に投与することによる、哺乳動物における肝硬変および肝細胞癌の発生の予防または改善を提供する。
本発明の別の実施形態は、少なくともコレステロール降下剤、例えばステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤もしくはHMG−CoA還元酵素阻害剤、および/または少なくとも1つのH3アンタゴニスト/逆アゴニストに加えて抗肥満薬を含む有効量の組成物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物において、NAFLDまたはNASHの症状を治療、予防または改善するための方法を提供する。
本発明はまた、少なくとも1つのコレステロール降下剤および/または少なくとも1つのH3受容体/逆アゴニストを別々の形態で含む、NAFLDの症状の治療、予防または改善のためのキットに関する。
(詳細な説明)
本明細書中で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各場合で独立している。それにもかかわらず、また別途明記しない限り、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲全体に適用される。化学名、慣用名および化学構造は、互換的に使用して、同じ構造を表してよい。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み合わされて使用されるかにかかわらず、別途示さない限り、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
本明細書中で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各場合で独立している。それにもかかわらず、また別途明記しない限り、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲全体に適用される。化学名、慣用名および化学構造は、互換的に使用して、同じ構造を表してよい。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み合わされて使用されるかにかかわらず、別途示さない限り、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
上記、および明細書全体で使用される場合、以下の用語は、別途示さない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」は、直鎖または分枝であってもよく、場合により、例えばヒドロキシル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールヘテロキシ、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、N3、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、NO2メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル等の基で置換されていてもよい約1〜約20個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中の約1〜約6個の炭素原子を含む。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の1つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝であってもよい、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。適切な置換アルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝であってもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の1つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝であってもよい鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝であってもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピル等の1つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝であってもよい鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環環式環系を意味する。アリール基は、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義される通りである1つ以上の置換基で置換されていてもよく、または、隣接する炭素上の2つの置換基が結合して、
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、環原子の1〜4個が炭素以外の元素、例えば単独または組み合わせで、窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような1つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む、非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような1つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例としては、以下の:
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および2〜7個の炭素原子を含む3〜7員の非芳香族環を意味する。環炭素原子は、環酸素に隣接する置換基がハロを含まないか、または置換基が酸素、窒素もしくは硫黄原子を通して環に連結している場合、置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む、非芳香族単または多環式環系を意味する。シクロアルケニル環は、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような1つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
「ヘテロシクレニル」(または「ヘテロシクロアルケニル」)は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、環系中の1つ以上の原子が炭素以外の元素、例えば単独または組み合わせで窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素および/または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合により、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合により、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラヒドロピリジル、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル等が挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等が挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が挙げられる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
「ハロアルキル」は、アルキル上の1つ以上の水素原子が上記で定義されるハロ基で置換されている、上記で定義されるようなアルキルを意味する。
「ヘテロシクリル」(またはヘテロシクロアルキル)は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含み、環系中の原子の1〜3個、好ましくは1または2個が炭素以外の元素、例えば単独または組み合わせで窒素、酸素または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素および/または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、場合により、同じでも異なってもよい、本明細書中で定義されるような1つ以上によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合により、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルがこれまでに説明されている通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通している。
「アリールシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるような縮合アリールおよびシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、場合により、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
「アリールへテロシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるような縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなるものである。アリールへテロシクロアルキルは、場合により、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。適切なアリールへテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
「アシル」は、カルボキシル基の−OHが他の何らかの置換基で置換されている、有機基を意味する。適切な非限定的な例としては、H−C(O)−、アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−、アリール−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基が挙げられ、種々の基はこれまでに記載されている通りである。親部分への結合は、カルボニルを通している。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル基がこれまでに記載されている通りである、アルキル−O−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通している。
「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親部分への結合は、アルキルを通している。
「アリールアルケニル」は、本明細書中で定義されるようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約3〜約6個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、場合により、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
「アリールアルキニル」は、本明細書中で定義されるようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約3〜約6個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、場合により、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を通している。
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等の接尾辞「エン」は、二価部分を示し、例えば、−CH2−CH2−はエチレンであり、
用語「場合により、置換されて」は、利用可能な位置または複数位置における、特定の基、ラジカルまたは部分での、任意の置換を意味する。
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルエーテル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールアルケニルおよびアリールアルキニル基の置換基(「環置換基」)としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルエーテル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールアルケニルおよびアリールアルキニルが挙げられ、前記基は、順番に、環置換基、ならびにハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、NO2、メルカプト、アルキルチオ、−N3、−COOH、および−C(O)O−アルキルで置換されていてもよい。
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル部分上での置換としては、基の環部分および/またはアルキル部分上の置換が挙げられる。
可変因子が基中に1回より多く現れるか、または可変因子が式の構造中に1回より多く現れる場合、可変因子は同じでも異なってもよい。
化合物中の部分(例えば、置換基、基または環)の数に関して、別途定義しない限り、語句「1つ以上」および「少なくとも1つ」は、化学的に許される限り多くの部分があり得、かかる部分の最大数の判定は、十分に当業者の知識の範囲内である。組成物および方法に関して、「少なくとも1つのコレステロール降下剤」または「少なくとも1つのH3アンタゴニスト/逆アゴニスト」等の語句における語句「少なくとも1つ」の使用を含むことは、1〜3個のコレステロール降下剤、および独立して1〜3個のH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを、1つずつよりむしろ、同時に投与することができることを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに直接または間接的に特定の量の特定の成分の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するよう意図される。
結合としての波線
環系中に引かれた、例えば
全ての価数要件が満たされる限り、式Iの炭素原子が1〜3個のケイ素原子で置換されていてもよいことが留意される。
例えば構造
当該分野で周知のように、結合の末端部に部分が描かれていない、特定の原子から引かれた結合は、別途明記しない限り、その結合を通して原子に結合したメチル基を示す。例えば、
本明細書中の本文または構造式中の価数が満たされていない任意のヘテロ原子は、水素原子、または価数を満たす原子を有すると考えられることも留意されるべきである。
当業者は、本明細書中で開示される構造式中のある化合物が互変異性であり、かかる互変異性体全てが本明細書中で本発明の一部と企図されると認識するであろう。
本明細書中で使用される場合、「コレステロール降下剤」は、ヒト等の哺乳動物においてコレステロール値を低下させることができる任意の薬剤を意味する。
高脂血症治療薬として作用する化合物の非限定的な例としては、例えば、ステロール吸収阻害剤、5−α−スタノール吸収阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、胆汁酸捕捉剤、ニコチン酸および/またはニコチン酸受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)のアゴニストもしくは活性化因子等が挙げられる。用語「H3受容体アンタゴニスト逆アゴニスト」は、H3受容体に対するアンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用する任意の化合物である。
用語「併用療法」または「治療的組み合わせ」は、NAFLDまたはNASHを予防、治療または改善するための、ステロール吸収阻害剤およびH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニスト等の、2つ以上の治療薬の投与を意味する。本発明の組み合わせおよび治療は、これらの化合物と、体内、例えば被験体(哺乳動物またはヒトまたは他の動物)の血漿、肝臓または小腸での作用の部位との接触を生じる任意の適切な手段によって投与することができる。かかる投与としては、一定の比率の活性成分を有する単一の錠剤もしくはカプセル剤中、または各治療薬についての複数の別々のカプセル剤中等の、実質的に同時の様式でのこれらの治療薬の同時投与が挙げられる。また、かかる投与としては、各型の治療薬の連続的な様式での使用が挙げられる。いずれの場合でも、併用療法を用いる治療によって、状態の治療における有益な効果が提供される。本明細書中に開示される併用療法の潜在的な利点は、個々の治療用化合物の必要量、または状態の治療に有効な治療用化合物の総量の減少である場合がある。治療薬の組み合わせを用いることによって、単独療法と比較して、個々の化合物の副作用が減少する場合があり、これによって患者の服薬遵守を向上させることができる。また、治療薬は、より広い範囲の相補的な効果または相補的な作用様式を提供するよう選択してもよい。
上述のように、本発明の治療的組み合わせおよび方法は、下記で詳述する、1つ以上の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤を含んでもよい。本明細書中で使用される場合、「ステロール吸収阻害剤」は、治療上有効な(ステロールおよび/または5α−スタノール吸収阻害)量で哺乳動物またはヒトに投与される場合、コレステロール、植物ステロール(シトステロール、カンプエステノール、スチグマステロールおよびアベノステロール等)、5α−スタノール(コレスタノール、5α−カンプエスタノール、5α−シトスタノール等)、および/またはその混合物を含むがこれらに限定されない、1つ以上のステロールの吸収を阻害することができる化合物を意味する。
適切な置換アゼチジノンおよびそれを製造する方法の非限定的な例としては、米国特許第RE37721号、第5306817号、第5561227号、第5618707号、第5624920号、第5631365号、第5656624号、第5627176号、第5633246号、第5661145号、第5688785号、第5688787号、第5688990号、第5698548号、第5728827号、第5739321号、第5744467号、第5756470号、第5767115号、第5846966号、第5856473号、第5886171号、第5919672号、第6093812号、第6096883号、第6133001号、第6207822号、第6627757号、第6632933号、米国特許公開第2003/0105028号、第2004/0180860号、第2004/0180861号、および第2004/0198700号に開示されているもの、米国特許第4983597号に開示されているようなN−スルホニル−2−アゼチジノン、Ramら、Indian J.Chem.Sect.B.29B、12(1990)、1134−7頁に開示されているようなエチル4−(2−オキソアゼチジン−4−イル)フェノキシ−アルカノエート、ならびに米国特許公開第2002/0039774号、第2002/0128252号、第2002/0128253号、第2002/0137689号、第2004/0082561号、およびPCT公開出願国際公開第2002/066464号、国際公開第04/000805号、国際公開第04/005247号、国際公開第04/000804号、国際公開第04/000803号、国際公開第04/014947号、国際公開第04/087655号、国際公開第05/009955号、国際公開第05/023305号、国際公開第05/021495号、国際公開第05/021497号、国際公開第05/044256号、国際公開第05/042692号、国際公開第05/033100号、国際公開第05/030225号、国際公開第05/047248号、国際公開第05/046662号、国際公開第05/061451号、国際公開第05/061452号、国際公開第05/062824号、国際公開第05/02897号、国際公開第05/000353号に開示されているジフェニルアゼチジノンおよび誘導体、ならびに米国特許公開第2004/0077623号、第2002/0137689号、第2004/0067913号に開示されているアセチジオンが挙げられ、それぞれは参照によって本明細書中に組み込まれる。
一実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、下記の式(I):
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群より選択され;
Ar3はアリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(第二低級アルキル)−からなる群より選択され;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群より選択され;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され;
qは0または1であり;rは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択され;ただし、qおよびrの少なくとも一方が1であり、m、n、p、qおよびrの合計が1、2、3、4、5または6であり;また、pが0であり、かつrが1であるとき、m、qおよびnの合計は1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され;
R9は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
好ましくは、R4は1〜3個の、独立して選択される置換基であり、R5は、好ましくは、1〜3個の、独立して選択される置換基である。
好ましい式(I)の化合物は、Ar1がフェニルまたはR4−置換フェニル、より好ましくは(4−R4)−置換フェニルであるものである。Ar2は、好ましくはフェニルまたはR4−置換フェニル、より好ましくは(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくはR5−置換フェニル、より好ましくは(4−R5)−置換フェニルである。Ar1が(4−R4)−置換フェニルである場合、R4は、好ましくはハロゲンである。Ar2およびAr3が、それぞれR4−およびR5−置換フェニルである場合、R4は、好ましくはハロゲンまたは−OR6であり、R5は好ましくは−OR6であり、式中R6は低級アルキルまたは水素である。Ar1およびAr2のそれぞれが4−フルオロフェニルであり、Ar3が4−ヒドロキシフェニルまたは4−メトキシフェニルである化合物が、特に好ましい。
X、YおよびZは、それぞれ好ましくは−CH2−である。R1およびR3は、それぞれ好ましくは水素である。RおよびR2は好ましくは−OR6であり、式中R6は水素、または容易にヒドロキシルに代謝可能な基(上記で定義される−O(CO)R6、−O(CO)NR9および−O(CO)NR6R7等)である。
m、n、p、qおよびrの合計は、好ましくは2、3または4、より好ましくは3である。m、nおよびrがそれぞれ0であり、qが1であり、pが2である化合物が、好ましい。
p、qおよびnがそれぞれ0であり、rが1であり、mが2または3である式(I)の化合物もまた好ましい。m、nおよびrがそれぞれ0であり、qが1であり、pが2であり、Zが−CH2−であり、Rが−OR6である化合物もまた、特にR6が水素である場合、より好ましい。
p、qおよびnがそれぞれ0であり、rが1であり、mが2であり、Xが−CH2−であり、R2が−OR6であり化合物もまた、特にR6が水素である場合、より好ましい。
式(I)の好ましい化合物の別の群は、Ar1がフェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2がフェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3がR5−置換フェニルであるものである。Ar1がフェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2がフェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3がR5−置換フェニルであり、m、n、p、qおよびrの合計が2、3または4、より好ましくは3である化合物もまた好ましい。Ar1がフェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar2がフェニルまたはR4−置換フェニルであり、Ar3がR5−置換フェニルであり、式中m、nおよびrがそれぞれ0であり、qが1であり、pが2であるか、またはp、qおよびnがそれぞれ0であり、rが1であり、mが2もしくは3である化合物が、より好ましい。
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な式(I)の置換アゼチジノンは、下記の式(II)(エゼチミブ):
式Iの化合物は、当業者に周知の、例えばそれぞれが参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第RE37721号、第5631365号、第5767115号、第5846966号、第6207822号、PCT特許出願第02/079174号、およびPCT特許出願国際公開第93/02048号に開示されているもの等の種々の方法によって調製することができる。
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な代替的な置換アゼチジノンは、下記の式(III):
Ar1はR3−置換アリールであり;
Ar2はR4−置換アリールであり;
Ar3はR5−置換アリールであり;
YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(第二低級アルキル)−からなる群より選択され;
Aは−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択され;
R1は−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群より選択され;R2は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され;またはR1およびR2はともに=Oであり;
qが1、2または3であり;
pは0、1、2、3または4であり;
R5は−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2アルキル、S(O)0−2−アリール、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6、および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R3およびR4は、独立して、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され;R9は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
式IIIの好ましい化合物としては、Ar1がR3−置換フェニル、特に(4−R3)−置換フェニルであるものが挙げられる。Ar2は、好ましくはR4−置換フェニル、特に(4−R4)−置換フェニルである。Ar3は、好ましくはR5−置換フェニル、特に(4−R5)−置換フェニルである。Ar1、Ar2およびAr3のそれぞれの一置換が好ましい。
YおよびZは、それぞれ好ましくは−CH2−である。R2は、好ましくは水素である。R1は、好ましくは、−R6が水素または容易にヒドロキシルに代謝可能な基である−OR6(上記で定義される−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7等)である。R1およびR2がともに=Oである化合物もまた好ましい。
qおよびpの合計は、好ましくは1または2、より好ましくは1である。pが0であり、qが1である化合物が好ましい。pが0であり、qが1であり、Yが−CH2−であり、R1が−OR6である化合物が、特にR6が水素である場合、より好ましい。
好ましい化合物の別の群は、Ar1がR3−置換フェニルであり、Ar2がR4−置換フェニルであり、Ar3がR5−置換フェニルであるものである。
Ar1がR3−置換フェニルであり、Ar2がR4−置換フェニルであり、Ar3がR5−置換フェニルであり、pおよびqの合計が1または2、特に1である化合物もまた好ましい。Ar1がR3−置換フェニルであり、Ar2がR4−置換フェニルであり、Ar3がR5−置換フェニルであり、pが0であり、qが1である化合物がより好ましい。
Aは好ましくは−O−である。
R3は、好ましくは−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、−S(O)0−2−アルキル、S(O)0−2−アリール、NO2またはハロゲノである。R3についてのより好ましい定義は、ハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである。
R4は、好ましくは水素、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、COR6またはハロゲノであり、式中R6およびR7は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、R9は、好ましくは低級アルキルである。R4についてのより好ましい定義は、水素またはハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである。
R5は、好ましくは−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CO)NR6R7、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、式中R6およびR7は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、R9は、好ましくは低級アルキルである。R5についてのより好ましい定義は、−OR6、−(低級アルキレン)−COOR6または−CH=CH−COOR6であり、式中R6は、好ましくは水素または低級アルキルである。
式IIIの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第5688990号に開示されており、これは参照によって本明細書中に組み込まれる。
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式(IV):
AはR2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され;
Ar1はアリールまたはR3−置換アリールであり;
Ar2はアリールまたはR4−置換アリールであり;
Qは結合であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素とともにスピロ基
R1は
−(CH2)q−、式中、qは2〜6であり、ただし、Qがスピロ環を形成する場合、qは0または1でもあってもよく;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、式中、Gは−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0−2−であり、eは0〜5であり、rは0〜5であり、ただし、eとrの合計が1〜6であり;
−(C2−C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは0〜5であり、qは0〜5であり、ただし、fおよびgの合計が1〜6である;
からなる群より選択され;
R5は
R6およびR7は、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR5は隣接するR6とともに、もしくはR5は隣接するR7とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、独立して0、1、2、または3であり、ただし、両者はともに0でなく、R6が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;R7が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;aが2または3である場合、R6は同じでも異なってもよく;bが2または3である場合、R7は同じでも異なってもよく;
Qが結合である場合、R1はまた、
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−および−C(ジ−(C1−C6)アルキル)からなる群より選択され;
R10およびR12は、独立して、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群より選択され;
R11およびR13は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか;またはR10およびR11がともに=Oであるか、もしくはR12およびR13がともに=Oであり;
dは1、2または3であり;
hは0、1、2、3または4であり;
sは0または1であり;tは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0〜4であり;ただし、sおよびtの少なくとも一方が1である場合、m、n、p、sおよびtの合計は1〜6であり;pが0であり、tが1である場合、m、sおよびnの合計は1〜5であり;pが0でありsが1である場合、m、tおよびnの合計は1〜5であり;
vは0または1であり;
jおよびkは、独立して、1〜5であり、ただし、j、kおよびvの合計が1〜5であり;
R2は、水素、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1−C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1−C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、C1−C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、NO2、−S(O)0−2R16、−SO2NR14R15および−(C1−C6アルキレン)COOR14からなる群より選択される、環炭素原子上の1〜3個の置換基であり;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、R2は定義されるとおりであるか、または=Oもしくは
