TWI329014B - Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or h3receptor antagonist/inverse agonist - Google Patents

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1329014 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種藉由投與一有效量治療組合物治療"甫 乳動物非酒精性脂肪肝疾病之方法，該治療組合物包含至 少一膽固醇降低劑及/或至少一 h3受體拮抗劑/逆激動劑。 【先前技術】

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)係描述一系列伴有肝漸進 纖維化及肝衰竭自單純佚脂肪肝（脂肪變性）至非酒精性脂 肪性肝炎（NASH)範圍内的肝疾病》具有或不具有高血脂 症跡象之高血糖症通常與NAFLD有關。該疾病在不飲用大 量酒精之患者中呈現酒精誘導之肝疾病的組織學特徵。 NAFLD之所有階段皆有脂肪在肝細胞中積聚的共同之處。 Farrell 與 Larter在243 : S99-S112 (2006)中將 NASH描述為在NAFLD範圍内在肝臟脂肪變性與硬變之間 之「重要疾病」。亦參見Palekar等人之/«ί·，26(2): 151-6 (2006)。在NASH中，脂肪積聚與炎症及纖維化之不 同程度有關。與NAFLD有關最為常見之病況係肥胖症、2 型糖尿病及代謝症候群。 美國公開案第2004/29805號揭示一種藉由投與一種對抗 葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體之藥劑而預防或治療 NAFLD之方法。Yamagishi等人提出一種假設，即依澤替 米貝（ezetimibe)可能係一種治療NAFLD之新治療方法 {Medical Hypotheses^ 66,第 844 頁至 846 頁（2006))(2005 年 9 月可於網上獲得）。 116S88.doc f1329014 NASH之治療包括飲食及運動及/或投與丙丁酚 (probucol) ' 氣貝丁酯（clofibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、甜菜驗、維他命E及/或C、二甲雙胍、托格 列膝（toglitaxone)、梵帝雅（rosiglitazone)或羅吉他膝 * (plogitazone)及維他命 E。M. Charlton ^ Clinical . Gastroenterology and Hepatology, 2(12), 1048-56 (2004)； P. Portincaso # A Clinical Biochemistry, 38, 203-17 (2005)。美國公開案第2004/105870A1號闡述一種NASH之 治療，其包括投與一包括營養卵磷脂補充品、維他命B錯 合物或抗氧化劑之調配物。美國公開案第2005/0032823A1 號及第2004/0102466A1號闡述將嘧啶衍生物（其係選擇性 COX-2抑制劑）用於治療NASH。用於治療脂肪肝疾病之其 他化合物闡述於美國公開案第2005/0004115A1號中。但未 提及膽固醇吸收抑制劑或H3受體拮抗劑/逆激動劑用於治 療 NAFLD 或 NASH。

Beltroy 等 人（Abstract, American College of Gastroenterology Meeting，2004)論述依澤替米貝治療對 Niemann-Pick C型小鼠之效果。該等小鼠具有肝酵素升高 (ACT及AST)及脂肪變性，且因而具有脂肝炎。Beltroy等 人表明依澤替米貝治療降低肝的膽固醇積聚且改良組織異 常及肝酵素。 抑制膽固醇在小腸中吸收之化合物在業内已熟知且闡述 於（例如）美國再發證專利第37,721號；美國專利第 5,63 1,356號；美國專利第5,767,115號；美國專利第 116588.doc 1329014

5,846,966號；美國專利第5,698,548號；美‘國專利第 5,633,246號；美國專利第5,656,624號；美國專利第 5,624,920號；美國專利第5,688,787號；美國專利第 5,756,470 號；美國公開案第 2002/0137689 號；WO

02/066464; WO 95/08522 及 WO 96/19450中。該等前述公 開案之每一個皆以引用方式倂入。該技術表明，該等化合 物係藉由該等化合物單獨或與第二化合物（例如膽固醇生 物合成抑制劑）一起投與用於治療（例如）冠狀動脈粥樣硬化 疾病。該等文件未表明該等抑制劑用來治療NAFLD。

美國專利第5,846,966號及第5,661，145號分別揭示使用此 等經羥基-取代之氮雜環丁酮化合物或經取代之β-内醢胺 化合物結合HMG-CoA還原酶抑制劑化合物抑制動脈粥樣 硬化並降低血漿膽固醇水平之治療，其係藉由阻斷羥甲基 戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶（在肝膽固醇合成中速率限 制酵素）起作用。HMG-CoA還原酶抑制劑（例如他汀類藥 物，例如洛伐他彡丁（lovastatin)、辛伐他；丁（simvastatin)友 普伐他汀（pravastatin))減緩冠狀動脈及頸動脈中動脈粥樣 硬化損害之發展。辛伐他汀及普伐他汀亦已展示可降低患 有高膽固醇血症及/或冠狀動脈粥樣硬化心臟病（CHD)患者 冠心病事件之風險。 辛伐他汀在全世界銷售且在美國係以商標名ZOCOR®出 售。製備辛伐他汀之方法闡述於美國專利第4,444,784號； 第4,916,239號；第4,820,850號；以及其他專利及文獻公開 案中。 116588.doc 1329014 3又體拮抗劑/逆激動劑在業 ☆ 發現於交感神經上，”其在……知H3又體位點係 ^ , '、中其在父感神經系統控制下調節交 感神經傳遞並減弱各種末端器官響應。特定而言，辟由植 胺活化之H3受體可減少流出至阻力血管及容量血管之去甲 腎上腺素，此導致血管㈣ 動劑可治療患者(例如哺乳動物)以下疾病：過敏症、過敏 誘導的氣道（例如上氣道）反應、充血（例如鼻充岭低企 壓=g疾病、胃腸道疾病、胃腸道之運動及酸分泌過 低及肥胖症、睡眠病症（例如睡眠過多、啥睡及發 作性睡眠）、中樞神經系統障礙、注意力缺損多動障礙 (ADHD)、中柩神經系統活動過弱及過強（例如焦慮症及抑 鬱）及/或其他CNS病症（例如阿茲海默氏（Alzheimer,s)疾 病、精神分裂症及偏頭痛）。該等化合物尤其用來治療過 敏症、過敏誘導的氣道反應及/或充血。

1995年5月26日公佈且以引用方式併入之w〇 95/14〇〇7揭 示咪唑類之H3受體拮抗劑。 1999年5月20日公佈且以引用方式併入之w〇 99/244〇5揭 示咪唑類之H3受體配體。 於2004年4月13曰頒佈且以引用方式併入之美國專利第 6,720,328 B1號揭示非咪唑H3受體拮抗劑。於2〇〇4年1月29 曰公佈且以引用方式併入之美國公開案第2004/0019099號 揭示係H3受體拮抗劑之吲哚衍生物。於2004年3月11曰公 佈且以引用方式併入之美國公開案第2〇〇4/〇〇48843A1號及 於2004年5月20日公佈且以引用方式併入之美國公開案第 116588.doc •9· 1329014 2004/0097483A1號揭示作為Η3拮抗劑之苯并咪4衍生物。 為Η3结抗劑之六氫°比咬化合物揭示於美國專利第6,849 621 號中；該文件係於2005年2月1日頒佈且以引用方式併入。 WO 2004/110375闡述一種用於治療糖尿病之組合療法， 其中該組合包括抗肥胖劑（例如HU受體拮抗劑/逆激動劑）及 抗糖尿病劑。該公開案表明可納入包括抗脫脂血劑（anti_ dislipidemic agent)(例如膽汁酸多價螯合劑）及膽固醇吸收 抑制劑（例如氮雜環丁酮）之其他藥劑。 美國專利第5,869，479號揭示使用至少一組胺％受體拮抗 劑及至少一組胺H3受體拮抗劑之組合用於治療過敏性鼻炎 症狀之組合物》 WO 2004/110368闡述用於治療高血壓之組合療法，其包 括抗肥胖劑及抗高血壓劑之組合。 WO 2005/000217闡述用於治療脂質代謝障礙之組合療 法’其包括投與抗肥胖劑與抗脂質代謝障礙劑之組合。