R3およびR4は、独立して、(C1−C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1−5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0−2R16、−O(CH2)1−10−COOR14、−O(CH2)1−10CONR14R15、−(C1−C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14であり;
R9およびR17は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の基であり;
R14およびR15は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−置換(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R16は(C1−C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールであり;
R18は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R19は水素、ヒドロキシまたは(C1−C6)アルコキシである。
式IVの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第5656624号に開示されている。
上記の式(IV)中で使用される場合、「A」は、好ましくは、1または2個の窒素原子を含む、R2−置換の6員ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基である。環「A」は、好ましくは、環窒素を通してフェニル環に連結している。好ましいR2置換基は、水素および低級アルキルである。R19は、好ましくは水素である。
Ar2は、好ましくはフェニルまたはR4−フェニル、特に(4−R4)−置換フェニルである。R4の好ましい定義は、低級アルコキシ、特にメトキシ、およびハロゲノ、特にフルオロである。
Ar1は、好ましくは、フェニルまたはR3−置換フェニル、特に(4−R3)−置換フェニルである。
可変因子の−R1−Q−の組み合わせについては、いくつかの好ましい定義がある:
Qが結合であり、R1が低級アルキレン、好ましくはプロピレンである;
Qが上記で定義されるようなスピロ基であり、式中、好ましくはR6およびR7は、それぞれエチレンであり、R5は
Qが結合であり、R1が低級アルキレン、好ましくはプロピレンである;
Qが上記で定義されるようなスピロ基であり、式中、好ましくはR6およびR7は、それぞれエチレンであり、R5は
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式(V):
Ar1はアリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールであり;
Ar2はアリールまたはR4−置換アリールであり;
Ar3はアリールまたはR5−置換アリールであり;
XおよびYは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(第二低級アルキル)−からなる群より選択され;
Rは−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9もしくは−O(CO)NR6R7であり;R1は水素、低級アルキルもしくはアリールであるか;またはRおよびR1は、ともに=Oであり;
qは0または1であり;
rは0、1または2であり;
mおよびnは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;ただし、m、nおよびqの合計が1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり;
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基である。
式Vの範囲内で、含まれる2つの好ましい構造がある。式VAにおいて、qは0であり、残りの可変因子は上記で定義されるとおりであり、式VBにおいて、qは1であり、残りの可変因子は上記で定義されるとおりである:
XおよびYは、それぞれ、好ましくは−CH2−である。m、nおよびqの合計は、好ましくは2、3または4、より好ましくは2である。qが1である場合、nは好ましくは1〜5である。
X、Y、Ar1、Ar2およびAr3について選択は、式(VA)および(VB)のそれぞれにおいて同じである。
式(VA)の化合物において、mおよびnの合計は、好ましくは2、3または4、より好ましくは2である。mおよびnの合計が2であり、rが0または1である化合物もまた、好ましい。
式(VB)の化合物において、mおよびnの合計は、好ましくは1、2または3、より好ましくは1である。mが0であり、nが1である化合物が特に好ましい。R1は好ましくは水素であり、Rは好ましくは−OR6であり、式中R6は水素、もしくは容易にヒドロキシルに代謝可能な基(上記で定義される−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7等)であるか、またはRおよびR1は、ともに=O基を形成する。
式Vの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第5624920号に開示されている。
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式(VI):
R2およびR3は、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(第二低級アルキル)−、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR1は隣接するR2とともに、もしくはR1は隣接するR3とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(低級アルキル)−基を形成し;
uおよびvは、独立して、0、1、2または3であり、ただし、両者は0でなく;R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−である場合、vは1であり;R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−である場合、uが1であり;vは2または3である場合、R2は同じでも異なってもよく;uが2または3である場合、R3は同じでも異なってもよく;
R4は、B−(CH2)mC(O)−、式中mは0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、式中qは0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、式中、Zは−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0−2−であり、eは0、1、2、3、4または5であり、rは0、1、2、3、4または5である、ただし、eとrの合計が0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2−C6アルケニレン)−;B−(C4−C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2−C6アルケニレン)−、式中Zは上記で定義されるとおりであり、式中、tは0、1、2または3である、ただし、tおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは1、2、3、4または5であり、gは0、1、2、3、4または5である、ただし、fおよびgの合計が1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2−C6アルケニレン)−またはB−(C2−C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、式中、Vおよびtは上記で定義されるとおりである、ただし、tおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−(CH2)d−、式中ZおよびVは上記で定義されるとおりであり、a、bおよびdは、独立して、0、1、2、3、4、5または6である、ただし、a、bおよびdの合計が0、1、2、3、4、5または6である;もしくはT−(CH2)s−、式中Tは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、sは0、1、2、3、4、5または6である;から選択されるか、または
R1およびR4は、ともに
Bはインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル;ならびに、窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
Wは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、−S(O)0−2−R8、tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、R10C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−および
置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群より選択され;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OH、およびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R8およびR9は、独立して、Hまたは低級アルキルから選択され;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択され;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択され;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択され;
R15、R16およびR17は、独立して、H、およびWについて定義された群からなる群より選択されるか;またはR15は水素であり、R16およびR17は、それらが結合している隣接する炭素原子とともにジオキソラニル環を形成し;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ヘテロアリールは上記で定義されるとおりである。
式VIの好ましい化合物のある群は、R21がフェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択されるものであり、
式中Wは低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0−2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF3、−CH=C(O)R12またはtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、式中R8、R9、R10、R12およびR19は、式IVについて定義されたとおりである。Wが2または3個の置換基である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
式中Wは低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0−2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−OCF3、−CH=C(O)R12またはtert−ブチルジメチルシリルオキシであり、式中R8、R9、R10、R12およびR19は、式IVについて定義されたとおりである。Wが2または3個の置換基である場合、置換基は、同じでも異なってもよい。
式IVの好ましい化合物の別の群は、R20がフェニルまたはW−置換フェニルであるものであり、Wの好ましい意味は、上記で好ましいR21の定義について定義されたとおりである。
R20がフェニルまたはW−置換フェニルであり、R21がフェニル、W−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり;Wが低級アルキル、低級アルコキシ、OH、ハロゲノ、−N(R8)(R9)、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、NO2、−CN、−N3、−SH、−S(O)0−2−(低級アルキル)、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−COR12、フェノキシ、ベンジルオキシ、−CH=C(O)R12、−OCF3またはtert−ブチル−ジメチル−シリルオキシであり、式中Wが2または3個の置換基である場合、置換基は同じでも異なってもよく、式中R8、R9、R10、R12およびR19が式VIについて定義されたとおりである、式VIの化合物が、より好ましい。
R1が
好ましい式VIの化合物の別の群は、式中R2およびR3がそれぞれ−CH2−であり、uおよびvの合計が2、3または4であり、u=v=2がより好ましい。
R4は、好ましくは、B−(CH2)q−またはB−(CH2)e−Z−(CH2)r−であり、式中B、Z、q、eおよびrは、上記で定義されるとおりである。Bは、好ましくは
好ましくは、Zは−O−であり、eは0であり、rは0である。
好ましくは、qは0〜2である。
R20は、好ましくは、フェニルまたはW−置換フェニルである。
R20についての好ましいW置換基は、低級アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシ、OH、および−C(O)R12であり、式中R12は、好ましくは低級アルコキシである。
好ましくは、R21は、フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルおよびF−フェニルから選択される。
R1が
別の有用な式VIの化合物の例は、下記で式VIa:
式VIの化合物を製造するための方法は当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第5698548号に開示されている。
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、式(VIIA)および(VIIB):
Dは−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、式中mは1、2、3または4であり、qは2、3または4であり;
EはC10−C20アルキルまたは−C(O)−(C9−C19)−アルキルであり、式中アルキルは直鎖でも分枝でもよく、飽和されていても、1つ以上の二重結合を含んでもよく;
Rは水素、C1−C15アルキル、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは1つ以上の二重結合を含み、またはB−(CH2)r−であり、式中rは0、1、2、または3であり;
R1、R2、R3、R1’、R2’、およびR3’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、第二低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群より選択され;
R4は
R5は低級アルキルであり;
R6はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよび第二低級アルキルアミノからなる群より選択される独立して選択される1〜3個の基であるか;または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用なステロール吸収阻害剤は、式(VIII):
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)−アルコキシまたは−W−R30−からなる群より選択され;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より選択され;
R2およびR6は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より選択され;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C2−C4)アルケニル、R32−置換−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C3−C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R31は、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され;
R32は、独立して、ハロゲノ、(C1−C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルスルファニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基から選択されるか;またはR32は共有結合であり、それが結合している窒素であるR31およびR32が、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリルもしくはモルホリニル基、もしくは(C1−C4)アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し;
Ar1はアリールまたはR10−置換アリールであり;
Ar2はアリールまたはR11−置換アリールであり;
Qは結合であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素とともに、スピロ基
R1は、
−(CH2)p−、式中、qは2〜6である、ただし、Qがスピロ環を形成する場合、qは0または1である場合がある;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、式中、EはO、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0−2−であり、eは0〜5であり、rは0〜5である、ただし、eとrの合計が1〜6である;
−(C2−C6)アルケニレン−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは1〜5であり、gは0〜5である、ただし、fおよびgの合計が1〜6である;
からなる群より選択され;
R12は、
R13およびR14は、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12は隣接するR13とともに、もしくはR12は隣接するR14とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、ともに0でないという条件で、独立して、0、1、2または3であり;
ただし、R13が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;
ただし、R14が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;
ただし、aが2または3である場合、R13’は同じでも異なってもよく;
ただし、bが2または3である場合、R14’は同じでも異なってもよく;
Qが結合である場合、R1はまた、
Mは−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6)アルキル−および−C(ジ−(C1−C6)アルキル)−からなる群より選択され;
R10およびR11は、独立して、
(C1−C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1−5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0−2R21、−O(CH2)1−10−COOR19、−O(CH2)1−10CONR19R20、−(C1−C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R15およびR17は、独立して、−OR19、−C(O)R19、−C(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群より選択され;
R16およびR18は、独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか;またはR15およびR16はともに=Oであるか、もしくはR17およびR18はともに=Oであり;
dは1、2または3であり;
hは0、1、2、3または4であり;
sは0または1であり;tは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0〜4であり;
ただし、sおよびtの少なくとも一方が1であり、m、n、p、sおよびtの合計が1〜6であり;
ただし、pが0でありtが1である場合、m、sおよびnの合計は1〜5であり;pが0でありsが1である場合、m、tおよびnの合計は1〜5であり;
vは0または1であり;
jおよびkは、独立して、1〜5であり、ただし、j、kおよびvの合計が1〜5であり;
Qが結合であり、R1が
R19およびR20は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−置換(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R21は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールであり;
R22は、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R25は、H、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである。
式VIIIの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第5756470号に開示されている。
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは、下記の式(IX):
式中、R、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、−OH、ハロ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシまたはW−R30からなる群より選択され;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より選択され;
R2およびR6は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、アセチル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、アセチル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より選択され;
R30は、独立して、R32−置換T、R32−置換−T−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C2−C4)アルケニル、R32−置換−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C3−C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R31は、独立して、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;
Tは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され;
R32は、独立して、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルスルファニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基から選択されるか;またはR32は共有結合であり、それが結合している窒素であるR31およびR32が、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または(C1−C4)アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し;
G1は、構造:
R34は1〜3個の置換基であり、各R34はHOOC−、HO−、HS−、(CH3)S−、H2N−、(NH2)(NH)C(NH)−、(NH2)C(O)−およびHOOCCH(NH3 +)CH2SS−からなる群より独立して選択され;
R35は、独立して、HおよびNH2−からなる群より選択され;
R36は、独立して、H、非置換アルキル、R34−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびR34−置換シクロアルキルからなる群より選択され;
G2は、構造:
R26は1〜5個の置換基であり、各R26は、独立して、
a)H;
b)−OH;
c)−OCH3;
d)フッ素;
e)塩素;
f)−O−G;
g)−O−G1;
h)−O−G2;
i)−SO3H;および
j)−PO3H;
からなる群より選択され、ただし、R1がHである場合、R26はH、−OH、−OCH3または−O−Gであり;
Ar1は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリールまたはR11−置換ヘテロアリールであり;
Lは、
a)共有結合;
b)−(CH2)q−、式中qは1〜6である;
c)−(CH2)e−E−(CH2)r−、式中、Eは−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0−2−であり、eは0〜5であり、rは0〜5である、ただし、eとrの合計が1〜6である;
d)−(C2−C6)アルキレン;
e)−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは1〜5であり、gは0〜5である、ただし、fおよびgの合計が1〜6である;ならびに
f)
からなる群より選択され;
X、YおよびZは、それぞれ独立して、−CH2−、−CH(C1−C6)アルキル−および−C(ジ−(C1−C6)アルキル)−からなる群より選択され;
R8は、Hおよびアルキルからなる群より選択され;
R10およびR11は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1−5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0−2R21、−O(CH2)1−10−COOR19、−O(CH2)1−10CONR19R20、−(C1−C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R15およびR17は、それぞれ独立して、−OR19、−OC(O)R19、−OC(O)OR21、−OC(O)NR19R20からなる群より選択され;
R16およびR18は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか;または
R15およびR16はともに=Oであるか、もしくはR17およびR18はともに=Oであり;
dは1、2または3であり;
hは0、1、2、3または4であり;
sは0または1であり;
tは0または1であり;
m、nおよびpは、それぞれ独立して、0〜4から選択され;
ただし、sおよびtの少なくとも一方が1であり、m、n、p、sおよびtの合計が1〜6であり;pが0または1であり、tが1である場合、m、nおよびpの合計が1〜5であり;pが0であり、sが1である場合、m、tおよびnの合計が1〜5であり;
vは0または1であり;
jおよびkは、それぞれ独立して、1〜5であり、ただし、j、kおよびvの合計が1〜5であり;
Qは結合、−(CH2)q−であり、式中qは1〜6であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素とともに、スピロ基
R13およびR14は、それぞれ独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)−、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12は隣接するR13とともに、もしくはR12は隣接するR14とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、それぞれ独立して0、1、2または3であり、ただし、ともに0ではなく、R13が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;R14が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;aが2または3である場合、R13’は同じでも異なってもよく;bが2または3である場合、R14’は同じでも異なってもよく;
Qが結合である場合、Lは
R19およびR20は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−置換(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R21は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールであり;
R22は、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R25は、H、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである。
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において有用な式(IX)の化合物、ならびにかかる化合物を製造するための方法の例は、参照によって本明細書中に組み込まれる、2002年6月11日に提出された米国特許出願公開第2003/0105028A1号に開示されている。
本発明の有用な化合物の例は、式X:
より好ましい化合物は、式XI:
別の有用な化合物は、式XII:
別の有用な置換アゼチジノン化合物としては、米国特許第4983597号に開示されているようなN−スルホニル−2−アゼチジノン、Ramら、Indian J.Chem.Sect.B.29B、12(1990)、1134−7頁に開示されているようなエチル4−(2−オキソアゼチジン−4−イル)フェノキシ−アルカノエート、ならびに米国特許出願第2002/0039774号、第2002/0128252号、第2002/0128253号および第2002/0137689号、および国際公開第2002/066464号に開示されているようなジフェニルアゼチジノンおよび誘導体が挙げられ、そのそれぞれは参照によって本明細書中に組み込まれる。
式I〜XIIの化合物は、上述の方法を含む公知の方法によって調製することができ、例えば、国際公開第93/02048号は、−R1−Q−が、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキレンである化合物の調製を記載しており;国際公開第94/17038号は、Qがスピロ環基である化合物の調製を記載しており、国際公開第95/08532号は、−R1−Q−がヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載しており;PCT/US95/03196は、−R1−Q−が、−O−または−S(O)0−2−基を通してAr1部分に連結しているヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載しており;U.S.5633246は、−R1−Q−が、−S(O)0−2−基によってアゼチジノン環に連結しているヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物を記載している。前述の文書のそれぞれは、参照によって組み込まれる。
他のクラスのコレステロール降下剤としては、以下の非限定的なクラスの薬剤が挙げられる:HMG−CoA還元酵素阻害剤;胆汁酸捕捉剤;PPARアゴニストまたは活性化因子;回腸の胆汁酸輸送(「IBAT」)阻害剤(または先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送(「ASBT」)阻害剤;ニコチン酸(ナイアシン)および/またはニコチン酸受容体アゴニスト;アシルCoA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(「ACAT」)阻害剤;コレステリルエステル輸送タンパク質(「CETP」)阻害剤;プロブコールまたはその誘導体;低密度リポタンパク質(「LDL」)受容体活性化因子;ω3脂肪酸(「3−PUFA」);天然の水溶性繊維;植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステル。
適切なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例としては、コレステロール生合成の律速段階であるHMG−CoA還元酵素の競合阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびこれらの混合物が挙げられる。適切なHMG−CoA還元酵素阻害剤の非限定的な例としては、ロバスタチン(例えば、Merck&Co.から入手可能なMEVACOR(登録商標))、プラバスタチン(例えば、Bristol Myers Squibbから入手可能なPRAVACHOL(登録商標))、フルバスタチン、シンバスタチン(例えば、Merck & Co.から入手可能なZOCOR(登録商標))、アトルバスタチン、セリバスタチン、CI−981、レスバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチン(Negma Kowa of JapanのNK−104等)、ロスバスタチン等のスタチン;HMG−CoA還元酵素阻害剤、例えばL−659699((E,E)−11−[3’R−(ヒドロキシ−メチル)−4’−オキソ−2’R−オキセタニル]−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウンデカジエン酸);スクアレン合成阻害剤、例えばスクアレスタチン1;およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えばNB−598((E)−N−エチル−N−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[(3,3’−ビチオフェン−5−イル)メトキシ]ベンゼン−メタンアミン塩酸塩)、ならびにDMP−565等の他のステロール生合成阻害剤が挙げられる。好ましいHMG−CoA還元酵素阻害剤としては、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいHMG−CoA還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全1日用量は、単回用量または2〜3回に分割された用量で、1日あたり約0.1〜約160mg、好ましくは約0.2〜約80mg/日の範囲であってよい。