WO 2004/1 103 75闡述用於治療糖尿病之組合療法，其包 括投與抗肥胖劑與抗糖尿病劑之組合。 美國專利第2004/0122033號揭示用於治療肥胖症之組合 療法，其包括投與食欲抑制劑及/或代謝速率增強劑及/或 營養吸收抑制劑之組合。美國專利第2004/0229844號闡述 用於治療動脈粥樣硬化之組合療法，其包括投與煙酸或另 一煙酸受體激動劑及DP受體拮抗劑之組合。 美國專利第6,437，147號、第6,756,384號及第2003/ 0135056號閣述結合至H3受體之味唆雜環化合物與抗肥胖 116588.doc -10- 1329014 劑或食欲調節劑之組合，其包括西布曲明（sibutramine)、 芬特明（phentermine)、托吡酯（topiramate)、洛伐他汀、普 伐他汀及辛伐他汀。 【發明内容】

本發明提供一種藉由投與一有效量之組合物用於治療、 預防或改善需要其之哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)之症狀的方法’該組合物包括至少一膽固醇降低 劑（例如固醇吸收抑制劑、5-α-固院醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑）及/或至少一 η3拮抗劑/逆激動劑。 提供本發明一替代性實施例用於預防或改善需要其之哺 乳動物的肝臟脂肪變性之症狀或發展，其係藉由投與至少 一膽固醇降低劑（例如固醇吸收抑制劑、5_α_固烷醇吸收抑 制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑）及/或至少一 η3受體拮抗劑/ 逆激動劑。

亦提供本發明另一實施例用於預防或改善哺乳動物中非 酒精性脂肪性肝炎（NASH)之發展，其係藉由投與一有效 量包括至少一膽固醇降低劑（例如固醇吸收抑制劑、5 α•固 烧醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑）及/或至少一 η3 受體拮抗劑/逆激動劑之治療組合。 提供本發明其他實施例用於預防或改善哺乳動物中硬化 及肝細胞癌之發展，其係藉由將包括至少一膽固醇降低劑 (例如固醇吸收抑制劑、5-α-固烧醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑）及/或至少一％受體拮抗劑/逆激動劑之 有效量治療組合投與該哺乳動物的。 116588.doc •11· 本發明另-實施例提供—種藉由投與__有效査組合物治 療、預防或改善需要其之哺乳動物中NAFLD或NASH症狀 方法。亥組σ物除至少膽固醇降低劑（例如固醇吸收抑 制劑、5-α-固烷醇吸收抑制劑或HMG_c〇A還原酶抑制劑） 及/或至少一％拮抗劑/逆激動劑以外還包括抗肥胖劑。 本發明亦係關於-用於治療、預防或改善NAFLD症狀之 套組，其包括呈單獨形式之至少一膽固醇降低劑及/或至 少一 H3受體/逆激動劑。 【實施方式】 本文所用術語具有其普通含義且此等術語之含義在其每 次出現時係獨立的。儘管如此且除非另有說明，否則下列 定義適用於整個說明書及申請專利範圍：化學名稱、常用 名及化學結構可互換使用以描述同一結構。除非另有說 明’否則無論一術語係單獨使用還是與其它術語組合使 用，該等定義皆適用。因而，「烷基」之定義適用於「烷 基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、「烷氧基」等之「烷基」 部分。 應暸解，除非另有說明，否則上文及整個說明書所用該 等下列術語皆具有以下含義： 「患者」包括人類與動物二者。 「哺乳動物」係指人類及其他哺乳類動物。 「院基j係指可係直鏈或具支鏈且在該鏈中包括約1個 至約20個喊原子之脂肪烴基團，其視情況可經（例如）下列 基團取代：羥基'氰基、鹵素、烷氧基、芳氧基、雜芳 116588.doc •12- 基、雜氧基（heteroxy)、-C(0)0H、-C(0)0 院‘、N3、胺 基、二烷基胺基、烷基胺基、N02、M基、烷硫基、環烷 基及諸如此類。較佳之烷基基團於鍵中包含約1個至約12 個碳原子。更佳之烷基基團於鏈中包含約1個至約6個碳原 子。具支鏈係指一個或多個較低碳數烷基基團（例如甲 基、乙基或丙基）連接於直鏈烷基鏈上。「較低碳數烷基」 係指在可係直鏈或具支鏈之鏈中具有約1個至約6個碳原子 之基團。適宜烷基基團之非限制性實例包括甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第三-丁基、正戊基、庚基、 壬基及癸基。適宜經取代之烷基基團之非限制性實例包括 氟甲基、三氟甲基及環丙基甲基。 「烯基」係指包含至少一個碳-碳雙鍵且可係直鏈或具 支鏈並在該鏈中包括約2個至約15個碳原子之脂肪烴基 團。較佳之烯基基團於鏈中具有約2個至約12個碳原子； 且更佳於該鏈中具有約2個至約6個碳原子。具支鏈係指一 個或多個較低碳數烷基（例如曱基、乙基或丙基）連接於直 鍵稀基鏈上。「較低碳數烯基」係指在可係直鏈或具支鍵 之鏈中具有約2個至約6個碳原子。適宜烯基基團之非限制 性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3_甲基丁 _2烯 基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 「炔基」係指包含至少一個碳_碳三鍵且可係直鏈或具 支鍵並在該鏈中包括約2個至約15個碳原子之脂肪烴基 團°較佳之炔基基團於鏈中具有約2個至約丨2個碳原子； 且更佳於該鏈中具有約2個至約4個碳原子。具支鏈係指一 116588.doc •13- 1329014 個或多個較低碳數燒基基團（例如p基、乙基或丙基)連接 於直鍵块基鏈上。「較低碳數炔基」係指在可係直鏈或具 支鍵之鏈中具有約2個至約6個碳原子。適宜块基基團之非 限制性實例包括乙炔基、丙快基、2·丁块基、”基丁块 基、正戊炔基及癸炔基。 「方基」係指包括約6個至約14個碳原子、較佳約6個至 約10個碳原子之芳香族單環或多環環系統β該芳基基團視 情況可經-個或多個相同或不同且如本文所定義之取代基 η ύ目鄰碳上之取代基可連接在-起形成 或〆、適宜芳基基團之非限制性實例包括苯 基及萘基。 「雜芳基」係指包括約5個至約14個環 至㈣個環原子之芳香族單環或多環環系統，其中該^料 原子中一個至四個係除碳以外單獨或組合之元素，例如 氮氧或硫較佳之雜芳基包含約5個至約6個環原子。該 「雜芳基」視情況可經一個或多個相同或不同且如本文所 疋義之取代基取代。該雜芳基根名前前級氮雜、氧雜或硫 分別係指存在至少一氮、氧或硫原子作為-環原子。雜芳 基之氮原子可視情況氧化成相應的Ν_氧化物。適宜雜芳基 之非限制性實例包括_基、^秦基、吱絲嗟吩基' 鳴咬基、異噪嗤基、異噻唑基、噁唑基、嘆唑基、吡唑 基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻二唑 基比秦基、嗒嗪基、喹噁啉基、呔嗪基、咪唑[丨，2_a]吡 咬基KH-b]嘆唾基、笨并吱咕基、㈣基、氮雜吲 116588.doc 1329014 木基、笨并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪喳基、噻吩 並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪 唑°比啶基、異喹啉基、笨并氮雜吲哚基、三嗪基、 苯并噻唑基及諸如此類。

「環燒基」係指包括約3個至約1〇個碳原子、較佳約5個 至約10個碳原子之非芳香單-或多環環系統。較佳之環烷 基環包含約5個至約7個環原子。該環烷基視情況可經一個 或多個相同或不同且如本文所定義之取代基取代。適宜單 環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、 環庚基及諸如此類。適宜多環環烷基之非限制性實例包括 萘烷、降莰烷基、金鋼烷基及諸如此類。環烷基之其他 非限制性實例包括下列：

116588.doc -15- 1329014 及 環烧基越」係指包括1個氧原子及2個至7個碳原子之3 貝至7員非芳香環。環碳原子可經取代，但前提條件係毗 鄰該環氧之取代基不包㈣素或經由氧、氮或硫原子連接 至該環之取代基。

環埽基」係指包括約3個至約1〇個碳原子、較佳約5個 至約1 〇個碳原子且包含至少—個碳_碳雙鍵之非芳香單環 或多環環系統。該環烯基環視情況可經―個或多個相同或 不同且如本文所疋義之取代基取代。較佳之環埽基環包含 約5個至約7個環料。適宜單環料基之非限制性實例包 括環戍稀基、環己烯基、環㈣基及諸如此類。適宜多環 環烯基之非限制性實例係降莰烷基。

「雜環稀基」（「 Heterocyclenyl」或 ^ 〇CyCl〇alkeney1」）係指包括約3個至約1〇個環原子、 較佳約5個至約1 〇個環原子 务雔细，， 含至少—财_碳雙鍵或碳- 細以加 ％系統’其中該環系統中- 或多個該等原子係一除碳以 氮 '氧或硫原子。在該環•㈣广且…素，例如 ::佳之雜㈣基環包含約5個至約6個環原子。 烯基根名前之前缀氮雜、氧 ^ 氮、氧……/或硫分別係指存在至少-個 原子作4一環原子。該雜環烯基視情況可經— 116588.doc 個或多個取代基取代。該雜環烯基之氮或硫原丰視情況可 氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或s，S-二氧化物。適宜 單環氮雜雜環稀基基團之非限制性實例包括1，2,3,4-四氫 吡啶基、1，2-二氫吡啶基、l，4-二氫吡啶基、i，2,3,6-四氫 °比咬基、1，4,5,6-四氫嘴唆基、2-"比略琳基、3-n比略琳基、 2-味啥淋基、2-吡唑啉基及諸如此類。適宜氧雜雜環烯基 基團之非限制性實例包括3,4-二氫_2H-。比喃、二氫呋喃 基、氟二氫呋喃基及諸如此類。適宜多環氧雜雜環烯基基 團之非限制性實例係7_氧雜二環[2 2丨]庚烯基。適宜單環 硫雜環烯基環之非限制性實例包括二氫硫苯基、二氫硫吡 嗔基及諸如此類。 「鹵素」係指氟、氯、溴或碘基團。較佳者係氟、氯或 溴’且更佳者係氟及氯。 「鹵烷基」係指如上文所定義其中烷基上一個或多個氫 原子由上文所定義之函素基團取代之烷基。 「雜環基」（或雜環烷基）係指包括約3個至約1〇個環原 子、較佳約5個至約10個環原子之非芳香族飽和單環或多 環環系、统’其中該環系統W個至3個、較佳i個或2個該等 原:係除碳以外單獨或組合之元素，例如氛、氧或硫。在 該環系統中不存在毗鄰的氧及/或硫原子。較佳之雜環基 包含約5個至約6個環原+。該雜環基根名前之前綴氮雜、 氧雜或硫分別係、指存在至少—個氮、氧或硫原子作為一環 原子。該雜環基視情況可經—個或多個相同或不同且如本 文所定義之取代基取代^㈣環基之氮或硫原子視情況可 116588.doc •17- 1329014 氧化成相應的N-氧化物、S_氧化物或s，s_二氧化物。適宜 單環雜環基環之非限制性實例包括六氫吡啶基、吡咯啶 基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、丨，3_二 氧戊環基、1，4-一°惡院基、四氫吱喃基、四氫硫苯基、四 氫硫°比喃基及諸如此類。

「芳基烷基」係指其中該芳基及烷基係如前所述之芳 基-烷基-基團。較佳之芳烷基包括較低碳數烷基基團。適 宜芳烷基基團之非限制性實例包括苄基、2·苯乙基及萘基 甲基。與母體部分之鍵結係經由該烷基達成。 「方基環烷基」係指衍生自如本文所定義之稠合芳基及 垓烷基之基團。較佳之芳基環烷基係彼等其中芳基係苯基 且環烷基由約5個至約6個環原子組成者。該芳基環烷基視 情況可m多個取代基取代。適宜芳基環烧基之非限 制性實例包括—氫節基及^3,4·四氣蔡基及諸如此類。 #万骨務碳原子達成 與母體部分之鍵結係

芳基雜環烷基」係指衍生自如本文所定義之稠合芳基 及雜環院基之基團。較佳之芳基環燒基係彼等其中芳基係 苯基且雜環烧基由約5個至約6個環原子組成者。該芳基雜 環烧基視情況可經—個或多個取代基取代。適宜芳基雜環 烷基之非限制性實例包括 與母體部分之鍵結係經

由非芳香族碳原子達成 11658S.doc •18· 1329014 「醯基」係指一其中羧基基團之_〇H由某些真他取代基 取代之有機基團。適宜非限制性實例包括H C(〇)、烷基_ c(o)-、烯基-C(o)-、炔基_c(〇)_、芳基_c(〇)或環烷基_ c(o)-基團，其中該等各個基團皆如上文所述。與母體部 • 分之鍵結係經由羰基達成。較佳之醯基包含較低碳數烷 ' 基。適宜醯基基團之非限制性實例包括曱醯基、乙醯基、 丙醯基、2-甲基丙醯基、丁酿基及環己醯基。 「烷氧基」係指其中該烷基係如上所述之烷基〇基 團。適且烷氧基團之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及庚氧基。與母體部分之 鍵結係經由趟氧達成。 「烧氧基院基」係指衍生自如本文所定義之烧氧基及烧 基之基團。與母體部分之鍵結係經由該烷基達成。 「芳基烯基」係指衍生自如本文所定義之芳基及烯基之 基團。較佳之芳基烯基係彼等其中芳基係苯基且該烯基由 φφ約3個至約6個原子組成者。該芳基烯基視情況可經一個或 多個取代基取R。與母體部分之鍵結係經由一非芳香族碳 . 原子達成。 - 「芳基炔基」係指衍生自如本文所定義之芳基及烯基之 基團。較佳之芳基炔基係彼等其中芳基係苯基且該炔基由 =個至約6個原子組成者。該芳基炔基視情況可經一個或 多個取代基取代。與母體部分之鍵結係經由非芳香族碳原 子達成。 烷基、芳基、雜環烷基等上之後綴「ene」表示二價部 116588.doc •19· 1329014 分’例如-CH2CH2-係伸乙基，且係對_伸笨基β 術語「視情況經取代」係指在可利用位置中具有特定其 團、基或部分之可選取代。 上文所述芳基、雜芳基、環烧基、環烧基謎、環烯基、 雜環烯基、雜環基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基烯 基及芳基炔基基團之取代基（「環取代基」）包括（例如）垸 基、環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、環烧基 醚、環烯基、雜環烯基、雜環基、芳基環烷基、芳基雜烷 基、芳基烯基及芳基炔基’該等基團又可經環取代基以及 下列基團取代：齒素、函素烷基、羥基、烷氧基、_烷氧 基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、νο2、巯基、烷硫 基、-N3、-COOH及-C(0)0-烷基。 環烧基烧基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部 分上的取代包括該環部分上及/或該基團烷基部分上之取 代。

當一變量在基團中出現一次以上或一變量在式結構中出 現一次以上時，該等變量可相同或不同。 提及一化合物中部分（例如取代基、基團或環）之數量， 除非另有定義’否則短語r 一個或多個」及「至少一個」 係指可存在與化學上所允許數量一樣多的部分，且此等部 分最:大數量之確定應在彼等熟習此項技術者知識範圍内。 提及包括在—短語中使用短語「至少一」例如「至少一種 膽固醇降低劑」或「至少一種H3拮抗劑/逆激動劑」之組 合物及方法’係指1至3種膽固醇降低劑及獨立地1至3種H3 116588.doc -20- 1329014 其中較佳' 投與每 受體拮抗劑/逆激動劑可同時投與， 種 本文所用術語「組合物」意欲涵蓋 .^ ^ σ 哗盍包含特定量的特定成 伤之產cm以及直接或間接得自特定 里的特定成份之組合的 任何產品。 作為一鍵之波狀線通常表矛 、（例如）包含（R)-及（S)·立 體化學之可能同分異構體的混合物 奶或該等可能同分異構體 中之一。舉例而言，