本発明によって企図される他の高脂血症治療薬は、1つの胆汁酸捕捉剤を含む。胆汁酸捕捉剤は、腸内の胆汁酸を結合して、胆汁酸の腸肝循環を中断し、ステロイドの糞便中排泄の増大を引き起こす。
適切な胆汁酸捕捉剤の非限定的な例としては、コレスチラミン(Bristol−Myers Squibbから入手可能なQUESTRAN(登録商標)またはQUESTRAN LIGHT(登録商標)コレスチラミン等の胆汁酸を結合することができる四級アンモニウム陽性基を含む、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体)、コレスチポール(Pharmaciaから入手可能なCOLESTID(登録商標)錠剤等の、ジエチレントリアミンおよび1−クロロ−2,3−エポキシプロパンの共重合体)、コレセベラム塩酸塩(Sankyoから入手可能な、WelChol(登録商標)錠剤(エピクロルヒドリンで架橋されて1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化されているポリ(アリルアミン塩酸塩)等)、3,3−イオエン、N−(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサム等の水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物が挙げられる。適切な無機性コレステロール捕捉剤としては、サリチル酸ビスマス+モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
本発明の別の実施形態は、PPARの活性化因子またはアゴニストを含む。活性化因子は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアンタゴニストとして作用する。PPARの3つのサブタイプが同定されており、これらはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(PPARδ)と命名されている。PPARδはまた、文献中でPPARβおよびNUC1とも呼ばれており、これらの名前のそれぞれが同じ受容体をいうことに留意されるべきである。
PPARαは、脂質の代謝を制御する。PPARαは、フィブラートならびに多くの媒質および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。PPARγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与し、肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激に関与していない。PPARδは、ヒトにおいて高密度リポタンパク質(HDL)レベルの増大に有用であると同定されている。例えば、国際公開第97/28149号を参照のこと。
PPARα活性化因子組成物は、特に、トリグリセリドを低下させること、LDLレベルを適度に低下させること、およびHDLレベルを増大させることに有用である。PPARα活性化因子の有用な例としては、フィブラートが挙げられる。
適切なフィブリン酸誘導体(「フィブラート」)の非限定的な例としては、クロフィブラート(エチル2−(p−クロロフェノキシ)−2−メチル−プロピオネート、例えばWyeth−Ayerstから入手可能なATROMID−S(登録商標)カプセル等);ゲムフィブロジル(5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン酸、例えばPfizerから入手可能なLOPID(登録商標)錠剤等);シプロフィブラート(C.A.S.登録番号52241−84−3、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第3948973号参照);ベザフィブラート(C.A.S.登録番号41859−67−0、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第3781328号参照);クリノフィブラート(C.A.S.登録番号30299−08−2、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第3716583号参照);ビニフィブラート(C.A.S.登録番号69047−39−8、参照によって本明細書中に組み込まれるBE884722参照);リフィブロール(C.A.S.登録番号96609−16−4);フェノフィブラート(Abbott Laboratoriesから市販されているTRICOR(登録商標)微粒子化フェノフィブラート(2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸,1−メチルエチルエステル)、またはフランスのLaboratoire Founierから市販されているLIPANTHYL(登録商標)微粒子化フェノフィブラート等)およびこれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、酸性形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体を含むがこれらに限定されない、種々の形態で使用することができる。
本発明の実施において有用なPPARα活性化因子の他の例としては、参照によって本明細書中に組み込まれるU.S.6028109に開示されているような、適切なフルオロフェニル化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第00/75103号に開示されているようなある種の置換フェニルプロピオン酸化合物;および参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第98/43081号に開示されているようなPPARα活性化因子化合物が挙げられる。
適切なPPARγ活性化因子の非限定的な例としては、トログリタゾン等の、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体;ロシグリタゾン(SmithKline Beechamから市販されているAVANDIA(登録商標)ロシグリタゾンマレイン酸塩(−5−[[4−[2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン−2−ブテンジオエート等)およびピオグリタゾン(Takeda Pharmaceuticalsから市販されているACTOS(商標)ピオグリタゾン塩酸塩(5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2,4−]チアゾリジンジオン一塩酸塩等)が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第98/05331号に開示されているようなシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびBRL 49653;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第00/76488号に開示されているようなPPARγ活性化因子化合物;ならびに参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第5994554号に開示されているようなPPARγ活性化因子化合物が挙げられる。
他の有用なPPARγ活性化因子化合物としては、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第5859051号に開示されているような、ある種のアセチルフェノール;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第99/20275号に開示されているような、ある種のキノリンフェニル化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開99/38845号に開示されているような、アリール化合物;国際公開第00/63161号に開示されているような、ある種の1,4−二置換フェニル化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/00579号に開示されているような、ある種のアリール化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/12612号および国際公開第01/12187号に開示されているような、安息香酸化合物;および参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第97/31907号に開示されているような置換4−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸化合物が挙げられる。
PPARδ化合物は、特に、トリグリセリドレベルを低下させること、およびHDLレベルを上昇させることに、有用である。PPARδ活性化因子の非限定的な例としては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/00603号に開示されているようなC.A.S.登録番号3137318−32−4等の、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体);参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第97/28149号に開示されているような、ある種のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸;参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第5093365号に開示されているような、適切な、酸化できないβ脂肪酸類似体;ならびに参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開99/04815号に開示されているようなPPARδ化合物が挙げられる。
さらに、PPARα、PPARγおよびPPARδの種々の組み合わせを活性化するための複数の官能性を有する化合物もまた、本発明の実施で有用である。非限定的な例としては、米国特許第6248781号、国際公開第00/23416号、国際公開第00/23415号、国際公開第00/23425号、国際公開第00/23445号、国際公開第00/23451号、および国際公開第00/63153号に開示されているような、ある種の置換アリール化合物が挙げられ、その全ては参照によって本明細書中に組み込まれ、有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化因子化合物であると記載されている。有用なPPARαおよび/またはPPARγ活性化因子化合物の他の非限定的な例としては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第97/25042号に開示されているような活性化因子化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第00/63190号に開示されているような活性化因子化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/21181号に開示されているような活性化因子化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/16120号に開示されているようなビアリール−オキサ(チア)ゾール化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第00/63196号および国際公開第00/63209号に開示されているような化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第6008237号に開示されているような置換5−アリール−2,4−チアゾリジンジオン化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第00/78312号および国際公開第00/78313G号に開示されているようなアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリンジオン化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第98/05331号に開示されているようなGW2331または(2−(4−[ジフルオフォフェニル]−1ヘプチルウレイド)エチル]フェノキシ)−2−メチルブタン酸化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第6166049号に開示されているようなアリール化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/17994号に開示されているようなオキサゾール化合物;ならびに参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/25225号および国際公開第01/25226号に開示されているようなジチオラン化合物が挙げられる。
他の有用なPPAR活性化因子化合物としては、参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/14349号、国際公開第01/14350号および国際公開第01/04351号に開示されているような置換ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第00/50392号に開示されているようなメルカプトカルボン酸化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第00/53563号に開示されているようなアスコフラノン化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第99/46232号に開示されているようなカルボン酸化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第99/12534号に開示されているような化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第99/15520号に開示されているようなベンゼン化合物;参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/21578号に開示されているようなo−アニスアミド化合物;および参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第01/40192号に開示されているようなPPAR活性化因子化合物が挙げられる。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子は、特定の状態を治療する治療上有効な量、例えば、単回投与または2〜4回に分割された用量で、好ましくは1日あたり約50〜約3000mg、より好ましくは1日あたり約50〜約2000mgの範囲の1日用量で投与される。しかしながら、正確な用量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応などの要因に依存する。
代替的な実施形態において、本発明は、1つ以上のIBAT阻害剤またはASBT阻害剤の使用を含む。IBAT阻害剤は、胆汁酸輸送を阻害して、LDLコレステロール値を減少させることができる。適切なIBAT阻害剤の非限定的な例としては、参照によって本明細書中に組み込まれるPCT特許出願国際公開第00/38727号に開示されているような2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド構造を含む治療用化合物等の、ベンゾチエピンが挙げられる。
一般に、IBAT阻害剤の全1日用量は、単回用量または2〜4回に分割された用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは約0.1〜約50mg/日の範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、さらに、ニコチン酸(ナイアシン)および/またはニコチン酸受容体(「NAR」)アゴニストを、高脂血症治療薬として含んでもよい。
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸受容体アゴニスト」は、ニコチン酸受容体に対してアゴニストとして作用する、含んでいる任意の化合物を意味する。化合物は、利用可能な場合、酸性形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−3−カルボン酸塩構造またはピラジン−2−カルボン酸塩構造を有するものを含む。ニコチン酸受容体アゴニストの例としては、ニセリトール、ニコフラノースおよびアシピモックス(5−メチルピラジン−2−カルボン酸4−オキシド)が挙げられる。ニコチン酸およびNARアゴニストは、VLDLおよびその代謝産物LDLの肝臓での生成を阻害し、HDLおよびアポA−1レベルを増大させる。適切なニコチン酸生成物の例は、Kosから入手可能なNIASPAN(登録商標)(ナイアシン持続放出錠剤)である。
一般に、ニコチン酸の全1日用量は、単回用量または分割された用量で、約500〜約10000mg/日、好ましくは約1000〜約8000mg/日、より好ましくは約3000〜約6000mg/の値の範囲であってもよい。一般に、NARアゴニストの全1日用量は、約1〜約100mg/日の範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、高脂血症治療薬として、1つ以上のACAT阻害剤をさらに含んでもよい。ACAT阻害剤は、LDLおよびVLDLレベルを減少させるACATは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与する酵素であり、コレステロールエステル化の生成物であるVLDLの合成、およびアポB−100含有リポタンパク質の過剰産生を減少させる場合がある。
有用なACAT阻害剤の非限定的な例としては、アバシミベ([[2,4,6−トリス(1−メチルエチル)フェニル]アセチル]スルファミン酸,2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニルエステル、CI−1011として公式に公知);HL−004、レシミビデ(Dup−128)およびCL−277082(N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[[4−(2,2−ジメチルプロピル)フェニル]メチル]−N−ヘプチルウレア)が挙げられる。参照によって本明細書中に組み込まれる、P.Changら、「Current,New Future Treatments in Dyslipidaemia and atherosclerosis」、Drugs 2000年7月、60(1)、55〜93頁を参照のこと。
一般に、ACAT阻害剤の全1日用量は、単回用量または2〜4回に分割された用量で、約0.1〜約1000mg/日の範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、上述の式I〜Xの化合物と同時投与されるかまたは組み合わせて投与される、1つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質(「CETP」)阻害剤をさらに含んでもよい。CETPは、HDLを保有するコレステリルエステル、またはVLDL中のトリグリセリドの交換または輸送に関与する。
適切なCETP阻害剤の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれるPCT特許出願国際公開第00/38721号および米国特許第6147090号に開示されている。WAY−122898等の脾臓コレステリルエステルヒドロラーゼ(pCEH)阻害剤もまた、上述のフィブリン酸誘導体およびステロール吸収阻害剤と同時投与されるかまたは組み合わせて、投与してもよい。
一般に、CETP阻害剤の全1日用量は、単回用量または分割された用量で、約0.01〜約1000mg/日、好ましくは約0.5〜約20mg/kg体重/日の範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、プロブコールまたはその誘導体(米国特許第6121319号および第6147250号に開示されているAGI−1067および他の誘導体等)をさらに含んでもよく、これは、コレステロール降下剤として、LDLおよびHDLレベルを減少させることができる。
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全1日用量は、単回用量または2〜4回に分割された用量で、約10〜約2000mg/日、好ましくは約500〜約1500mg/日の範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、高脂血症治療薬として、1つ以上の低密度リポタンパク質(LDL)受容体活性化因子をさらに含んでもよい。適切なLDL−受容体活性化因子の非限定的な例としては、LDL受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるHOE−402が挙げられる。M.Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE−402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」、Arterioscler.Thromb.1993;13:1005−12頁を参照のこと。
一般に、LDL受容体活性化因子の全1日用量は、単回用量または2〜4回に分割された用量で、約1〜約1000mg/日の範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、高脂血症治療薬として、VLDLレベルおよびトリグリセリドレベルを低減させ得る、ω3脂肪酸(3−PUFA)を含有する魚油をさらに含んでもよい。一般に、魚油またはω3脂肪酸の全1日用量は、単回用量または2〜4回に分割した用量で、1日あたり約1〜約30gの範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、コレステロール値を減少させることができる、オオバコ、グアー、オートムギおよびペクチン等の天然の水溶性繊維をさらに含んでもよい。一般に、天然の水溶性繊維の全1日用量は、単回用量または2〜4回に分割した用量で、1日あたり約0.1〜約10gの範囲であってもよい。
別の代替的な実施形態において、本発明の方法は、コレステロール値を減少させることができる、BENECOL(登録商標)マーガリンに使用されるシトスタノールエステル等の、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステルをさらに含んでもよい。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステルの全1日用量は、単回用量または2〜4回に分割した用量で、1日あたり約0.5〜約20gの範囲であってもよい。
上述のように、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法は、少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含んでもよい。一実施形態において、H3受容体アンタゴニスト逆アゴニストは、それぞれ参照によって本明細書中に組み込まれる国際公開第95/14007号および国際公開第99/21405号に記載されているもの等のイミダゾール型のうちの1つであってもよい。
本発明のさらに別の実施形態は、少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストが式:
(1)R1は
(a)アリール;
(b)ヘテロアリール;
(c)ヘテロシクロアルキル;
(d)アルキル;
(e)シクロアルキル;または
(f)アルキルアリール;
から選択され、式中前記R1基は、場合により、
(1)ハロゲン(例えば、Br、FまたはCl、好ましくはFまたはCl);
(2)ヒドロキシル(すなわち、−OH);
(3)低級アルコキシ(例えば、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ、最も好ましくはC1−C2アルコキシ、より好ましくはメトキシ);
(4)−CF3;
(5)CF3O−:
(6)−NR4R5;
(7)フェニル;
(8)−NO2;
(9)−CO2R4;
(10)−CON(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(11)−S(O)mN(R20)2、式中各R20は同じでも異なってもよいHまたはアルキル基、好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはC1−C2アルキル、より好ましくはメチルである;
(12)−CN;もしくは
(13)アルキル;
から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、または、
(2)R1およびX’は、一緒になって、
(4)M1は炭素であり;
(5)M2はCまたはNから選択され;
(6)M3およびM4は、独立して、CまたはNから選択され;
(7)Y’は、−CH2−、=C(O)、=(NOR20)(式中R20は上記で定義されるとおり)、または=C(S)から選択され;
(8)Z’はC1−C6アルキル基であり;
(9)R2は5員または6員ヘテロアリール環であり、前記6員ヘテロアリール環は1または2個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素であり、前記5員ヘテロアリール環は窒素、酸素、または硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり;前記5員または6員ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−CF3、CF3O−、−NR4R5、フェニル、−NO2、−CO2R4、−CON(R4)2(式中各R4は同じでも異なってもよい)、−CH2NR4R5、−(N)C(NR4R5)2、または−CNから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(10)R3は
(a)水素;
(b)C1−C6アルキル;
(c)アリール;
(d)ヘテロアリール;
(e)ヘテロシクロアルキル:
(f)アリールアルキル(例えば、アリール(C1−C4)アルキル、例えば(CH2)w’アリール(式中w’は1〜4、好ましくは1または2、最も好ましくは1である、例えば−CH2フェニルまたは−CH2置換フェニル等);
(g)−(CH2)e’−C(O)N(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(h)−(CH2)e’−C(O)OR4;
(i)−(CH2)e’−C(O)R30、式中R30は、例えば、
(j)−CF3;
(k)−CH2CF3;
から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および前記アリールアルキルのアリール部分は、場合により、ハロゲン(例えば、FまたはCl)、−OH、−OCF3、−CF3、−CN、−N(R45)2、−CO2R45、または−C(O)N(R45)2から選択される1〜3個(好ましくは1つ)の置換基で置換されていてもよく、式中各R45は、独立して、H、アルキル、アルキルアリール、またはアリール部分が−CF3、−OH、ハロゲン、アルキル、−NO2、または−CNから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているアルキルアリールから選択され;
(11)R4は、水素、C1−C6アルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、前記アリールおよびアルキルアリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−COF3、−OH、−N(R45)2、−CO2R45、−C(O)N(R45)2または−CNから選択される1〜3個の置換基で置換されており;式中R45は上記で定義されるとおりであり;
(12)R5は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R4、−C(O)2R4、または−C(O)N(R4)2から選択され、式中各R4は、独立して選択され、R4は上記で定義されるとおりであるか;
(13)またはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員または6員ヘテロシクロアルキル環(例えば、モルホリン)を形成し;
(14)R6は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−CF3、CF3O−、−NR4R5、フェニル、−NO2、−CO2R5、−CON(R4)2(式中R4は同じでも異なってもよい)、または−CNから選択され;
(15)R12は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され;
(16)R13は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され;
(17)a’(R12の添字)は0〜2であり;
(18)b’(R12の添字)は0〜2であり;
(19)c’(R6の添字)は0〜2であり;
(20)e’は0〜5であり;
(21)m’は1または2であり;
(22)n’は1、2または3であり;
(23)p’は1、2または3であり、ただし、M3およびM4がともに窒素である場合、p’は2または3であり(すなわち、M3およびM4がともに窒素である場合、p’は1ではない);
が治療用組成物中に存在する、
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
式XIIIの化合物についてのより好ましい定義は、以下の通りである:
R1は、好ましくは、
(A)アリール(最も好ましくはフェニル);
(B)置換アリール(例えば、置換フェニル)、前記置換アリール上の置換基は、最も好ましくは、(1)ハロ(例えば、モノハロまたはジハロ)、より好ましくはクロロもしくはフルオロ、さらにより好ましくはモノクロロ、ジクロロ、モノフルオロもしくはジフルオロ;または(2)アルキル、より好ましくは非分枝(すなわち、直鎖、例えば、メチル)アルキル、さらにより好ましくは置換アルキル、さらにより好ましくはハロ(例えば、ClまたはF等の、1、2または3個のハロ原子)で置換されたアルキル、さらにより好ましくはフルオロ原子で置換されたアルキル、さらにより好ましくはトリフルオロメチル;から選択される;
(C)ヘテロアリール、最も好ましくは5員または6員ヘテロアリール環、より好ましくは6員ヘテロアリール環、さらにより好ましくはピリジル、ヘテロアリール環の例としては、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピリジルN−オキシドが挙げられ、最も好ましいヘテロアリール環は、
R1は、好ましくは、
(A)アリール(最も好ましくはフェニル);
(B)置換アリール(例えば、置換フェニル)、前記置換アリール上の置換基は、最も好ましくは、(1)ハロ(例えば、モノハロまたはジハロ)、より好ましくはクロロもしくはフルオロ、さらにより好ましくはモノクロロ、ジクロロ、モノフルオロもしくはジフルオロ;または(2)アルキル、より好ましくは非分枝(すなわち、直鎖、例えば、メチル)アルキル、さらにより好ましくは置換アルキル、さらにより好ましくはハロ(例えば、ClまたはF等の、1、2または3個のハロ原子)で置換されたアルキル、さらにより好ましくはフルオロ原子で置換されたアルキル、さらにより好ましくはトリフルオロメチル;から選択される;
(C)ヘテロアリール、最も好ましくは5員または6員ヘテロアリール環、より好ましくは6員ヘテロアリール環、さらにより好ましくはピリジル、ヘテロアリール環の例としては、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピリジルN−オキシドが挙げられ、最も好ましいヘテロアリール環は、
(D)置換ヘテロアリール、最も好ましくはハロまたはアルキル置換ヘテロアリール(例えば、ハロピリジル(例えば、フルオロピリジル)およびアルキルチアゾリル)、より好ましくは、置換基が同じまたは異なるアルキル基(より好ましくは1つの直鎖アルキル基、例えばメチル)から独立して選択される置換ヘテロアリール、さらにより好ましくはアルキル置換チアゾリル、さらにより好ましくは
X’は、好ましくは=C(NOR3)であり、式中R3は好ましくはH、アルキルまたはハロ置換アルキル(例えば、−CH2CF3等のフルオロ置換アルキル)、最も好ましくはアルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、さらにより好ましくはメチルから選択される。
好ましくは、M2は窒素である。
n’は、好ましくは2である。
a’は、好ましくは0または1、最も好ましくは0である。
b’は、好ましくは0または1、最も好ましくは0である。
c’は、好ましくは0または1、最も好ましくは0であり、cが1である場合、R6は好ましくはハロであり、cが1である場合、R6は最も好ましくはフルオロである。
e’は、好ましくは1〜5である。
Y’は、好ましくは=C(O)(すなわち、=C=O)である。
M3およびM4は、好ましくは、(1)一方が炭素であり、他方が窒素である、または(2)両方が窒素であるよう選択され、M3は、最も好ましくは炭素である。
p’は、好ましくは2である。
Z’は、好ましくはC1−C3アルキル、最も好ましくは−CH2−または
R2は、好ましくは6員ヘテロアリール環、最も好ましくはピリジル、置換ピリジル、ピリミジニルまたは置換ピリミジニル、より好ましくはピリジル、−NR4R5で置換されているピリジル、ピリミジニルまたは−NR4R5で置換されているピリミジニル、さらにより好ましくはピリジル、−NH2で置換されているピリジル(すなわち、R4およびR5はHである)、ピリミジニルまたは−NH2で置換されているピリミジニル(すなわり、R4およびR5はHである)、さらにより好ましくは
R3は、好ましくはHまたはアルキル、好ましくはHまたはメチルである。
R4は、好ましくは、Hまたは低級アルキル、最も好ましくはHまたはメチル、より好ましくはHである。
R5は、好ましくはH、C1−C6アルキルまたは−C(O)R4、最も好ましくはHまたはメチル、より好ましくはHである。