ΟΗ 係指既包含

又包含

'、ΟΗ 晝入該等環系統中之線（例如）： 表示所示線（鍵）可連接於任一可取代環碳原子。 應注意式I之碳原子可經i個至3個矽原子取代，只要滿 足所有化合價要求即可。 舉例而言，下式結構中㊇

位置（即下文所表示 表示一位於該環4個非稠合位置之任一 位置4、5、6或7)的氮原子： 116588.doc -21-

類似地，®係指兩個位於該環4個非稠合位置中任兩個 位置（例如4與6位、4與7位或5與6位）的氮。 如業内已熟知’自-其中在鍵末端未標明部分之特定原 子畫出之鍵表示經由彼鍵鍵結至該原子之甲基除非另有 說明。舉例而言：

亦應注意纟本文文予或結構式中具有不飽和化合價之 任何雜原子皆假定用氫原子使該等化合價達到飽和。 彼等熟習此項技術者應瞭解’本文所揭示結構式中某些 化合物係互變異構體且所有此等互變異構體形式皆作為本 發明之一部分涵蓋於本文中。 本文所用術語「膽固醇降低劑」係指能降低哺乳動物 (例如人類）中膽固醇水平之任何藥劑。 用作脂質降低劑化合物之非限制性實例包括（例如）固醇 吸收抑制劑、5+固料吸收抑制劑、HMG C()A還原酶抑 制劑、膽汁酸多價螯合劑、煙酸及/或煙酸受體激動劑、 過氧化物酶體增殖物活化受體（ppAR)之激㈣或活化劑 等。術#「H3受體拮抗劑逆激動劑」係針對％受體用作抬 116588.doc -22- 1^29014 抗劑或逆激動劑的任何化合物。 _ . 術組合療法」或「治療組合」係指投與兩種或更多 〜療《I (例如固醇吸收抑制劑及受體拮抗劑/逆激動劑） 以預防、治療或改善NAFLD或NASH ^本發明之組合及治 療可藉由使該等化合物與身體内（例如受試者（哺乳動物或 類或其他動物）之血漿、肝或小腸中）作用位點接觸之任 何適宜方式投與。此投與包括以大體上同時之方式（例如 馨·、”有固疋活性成份比例之單一錠劑或膠囊或以各種治療 劑之若干單獨膠囊）共投與該等治療劑。同樣，此投與包 括以順序方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，使 用該組合療法之治療將在治療病況中提供有益效果。本文 所揭示組合療法之可能優點係可降低所需個別治療化合物 之數量或降低有效治療該病況之治療化合物的整體總量。 /、單療法相比，藉由使用治療劑之組合可降低該等個別化 合物之副作用，此可改良患者依從性。同樣，治療劑可經 選擇以h供更寬範圍的互補效應或互補作用模式。 如上所論述，本發明治療組合及方法可包括一種或多種 . 下文詳細討論之經取代氮雜環丁酮或經取代β_内醯胺固醇 . 吸收抑制劑。本文所用「固醇吸收抑制劑」係指一種當以 冶療有效（抑制固醇及/或5α_固烷醇吸收）量投與哺乳動物 或人類時能抑制一種或多種固醇级收之化合物，該等固醇 包括（但不限於）膽固醇、植物固醇（例如穀固醇、油菜固 醇且固醇及燕麥固醇（avenosterol))、5α-固烷醇（例如膽 固烷醇、5α-油菜固烷醇、5α_榖固烷醇）及/或其混合物。 116588.doc -23- 1329014 適宜經取代氮雜環丁酮及製備其之方法的非限制性實例 第 第 第 第 第 第 第 第 第 第 第 第 5,656,624 號 第 5,661，145 號 第 5,688,990 號 第 5,739,321 號 第 5,767，115 號 第 5,886，171 號 第 6,096,883 號 第 6,627,757 號 5,624,920 號 5,627，176 號 5,688,785 % 5,698,548 號 5,744,467 E 5,846,966 號 5,919,672 號 6，133,001 號 6,632,933 號 包括揭示於下列之彼等：美國再發證專利苐37,721號 5,306,817 號、第 5,561,227 號、第 5,618,707 號 、第 5,631,365 號 、第 5,633,246 號 、第 5,688,787 號 、第 5,728,827 號 、第 5,756,470 號 、第 5,856,473 號 、第 6,093,812 號 、第 6,207,822 號 、美國專利公開案第2003/0105028號 2004/0180860 號、第 2004/0180861 號及第 2004/0198700 號，N-磺醯基-2-氮雜環丁酮（例如揭示於美國專利第 4,983,597號中者）、4-(2-氧代氮雜環丁-4-基）苯氧基-鏈烷 酸乙S旨（例如揭示於Ram等人之Indian J. Chem. Sect. B· 29B，12 (1990)，第1134頁至1137頁中者）、及揭示於下列 中之二苯基氮雜環丁酮及衍生物：美國專利公開案第 2002/0039774 號、第 2002/0128252 號、第 2002/0128253 號、第 2002/0137689 號、第 2004/0082561 號及 PCT公開申 請案第 WO 2002/066464號、第 WO 04/000805 號、第 WO 04/005247號、第 WO 04/000804號、第 WO 04/000803號、 第 WO 04/014947 號、第 WO 04/087655 號、第 WO 05/009955號、第 WO 05/023305號、第 WO 05/021495號、 116588.doc • 24· 1329014 第 WO 05/021497 號、第 WO 05/044256 號、第 WO 05/042692號、第 WO 05/033100號、第 WO 05/030225號、 第 WO 05/047248 號、第 WO 05/046662 號、第 WO 05/061451號、第 WO 05/061452號、第 WO 05/062824號、 第WO 05/02897號、第WO 05/000353號，以及揭示於美國 專利公開案第2004/0077623號、第2002/0137689號、第 2004/0067913號中之乙醯二酮，每一文獻皆以引用方式併 入本文中。 在一實施例中’用於本發明組合物、治療組合及方法中 之經取代氮雜環丁酮由以下式⑴表示：

ArJ f? f

Ar1-Xm-(C)q-Yn-(p)r"^pv (I) 或式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中，在 上式（I)中：

Ar1及Ar2皆獨立選自由芳基及經R4取代之芳基組成之 群；

Ar3係芳基或經R5取代之芳基； X、Y及Z皆獨立選自由-CH2-、-CH(較低碳數烷基）-及-C (二較低碳數炫•基）-組成之群； R及 R2 皆獨立選自由-〇r6、-0(C〇)R6、-0(CO)OR9 及-〇 (co)nr6r7組成之群； R1及R3皆獨立選自由氫、較低碳數烷基及芳基組成之 116588.doc -25- 1329014 群； q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p皆獨立選自〇、1、2、3或 4 ;但前提條件係q及r中至少一個為1，且m、n、p、q及r 之和為1、2、3、4、5或6 ;且前提條件係當p為〇且r為1 時，m、q及η之和為1、2、3、4或5; R4係1 -5個獨立選自由下列組成之群之取代基：較低碳 數烷基、-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9、-CHCHjMOR6、

-o(co)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、 -nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、-COOR6、-conr6r7、 -COR6 ' -S02NR6r7、S(O)0-2r9、-CKCHdMo-COOR6、 -CKCHOmoCONR^R7、-(較低碳數伸烷基）COOR6、 -CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-N02A 鹵素； R5係1 ·5個獨立選自由下列組成之群之取代基：-〇R6、 -0(CO)R6 ' -0(CO)OR9 > -0(CH2),.50R6 ' -0(C0)NR6R? >