R12は、好ましくはアルキル、ヒドロキシルまたはフルオロ、最も好ましくはHである。
R13は、好ましくはアルキル、ヒドロキシルまたはフルオロ、最も好ましくはHである。
式XIIIの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第6720328B1号に開示されている。
本発明において有用な式XIIIの化合物の例は、以下の式:
さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストが式:
点線は任意の二重結合を表し;
a’は0〜2であり;
b’は0〜2であり;
n’は1、2または3であり;
p’は1、2または3であり;
r’は0、1、2、または3であり;ただし、M2がNである場合p’は1ではなく;r’が0である場合M2がC(R3)であり;p’とr’の合計が1〜4であり;
M1はC(R3)またはNであり;
M2はC(R3)またはNであり;
X’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
Y’は−C(O)−、−C(S)−、−(CH2)q’−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4、−C(O)CH2−、−SO2−、−N(R4)−、−NH−C(=N−CN)−または−C(=N−CN)−NH−であり;ただし、M1がNである場合Y’は−NR4C(O)−または−NH−C(=N−CN)−ではなく;M2がNである場合Y’は−C(O)NR4または−C(=N−CN)−NH−ではなく;Y’が−N(R4)−である場合M1はCHであり、M2はC(R3)であり;
q’は1〜5であり、ただし、M1およびM2の両方がNである場合q’は2〜5であり;
Z’は結合、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C(O)、−CH(CN)−、−SO2−または−CH2C(O)NR4−であり;
R1は
Q’は−N(R8)−、−S−または−O−であり;
k’は0、1、2、3または4であり;
k1は0、1、2または3であり;
k2は0、1または2であり;
RはH、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)−アルコキシ−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−SO0−2、R32−アリール(C1−C6)アルコキシ−、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−アリールオキシ、R32−ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル−オキシ−、R37−ヘテロシクロアルキル、R37−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、R37−ヘテロシクロアルキル−(C1−C6)アルコキシ、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、−N(R30)(R31)、−NH−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)NH(R29);R29−SO0−2−、ハロ(C1−C6)アルキル−SO0−2−、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−SO0−2−またはベンゾイルであり;
R8はH、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、R37−ヘテロシクロアルキル、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、R29−S(O)2−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)2、R29−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−であり;
R3はNまたはN−Oから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である6員ヘテロアリール環;N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である5員ヘテロアリール環;R32−キノリル;R32−アリール;ヘテロシクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル;C1−C6アルキル;水素;チアナフテニル;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、(C1−C6)アルコキシまたは−NHSO2−(C1−C6)アルキルであり;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR32−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R5は水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R0)2、(C1−C6)アルキル−SO2−、もしくは(C1−C6)アルキル−SO2−NH−であるか;
またはR4およびR5は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成し;
R6は、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、−CF3、−NR4R5、−CH2−NR4R5−、−NHSO2R22、−N(SO2R22)2、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、
R7は−N(R29)−、−O−または−S(O)0−2−であり;
R12は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または、2つのR12置換基は1つの環炭素から別の隣接していない環炭素にC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR12は=Oであり;
R13は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13は窒素に隣接する炭素に結合していない);または、2つのR13置換基は1つの環炭素から別の隣接していない環炭素にC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR13は=Oであり;
R2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されており;または2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員複素環式環を形成することができ;
R22はC1−C6アルキル、R34−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R24はH、C1−C6アルキル、−SO2R2またはR34−アリールであり;
R25は、独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−OH、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、−C(O)OR29、−N(R4)(R5)、−N(R4)(R5)−C(O)−、−N(R4)(R5)−S(O)1−2−、R22−S(O)0−2−、ハロ−(C1−C6)アルキル−またはハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択され;
R29はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R30はH、C1−C6アルキル、R35−アリールもしくはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R31はH、C1−C6アルキル−、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル、R35−ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル−C(O)−、R35−アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−S(O)2−もしくはR35−アリール−S(O)2−であるか;
またはR30およびR31は、ともに−(CH2)4−5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−もしくは−(CH2)2−N(R38)−(CH2)2−であり、それらが結合している窒素とともに環を形成し;
R32は、H、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、R35−アリール−O−、−SR22、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR39R40、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R39、−CON(R39)2、−S(O)2R22、−S(O)2N(R20)2、−N(R24)S(O)2R22、−CN、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−、−OCH2CH2OR22、およびR35−アリール(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であるか;または、隣接する炭素原子上の2つのR32基が、ともに−OCH2O−もしくは−O(CH2)2O−基を形成し;
R33は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OCHF2および−O−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R34は、H、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OHおよび−OCH3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R35は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20および−NO2からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R36は、独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R37は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20、−C(O)N(R29)2および−NO2からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であるか、またはR37は1もしくは2個の=O基であり;
R38はH、C1−C6アルキル、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−SO2またはハロ(C1−C6)アルキル−SO2であり;
R39は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR32−ヘテロアリールからなる群より選択され;
R40は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2、(C1−C6)アルキル−SO2、もしくは(C1−C6)アルキル−SO2−NH−であるか;
またはR39およびR40は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成する;
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
式XIVの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国公開第US2004/0097483A1号に開示されている。
別の実施形態、本発明は、H3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストが式:
a’は0〜3であり;
b’は0〜3であり;
n’は1、2または3であり;
p’は1、2または3であり;
r’は0、1、2または3であり;
X’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
M1はCHまたはNであり;
M2はC(R3)またはNであり;
ただし、M2がNである場合、p’は1ではなく;r’が0である場合、M2はC(R3)であり;p’とr’の合計が1〜4であり;
Y’は−C(=O)−、−C(=S)−、−(CH2)q’−、−NR4C(=O)−、−C(=O)NR4−、−C(=O)CH2−、−SO1−2−、−C(=N−CN)−NH−または−NH−C(=N−CN)−であり;ただし、M1がNである場合、Y’は−NR4C(=O)−または−NH−(C(=N−CN)−ではなく;M2がNである場合、Y’は−C(=O)NR4−または−C(=N−CN)−NH−ではなく;;
q’は1〜5であり;ただし、M1およびM2がともにNである場合、q’は1ではなく;
Z’は結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、−C(=O)−、−CH(CN)−または−CH2C(=O)NR4−であり;
R1は
Q’は−N(R8)−、−S−または−O−であり;
k’は0、1、2、3または4であり;
k1は0、1、2または3であり;
k2は0、1または2であり;
点線は任意の二重結合を表し;
RおよびR7は、独立して、H、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)−アルコキシ−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−SO0−2、R32−アリール(C1−C6)アルコキシ−、R32−アリール−(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−アリールオキシ、R32−ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル−オキシ−、R37−ヘテロシクロ−アルキル、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、−N(R30)(R31)、−NH−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)NH(R29);R29−SO0−2−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)0−2−、N(R30)(R31)(C1−C6)アルキル−S(O)0−2−、ベンゾイル、(C1−C6)アルコキシ−カルボニル、R37−ヘテロシクロアルキル−N(R29)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−N(R29)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−N(C1−C6アルコキシ)−C(O)−および−C(=NOR36)R36からなる群より選択され;任意の二重結合が存在しない場合、R7はOHであってもよく;
R8はH、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C2−C6)アルキル−、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−ヘテロアリール、R32−ヘテロアリール(C1−C6)アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、R37−ヘテロシクロアルキル、R37−ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、N(R30)(R31)−(C2−C6)アルキル−、R29−S(O)2−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)2−、R29−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−N(R29)−SO2−、またはR32−ヘテロアリール−SO2であり;
R2は、NまたはN−Oから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である6員ヘテロアリール環;N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である5員ヘテロアリール環;R32−キノリル;R32−アリール;
R3はH、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OHまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR33−ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5は水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2、R33−アリール(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−SO2−であり;
R6は、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−CF3、−NR4R5、−(C1−C6)アルキル−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、−NHC(O)N(R4)2、R32−ヘテロアリール−SO2−NH−、R32−アリール−(C1−C6)アルキル−NH−、R32−ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−NH−、R32−ヘテロアリール−NH−C(O)−NH−およびR37−ヘテロシクロ−アルキル−N(R29)−C(O)−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R12は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または、R12は、1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成し;
R13は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13は窒素原子に隣接する炭素に結合していない);または、1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR13は=Oであり;
R20は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;または2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と統合すると、5員もしくは6員複素環式環を形成することができ;
R22は、C1−C6アルキル、R34−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R24は、H、C1−C6アルキル、−SO2R22またはR34−アリールであり;
R25は、独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−OH、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、N(R4)(R5)−SO1−2−、ハロ−(C1−C6)アルキル−またはハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択され;
R29は、H、C1−C6アルキル、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキルであり;
R30は、H、C1−C6アルキル、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R31は、H、C1−C6アルキル、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、R35−アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−S(O)2−もしくはR35−アリール−S(O)2−であるか;
またはR30およびR31は、ともに−(CH2)4−5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−もしくは−(CH2)2−N(R29)−(CH2)2−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し;
R32は、H、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、R35−アリール−O−、−SR22、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、−S(O)2R22、−S(O)2N(R20)2、−N(R24)S(O)2R22、−CN、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−、−OCH2CH2OR22、およびR35−アリール(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり、前記アリール基は、場合により、1〜3個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており;
R33は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、NO2、−OCHF2および−O−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R34は、H、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OHおよび−OCH3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R35は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20および−NO2からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R36は、独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R37は、独立して、H、C1−C6アルキルおよび(C1−C6)アルコキシカルボニルからなる群より選択される;
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
好ましい式XVの化合物としては、以下のものが挙げられ、式中:
R1は、好ましくは3−インドリルまたは1−インドリニルである。二重結合は、好ましくは、R1置換基中に存在する。
R1は、好ましくは3−インドリルまたは1−インドリニルである。二重結合は、好ましくは、R1置換基中に存在する。
Rは、好ましくはH,アルキル、R32−アリール、R32−ヘテロアリール、(C1−C6)アルコキシ−カルボニルまたは(C1−C6)アルキル−N(R29)−C(O)−である。Rが(C1−C6)アルキル−N(R29)−C(O)−である場合、R29は、好ましくはHまたはC1−C6アルキルである。より好ましくは、RはR32−アリールまたはR32−ヘテロアリールである。R32−フェニルおよびR32−ピリジルが特に好ましい。R7は、好ましくはHである。
R8は、好ましくはH、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−ヘテロアリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル−N(R29)−SO2−またはR37−ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル−である。H、R32−ベンジル、R32−ピリジルメチル、(C1−C6)アルキル−N(R29)−SO2−が特に好ましく、R29は、HまたはC1−C6アルキル、およびピペリジノエチルである。
R25は、好ましくはH、ハロゲンまたは−CF3であり、k’は0または1である。R1が、インドールのアザ−またはジアザ誘導体である場合、Rは、好ましくは、上記で定義されるとおりであり、k1およびk2は、好ましくは0である。
X’は、好ましくは結合である。
R2は、好ましくは、場合により1つの置換基で置換されている6員ヘテロアリール環である。より好ましくは、R2は、場合により−NH2で置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルである。
Y’は、好ましくは−C(O)−である。
Z’は、好ましくは、直鎖または分枝C1−C3アルキルである。メチレンが、特に好ましいZ基である。
M1は、好ましくはNであり;a’は好ましくは0であり;n’は好ましくは2であり;M1を含む環中の任意の二重結合は、好ましくは存在しない(すなわち、単結合が存在する)。
M2は、好ましくはC(R3)であり、式中R3は水素またはフルオロであり;b’は好ましくは0であり;r’は好ましくは1であり;p’は好ましくは2である。
式XVの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国公開第US2004/0019099A1号に開示されている。
さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストが式XVI:
(A)R1は、
(1)アリール;
(2)ヘテロアリール;
(3)ヘテロシクロアルキル;
(4)アルキル;
(5)−C(O)N(R4B)2;
(6)シクロアルキル;
(7)アリールアルキル;
(8)ヘテロアリールヘテロアリール(例えば、イソキサゾリルまたはピリジルチエニル);または
(9)
から選択され;
前記アリール(上記の(A)(1)参照)、ヘテロアリール(上記の(A)(2)参照)、アリールアルキルのアリール部分(上記の(A)(7)参照)、式IIのフェニル環(上記の(A)(9)参照)、式IIIのフェニル環(上記の(A)(9)参照)、式IVBのフェニル環(上記の(A)(9)参照)、または式IVDのフェニル環(上記の(A)(9)参照)は、場合により、
(1)ハロゲン(例えば、Br、F、またはCl、好ましくはFまたはCl);
(2)ヒドロキシル(すなわち、−OH);
(3)低級アルコキシ(例えば、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ、より好ましくはC1−C2アルコキシ、最も好ましくはメトキシ);
(4)−Oアリール(すなわち、アリールオキシ);
(5)−SR22;
(6)−CF3;
(7)−OCF3;
(8)−OCHF2;
(9)−NR4R5;
(10)フェニル;
(11)NO2;
(12)−CO2R4;
(13)−CON(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(14)−S(O)2R22;
(15)−S(O)2(R22)2、式中各R20は、同じでも異なってもよい;
(16)−N(R24)S(O)2R22;
(17)−CN;
(18)−CH2OH;
(19)−OCH2CH2OR22;
(20)アルキル(例えば、メチル等のC1−C4);
(21)置換フェニル、前記フェニルは、アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OCHF2、−Oアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基を有する;
(22)−Oアルキルアリール(好ましくは−Oアルキルフェニルまたは−Oアルキル−置換フェニル、例えば、−OCH2−2,6−ジクロロフェニルまたは−OCH2−2−クロロ−6−フルオロフェニル等の−OCH2ジクロロフェニル)、前記アリール基は、場合により、ハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;または
(23)フェニル;
から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(B)X’は、アルキル(例えば、−(CH2)q’−または分枝アルキル)または−S(O)2−から選択され;
(C)Y’は
(1)単結合(すなわち、Y’はM1からM2への直接の結合を表す)を表すか;または
(2)Y’は、
(a)M1がNである場合、Y’は−NR4C(O)−ではなく;
(b)Y’が結合である場合、M1およびM2はともに炭素である
という条件で、−C(O)−、−C(S)−、−(CH2)q’−、または−NR4C(O)−から選択され;
(D)M1およびM2は、独立して、CまたはNから選択され;
(E)Z’は、C1−C6アルキル、−SO2−、−C(O)−、−C(O)NR4−から選択され;
(F)R2は、
(1)NまたはN−O(すなわち、N−オキシド)から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、6員ヘテロアリール環;
(2)窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、5員ヘテロアリール環;
(3)アルキル基、好ましくはC1−C4アルキル基、より好ましくはメチル;
(4)アリール基、例えばフェニルまたは置換フェニル(好ましくはフェニル)、式中前記置換フェニルは、ハロゲン、−Oアルキル−、−OCF3、−CF3、−CN、−NO2、−NHC(O)CH3、または−O(CH2)q’N(R10A)2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている;
(5)−N(R11A)2、式中各R11Aは、独立して、H、アルキル(例えば、i−プロピル)またはアリール(例えば、フェニル)から選択され、好ましくは一方のR11AはHであり、他方はフェニルまたはアルキル(例えば、i−プロピル)である;
(6)式:
(a)ハロゲン;
(b)ヒドロキシル;
(c)低級アルキル;
(d)低級アルコキシ;
(e)−CF3;
(f)−NR4R5;
(g)フェニル;
(h)−NO2;
(i)−C(O)N(R4)2(式中各R4は同じでも異なってもよい);
(j)−C(O)2R4;または
(k)ハロゲン、−Oアルキル、−OCF3、−CF3、−CN、−NO2または−O(CH2)qN(R10A)2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル;
から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(G)R3は、
(1)アリール;
(2)ヘテロアリール;
(3)ヘテロシクロアルキル;
(4)アルキル;または
(5)シクロアルキル;
から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールR3基は、場合により、
(a)ハロゲン(例えば、Br、F、またはCl、好ましくはFまたはCl);
(b)ヒドロキシル(すなわち、−OH);
(c)低級アルコキシ(例えば、C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C4アルコキシ、より好ましくはC1−C2アルコキシ、最も好ましくはメトキシ;
(d)−Oアリール(すなわち、アリールオキシ);
(e)−SR22;
(f)−CF3;
(g)−OCF3;
(h)−OCHF2;
(i)−NR4R5;
(j)フェニル;
(k)−NO2;
(l)−CO2R4;
(m)−CON(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(n)−S(O)2R22;
(o)−S(O)2N(R20)2、式中R20は同じでも異なってもよい;
(p)−N(R24)S(O)2R22;
(q)−CN;
(r)−CH2OH;
(s)−OCH2CH2OR22;または
(t)アルキル;
から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(H)R4は、
(1)水素;
(2)C1−C6アルキル;
(3)シクロアルキル;
(4)シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピル−CH2−またはシクロヘキシル−CH2−);
(5)ヘテロシクロアルキルアルキル(例えば、テトラヒドロフラニル−CH2−);
(6)例えば
(8)アリール;
(9)アリールアルキル;
(10)アルキルアリール;
(11)−(CH2)d’CH(R12A)2、式中dは1〜3(好ましくは1)であり、各R12Aは、独立して、フェニルまたは置換フェニルから選択され、前記置換フェニルは、ハロゲン、−Oアルキル、−OCF3、−CF3、−CN、または−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、例えば、
(13)−(C1−C6)アルキレン−O−R22(例えば、−C2H6CH3);
から選択され;式中、アリールR4基、アリールアルキルR4基のアリール部分、またはアルキルアリールR4基のアリール部分は、場合により、
(a)ハロゲン;
(b)ヒドロキシル;
(c)低級アルキル;
(d)低級アルコキシ;
(e)−CF3;
(f)−N(R20)(R24);
(g)フェニル;
(h)−NO2;
(i)−C(O)N(R20)2(式中各R20は同じでも異なってもよい);
(j)−C(O)R22;
(i)−(CH2)k’−シクロアルキル;
(j)−(CH2)q’−アリール;または
(k)−(CH2)m’−OR22;
から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(I)各R4Bは、独立して、H、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、アルキル、アルケニル(例えば、アリル)、式
(J)R5は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)20(例えば、−C(O)CH3等の−C(O)アルキル)、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2(式中各R20は同じでも異なってもよい)から選択され;
(K)各R10Aは、独立して、HまたはC1−C6アルキル(例えばメチル)から選択されるか、または各R10Aは、それらが結合している窒素原子と統合すると、4員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
(L)R12は、
(1)アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または
(2)R12は、1つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し、かかる架橋環系の例は:
(M)R13は、
(1)アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13は窒素に隣接する炭素に結合していない);または
(2)R13は、1つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し、かかる架橋環系の例は:
(N)R20は、水素、アルキル、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;または、2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員複素環式環を形成し;
(O)R22は、ヘテロシクロアルキル(例えば、モルホリニルまたはピロリジニル)、アルキルまたはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(P)R24は、水素、アルキル、−SO2R22、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(Q)a’は0〜2であり;
(R)b’は0〜2であり;
(S)k’は1〜5であり;
(T)m’は2〜5であり;
(U)n’は1、2または3であり(ただし、M1がNである場合n’は1ではない);
(V)p’は1、2または3であり(ただし、M2がNである場合p’は1ではない);
(W)q’は1〜5であり;
(X)r’は1、2または3である(ただし、r’が2または3である場合M2はCであり、p’は1である);
組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
式XVIの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第6849621B2号に開示されている。
さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストが式XVII:
点線は任意の二重結合を表し;
a’は0〜3であり;
b’は0〜3であり;
n’は1、2または3であり;
p’は1、2または3であり;
r’は0、1、2、または3であり;
ただし、M2がNである場合p’1ではなく;r’が0である場合M2はCであり、p’とr’の合計が1〜4であり;
A’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
M1はCHまたはNであり;
M2はC(R3)またはNであり;
Y’は−C(=O)−、−C(=S)−、(CH2)q’−、−NR4C(=O)−、−C(=O)NR4−、−C(=O)CH2−、−SO1−2−、−NH−C(=N−CN)−または−C(=N−CN)−NH−であり、ただし、M1がNである場合Y’は−NR4C(=O)−または−NH−C(=N−CN)−ではなく、M2がNである場合Y’は−C(=O)NR4−または−C(=N−CN)−NH−ではなく;
q’は1〜5であり、ただし、M1およびM2がともにNである場合q’は1ではなく;
Z’は結合、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C(=O)−、−CH(CN)−、または−CH2C(=O)NR4−であり;
R1は
k’は0、1、2、3または4であり;
k1は0、1、2または3であり;
k2は0、1または2であり;
RはH、C1−C6アルキル、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキル−、ハロ−(C1−C6)アルキル−、ハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、R29−O−C(O)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリールオキシ(C1−C6)アルキル−、R32−ヘテロアリール、R32−ヘテロアリール(C1−C6)アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル−、N(R30)(R31)−C(O)−(C1−C6)アルキル−、またはヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル−であり;
R2は、NまたはN−Oから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である6員ヘテロアリール環;N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である5員ヘテロアリール環;R32−キノリル;R32−アリール;ヘテロシクロアルキル;
X’はCまたはNであり;
Q’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
Q1’は結合、C1−C6アルキレンまたは−N(R4)−であり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OHまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR32−ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2または(C1−C6)アルキル−SO2−であり;
R6は、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、−CF3、−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、
R12は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または、R12は、1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成し;
R13は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13は窒素に隣接する炭素に結合していない);または1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR13は=Oであり;
R20は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか;または、2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員複素環式環を形成し;
R22は、C1−C6アルキル、R34−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R24は、H、C1−C6アルキル、−SO2R22またはR34−アリールであり;
R25は、独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−OH、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、N(R4)(R5)−S(O)1−2−、ハロ−(C1−C6)アルキル−またはハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択され;
R29は、H、C1−C6アルキル、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R30は、H,C1−C6アルキル−、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R31は、H、C1−C6アルキル−、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、R35−アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−S(O)2−もしくはR35−アリール−S(O)2−であるか;
またはR30およびR31は、ともに−(CH2)4−5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−または−(CH2)2−N(R29)−(CH2)2−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し;
R32は、H、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、R35−アリール−O−、−SR22、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、−S(O)2R22、−S(O)2N(R20)2、−N(R24)S(O)2R22、−CN、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−、−OCH2CH2OR22、およびR35−アリール(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり、前記アリール基は、場合により1〜3個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており;
R33は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OCHF2および−O−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R34は、H、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OHおよび−OCH3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R35は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20および−NO2−から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R36は、独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より選択される;
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供する。
より好ましい式XVIIの化合物としては、以下の化合物が挙げられる:
R1は、好ましくはR−置換ベンズイミダゾロンであり、Rは好ましくはH、アルキル、アルコキシアルキル、R32−アリール、R32−ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。より好ましくは、Rは−CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、CH3−O−(CH2)2−、
R1は、好ましくはR−置換ベンズイミダゾロンであり、Rは好ましくはH、アルキル、アルコキシアルキル、R32−アリール、R32−ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。より好ましくは、Rは−CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、CH3−O−(CH2)2−、
R25は、好ましくはハロゲンまたは−CF3であり、kは0または1である。R1がベンズイミダゾロンのアザ−またはジアザ誘導体である場合、Rは、好ましくはベンズイミダゾロンについて定義されたとおりであり、k1およびk2は、好ましくは0である。
R2は、好ましくは、場合により1つの置換基で置換されている、6員ヘテロアリール環である。より好ましくは、R2は、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、それぞれ場合により、ハロゲンまたは−NR4R5で置換されており、R4およびR5は、独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択されるか、またはR4およびR5は、それらが結合している窒素とともに、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。
A’は、好ましくは結合である。
Y’は、好ましくは−C(O)−である。
Z’は、好ましくは直鎖または分枝C1−C3アルキルである。
M1は好ましくはNであり;a’は好ましくは0であり;n’は好ましくは2であり;任意の二重結合は、好ましくは存在しない(すなわち、単結合が存在する)。
M2は好ましくはC(R3)であり、R3は水素またはハロゲン、特にフッ素であり;b’は好ましくは0であり;r’は好ましくは1であり;p’は好ましくは2である。
式XVIIの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、参照によって本明細書中に組み込まれる米国公開第US2004/0097483A1号に開示されている。
他の非限定的なH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストは、ともに2005年6月20日に提出された米国仮出願第60/692110号および第60/692175号に開示されており、U.S.2002/183309、2002/177589、2002/111340、2004/0122033、2003/0186963、2003/0130253、2004/0248938、2002/0058659、2003/0135056、2003/134835、2003/153548、2004/0019099、2004/0097483、2004/0048843、2004/087573、2004/092521、2005/214856、2004/248899、2004/224953、2004/224952、2005/222151、2005/222129、2005/182045、2005/171181、6620839、66515013、6559140、6316475、6166060、6448282、6008240、5652258、6417218、6673829、6756384、6438147、6720328、5869479、6849621、6908929、6908926、6096060、6884809、6884803、6878736、6638967、6610721、6528522、6518287、6506756、6489337、6436939、6448282、6407132、6355665、6248765、6133291、6103735、6080871、5932596、5929089、5837718、5821259、5807872、5639775、5708171、5578616、5990147、6906081、国際公開第95/14007号、国際公開第99/24405号(これらのそれぞれは、参照によって本明細書中に組み込まれる)に開示されている。H3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストの他の非限定的な例は、ともに同じ日に本願として提出された、「Phenoxypiperidines and Analogues Thereof Useful as Histamine H3 Antagonists」と題された米国仮出願第60/752636号(代理人明細書番号CV06410L01US、および「Substituted Aniline Derivatives Useful in Histamine H3 Antagonists」と題された米国仮出願第60/752637号(代理人明細書番号CV06411L01US)に開示されている。
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法は、1つ以上の肥満抑制物質をさらに含んでもよい。有用な肥満抑制物質としては、エネルギー摂取を減少させる、または食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増大させる薬物および栄養素配分薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な肥満抑制物質としては、ノルアドレナリン作動性薬剤(ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタムフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩等);CB1受容体アンタゴニスト(リモナバン等);トピラメート;セロトニン作動性薬剤(シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキシチン等);発熱性薬剤(エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β3−アドレナリン作動性アゴニスト等);αブロッキング薬剤;カイナイトまたはAMPA受容体アンタゴニスト;レプチン−リポリーシス刺激受容体;ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤;マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物;線維芽細胞成長因子−10ポリペプチド;モノアミンオキシダーゼ阻害剤(ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン等);脂質代謝を増大するための化合物(エボジアミン化合物等);およびリパーゼ阻害剤(オルリスタット等)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用することができる好ましい治療的組み合わせとしては、式I〜IVのステロールもしく5−αスタノールおよび/またはHMG−CoA還元酵素阻害剤等の少なくとも1つのコレステロール降下剤、ならびに式XIII〜XVIIのもの等の少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む組み合わせが挙げられる。特に好ましい組み合わせとしては、コレステロール降下剤としてのエゼチミブおよび/またはシンバスタチン、式XIIIA〜XIIICの化合物、ならびにオーリスタットが挙げられる。
一般に、上記の肥満抑制物質の全1日用量は、単回または2〜4回に分割された用量で、1〜3000mg/日、望ましくは約1〜1000mg/日、より望ましくは約1〜200mg/日の範囲であってもよい。
本発明の別の実施形態は、2つのコレステロール降下剤、およびH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む、治療的組み合わせである。好ましい組み合わせとしては、式I〜XIIに記載されているもの等のコレステロール吸収阻害剤、およびHMG−CoA還元酵素阻害剤、PPAR活性化因子、ニコチン酸(ナイアシン)および/またはニコチン酸受容体アゴニスト、または胆汁酸捕捉剤が挙げられる。好ましいHMG−CoA還元酵素阻害剤としては、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、CI−981、ピタバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。式I〜XIIに記載されているもの等のコレステロール吸収阻害剤とともに使用される、他の好ましいコレステロール降下剤としては、コレストリアミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラートが挙げられる。治療的組み合わせに含まれる、好ましいH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストとしては、式XIII〜XVIIに記載されているものが挙げられ、式XIIIA〜XIIICの化合物が特に好ましい。
特に好ましい治療的組み合わせは、式XIIIA、XVIIIBまたはXIIICの化合物と合わせた、エゼチミブおよびシンバスタチンの組み合わせ(参照によって本明細書中に組み込まれるUS5846946参照)であるVYTORINである。
本発明の別の実施形態は、(a)ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤等の少なくとも1つのコレステロール降下剤;および(b)少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む、上述のような治療のキットおよび方法を企図する。適切なコレステロール降下剤としては、式I〜XIIで上述した化合物のいずれかが挙げられ、適切なH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストとしては、式XIII〜XVIIで上述した化合物のいずれかが挙げられる。キットは、2つの別々の単位:少なくとも1つのコレステロール吸収阻害剤を含む治療的組み合わせ、および少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む別々の医薬組成物が組み合わされる場合に、企図される。キットは、好ましくは、別々の成分の投与のための説明書を含む。
キット形態は、別々の成分が異なる投薬形態(例えば、経口および非経口)で投与される必要があり、または異なる投与間隔で投与される場合に、特に有利である。
本発明の別の実施形態は、少なくとも1つのコレステロール降下剤、および場合により少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、それを必要とする哺乳動物におけるメタボリックシンドロームの症状または発生の治療、予防または改善である。メタボリックシンドロームは、肥満、減少したHDL−C、ならびに増大した空腹時血糖値、トリグリセリドレベルおよび血圧を含む、アテローム硬化性CHD危険因子のクラスター化である。より好ましくは、治療的組み合わせは、アゼチジノン(例えばエゼチミブ)PPARの活性化因子もしくはアゴニスト(例えば、フェノフィブラート等のフィブラート)、またはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えば、シンバスタチンまたはアトルバスタチン)等の2つまたは3つの異なるクラスのコレステロール降下剤を含む。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に代謝または化学的プロセスによる化学変換を経て式Iの化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物を生じる、薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグの議論は、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design(1987)Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressにおいて提供されており、これらはともに参照によって本明細書中に組み込まれる。
例えば、式I〜XVIIの化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子の、例えば(C1−C8)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチル等)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2−C3)アルキル等の基での置換によって形成される、エステルを含んでもよい。
同様に、式I〜XVIIの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、例えば(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基での置換によって形成されてもよく、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に生じるL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル)等から選択される。
式I〜XVIIの化合物がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、例えば、RおよびR’がそれぞれ独立して(C1−C10)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、またはR−カルボニルは天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル、Y1がH、(C1−C6)アルキルもしくはベンジルである−C(OH)C(O)OY1、Y2が(C1−C4)アルキルであり、Y3が(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキルもしくはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノアルキルである−C(OY2)Y3、Y4がHもしくはメチルであり、Y5がモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノである−C(Y4)Y5、モルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イル等の基での置換によって、形成されてもよい。
式I〜XVIIの化合物は、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」は、本明細書中の化合物の、1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴う。ある場合において、溶媒和物は、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離が可能になる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
「有効量」または「治療上有効な量」は、治療される疾患状態の治療において有効で、したがって適切な患者において所望の治療効果を生じる、本明細書中の化合物または組成物の量を説明するよう意図される。
式I〜XVIIの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本発明の式I〜XVIIの化合物への言及は、別途示さない限り、その塩への言及も含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機および/または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。また、式I〜XVIIの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等の、しかしこれらに限定されない塩基性部分、およびカルボン酸等の、しかしこれらに限定されない酸性部分を、ともに含む場合、双性イオン(「内塩」)が、形成される場合があり、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に許容され得る(すなわち、非毒性で、生理学的に許容され得る)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式I〜XVIIの化合物の塩は、例えば、式I〜XVIIの化合物を、塩が沈殿するもの等の媒質中、または水性媒質中で、等量等の、ある量の酸または塩基と反応させてから凍結乾燥させることによって、形成してもよい。一般に、塩基性(または酸性)医薬品からの、薬学的に有用な塩の形成に適していると考えられる酸(および塩基)は、例えば、S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19頁;P.Gould、International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996)、Academic Press、ニューヨーク;The Orange Book(食品医薬品局、ワシントンD.C.、ウェブサイト上)中;ならびにP.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、(2002)Int’l Union of Pure and Applied Chemistry、330−331頁によって議論されている。これらの開示は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(本明細書中で述べられているような)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても公知、)ウンデカン酸塩等が挙げられる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンで形成される)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン等の有機塩基(例えば、有機アミン)を有する塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルのハロゲン化物(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩)、長鎖のハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルのハロゲン化物(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)、および他のもの等の薬剤で、四級化されていてもよい。
全てのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内で薬学的に許容され得る塩であると意図され、全ての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
鏡像異性形態(非対称な炭素の不在下でも存在し得る)、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性形態を含む、種々の置換基上の非対称な炭素のために存在し得るもの等の、本化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体等)(化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物のものを含む)は、本発明の範囲内に企図される。例えば、式I〜XVIIの化合物が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス−およびトランス−両方の形態、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、または、例えば、ラセミ化合物として、全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。
本発明のキラル中心は、IUPAC 1974推奨によって定義されるようなSまたはR配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるよう意図される。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィおよび/または分別結晶による等の、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモシャーの酸塩化物等のキラル補助基)との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換(例えば加水分解)することによって、分離することができる。また、式I〜XVIIの化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)である場合があり、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
式I〜XVIIの化合物、ならびに式I〜XVIIの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると意図される。
本発明はまた、1つ以上の原子が通常自然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除けば本明細書中で引用されたものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
ある同位体標識された式I〜XVIIの化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、3H)および炭素−14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために、特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)等の、より重い同位体での置換によって、より高い代謝的安定性(例えば、増大したインビボ半減期または減少した投薬量要件)から生じる、ある種の治療上の利点が提供される場合があり、そのため、いくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された式I〜XVIIの化合物は、一般に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置換することによって、当該分野で開示されているものと類似した、以下の手順によって調製することができる。
明細書、および本明細書中に添付された特許請求の範囲全体で、価数の満たされていない、任意の式、化合物、部分または化学的説明図は、文脈によって結合が示されない限り、価数を満たすよう水素原子を有すると仮定されることに留意されるべきである。
用語「治療上有効な量」は、NAFLDに関連する症状の改善、1つ以上の状態の進行の予防、減速または停止を含む、管理者(研究者、医師または獣医師等)によって求められる被験体、組織、系、動物または哺乳動物の生物学的または医学的反応を誘発する、存在し得る置換アゼチジノンおよびH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストならびに他の薬物または治療薬等の本発明の治療薬の量を意味する。
哺乳動物に投与される式I〜XVIIの化合物の1日用量は、単回用量または2〜4回に分割された用量で与えられて、1日あたり約1〜約1000mg、好ましくは約1〜約mg/日、より好ましくは1日あたり約100mgであってもよい。しかしながら、正確な投与量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応に依存する。
上述の化合物の薬学的に許容され得る塩の投与について、上記の重量は、塩由来の治療用化合物の酸当量または塩基当量の重量をいう。