-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、 -nr6so2r9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 S(〇V2R9、-CKCHJmo-COOR6、-o(ch2)m〇conr6r7、 -(較低碳數伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6 ; R6、R7及R8皆獨立選自由氫、較低碳數烷基、芳基及經 芳基取代之較低碳數烷基組成之群；及 R9係較低碳數烷基、芳基或經芳基取代之較低碳數烷 基。 較佳地，R4係1-3個獨立選擇之取代基，且R5較佳係1-3 個獨立選擇之取代基。 -26· 116588.doc 較佳之式⑴化合物係其中Ar1係苯基或經R4取代之笨 基、更佳經（4-R )取代之苯基之彼等。Ar2較佳係苯基或 R4-經取代之苯基、更佳經（4-R4)取代之苯基。Ar3較佳係 經R5取代之苯基、更佳經（4-R5)取代之苯基。當Ar1係經（4-R4)取代之苯基時，R4較佳係鹵素。當Ar2及Ar3分別係經 R4-及R5-取代之苯基時，R4較佳係鹵素或-〇R6aR5較佳係 -OR ’其中R係較低碳數烧基或氫。尤佳者係其中Aj·1及

Ar2各自係4-氟苯基且Ar3係私羥基苯基或扣甲氧基苯基之 化合物。 X、Y及Z較佳各自係_ch2_。R1及R3較佳各自係氫。尺及 2 6 R較佳係-OR (其中R6係氫）或一可容易地代謝為羥基之基 團（例如-0(C0)R6、-〇(c〇)〇R9及-〇(CO)NR6R7，上文所定 義）。 m、η、p、q及r之和較佳為2、3或4 ,更佳為^較佳者 係其中m、11及]：各自為〇、q為1且？為2之化合物。 亦較佳者係其中p、4及n各自為〇、r為1且^為2或3之式 ⑴化合物。更佳者係其中m、〇及r各自為〇、q為1、p為2、 Z係-CH2·且R係_〇r6(尤其當R6係氫時）之化合物。 亦更佳者係其中p、q&n各自為〇、i、瓜為2、χ係 _CIl2_且R係-〇R6(尤其當R6係氫時）之式⑴化合物。 另一組較佳之式⑴化合物係其中A/係苯基或經R4取代 之苯基、Ar2係苯基或經R4取代之苯基且Ar3係經R5取代之 苯2基者。亦較佳者係其中Ar1係苯基或經R4取代之苯基、 Ar係苯基或經R4取代之苯基、Ar3係經R5取代之苯基且 116588.doc •27- 1329014 m、n、p、q及r之和為2、3或4、更佳為3之化合物。更佳 者係其中Ar1係苯基或經R4取代之苯基、Ar2係苯基或經R4 取代之苯基、Ar3係經R5取代之苯基且其中m、η及r各自為 0、q為1且p為2或其中p、q及η各自為0、r為1且m為2或3之 化合物。 在一較佳實施例中，用於本發明組合物、治療組合及方 法之式（I)經取代氮雜環丁酮係由下式（11)(依澤替米貝）表 示：

或式（II)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。式（II)化 合物可呈無水或水合形式。包含依澤替米貝化合物之產品 可以ZETIA®依澤替米貝調配物購自MSP Pharmaceuticals。 式I化合物可藉由為彼等熟習此項技術者所熟知之各種 方法製備，舉例而言，該等方法揭示於美國再發證專利第 37,721 號、第 5,63 1,365 號、第 5,767，115 號、第 5,846,966 號、第6,207,822號、PCT專利申請案第02/079174號及卩(：丁 專利申請案WO 93/02048中，每一文獻皆以引用方式併入 本文中。 用於本發明組合物、治療組合及方法之另一經取代氮雜 環丁酮由下式（III)表示： 116588.doc -28- 1329014 R1

Ar1-A-YrC-Zpv Ar3 R2 I— )N、 0 Ar2 (III) 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，在上式（III) 中：

Ar1係經R3取代之芳基；

Ar2係經R4取代之芳基；

Ar3係經R5取代之芳基； Y及Z皆獨立選自由-CH2-、-CH(較低碳數烷基）-及-C(二 較低碳數烷基）-組成之群； A係選自-0-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R1係選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9及-0(C0)NR6R7 組成之群；R2係選自由氫、較低碳數烷基及芳基組成之 群；或者R1與R2—起為=〇;

q為1、2或3 ; p為 0、1、2、3或 4 ; R5係1-3個獨立選自由下列組成之群之取代基：-OR6、 -0(C0)R6、-0(C0)0R9、-CKCHJuOR9、-0(C0)NR6R7、 -nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、 -nr6so2-較低碳數烷基 ' -nr6so2-芳基、-conr6r7、 -COR6、-so2nr6r7、s(o)0.2-烷基、s(o)0_2-芳基、 -CKCHDbio-COOR6、-CKCHD^oCONR6!^、鄰-鹵素、間 -鹵素、鄰-較低碳數烷基、間-較低碳數烷基、-(較低碳數 伸烷基）-COOR6及-CH=CH-COOR6 ; 116588.doc -29- 1329014 R3及R4獨立係1-3個獨立選自由R5、氫、對-較低碳數烷 基、芳基' -N02、-CF3及對-鹵素組成之群之取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、較低碳數烷基、芳基及芳 基-經取代之較低碳數烷基組成之群；且R9係較低碳數烷 基、芳基或經芳基取代之較低碳數烷基》

較佳之式III化合物包括其中Ar1係經R3取代之苯基、尤 其經（4-R3)取代之苯基之彼等。Ar2較佳係經R4取代之苯 基、尤其係經（4-R4)取代之苯基。Ar3較佳係經R5取代之苯 基、尤其係經（4-R5)取代之苯基》較佳Ar1、Ar2及Ar3各自 皆單取代。 Y及Z較佳各自係_CH2-。R2較佳係氫^ R1較佳係_〇R6(其 中R係氫）或一可容易地代謝為羥基之基團（例如 -〇(CO)R6、_0((：0)0尺9及 _〇(c〇)nr6r7，上文所定義）。亦 較佳者係其中R與尺一起為=〇之化合物。 q與p之和較佳係1或2、更佳為丨。較佳者係其十1)為〇且£1 Φφ 為1之化合物。更佳者係其中Ρ為〇、q為1、Υ係-CH2-且R1 係-〇R6(尤其當R6係氫時）之化合物。 - 另一組較佳之化合物係其中Ar1係經R3取代之苯基、Ar2 - 係經〆取代之苯基且Ar3係經R5取代之苯基者。 亦較佳者係其中Ar1係經R3取代之苯基、Ar2係經R4取代 之苯基、Ar3係經R5取代之苯基 '且之和為…、尤 其為1之化合物。更佳者係其中八/係經R3取代之苯基、

Ar2係經〆取代之苯基、Ar3係經R5取代之苯基、卩為^且^ 為1之化合物。 116588.doc -30- 1329014 A較佳係-Ο - 13 R3 較佳係-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、 S(0)Q_2-烷基、8(0)0.2-芳基、N02或鹵素。R3更佳之定義 係鹵素，尤其係氟或氯。 R4較佳係氫、較低碳數烷基、-OR6、-〇(CO)R6 ' -0(C0)0R9、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、COR6或鹵素，其中 R6及R7較佳獨立係氫或較低碳數烷基，且R9較佳係較低碳 數烷基。R4更佳之定義係氫或鹵素，尤其係氟或氣。

R5較佳係-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9、-0(C0)NR6R7、 -NR6R7、-(較低碳數伸烷基）-COOR6 或-CH=CH-COOR6， 其中R6及R7較佳獨立係氫或較低碳數烷基，且R9較佳係較 低碳數烷基。R5更佳之定義係-OR6、-(較低碳數伸烷基）-COOR6或-CH^CH-COOR6，其中R6較佳係氫或較低碳數烷 基。

製備式III化合物之方法為彼等熟習此項技術者所熟知。 適宜方法之非限制性實例揭示於美國專利第5,688,990號 中，其係以引用方式併入本文中。 在另一實施例中，用於本發明組合物、治療組合及方法 之經取代氮雜環丁酮係由下式（IV)表示：

A

Ar1-R1-Q. p19 (IV) 广Nw 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，在上式（IV) 116588.doc •31 · 丄丄4 中： _ 2係七自由經R取代之雜環烷基、經R2取代之雜芳基、 ^取代之苯并稠合雜環烷基及經R2取代之苯并稠合二芳 基組成之群；