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約0.1〜約7.5パーセントの活性成分で構成されてもよい。適切な固体担体は当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用してもよい。薬学的に許容され得る担体、および種々の組成物に伝の製造の方法の例は、A.Gennaro(編)、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版(1990)、Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストンに見ることができる。
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳白剤のための甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物としては、鼻腔内投与のための溶液も挙げられる。
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、圧縮ガス、例えばHFA等の薬学的に許容され得る担体と組み合わせてもよい、溶液、懸濁液、および粉末形態の固体も挙げることができる。
経口または非経口のいずれかの投与のために使用の直前に液体形態調製物に転換するよう意図される、固体形態調製物もまた挙げられる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション剤、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態をとってもよく、この目的のために当該分野で常套的な、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれてもよい。
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、医薬調製物は、単位投薬形態である。かかる形態において、調製物は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含む、適切な大きさの単位用量に再分割される。
調製物の単位用量中の活性化合物の量は変化してもよいか、または、特定の用途に従って、約1〜約500mg、好ましくは約1mg〜約250mg、より好ましくは約1mg〜約100mgに調節されてもよい。
使用される実際の投与量は、患者の必要性および治療される状態の重症度に依存して異なってもよい。特定の状況についての適切な投薬計画の決定は、当業者の能力の範囲内である。便宜上、全1日用量は、必要に応じて、1日の間に一部分ずつ分割して投与されてもよい。
本発明の化合物および/または薬学的に許容され得るその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療される症状の重症度等の要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。典型的な、推奨される経口投与のための1日の投薬計画は、2〜4回に分割された用量で、約1mg/日〜約500mg/日、好ましくは1mg/日〜100mg/日の範囲であってもよい。
いくつかの有用な用語を下記で説明する:
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンでできた特別な容器または囲いをいう。ハードシェルカプセルは、典型的には、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンの混合でできている。カプセル自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および保存料を含んでもよい。
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンでできた特別な容器または囲いをいう。ハードシェルカプセルは、典型的には、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンの混合でできている。カプセル自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および保存料を含んでもよい。
錠剤−適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮または成形された固体投薬形態をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または湿式造粒法、乾式造粒法もしくは乾式混合によって得られる造粒によって、調製することができる。
経口ゲル−親水性の半固形マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
構成のための粉末−水またはジュースに懸濁または可溶化することができる、活性成分および適切な希釈剤を含む粉末混合をいう。
希釈剤−通常組成物または投薬形態の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール等の糖;コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン;ならびに微結晶性セルロース等のセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約10〜約90重量%、好ましくは約25〜約75%、より好ましくは約30〜約60重量%、さらにより好ましくは約12〜60%の範囲であってもよい。
崩壊剤−組成物の分解(崩壊)を助け、薬物の放出を助けるために組成物に添加される物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン;デンプングリコール酸ナトリウム等の「冷水可溶性」加工デンプン;ならびにイナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天等の天然および合成ガム;メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体;クロスカルメロースナトリウム等の、微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース;アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩;ベントナイト等の粘土;ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2〜約15重量%、より好ましくは約4〜約10重量%の範囲であってもよい。
結合剤−粉末を一緒に結合または「接着」し、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、したがって製剤中で「接着剤」として機能する、物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤中ですでに利用可能な粘着性の強度を加える。適切な結合剤としては、ショ糖等の糖;コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン;アカシア、ゼラチンおよびトラガカント等の天然のガム;アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム等の海藻の誘導体;メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系材料;ポリビニルピロリドン;ならびにケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機物が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、より好ましくは約3〜約10重量%、さらにより好ましくは約3〜約6重量%の範囲であってもよい。
潤滑剤−錠剤、顆粒剤等が圧縮された後に、摩擦または磨耗を減少させることによって金型またはダイから離れられるようにするために、投薬形態に添加される物質をいう。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム等の金属のステアリン酸塩;ステアリン酸;高融点ワックス;ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびd’l−ロイシン等の水溶性潤滑剤が挙げられる。潤滑剤は、それらは顆粒の表面およびそれらと錠剤プレスの部品との間に存在する必要があるので、通常、圧縮の前の最後の工程で加えられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2%、より好ましくは約0.3〜約1.5重量%の範囲であってもよい。
滑沢剤−流動が滑らかで均一であるように、固化を予防し、造粒の流動特性を向上させる物質をいう。適切な滑沢剤としては、二酸化ケイ素および滑石が挙げられる。組成物中の滑沢剤の量は、全組成物の約0.1%〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%の範囲であってもよい。
着色剤−組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤。かかる賦形剤としては、食品用染料、および粘土または酸化アルミニウム等の適切な吸着剤に吸着させた食品用染料を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.1〜約1%の範囲であってもよい。
バイオアベイラビリティ−標準または対照と比較して、投与された投薬形態から活性薬物成分または治療的部分が体循環に吸収される速度および程度をいう。
以下の非限定的な例は、本発明を説明する。
45%脂肪および0.12%コレステロールを含む西洋型の食餌を6ヶ月間与えることによって肥満、脂肪肝および脂質代謝異常を発症している食餌性肥満(DIO)マウスを4つの群に分割し、4週間、処置なし(対照)、エゼチミブ(式II)(5mg/kg/日)、式XIIIAの化合物(12mg/kg/日)、またはエゼチミブ(5mg/kg/日)および式XIIIAの化合物(12mg/kg/日)の組み合わせで処置した。マウスを屠殺し、各群について、肝臓重量、肝臓トリグリセリドレベルおよび肝臓遊離コレステロール含有量を測定し、図1〜4に要約した。
図1は、4つの群のそれぞれの肝臓体重比を表す。エゼチミブおよび/または式XIIIAの化合物を与えられたマウスは肝臓重量の減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい重量の減少を示した。
図2は、4つの群のそれぞれについてのトリグリセリドレベルを表す。エゼチミブおよび/または式XIIIAの化合物を与えられたマウスは全て、肝臓トリグリセリドレベルの減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい減少を示した。
図3は、4つの群のそれぞれの肝臓コレステロールエステル含有量を表す。ここでも、エゼチミブおよび/または式XIIIAの化合物を与えられた全ての群は、対照と比較して、肝臓コレステリルエステル含有量の減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい減少を示した。
図4は、4つの群のそれぞれについての肝臓遊離コレステロール含有量を表す。エゼチミブおよび/または式XIIIAの化合物を与えられた全ての群は、対照群と比較して、肝臓コレステロール含有量の減少を示し、組み合わせを与えられた群が最も大きい減少を示した。
データから、エゼチミブ、式XIIIAのH3アンタゴニスト/逆アゴニストおよび両方の治療薬の組み合わせが、NAFLDの治療において有効であり、組み合わせが相乗効果を示すことが示される。
実施例2
45%脂肪および0.12%コレステロールを含む西洋型の食餌を7ヶ月間与えることによって肥満、脂質代謝異常、脂肪肝および線維症を発症している食餌性肥満(DIO)マウスを4つの群に分割し、4週間、処置なし(対照)、エゼチミブ(式II)(2mg/kg/日)、式XIIIDの化合物(9mg/kg/日)、またはエゼチミブ(2mg/kg/日)および式XIIIDの化合物(9mg/kg/日)の組み合わせで処置した。マウスを屠殺し、各群について、脂肪性肝炎での肝傷害の血漿バイオマーカーである血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)酵素活性を測定し、これを図5に要約する。
45%脂肪および0.12%コレステロールを含む西洋型の食餌を7ヶ月間与えることによって肥満、脂質代謝異常、脂肪肝および線維症を発症している食餌性肥満(DIO)マウスを4つの群に分割し、4週間、処置なし(対照)、エゼチミブ(式II)(2mg/kg/日)、式XIIIDの化合物(9mg/kg/日)、またはエゼチミブ(2mg/kg/日)および式XIIIDの化合物(9mg/kg/日)の組み合わせで処置した。マウスを屠殺し、各群について、脂肪性肝炎での肝傷害の血漿バイオマーカーである血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)酵素活性を測定し、これを図5に要約する。
図5は、4つの群のそれぞれの血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)酵素活性を表す。式XIIIDの化合物を与えられたマウスは、血漿ALTの減少を示した。
データから、式XIIIDのH3アンタゴニスト/逆アゴニストならびに式XIIDの化合物およびエゼチミブの両方の組み合わせによって、肝傷害バイオマーカーALTを向上させることができ、したがってNASHの治療において有効であることが示される。
実施例3
C57BL/6Jマウスに、高脂肪/高コレステロール食餌(Research Diets、45% Kcal脂肪および0.12% w/wコレステロールを含む)を、離乳の後7ヶ月間与えた。4週間後、エゼチミブ(高脂肪/高コレステロール食中で0、0.5、1.6および5.3mg/kb/日)で処置したDIOマウスの体重は、対照マウスとは有意には異ならなかった。しかしながら、肝臓湿重量および肝臓体重比は、対照と比較して、エゼチミブ処置DIOマウスにおいて有意に減少した。エゼチミブ処置マウス由来の肝臓は、有意により低いコレステリルエステル遊離コレステロールおよびトリグリセリドを有した。これらのデータを図6〜9に要約する。
C57BL/6Jマウスに、高脂肪/高コレステロール食餌(Research Diets、45% Kcal脂肪および0.12% w/wコレステロールを含む)を、離乳の後7ヶ月間与えた。4週間後、エゼチミブ(高脂肪/高コレステロール食中で0、0.5、1.6および5.3mg/kb/日)で処置したDIOマウスの体重は、対照マウスとは有意には異ならなかった。しかしながら、肝臓湿重量および肝臓体重比は、対照と比較して、エゼチミブ処置DIOマウスにおいて有意に減少した。エゼチミブ処置マウス由来の肝臓は、有意により低いコレステリルエステル遊離コレステロールおよびトリグリセリドを有した。これらのデータを図6〜9に要約する。
図6は、4つの群のそれぞれの肝臓体重比を表す。エゼチミブを与えられたマウスは、肝臓体重比の用量依存的な減少を示し、エゼチミブ(53.mg/kg/日)を与えられた群は、最も大きい肝臓体重比の減少を示した。
図7は、4つの群のそれぞれについてのトリグリセリドレベルを表す。エゼチミブを与えられた全ての群は、肝臓トリグリセリドレベルの用量依存的な減少を示した。
図8は、4つの群のそれぞれについての肝臓コレステリルエステル含有量を表す。エゼチミブ(1.6および5.3mg/kg/日)を与えられたマウスは、対照群と比較して、肝臓コレステリルエステル含有量の有意な減少を示した。
図9は、4つの群のそれぞれの肝臓コレステロール含有量を表す。エゼチミブ(1.6および5.3mg/kg/日)を与えられたマウスは、対照群と比較して、肝臓コレステロール含有量の有意な減少を示した。
4週間のエゼチミブ処置の後、全血漿コレステロールおよびトリグリセリドは、それぞれ30%および15%、有意に減少した。VLDL−CおよびLDL−Cに有意な減少があったが、HDL−Cはエゼチミブ処置群で変化がなかった。VLDL−Cはエゼチミブ処置後に有意に減少したが、VLDL−TG生成速度は、エゼチミブ処置マウスと対照DIOマウスとの間で同程度であった。この結果から、哺乳動物における肝臓脂肪症の治療の予防においてエゼチミブを使用することができると結論付けることができる。
上述の実施形態に、その広範な発明の概念から逸脱することなく変更を行ってもよいことが当業者に理解されよう。そこから、本発明が、開示されている特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の精神および範囲内での変更を対象とすることを意図していることが理解されよう。
Claims (48)
- 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物における非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状を治療、予防または改善するための方法であって、少なくとも1つのコレステロール降下剤および少なくとも1つのH3アンタゴニスト/逆アゴニストの治療的組み合わせを含む有効量の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記コレステロール降下剤がステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(I):
式(I)中:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群より選択され;
Ar3はアリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(第二低級アルキル)−からなる群より選択され;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群より選択され;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され;
qは0または1であり;rは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択され;ただし、qおよびrの少なくとも一方が1であり、m、n、p、qおよびrの合計は1、2、3、4、5または6であり;pは0であり、rは1である場合、m、qおよびnの合計は1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され;
R9は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(III):
上記式(III)中:
Ar1はR3−置換アリールであり;
Ar2はR4−置換アリールであり;
Ar3はR5−置換アリールであり;
YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(第二低級アルキル)−からなる群より選択され;
Aは−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−から選択され;
R1は−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群より選択され;R2は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはR1およびR2はともに=Oであり;
qが1、2または3であり;
pは0、1、2、3または4であり;
R5は−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR9、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2−低級アルキル、−NR6SO2−アリール、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2アルキル、S(O)0−2−アリール、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、o−ハロゲノ、m−ハロゲノ、o−低級アルキル、m−低級アルキル、−(低級アルキレン)−COOR6、および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R3およびR4は、独立して、R5、水素、p−低級アルキル、アリール、−NO2、−CF3およびp−ハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され;R9は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(IV):
式(IV)中:
AはR2−置換ヘテロシクロアルキル、R2−置換ヘテロアリール、R2−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびR2−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され;
Ar1はアリールまたはR3−置換アリールであり;
Ar2はアリールまたはR4−置換アリールであり;
Qは結合であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素とともにスピロ基
R1は
−(CH2)q−、式中、qは2〜6である、ただし、Qがスピロ環を形成する場合、qは0または1でもあってもよい;
−(CH2)e−G−(CH2)r−、式中、Gは−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR8−または−S(O)0−2−であり、eは0〜5であり、rは0〜5である、ただし、eとrの合計が1〜6である;
−(C2−C6アルケニレン)−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは1〜5であり、qは0〜5である、ただし、fおよびgの合計が1〜6である;
からなる群より選択され;
R5は
R6およびR7は、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR5は隣接するR6とともに、もしくはR5は隣接するR7とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であり、ただし、ともに0でなく;R6が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;R7が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;aが2または3である場合、R6は同じでも異なってもよく;bが2または3である場合、R7は同じでも異なってもよく;
Qが結合である場合、R1はまた、
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−および−C(ジ−(C1−C6)アルキル)からなる群より選択され;
R10およびR12は、独立して、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16および−O(CO)NR14R15からなる群より選択され;
R11およびR13は、独立して、水素、(C1−C6)アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか;またはR10およびR11がともに=Oであるか、もしくはR12およびR13がともに=Oであり;
dは1、2または3であり;
hは0、1、2、3または4であり;
sは0または1であり;tは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0〜4であり;ただし、sおよびtの少なくとも一方が1である場合、m、n、p、sおよびtの合計は1〜6であり;pが0であり、tが1である場合、m、sおよびnの合計は1〜5であり;pが0でありsが1である場合、m、tおよびnの合計は1〜5であり;
vは0または1であり;
jおよびkは、独立して、1〜5であり、ただし、j、kおよびvの合計が1〜5であり;
R2は、水素、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルケニル、R17−置換アリール、R17−置換ベンジル、R17−置換ベンジルオキシ、R17−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−NR14R15、NR14R15(C1−C6アルキレン)−、NR14R15C(O)(C1−C6アルキレン)−、−NHC(O)R16、OH、C1−C6アルコキシ、−OC(O)R16、−COR14、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、NO2、−S(O)0−2R16、−SO2NR14R15および−(C1−C6アルキレン)COOR14からなる群より選択される、環炭素原子上の1〜3個の置換基であり;R2がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、R2は定義されるとおりであるか、または=Oもしくは
R3およびR4は、独立して、(C1−C6)アルキル、−OR14、−O(CO)R14、−O(CO)OR16、−O(CH2)1−5OR14、−O(CO)NR14R15、−NR14R15、−NR14(CO)R15、−NR14(CO)OR16、−NR14(CO)NR15R19、−NR14SO2R16、−COOR14、−CONR14R15、−COR14、−SO2NR14R15、S(O)0−2R16、−O(CH2)1−10−COOR14、−O(CH2)1−10CONR14R15、−(C1−C6アルキレン)−COOR14、−CH=CH−COOR14、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R14または−COOR14であり;
R9およびR17は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR14R15、OHおよびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の基であり;
R14およびR15は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−置換(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R16は(C1−C6)アルキル、アリールまたはR17−置換アリールであり;
R18は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R19は水素、ヒドロキシまたは(C1−C6)アルコキシである;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(V):
式(V)中:
Ar1はアリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールであり;
Ar2はアリールまたはR4−置換アリールであり;
Ar3はアリールまたはR5−置換アリールであり;
XおよびYは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(第二低級アルキル)−からなる群より選択され;
Rは−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9もしくは−O(CO)NR6R7であり;R1は水素、低級アルキルもしくはアリールであるか;またはRおよびR1は、ともに=Oであり;
qは0または1であり;
rは0、1または2であり;
mおよびnは、独立して、0、1、2、3、4または5であり;
ただし、m、nおよびqの合計が1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され;
R9は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり;
R10は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基である;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式:
式(VI)中:
R1は
R2およびR3は、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−、−C(第二低級アルキル)−、−CH=CH−および−C(低級アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR1は隣接するR2とともに、もしくはR1は隣接するR3とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(低級アルキル)−基を形成し;
uおよびvは、独立して、0、1、2または3であり、ただし、ともに0でなく;R2が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−である場合、vは1であり;R3が−CH=CH−または−C(低級アルキル)=CH−である場合、uが1であり;vは2または3である場合、R2は同じでも異なってもよく;uが2または3である場合、R3は同じでも異なってもよく;
R4はB−(CH2)mC(O)−、式中mは0、1、2、3、4または5である;B−(CH2)q−、式中qは0、1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)e−Z−(CH2)r−、式中、Zは−O−、−C(O)−、フェニレン、−N(R8)−または−S(O)0−2−であり、eは0、1、2、3、4または5であり、rは0、1、2、3、4または5である、ただし、eとrの合計が0、1、2、3、4、5または6である;B−(C2−C6アルケニレン)−;B−(C4−C6アルカジエニレン)−;B−(CH2)t−Z−(C2−C6アルケニレン)−、式中Zは上記で定義されるとおりであり、式中、tは0、1、2または3である、ただし、tおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が2、3、4、5または6である;B−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは1、2、3、4または5であり、gは0、1、2、3、4または5である、ただし、fおよびgの合計が1、2、3、4、5または6である;B−(CH2)t−V−(C2−C6アルケニレン)−またはB−(C2−C6アルケニレン)−V−(CH2)t−、式中、Vおよびtは上記で定義されるとおりである、ただし、tおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が2、3、4、5または6である;B−(CH2)a−Z−(CH2)b−(CH2)d−、式中ZおよびVは上記で定義されるとおりであり、a、bおよびdは、独立して、0、1、2、3、4、5または6である、ただし、a、bおよびdの合計が0、1、2、3、4、5または6である;もしくはT−(CH2)s−、式中Tは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、sは0、1、2、3、4、5または6である;から選択されるか、または
R1およびR4は、ともに
Bはインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはW−置換ヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル;ならびに、窒素含有ヘテロアリールについては、そのN−オキシド、または
Wは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、(低級アルコキシイミノ)−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−CF3、−OCF3、ベンジル、R7−ベンジル、ベンジルオキシ、R7−ベンジルオキシ、フェノキシ、R7−フェノキシ、ジオキソラニル、NO2、−N(R8)(R9)、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ、OH、ハロゲノ、−CN、−N3、−NHC(O)OR10、−NHC(O)R10、R11O2SNH−、(R11O2S)2N−、−S(O)2NH2、−S(O)0−2R8、tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−C(O)R12、−COOR19、−CON(R8)(R9)、−CH=CHC(O)R12、−低級アルキレン−C(O)R12、R10C(O)(低級アルキレニルオキシ)−、N(R8)(R9)C(O)(低級アルキレニルオキシ)−および
置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−C(O)OR10、−C(O)R10、OH、N(R8)(R9)−低級アルキレン−、N(R8)(R9)−低級アルキレニルオキシ−、−S(O)2NH2および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルからなる群より選択され;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、−COOH、NO2、−N(R8)(R9)、OH、およびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R8およびR9は、独立して、Hまたは低級アルキルから選択され;
R10は、低級アルキル、フェニル、R7−フェニル、ベンジルまたはR7−ベンジルから選択され;
R11は、OH、低級アルキル、フェニル、ベンジル、R7−フェニルまたはR7−ベンジルから選択され;
R12は、H、OH、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
R13は、−O−、−CH2−、−NH−、−N(低級アルキル)−または−NC(O)R19から選択され;
R15、R16およびR17は、独立して、H、およびWについて定義された群からなる群より選択されるか;またはR15は水素であり、R16およびR17は、それらが結合している隣接する炭素原子とともにジオキソラニル環を形成し;
R19は、H、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、フェニル、W−置換フェニル、ナフチル、W−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、W−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、W−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より選択され、ヘテロアリールは上記で定義されるとおりである;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(VIIA)および(VIIB):