Ar係芳基或經R3取代之芳基；

Ar係芳基或經R4取代之芳基； 團

、Q係一鍵或與該氮雜環丁酮之3_位環碳形成螺環 R|-(R6)a (R7)i—1 ;及 R係選自由下列組成之群： (CH2 V，其中q為2至6，前提條件係當q形成螺環 時，q亦可為0或1 ; _(CH2)e-G-(CH2)r-，其中 〇 係 ·〇_、-C(0)-、伸苯基、 -NR8-或-S(〇V2- ’ 6為〇至5ir為〇至5，前提條件係^與『之 和為1至6 ; -(C2-C6伸烯基）-;及

-(CH2)f_v-(CH2)g_’ 其中v係c3-c6伸環统基， 且g為0至5，前提條件係f與g之和為1至6 ; R5係選自： II I | I I . -CH-, -C(CrC6：^)-，-CF-，-C(OH)-，-C(C6H4-R9)-,-rI|-，或一+|1|〇· · I 5 R6 及 R7 獨立選自由-CH2-、-CHCCVC,烷基）·、_c(二 _(c _ C6)烷基）、-CH=CH-及-C(CVC6烧基）=CH-組成之群；或者 R5與相鄰之R6—起、或者R5與相鄰之r7_起形成_ch=ch_ 或-CI^C^CVC^烷基）-基團； 116588.doc •32· 1329014 a及b皆獨立為〇、i、2或3，條件是二者不同時為〇;前 提條件係當R6係-CH=CH-或-C(CrC6烧基）=CH-時，; 前提條件係當R7係_CH=CH-或-C(CrC6烷基）= CH-時，b為 1，前提條件係當a為2或3時’該等r6可相同或不同；且前 提條件係當b為2或3時，該等R7可相同或不同； 且當Q係一鍵時，R1亦可選自： R10 F?12 R10 R10

，一ΧπΓ(?、Ί「ΖΡ一或-Χ「φν-Ά(Ο)0-2-; R R13 R11 R11 其中 M係-〇、_s-、_s(〇)或-S(〇)2·; x、y及z皆獨立選自由-CH2_、_CH(Ci_C6烧基）及c(二_ (crc6)烧基）組成之群； R 及 R 皆獨立選自由-OR14、-0(C0)R14、-0(C0)0R16 及-0(C0)NR14R15組成之群；

R及R皆獨立選自由氫、（Ci_C6)烷基及芳基組成之 群，或者R與R —起為=〇，或者R12#R13一起為=〇; d為1、2或3 ; h為 0 ' 1 ' 2、3或 4 ; s為0或1 ; t為0或1 ; m、仏卩獨立為〇至4 ;前提條件係$ 及t中至少一個為1 ,且历、n、p、s&t之和為^^至^;前提 條件係當p為0且t為1時，m、3及n之和為丨至5 :且前提條 件係當p為0且s為1時’ m、t及n之和為I〗； ν為0或1 ; j及k獨立為1至5，前提條件係j、让及^之和為1至5 ; 116S88.doc •33- 21329014

R係該等環碳原子上1 _3個選自由下列組成之群之取代 基：氫、（crCi())炫基、（C2-C1G)烯基、（C2-C1g)炔基、（C3-C0)環烧基、（C3_C6)環烯基、經R17取代之芳基、經R”取代 之节基、經R17取代之苄氧基、經R17取代之芳氧基、鹵 素、-NR14R15、NR14R15(CrC^ 烧基）-、NWhoKCV C6 伸烷基）_、_NhC(0)R16、〇H、CrC6 烷氧基、 -〇c(o)r16、_C0R14、羥基（Ci_c6)烧基、（Ci_C6)烧氧基 (ci-c6)烧基、n〇2、-s(o)〇.2r16、_so2nr14r15及-(CVCj 烧基）COOR14 ;當R2係一雜環烷基環上之取代基時，尺2係 如上文所定義或為=〇或l^〇/(CH2)1-2 ;且當R2係一可取代環 氮上之取代基時’其係氫、（Ci_C6)烷基、芳基、（Ci_C6)烷 氧基、芳氧基、（Crc6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、 -(ch2)1.6conr18r18 > 〇 R 或 其中 J係-Ο,、-NH-、-NR18-或-CH2-; R及R皆獨立選自由1-3個取代基組成之群，該等1_3個 取代基獨立選自由下列組成之群：（CrC6)烷基、-OR14、 -0(C0)R14、-〇(CO)OR16、-〇(CH2)15〇R14、-〇(CO)NR14R15、 -nr14r15、-nr14(co)r15、-nr14(co)or16、-nr14(co)nr15r19、 -NR14S〇2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、_S〇2NR14R15、 S(〇)〇.2R16 ' -OCCH^j.jo-COOR14 > -OCCH^^^CONR^R15 ^ -(Cr 匕伸院基)-COOR14、_CH=CH-CO〇R14、-CF3、-CN、-N02

116588.doc -34- 1329014 及鹵素； R係氫、（(ν〇6)烷基、芳基（c丨_C6)烷基、_c(〇)r14或 -COOR14 ； R及R獨立係1-3個獨立選自由氫、（Ci_C6)烷基、（A· C6)烧氧基、_C00H、N〇2、视“r15、〇H及㈣組成之群 之基團；

R及R5獨立選自由氫、（crc6)烷基、芳基及經芳基取 代之（crc6)烧基組成之群； R係（crC6)烧基、芳基或經R!7取代之芳基； R18係氫或（cvq)烧基；及 R19係氫、羥基或（Cl-c6)烷氧基。 裝備式IV化合物之方法為彼等熟習此項技術者所熟知❶ 適且方法之非限制性實例揭示於美國專利第5,656,624號 中，其係以弓丨用方式併入本文中。 2上文式（IV)中所用ΓΑ」較佳係包含丨個或2個氮原子經

R取代之6-員雜環院基環。肖佳之雜環烧基環係六氮β比咬 基# /、氫％嗪基及嗎琳基。該環「A」較佳經由環氮連接 至苯基環。較佳之汉2取錢係氫及較低碳數烧基。R19較 佳係氫。 ，佳係笨基或R -苯基’尤其係經（4-R4)-取代之苯 基。R較佳夕中笙〆 疋義係較低碳數烷氧基（尤其曱氧基）及鹵素 (尤其氟）。 ΑΓ較佳係苯基或經R3-取代之苯基’ t其係經（4-R3)-取 代之苯基。 116588.doc -35- 1329014 對於-R^-Q-組合變量有數種較佳定義： Q係一鍵且R1係較低碳數伸烷基，較佳係伸丙基； Q係一如上所定義之螺環基團，其中R6及R7較佳各自係 伸乙基且R5係-d：H-或-ό(ΟΗ)-; 1 R10 Q係一鍵且R1係-M-Yd-0-4—其中選擇該等變量以使r1 R11 為-〇-CH2-CH(OH)-; p12 r1〇

Q係一鍵且R1係_xrrr(<p)s-Yn-(^)t-zp—，其中選擇該等變量 R13 ^11 以使 R1為-CH(OH)-(CH2)2·;及 1 R10 Q係一鍵且R係-X厂((pv-Yk-S(O)0_2—’其中選擇該等變量以 R11 使R1 係。 在另一實施例中，用於本發明組合物、治療組合及方法 之經取代氮雜環丁酮係由下式（v)表示：

Ar

(V) 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，在上式（V) 中： 芳：係芳基、經Ri❶取代之芳基、雜芳基或經r1。取代之雜 係芳基或經R4取代之芳基； Ar3係芳基或經r5取代之芳基； 116588.doc -36- 1329014 X及Y獨立選自由-CH2_、-CH(較低碳數烷基）-及-C(二較 低碳數烷基）-組成之群； R 係-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 或-0(C0)NR6R7 ; R1 係氫、較低碳數烷基或芳基；或R與R1—起為=0 ; q為0或1 ; r為0、1或2 ; m及η獨立係0、1、2、3、4或5 ;前提條件係m、η及q之 和為1、2、3、4或5;