式(VIIA)または(VIIB)中:
Aは−CH=CH−、−C≡C−または−(CH2)p−であり、式中pは0、1または2であり;
Bは
B’は
Dは−(CH2)mC(O)−または−(CH2)q−であり、式中mは1、2、3または4であり、qは2、3または4であり;
EはC10−C20アルキルまたは−C(O)−(C9−C19)−アルキルであり、式中アルキルは直鎖でも分枝でもよく、飽和されていても、1つ以上の二重結合を含んでもよく;
Rは水素、C1−C15アルキル、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは、1つ以上の二重結合を含んでもよいか、またはB−(CH2)r−であって、式中rは0、1、2、または3であり;
R1、R2、R3、R1’、R2’、およびR3’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、第二低級アルキルアミノ、−NHC(O)OR5、R6O2SNH−および−S(O)2NH2からなる群より選択され;
R4は
R5は低級アルキルであり;
R6はOH、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、NO2、NH2、OH、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよび第二低級アルキルアミノからなる群より選択される独立して選択される1〜3個の基である;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(VIII):
上記式(VIII)中、
R26はHまたはOG1であり;
GおよびG1は、独立して、H、
R、RaおよびRbは、独立して、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群より選択され;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より選択され;
R2およびR6は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より選択され;
R30は、R32−置換T、R32−置換−T−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C2−C4)アルケニル、R32−置換−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C3−C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R31は、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され;
R32は、独立して、ハロゲノ、(C1−C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルスルファニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基から選択されるか;またはR32は共有結合であり、それが結合している窒素であるR31およびR32が、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリルもしくはモルホリニル基、もしくは(C1−C4)アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し;
Ar1はアリールまたはR10−置換アリールであり;
Ar2はアリールまたはR11−置換アリールであり;
Qは結合であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素とともに、スピロ基
R1は、
−(CH2)q−、式中、qは2〜6であり、ただし、Qがスピロ環を形成する場合、qは0または1でもある場合がある;
−(CH2)e−E−(CH2)r−、式中、EはO、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0−2−であり、eは0〜5であり、rは0〜5である、ただし、eとrの合計が1〜6である;
−(C2−C6)アルケニレン−;および
−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは1〜5であり、gは0〜5である、ただし、fおよびgの合計が1〜6である;
からなる群より選択され;
R12は、
R13およびR14は、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12は隣接するR13とともに、もしくはR12は隣接するR14とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、独立して、0、1、2または3であり、ただし、ともに0でなく;
R13が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;
R14が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;
aが2または3である場合、R13’は同じでも異なってもよく;
bが2または3である場合、R14’は同じでも異なってもよいく;
Qが結合である場合、R1はまた、
Mは−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(C1−C6)アルキル−および−C(ジ−(C1−C6)アルキル)−からなる群より選択され;
R10およびR11は、独立して、(C1−C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1−5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0−2R21、−O(CH2)1−10−COOR19、−O(CH2)1−10CONR19R20、−(C1−C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R15およびR17は、独立して、−OR19、−C(O)R19、−C(CO)OR21および−O(CO)NR19R20からなる群より選択され;
R16およびR18は、独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか;またはR15およびR16はともに=Oであるか、もしくはR17およびR18はともに=Oであり;
dは1、2または3であり;
hは0、1、2、3または4であり;
sは0または1であり;tは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0〜4であり;
ただし、sおよびtの少なくとも一方が1であり、m、n、p、sおよびtの合計が1〜6であり;
ただし、pが0であり、tが1である場合、m、sおよびnの合計は1〜5であり;ただし、pが0であり、sが1である場合、m、tおよびnの合計は1〜5であり;
vは0または1であり;
jおよびkは、独立して、1〜5であり、ただし、j、kおよびvの合計が1〜5であり;
Qが結合であり、R1が
R19およびR20は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−置換(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R21は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールであり;
R22は、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R25は、H、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(IX):
式(IX)中:
R1はH、G、G1、G2、−SO3Hおよび−PO3Hからなる群より選択され;
Gは、H、
式中、R、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、−OH、ハロ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシまたは−W−R30からなる群より選択され;
Wは、独立して、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より選択され;
R2およびR6は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、アセチル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、アセチル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より選択され;
R30は、独立して、R32−置換T、R32−置換−T−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C2−C4)アルケニル、R32−置換−(C1−C6)アルキル、R32−置換−(C3−C7)シクロアルキルおよびR32−置換−(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R31は、独立して、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;
Tは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され;
R32は、独立して、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルスルファニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基から選択されるか;またはR32は共有結合であり、それが結合している窒素であるR31およびR32が、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または(C1−C4)アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し;
G1は、構造:
R34は1〜3個の置換基であり、各R34はHOOC−、HO−、HS−、(CH3)S−、H2N−、(NH2)(NH)C(NH)−、(NH2)C(O)−およびHOOCCH(NH3 +)CH2SS−からなる群より独立して選択され;
R35は、独立して、HおよびNH2−からなる群より選択され;
R36は、独立して、H、非置換アルキル、R34−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびR34−置換シクロアルキルからなる群より選択され;
G2は、構造:
R26は1〜5個の置換基であり、各R26は、独立して、
a)H;
b)−OH;
c)−OCH3;
d)フッ素;
e)塩素;
f)−O−G;
g)−O−G1;
h)−O−G2;
i)−SO3H;および
j)−PO3H;
からなる群より選択され、ただし、R1がHである場合、R26はHでも、−OHでも、−OCH3でも、または−O−Gでもなく;
Ar1は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリールまたはR11−置換ヘテロアリールであり;
Lは、
f)共有結合;
g)−(CH2)q−、式中qは1〜6である;
h)−(CH2)e−E−(CH2)r−、式中、Eは−O−、−C(O)−、フェニレン、−NR22−または−S(O)0−2−であり、eは0〜5であり、rは0〜5である、ただし、eとrの合計が1〜6である;
i)−(C2−C6)アルキレン−;
j)−(CH2)f−V−(CH2)g−、式中、VはC3−C6シクロアルキレンであり、fは1〜5であり、gは0〜5である、ただし、fおよびgの合計が1〜6である;ならびに
f)
からなる群より選択され;
X、YおよびZは、それぞれ独立して、−CH2−、−CH(C1−C6)アルキル−および−C(ジ−(C1−C6)アルキル)−からなる群より選択され;
R8は、Hおよびアルキルからなる群より選択され;
R10およびR11は、それぞれ独立して、(C1−C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1−5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0−2R21、−O(CH2)1−10−COOR19、−O(CH2)1−10CONR19R20、−(C1−C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R15およびR17は、それぞれ独立して、−OR19、−OC(O)R19、−OC(O)OR21、−OC(O)NR19R20からなる群より選択され;
R16およびR18は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか;または
R15およびR16はともに=Oであるか、もしくはR17およびR18はともに=Oであり;
dは1、2または3であり;
hは0、1、2、3または4であり;
sは0または1であり;
tは0または1であり;
m、nおよびpは、それぞれ独立して、0〜4から選択され;
ただし、sおよびtの少なくとも一方が1であり、m、n、p、sおよびtの合計が1〜6であり;ただし、pが0または1であり、tが1である場合、m、nおよびpの合計が1〜5であり;ただし、pが0であり、sが1である場合、m、tおよびnの合計が1〜5であり;
vは0または1であり;
jおよびkは、それぞれ独立して、1〜5であり、ただし、j、kおよびvの合計が1〜5であり;
Qは結合、−(CH2)q−であり、式中qは1〜6であるか、またはアゼチジノンの3位の環炭素とともに、スピロ基
式中R12は
R13およびR14は、それぞれ独立して、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)−、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群より選択されるか;またはR12は隣接するR13とともに、もしくはR12は隣接するR14とともに、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり、ただし、ともに0ではなく;R13が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;R14が−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;aが2または3である場合、R13’は同じでも異なってもよく;bが2または3である場合、R14’は同じでも異なってもよく;
Qが結合である場合、Lは
R19およびR20は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−置換(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R21は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはR24−置換アリールであり;
R22は、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基からなる群より選択され;
R25は、H、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである;
請求項2に記載の方法。 - 前記H3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストがイミダゾール型のものである、請求項2に記載の方法。
- 前記H3受容体アンタゴニスト/アゴニストが、式(XIII)
式(XIII)中:
(1)R1は
(a)アリール;
(b)ヘテロアリール;
(c)ヘテロシクロアルキル;
(d)アルキル;
(e)シクロアルキル;または
(f)アルキルアリール;
から選択され、式中前記R1基は、場合により、
(1)ハロゲン;
(2)ヒドロキシル;
(3)低級アルコキシ;
(4)−CF3;
(5)CF3O−:
(6)−NR4R5;
(7)フェニル;
(8)−NO2;
(9)−CO2R4;
(10)−CON(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(11)−S(O)m’N(R20)2、式中各R20は同じでも異なってもよいHまたはアルキル基である;
(12)−CN;もしくは
(13)アルキル;
から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、または、
(2)R1およびX’は、一緒になって、
(3)X’は、=C(O)、=C(NOR3)、=C(NNR4R5)、
(4)M1は炭素であり;
(5)M2はCまたはNから選択され;
(6)M3およびM4は、独立して、CまたはNから選択され;
(7)Y’は、−CH2−、=C(O)、=(NOR20)(式中R20は上記で定義されるとおり)、または=C(S)から選択され;
(8)Z’はC1−C6アルキル基であり;
(9)R2は5員または6員ヘテロアリール環であり、前記6員ヘテロアリール環は1または2個の窒素原子を含み、残りの環原子は炭素であり、前記5員ヘテロアリール環は窒素、酸素、または硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり;前記5員または6員ヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−CF3、CF3O−、−NR4R5、フェニル、−NO2、−CO2R4、−CON(R4)2(式中各R4は同じでも異なってもよい)、−CH2NR4R5、−(N)C(NR4R5)2、または−CNから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(10)R3は
(a)水素;
(b)C1−C6アルキル;
(c)アリール;
(d)ヘテロアリール;
(e)ヘテロシクロアルキル:
(f)アリールアルキル;
(g)−(CH2)e’−C(O)N(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(h)−(CH2)e’−C(O)OR4;
(i)−(CH2)e’−C(O)R30、式中R30は、ヘテロシクロアルキル基である;
(j)−CF3;または
(k)−CH2CF3;
から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および前記アリールアルキルのアリール部分は、場合により、ハロゲン、−OH、−OCF3、−CF3、−CN、−N(R45)2、−CO2R45、または−C(O)N(R45)2から選択される1〜3個の置換基で置換されており、式中R45は、独立して、H、アルキル、アルキルアリール、またはアリール部分が−CF3、−OH、ハロゲン、アルキル、−NO2、または−CNから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているアルキルアリールから選択され;
(11)R4は、水素、C1−C6アルキル、アリール、アルキルアリールから選択され、前記アリールおよびアルキルアリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−COF3、−OH、−N(R45)2、−CO2R45、−C(O)N(R45)2または−CNから選択される1〜3個の置換基で置換されており;式中R45は上記で定義されるとおりであり;
(12)R5は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R4、−C(O)2R4、または−C(O)N(R4)2から選択され、式中各R4は、独立して選択され、R4は上記で定義されるとおりであるか;
(13)またはR4はおよびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
(14)R6は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−CF3、CF3O−、−NR4R5、フェニル、−NO2、−CO2R5、−CON(R4)2(式中R4は同じでも異なってもよい)、または−CNから選択され;
(15)R12は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され;
(16)R13は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択され;
(17)a’(R12の添字)は0〜2であり;
(18)b’(R12の添字)は0〜2であり;
(19)c’(R6の添字)は0〜2であり;
(20)e’は0〜5であり;
(21)m’は1または2であり;
(22)n’は1、2または3であり;
(23)p’は1、2または3であり、ただし、M3およびM4がともに窒素である場合、p’は2または3である(すなわち、M3およびM2がともに窒素である場合、p’は1ではない)、;
請求項2に記載の方法。 - 前記ステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤が、式(I):
式(I)中:
Ar1およびAr2は、独立して、アリールおよびR4−置換アリールからなる群より選択され;
Ar3はアリールまたはR5−置換アリールであり;
X、YおよびZは、独立して、−CH2−、−CH(低級アルキル)−および−C(第二低級アルキル)−からなる群より選択され;
RおよびR2は、独立して、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9および−O(CO)NR6R7からなる群より選択され;
R1およびR3は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され;
qは0または1であり;rは0または1であり;m、nおよびpは、独立して、0、1、2、3または4から選択され、ただし、qおよびrの少なくとも一方が1であり、m、n、p、qおよびrの合計は1、2、3、4、5または6であり;pが0であり、rが1である場合、m、qおよびnの合計は1、2、3、4または5であり;
R4は、低級アルキル、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6、−CH=CH−COOR6、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R5は、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、−O(CH2)1−5OR6、−O(CO)NR6R7、−NR6R7、−NR6(CO)R7、−NR6(CO)OR9、−NR6(CO)NR7R8、−NR6SO2R9、−COOR6、−CONR6R7、−COR6、−SO2NR6R7、S(O)0−2R9、−O(CH2)1−10−COOR6、−O(CH2)1−10CONR6R7、−(低級アルキレン)COOR6および−CH=CH−COOR6からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R6、R7およびR8は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群より選択され;
R9は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである;
請求項13に記載の方法。 - 有効量のHMG−CoA還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 有効量のHMG−CoA還元酵素阻害剤をさらに含み、前記阻害剤がシンバスタチンである、請求項17に記載の方法。
- 第3の活性成分として、PPAR活性化因子、ニコチン酸および/またはニコチン酸受容体アゴニストまたは胆汁酸捕捉剤をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記第3の活性成分が、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、またはナイアシンである、請求項21に記載の方法。
- 前記H3受容体アンタゴニスト/アゴニストが、式(XIV)
式(XIV)中:
点線は任意の二重結合を表し;
a’は0〜2であり;
b’は0〜2であり;
n’は1、2または3であり;
p’は1、2または3であり;
r’は0、1、2、または3であり;
ただし、M2がNである場合p’は1ではなく;r’が0である場合M2がC(R3)であり;p’とr’の合計が1〜4であり;
M1はC(R3)またはNであり;
M2はC(R3)またはNであり;
X’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
Y’は−C(O)−、−C(S)−、−(CH2)q’−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−C(O)CH2−、−SO2−、−N(R4)−、−NH−C(=N−CN)−または−C(=N−CN)−NH−であり、ただし、M1がNである場合Y’は−NR4C(O)−または−NH−C(=N−CN)−ではなく;M2がNである場合Y’は−C(O)NR4−または−C(=N−CN)−NH−ではなく;Y’が−N(R4)−である場合M1はCHであり、M2はC(R3)であり;
q’は1〜5であり、ただし、M1およびM2の両方がNである場合q’は2〜5であり;
Z’は結合、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C(O)−、−CH(CN)−、−SO2−または−CH2C(O)NR4−であり;
R1は
Q’は−N(R8)−、−S−または−O−であり;
k’は0、1、2、3または4であり;
k1は0、1、2または3であり;
k2は0、1または2であり;
Rは、H、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)−アルコキシ−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−SO0−2、R32−アリール(C1−C6)アルコキシ−、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−アリールオキシ、R32−ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル−オキシ−、R37−ヘテロシクロアルキル、R37−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、R37−ヘテロシクロアルキル−(C1−C6)アルコキシ、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、−N(R30)(R31)、−NH−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)NH(R29);R29−S(O)0−2−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)0−2−、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−S(O)0−2−またはベンゾイルであり;
R8はH、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、R37−ヘテロシクロアルキル、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、R29−S(O)2−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)2、R29−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−であり;
R3はNまたはN−Oから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である6員ヘテロアリール環;N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である5員ヘテロアリール環;R32−キノリル;R32−アリール;ヘテロシクロアルキル;(C3−C6)シクロアルキル;C1−C6アルキル;水素;チアナフテニル;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OH、(C1−C6)アルコキシまたは−NHSO2−(C1−C6)アルキルであり;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR32−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R5は水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2、(C1−C6)アルキル−SO2−、もしくは(C1−C6)アルキル−SO2−NH−であるか;
またはR4およびR5は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成し;
R6は、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、−CF3、−NR4R5、−CH2−NR4R5−、−NHSO2R22、−N(SO2R22)2、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、
R7は−N(R29)−、−O−または−S(O)0−2−であり;
R12は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または、2つのR12置換基は1つの環炭素から別の隣接していない環炭素にC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR12は=Oであり;
R13は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13’は窒素に隣接する炭素に結合していない);または2つのR13置換基は1つの環炭素から別の隣接していない環炭素にC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR13は=Oであり;
R2は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される1〜3個の基で置換されているか;または2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員複素環を形成することができ;
R22はC1−C6アルキル、R34−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R24はH、C1−C6アルキル、−SO2R2またはR34−アリールであり;
R25は、独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−OH、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、−C(O)OR29、−N(R4)(R5)、−N(R4)(R5)−C(O)−、N(R4)(R5)−S(O)1−2−、R22−S(O)0−2−、ハロ−(C1−C6)アルキル−またはハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択され;
R29はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R30はH、C1−C6アルキル、R35−アリールもしくはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R31はH、C1−C6アルキル−、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル−、R35−ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル−C(O)−、R35−アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−S(O)2−もしくはR35−アリール−S(O)2−であるか;
またはR30およびR31は、ともに−(CH2)4−5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−もしくは−(CH2)2−N(R38)−(CH2)2−であり、それらが結合している窒素とともに環を形成し;
R32は、H、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、R35−アリール−O−、−SR22、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR39R40、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R39、−CON(R39)2、−S(O)2R22、−S(O)2N(R20)2、−N(R24)S(O)2R22、−CN、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−、−OCH2CH2OR22、およびR35−アリール(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であるか;または、隣接する炭素原子上の2つのR32基が、ともに−OCH2O−もしくは−O(CH2)2O−基を形成し;
R33は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−OCHF2および−O−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R34は、H、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OHおよび−OCH3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R35は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R36は、独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R37は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20、−C(O)N(R29)2および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基であるか、またはR37は1もしくは2個の=O基であり;
R38はH、C1−C6アルキル、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−SO2またはハロ(C1−C6)アルキル−SO2−であり;