R4係1-5個獨立選自由下列組成之群之取代基：較低碳 數烷基、-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9、-CKCHJwOR6、 -o(co)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、 -NR6(CO)NR7R8、-NR6S〇2R9、-COOR6、-CONR6R7、 -COR6 ' -S02NR6r7、S(O)0-2r9、-CKCHA-w-COOR6、 -CKCHJmoCONR^R7、-(較低碳數伸烷基）COOR6及 -CH=CH-COOR6 ；

R5係1-5個獨立選自由下列組成之群之取代基：-〇R6、 -0(C0)R6、-0(C0)0R9、-CKCHAiOR6、-〇(CO)NR6R7、 -nr6r7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、 -nr6so2r9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、 S(O)0_2r9 、 -CKCHJ^o-COOR6 、 ^(CH^^^CON^R7 ' -CF3、-CN、-N〇2、齒素、-(較低碳數伸烷基）COOR6及 -CH=CH-COOR6 ； R6、R7及R8獨立選自由氫、較低碳數烷基、芳基及經芳 基取代之較低碳數烷基組成之群； 116588.doc -37- 1329014 R係較低碳數烷基、芳基或經芳基取代之較低碳數烷 基；及 R係1-5個獨立選自由下列組成之群之取代基：較低碳 數烷基、_OR、-0(C0)R、_〇(c〇)〇R9、_〇(CH2)卜5〇R6、 -0(C0)NR R、-NR R、_NR6(C〇)R7、-NR6(CO)OR9、 -NR6(CO)NR7R8 ^ -NR6S〇2R9 . .C00R^ , .conrV . -COR6 ^ -so2nr6r7，-S(〇)0.2r9 . -〇(CH2)l,0-COOR6 . -OCCHJmoCONR R、-CF3、-CN、-N02及齒素。 在式V範圍内，其包括兩種較佳結構。在式VA中，q為ο 且其餘變量如上所定義，且在式VB中，qgi且其餘變量 如上所定義：

Ar1.Xm ' Υη \ XrrT L ' R1

〇 V VA υβ R、R及R1G較佳各自係1_3個獨立經選擇之取代基，如 上所述。較佳者係其中Λ/係苯基、經R1G取代之苯基或噻 吩基、尤其係經（4-R10)取代之苯基或噻吩基之式（v)化合 物。Ar較佳係經R4取代之苯基，尤其係經（4-R4)取代之苯 基。Ar3較佳係苯基或經R5取代之苯基，尤其係經（4-R5)取 代之苯基。當Ar1係經R1G取代之苯基時，R1G較佳係齒素， 尤其係氟。當Ar2係經R4取代之苯基時，R4較佳係_〇r6 , 尤其其中r6係氫或較低碳數烷基。當Ar3係經r5取代之苯 基時’ R較佳係鹵素，尤其係氟。尤佳者係其中Ar1係苯 116588.doc -38- ' 4氟苯基或售吩基、Af2係4_(炫氧基或經基）苯基且 Ar係苯基或4-氟苯基之式⑺化合物。 X及Y較佳各自係_CIJ2_。m、η及q之和較佳為2、3或4， 更佳為2。當q為1時，n較佳為I;。 在式間及（VB)之每一中，χ、υ、Αγ1、ααΑγ 數選擇相同。 在式（VA)化合物中，瓜與η之和較佳係2、3或4，更佳為 2。亦較佳者係其中讀11之和為2'且r為0或1之化合物。 在式⑽)化合物中，爪如之和較佳為卜⑷，更佳為

1。尤佳者f其中瓜為0且n為1之化合物。R1較佳係氫且R 較佳係-OR (其中r6係氫）或一可容易地代謝為經基之基團 (例如偉〇)R、-0(co)or9及傳〇)nrV，上文所定 義），或者R與R1—起形成=〇基團。 •φ 製備式V化合物之方法為彼等熟習此項技術者所熟知。 適宜方法之非限制@實例揭示於美國專利第5,624,920號 中，其係以引用方式併入本文中。 實施例中，用於本發明組合物、治療組合及方法 之經取代氮雜環丁酮係由下式（VI)表示： R20 R1—(R2)v (R3)u- 〇， 、R21 其中 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物， R1係 116588.doc -39- (VI) 1329014 -CH-, -bF-, -b(OH)-, -CiQHs)-, -biCeH^R^)-, -N-或」CT ; R2及R3獨立選自由下列組成之群： -CH2-、-CH(較低碳數烷基）_、_c(二-較低碳數烷基）-、 -CH=CH-及-C(較低碳數烷基）=CH-;或者R1與相鄰之尺2 — 起、或者R1與相鄰之R3 一起形成_CH=CH-或-CH=C(較低碳 數烷基）-基團；

u及v獨立為〇、！、2或3,條件是二者不同時為〇;前提 條件係當R2係-CH=CH-或-C(較低碳數烷基）=CH-時，v為 1 ;前提條件係當R3係_CH=CH-或-C(較低碳數烷基）=CH-時’ u為1 ;前提條件係當v為2或3時，該等R2可相同或不 同；且前提條件係當u為2或3時，該等R3可相同或不同；

R4係選自 B-(CH2)mC(0)-，其中 m為〇、1、2、3、4或5; 8_(〇!^)(1-，其中(1為0、1、2、3、4、5或6;]3_((：112)6_2_ (CH2)r· ’ 其中 Z 係-〇-、-c(0)-、伸苯基、-N(R8)-或 8(〇)。-2_’6為0、1、2、3、4或5且1*為0、1、2、3、4或 5’前提條件係e與r之和為〇、1、2、3、4、5或6; B-(c2-c6伸烯基）· ； B_(c4_c，二烯基）· ； B_(CH2)t_z_(C2_C6 伸烯基）-’其中Z係如上所定義，且其中t為〇、1、2或3， 前提條件係t與該伸烯基鏈中碳原子數之和為2、3、4、5 或 6 ; B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中 V係 C3-C6伸環烷基，f 為1 2、3、4或5且g為〇、1、2、3、4或5，前提條件係f 與吕之和為1、2、3、4、5或6;8-((：112)1-乂-(〇2-(：6伸烯 基）-或B-(CrC6伸烯基）_V_(CH2)t•，其中v及t皆如上所定 116588.doc -40· 義’月IJ提條件係t與該伸烯基鍵中碳原子數之和為2、 4、5或 6 ;

6 ;或 R1與R4—起形成基團BCH=(^_ ; B係選自二氫茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或 經W取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由下列組成之群： 吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻 唾基、°比嗤基、噻吩基、噁唑基及呋喃基，且對於含氮雜 芳基而言’包括其N-氧化物，或

W係1 -3個獨立選自由下列組成之群用於環碳原子上取 代之取代基：較低碳數烷基、羥基較低碳數烷基、較低碳 數烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧 基、（較低碳數烷氧基亞胺基）-較低碳數烷基、較低碳數烷 二酿基、較低碳數烷基較低碳數烷二醯基、烯丙氧基、 -CF3、-〇CF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7-苄氧基、苯氧 116588.doc -41 - 1329014 基、R7-苯氧基、二氧戊環基、N02、-N(R8)(R9) ' N(R8)(R9)-較低碳數伸烷基-、N(R8)(R9)-較低碳數伸烷基 氧基·、OH、i 素、-CN、-N3、-NHC(0)OR10、-NHC(0)R10、 RHC^SNH-、（Rn〇2S)2N-、-S(0)2NH2、-S(O)0.2R8、第三-丁 基二甲基-矽烷基氧基甲基、-C(0)R12、-COOR19、 -CON(R8)(R9)、-CH=CHC(0)R12、-較低碳數伸烷基-C(0)R12、 R1GC(0)(較低碳數伸烷基氧基）-、N(R8)(R9)C(0)(較低碳數