R39は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR32−ヘテロアリールからなる群より選択され;
R40は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2、(C1−C6)アルキル−SO2−、もしくは(C1−C6)アルキル−SO2−NH−であるか;
またはR39およびR40は、それらが結合している窒素とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環を形成する;
請求項2に記載の方法。 - 前記H3受容体アンタゴニスト/アゴニストが、式(XV)
式(XV)中:
a’は0〜3であり;
b’は0〜3であり;
n’は1、2または3であり;
p’は1、2または3であり;
r’は0、1、2または3であり;
X’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
M1はCHまたはNであり;
M2はC(R3)またはNであり;
ただし、M2がNである場合p’は1ではなく、r’が0である場合M2はC(R3)であり、p’とr’の合計が1〜4であり;
Y’は−C(=O)−、−C(=S)−、−(CH2)q’−、−NR4C(=O)−、−C(=O)NR4−、−C(=O)CH2−、−SO1−2−、−C(=N−CN)−NH−または−NH−C(=N−CN)−であり、ただし、M1がNである場合、Y’は−NR4C(=O)−または−NH−(C(=N−CN)−ではなく;M2がNである場合、Y’は−C(=O)NR4−または−C(=N−CN)−NH−ではなく;
q’は1〜5であり、ただし、M1およびM2がともにNである場合、q’は1ではなく;
Z’は結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、−C(=O)−、−CH(CN)−または−CH2C(=O)NR4−であり;
R1は
Q’は−N(R8)−、−S−または−O−であり;
k’は0、1、2、3または4であり;
k1は0、1、2または3であり;
k2は0、1または2であり;
点線は任意の二重結合を表し;
RおよびR7は、独立して、H、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)−アルコキシ−(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−SO0−2、R32−アリール(C1−C6)アルコキシ−、R32−アリール−(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−アリールオキシ、R32−ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル−オキシ−、R37−ヘテロシクロ−アルキル、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、−N(R30)(R31)、−NH−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−NHC(O)NH(R29);R29−S(O)0−2−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)0−2−、N(R30)(R31)(C1−C6)アルキル−S(O)0−2−、ベンゾイル、(C1−C6)アルコキシ−カルボニル、R37−ヘテロシクロアルキル−N(R29)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−N(R29)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−N(C1−C6アルコキシ)−C(O)−および−C(=NOR36)R36からなる群より選択され;任意の二重結合が存在しない場合、R7はOHであってもよく;
R8はH、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C2−C6)アルキル−、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−ヘテロアリール、R32−ヘテロアリール(C1−C6)アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、R37−ヘテロシクロアルキル、R37−ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、N(R30)(R31)−(C2−C6)アルキル−、R29−S(O)2−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)2−、R29−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−、ハロ(C1−C6)アルキル−S(O)0−1−(C2−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−N(R29)−SO2−、またはR32−ヘテロアリール−SO2であり;
R2は、NまたはN−Oから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である6員ヘテロアリール環;N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である5員ヘテロアリール環;R32−キノリル;R32−アリール;
R3はH、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OHまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR33−ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5は水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2、R33−アリール(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルキル−SO2−であり;
R6は、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−CF3、−NR4R5、−(C1−C6)アルキル−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、−NHC(O)N(R4)2、R32−ヘテロアリール−SO2−NH−、R32−アリール−(C1−C6)アルキル−NH−、R32−ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル−NH−、R32−ヘテロアリール−NH−C(O)−NH−およびR37−ヘテロシクロ−アルキル−N(R29)−C(O)−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R12は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または、R12は、1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成し;
R13は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13は窒素原子に隣接する炭素に結合していない);または、1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR13は=Oであり;
R20は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;または2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員もしくは6員複素環を形成することができ;
R22は、C1−C6アルキル、R34−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R24は、H、C1−C6アルキル、−SO2R22またはR34−アリールであり;
R25は、独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−OH、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、N(R4)(R5)−S(O)1−2−、ハロ−(C1−C6)アルキル−またはハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択され;
R29は、H、C1−C6アルキル、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキルであり;
R30は、H、C1−C6アルキル−、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R31は、H、C1−C6アルキル−、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、R35−アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−S(O)2−もしくはR35−アリール−S(O)2−であるか;
またはR30およびR31は、ともに−(CH2)4−5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−もしくは−(CH2)2−N(R29)−(CH2)2−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し;
R32は、H、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、R35−アリール−O−、−SR22、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、−S(O)2R22、−S(O)2N(R20)2、−N(R24)S(O)2R22、−CN、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−、−OCH2CH2OR22、およびR35−アリール(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり、前記アリール基は、場合により、1〜3個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており;
R33は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OCHF2および−O−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R34は、H、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OHおよび−OCH3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R35は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20および−NO2からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R36は、独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R37は、独立して、H、C1−C6アルキルおよび(C1−C6)アルコキシカルボニルからなる群より選択される;
請求項2に記載の方法。 - 前記H3受容体アンタゴニスト/アゴニストが、式(XVI)
式(XVI)中:
(A)R1は、
(1)アリール;
(2)ヘテロアリール;
(3)ヘテロシクロアルキル;
(4)アルキル;
(5)−C(O)N(R4B)2;
(6)シクロアルキル;
(7)アリールアルキル;
(8)ヘテロアリールヘテロアリール;または
(9)
から選択され;
前記アリール(上記の(A)(1)参照)、ヘテロアリール(上記の(A)(2)参照)、アリールアルキルのアリール部分(上記の(A)(7)参照)、式IIのフェニル環(上記の(A)(9)参照)、式IIIのフェニル環(上記の(A)(9)参照)、式IVBのフェニル環(上記の(A)(9)参照)、または式IVDのフェニル環(上記の(A)(9)参照)は、場合により、
(1)ハロゲン;
(2)ヒドロキシル;
(3)低級アルコキシ;
(4)−Oアリール;
(5)−SR22;
(6)−CF3;
(7)−OCF3;
(8)−OCHF2;
(9)−NR4R5;
(10)フェニル;
(11)NO2;
(12)−CO2R4;
(13)−CON(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(14)−S(O)2R22;
(15)−S(O)2(R22)2、式中各R20は、同じでも異なってもよい;
(16)−N(R24)S(O)2R22;
(17)−CN;
(18)−CH2OH;
(19)−OCH2CH2OR22;
(20)アルキル;
(21)置換フェニル、前記フェニルは、アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OCHF2、−Oアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基を有する;
(22)−Oアルキルアリール(好ましくは−Oアルキルフェニルまたは−Oアルキル−置換フェニル、例えば、−OCH2−2,6−ジクロロフェニルまたは−OCH2−2−クロロ−6−フルオロフェニル等の−OCH2ジクロロフェニル)、前記アリール基は、場合により、ハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている;または
(23)フェニル;
から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(B)X’は、アルキル(例えば、−(CH2)q’−または分枝アルキル)または−S(O)2−から選択され;
(C)Y’は
(1)単結合(すなわち、Y’はM1からM2への直接の結合を表す)を表すか;または
(2)Y’は、
(a)M1がNである場合、Y’は−NR4C(O)−ではなく;
(b)Y’が結合である場合、M1およびM2はともに炭素である
という条件で、−C(O)−、−C(S)−、−(CH2)q’−、または−NR4C(O)−から選択され;
(D)M1およびM2は、独立して、CまたはNから選択され;
(E)Z’は、C1−C6アルキル、−SO2−、−C(O)−、または−C(O)NR4−から選択され;
(F)R2は、
(1)NまたはN−O(すなわち、N−オキシド)から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、6員ヘテロアリール環;
(2)窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、5員ヘテロアリール環;または
(3)アルキル基;
(4)アリール基、もしくは、ハロゲン、−Oアルキル−、−OCF3、−CF3、−CN、−NO2、−NHC(O)CH3、または−O(CH2)q’N(R10A)2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているアリール基;
(5)−N(R11A)2、式中各R11Aは、独立して、H、アルキルまたはアリールから選択される;
(6)式:
(7)ヘテロアリールヘテロアリール基、
から選択され;前記5員ヘテロアリール環(上記の(F)(2))または6員ヘテロアリール環(上記の(F)(1))は、場合により、
(a)ハロゲン;
(b)ヒドロキシル;
(c)低級アルキル;
(d)低級アルコキシ;
(e)−CF3;
(f)−NR4R5;
(g)フェニル;
(h)−NO2;
(i)−C(O)N(R4)2(式中各R4は同じでも異なってもよい);
(j)−C(O)2R4;または
(k)ハロゲン、−Oアルキル、−OCF3、−CF3、−CN、−NO2または−O(CH2)qN(R10A)2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニル;
から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(G)R3は、
(1)アリール;
(2)ヘテロアリール;
(3)ヘテロシクロアルキル;
(4)アルキル;または
(5)シクロアルキル;
から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールR3基は、場合により、
(a)ハロゲン;
(b)ヒドロキシル;
(c)低級アルコキシ;
(d)−Oアリール;
(e)−SR22;
(f)−CF3;
(g)−OCF3;
(h)−OCHF2;
(i)−NR4R5;
(j)フェニル;
(k)−NO2;
(l)−CO2R4;
(m)−CON(R4)2、式中各R4は同じでも異なってもよい;
(n)−S(O)2R22;
(o)−S(O)2N(R20)2、式中R20は同じでも異なってもよい;
(p)−N(R24)S(O)2R22;
(q)−CN;
(r)−CH2OH;
(s)−OCH2CH2OR22;または
(t)アルキル;
から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(H)R4は、
(1)水素;
(2)C1−C6アルキル;
(3)シクロアルキル;
(4)シクロアルキルアルキル;
(5)ヘテロシクロアルキルアルキル;
(6)架橋二環式シクロアルキル環;
(7)前記アリール環に結合した縮合ヘテロシクロアルキル環を有するアリール;
(8)アリール;
(9)アリールアルキル;
(10)アルキルアリール;
(11)−(CH2)d’CH(R12A)2、式中dは1〜3であり、各R12Aは、独立して、フェニルまたは置換フェニルから選択され、前記置換フェニルは、ハロゲン、−Oアルキル、−OCF3、−CF3、−CN、または−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(12)ヘテロシクロアルキルヘテロアリール;または
(13)−(C1−C6)アルキレン−O−R22;
から選択され;式中、アリールR4基、アリールアルキルR4基のアリール部分、またはアルキルアリールR4基のアリール部分は、場合により、
(a)ハロゲン;
(b)ヒドロキシル;
(c)低級アルキル;
(d)低級アルコキシ;
(e)−CF3;
(f)−N(R20)(R24)、
(g)フェニル;
(h)−NO2;
(i)−C(O)N(R20)2(式中各R20は同じでも異なってもよい);
(j)−C(O)R22;
(i)−(CH2)k’−シクロアルキル;
(j)−(CH2)q’−アリール;または
(k)−(CH2)m’−OR22;
から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(I)各R4Bは、独立して、H、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、式
(J)R5は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2(式中各R20は同じでも異なってもよい)から選択され;
(K)各R10Aは、独立して、HもしくはC1−C6アルキルから選択されるか、または各R10Aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
(L)R12は、
(1)アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または
(2)R12は、1つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し;
(M)R13は、
(1)アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロから選択されるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13は窒素に隣接する炭素に結合していない);または
(2)R13は、1つの環炭素から別の環炭素へのアルキル架橋を形成し;
(N)R20は、水素、アルキル、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;または、2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員複素環を形成し;
(O)R22は、ヘテロシクロアルキル、アルキルまたはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(P)R24は、水素、アルキル、−SO2R22、またはアリールから選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(Q)a’は0〜2であり;
(R)b’は0〜2であり;
(S)k’は1〜5であり;
(T)m’は2〜5であり;
(U)n’は1、2または3であり、ただし、M1がNである場合n’は1ではなく;
(V)p’は1、2または3であり、ただし、M2がNである場合p’は1ではなく;
(W)q’は1〜5であり;
(X)r’は1、2または3であり、ただし、r’が2または3である場合M2はCであり、p’は1である;
請求項2に記載の方法。 - 前記H3受容体アンタゴニスト/アゴニストが、式(XVII):
式XVII中:
点線は任意の二重結合を表し;
a’は0〜3であり;
b’は0〜3であり;
n’は1、2または3であり;
p’は1、2または3であり;
r’は0、1、2、または3であり;
ただし、M2がNである場合p’は1ではなく;r’が0である場合M2はCであり;p’とr’の合計が1〜4であり;
A’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
M1はCHまたはNであり;
M2はC(R3)またはNであり;
Y’は−C(=O)−、−C(=S)−、(CH2)q’−、−NR4C(=O)−、−C(=O)NR4−、−C(=O)CH2−、−SO1−2−、−NH−C(=N−CN)−または−C(=N−CN)−NH−であり(ただし、M1がNである場合Y’は−NR4C(=O)−または−NH−C(=N−CN)−ではなく;M2がNである場合Y’は−C(=O)NR4−または−C(=N−CN)−NH−ではない);
q’は1〜5であり(ただし、M1およびM2がともにNである場合q’は1ではない);
Z’は結合、C1−C6アルキレン、C1−C6アルケニレン、−C(=O)−、−CH(CN)−、または−CH2C(=O)NR4−であり;
R1は
k’は0、1、2、3または4であり;
k1は0、1、2または3であり;
k2は0、1または2であり;
RはH、C1−C6アルキル、ヒドロキシ−(C2−C6)アルキル−、ハロ−(C1−C6)アルキル−、ハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、R29−O−C(O)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、N(R30)(R31)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−、R32−アリール、R32−アリール(C1−C6)アルキル−、R32−アリールオキシ(C1−C6)アルキル−、R32−ヘテロアリール、R32−ヘテロアリール(C1−C6)アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル−、N(R30)(R31)−C(O)−(C1−C6)アルキル−、またはヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル−であり;
R2は、NまたはN−Oから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である6員ヘテロアリール環;N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である5員ヘテロアリール環;R32−キノリル;R32−アリール;ヘテロシクロアルキル;
X’はCまたはNであり;
Q’は結合またはC1−C6アルキレンであり;
Q1’は結合、C1−C6アルキレンまたは−N(R4)−であり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OHまたは(C1−C6)アルコキシであり;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、R33−アリール、R33−アリール(C1−C6)アルキル、およびR32−ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5は、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R20、−C(O)2R20、−C(O)N(R20)2または(C1−C6)アルキル−SO2−であり;
R6は、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、−CF3、−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、
R12は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R12がヒドロキシまたはフルオロである場合、R12は窒素に隣接する炭素に結合していない);または、R12は、1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成し;
R13は、独立して、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、またはフルオロからなる群より選択されるか(ただし、R13がヒドロキシまたはフルオロである場合、R13は窒素に隣接する炭素に結合していない);または1つの環炭素から別の環炭素へのC1−C2アルキル架橋を形成するか;またはR13は=Oであり;
R20は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはアリールからなる群より選択され、前記アリール基は、場合により、ハロゲン、−CF3、−OCF3、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されているか;または、2つのR20基が存在する場合、前記2つのR20基は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員複素環式環を形成し;
R22は、C1−C6アルキル、R34−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R24は、H、C1−C6アルキル、−SO2R22またはR34−アリールであり;
R25は、独立して、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CF3、−OH、C1−C6アルコキシ、(C1−C6)アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、N(R4)(R5)−S(O)1−2−、ハロ−(C1−C6)アルキル−またはハロ−(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキル−からなる群より選択され;
R29は、H、C1−C6アルキル、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R30は、H、C1−C6アルキル−、R35−アリールまたはR35−アリール(C1−C6)アルキル−であり;
R31は、H、C1−C6アルキル−、R35−アリール、R35−アリール(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、R35−アリール−C(O)−、N(R4)(R5)−C(O)−、(C1−C6)アルキル−S(O)2−もしくはR35−アリール−S(O)2−であるか;
またはR30およびR31は、ともに−(CH2)4−5−、−(CH2)2−O−(CH2)2−または−(CH2)2−N(R29)−(CH2)2−であって、それらが結合している窒素とともに環を形成し;
R32は、H、−OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、R35−アリール−O−、−SR22、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−NR4R5、フェニル、R33−フェニル、NO2、−CO2R4、−CON(R4)2、−S(O)2R22、−S(O)2N(R20)2、−N(R24)S(O)2R22、−CN、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル−、−OCH2CH2OR22、およびR35−アリール(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり、前記アリール基は、場合により1〜3個の、独立して選択されるハロゲンで置換されており;
R33は、C1−C6アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−OCHF2および−O−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R34は、H、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−OHおよび−OCH3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R35は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フェノキシ、−CF3、−N(R36)2、−COOR20および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R36は、独立して、HおよびC1−C6アルキルからなる群より選択される;
請求項2に記載の方法。 - 前記コレステロール降下剤阻害剤が胆汁酸捕捉剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記胆汁酸捕捉剤がコレスチラミンである、請求項27に記載の方法。
- 前記コレステロール降下剤がHMG−CoA還元酵素阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、CI−981、リバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記コレステロール降下剤がニコチン酸(ナイアシン)および/またはニコチン酸アゴニストである、請求項1に記載の方法。
- 前記コレステロール降下剤がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化因子である、請求項1に記載の方法。
- 前記活性化因子がフィブラートである、請求項1に記載の方法。
- 前記フィブラートがクロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラート、リフィブロール、またはフェノフィブラートである、請求項33に記載の方法。
- 有効量のHMG−CoA還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 第3の活性成分として、PPAR活性化因子、ニコチン酸および/またはニコチン酸受容体アゴニストまたは胆汁酸捕捉剤をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 肥満抑制物質をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 肥満抑制物質をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記肥満抑制物質が、ジエチルプロピン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンンジメトラジン酒石酸塩、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンパロキセチンベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサンチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、およびオーリスタットからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物において非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状を治療、予防または改善するための方法であって、有効量の、少なくとも1つのステロールまたは5−α−スタノール吸収阻害剤または薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
- 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物において非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の症状を治療、予防または改善するための方法であって、有効量の、少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストまたは薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
- 肝臓脂肪症の症状または発生の予防または改善を必要とする哺乳動物において肝臓脂肪症の症状または発生を予防または改善するための方法であって、少なくとも1つのコレステロール降下剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発生の予防または改善を必要とする哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発生の予防または改善のための方法であって、少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストおよび、場合により少なくとも1つのコレステロール降下剤を含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 肝硬変または肝細胞癌の発生の予防または改善を必要とする哺乳動物における肝硬変または肝細胞癌の発生の予防または改善のための方法であって、少なくとも1つのコレステロール降下剤および/または少なくとも1つのH3受容体アンタゴニスト/逆アゴニストを含む有効量の治療用組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
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