伸烷基氧基）-及一N^^R13， 且該等經取代雜芳基環氮原子上之取代基（若存在）係選自 由下列組成之群：較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、 -C(0)0R1G、-C(0)R1Q、OH、N(R8)(R9)-較低碳數伸烷基-、 N(R8)(R9)-較低碳數伸烷基氧基-、-S(0)2NH2& 2-(三甲基 矽烷基）-乙氧基甲基；

R7係1-3個獨立選自由較低碳數烷基、較低碳數烷氧 基、-COOH、N02、-N(R8)(R9)、OH及i素組成之群之基 團； R8及R9獨立選自Η或較低碳數烷基； R1Q係選自較低碳數烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄 基； RU係選自OH、較低碳數烷基、笨基、苄基、R7-苯基或 R7-苄基； R12係選自Η、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 116588.doc •42· N\ ,3、-N(r8)(r9)、較低碳數烷基、苯基或R7-笨 基； R係選自、_CH2-、-NH-、_N(較低碳數烷基）-或 -NC(〇)R19 ； R 、Rl6及R17獨立選自由Η及針對w所定義之基團組成 之群，或者R15係氫且R!6及Rn連同與其連接之相鄰碳原子 一起形成二氧戊環基環； R^SH、較低碳數烧基、苯基或苯基較低碳數烷基；及 R及R獨立選自由下列組成之群：苯基、經w取代之 苯基、萘基、經W取代之萘基、二氫茚基、茚基、四氫萘 基、苯并間二氧環戊烯基、雜芳基、經％取代之雜芳基、 苯并稠σ雜芳基、經w取代之苯并稠合雜芳基及環丙基 其中雜芳基係如上所定義。 組較佳之式VI化合物係其中R21係選自苯基、經冒取 代之苯基、一氫茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧環戊烯 基、四氫萘基、吼咬基、叹噪基、喊咬基、㈣基或環丙 基之化合物， 其中W係較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、〇H、鹵 素-N(R )(R )、_NHC(〇)〇Rl0、_NHC⑼Rl〇、N〇2、CN、 -N3、-SH、-S(0)G.2-(較低碳數烷基）、c〇〇r19、 CON(R8)(R9)、-C〇RU、笨氧 *、宇氧基、-⑽3、 -CH-C(0)R或第三·丁基二甲基石夕烧基氧基，其中r8、 R9、Rl°、…及Rl9皆如對式W之定義。當W係2個或3個取 116588.doc 1329014 代基時’該等取代基可相同或不同。 另一組較佳之㈣化合物係其十R20係苯基或經w取代 之苯基之化合物，其中w之較佳含義係如上文針對r2i較佳 含義所定義。

更佳者係其中R2G係苯基或經|取代之苯基且R21係苯 基、經W取代之苯基、〕氫節基、苯并吱喃基、苯并間二 氧環戊烯基、四氫萘基、吼啶基、D比嗪基、嘧啶基、喹啉 基或環丙基之式VI化合物；w係較低碳數烷基、較低碳數 烷氧基、OH、南素、-N(R8)(R9)、-NHC^OR1。、·ΝΗ(：:(0)ΚΗ)、 Ν02、-CN、-Ν3、-SH、-S(〇V2-(較低碳數烷基）、 -COOR19、_CON(R8)(R9)、_c〇Rl2、苯氧基、节氧基、 -ch=chc(o)r12、-〇CF3或第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧 基’其中當W係2個或3個取代基時，該等取代基可相同或 不同，且其申R8、R9、R10、R12及R19皆如式VI中所定義》 亦較佳者係其中R1係-j>l-或-t(OH)-之式VI化合物。

另一組較佳之式VI化合物係其中R2及R3各自係-CH2-且u 與v之和為2、3或4、其中u=v=2係更佳之化合物。 R4較佳係 B-(CH2)。-或 B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中 B、Z、 R15

其中R16 q、e及r皆如上所定義。B較佳係 及R17各自係氫且其中R15較佳係Η、〇H、較低碳數烷氧 基，尤其係甲氧基或鹵素（尤其係氯）° 較佳地，Ζ係-〇-，e為0，且r為〇。 116588.doc -44· 1329014 較佳地，q係0 - 2。 R2()較佳係苯基或經W取代之苯基。 R2Q之較佳W取代基係較低碳數烷氧基（尤其係甲氧基及 乙氧基）、0H及-C(0)R12，其中R12較佳係較低碳數烷氧 基。 R21較佳選自苯基、經較低碳數烷氧基取代之苯基及F_ 苯基。

尤佳者係其中R1係-J：H-或-t(〇H)-、R2及R3各自係-CH2-、 u=v=2、R4係B-(CH2)q-(其中B係苯基或經較低碳數烷氧基 或氣取代之苯基’ q為0至2)、R2G係苯基、〇H_苯基、經較 低碳數烷氧基取代之苯基或經較低碳數烷氧基羰基取代之 苯基且R21係苯基、經較低碳數烷氧基取代之苯基或f_苯 基之式VI化合物。 另一有用式VI化合物之實例示於下式vIa中： ··

(Via) ^ ^ ^ . 匈攸矛…為此項技術者所熟知。 且 限制性實例揭示於美國專利第5 698 548號 中，其係以弓丨用方式併人本文中。 州，548说 在另一實施例φ，m 例中，用於本發明組合物、治療乡且合及方法 116588.doc •45- 1329014 中之經取代氮雜環丁酮係由下式（VIIA)及（VIIB)表示：

(VIIA) 及

(VIIB) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中： A係-CH=CH-、-C=C-或-(CH2)p-，其中 p為 0、1或 2 ; B係

116588.doc -46- 1329014 D係-(CH2)mC(0)-或-(CH2)q-，其中 m為 1、2、3 或 4且 q為 2、3或4 ; E係C10至C2()烷基或-C(0)-(C9SC19)-烷基，其中該烷基係 直鍵或具支鍵、飽和或包含一個或多個雙鍵； R係氫、直鏈或具支鏈飽和或包含一個或多個雙鍵之Cr C15烷基或B-(CH2)r-，其中r為0、1、2或3;

R1、R2、R3、R1、R2·及R3’皆獨立選自由下列組成之 群：氫、較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、羧基、N02、 NH2、OH、鹵素、較低碳數烷基胺基、二較低碳數烷基胺 基、-NHC(0)OR5、R6〇2SNH-及-S(0)2NH2 ; R4係 /==V(〇R5)n 其中n為0、1、2或3 ; R5係較低碳數烷基；及

R6係OH、較低碳數烷基、苯基、苄基或經取代之苯 基’其中該等取代基係1 · 3個獨立選自由下列組成之群之 基團：較低碳數烷基、較低碳數烷氧基、羧基、n〇2、 NH2、OH、鹵素、較低碳數烷基胺基及二較低碳數烷基胺 基；或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。 在另一實施例中’用於本發明組合物、治療組合及方法 之固醇吸收抑制劑係由下式（VIII)表示： 116588.doc •47· (VIII)1329014 p26

Ar^R1-Q^0-°-G 0 'Ar2 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，在上式 (VIII)中， R26係 Η 或 OG1 ;

時，G不為Η ;

前提條件係當R26係Η或〇η

R及R音獨立選自由Η、·〇η、鹵素、_νη2、疊氮 基、（h-c；6)烷氧基（Ci_C6)烷氧基或_W R3〇組成之群； W獨立選自由 _NH-C(0)-、_0_C(0)-、_0_c(〇)-N(r31)_ 、-NH-C(〇)-N(r31)·及-0-C(S)-N(R31 )-組成之群； Κ及尺皆獨立選自由H、（CVC6)烷基、芳基及芳基（Ci_ C6)烧基組成之群； ^ :R4、R5、R7、R3a 及 R4a 皆獨立選自由η、(Cl-C6)烧 土方基（(vq)燒基、_c(〇)(CrC6)烧基及_c⑼芳基組成 之群， r3〇 係選自由下列組成之群：經r32取代之τ、經R32取代 116588.doc -48- 1329014 之-T-(Cl-C6)烧基、經R32取代之-(c2-c4)烯基、經R”取代 之-(crc0)烷基、經R32取代之-(CVC：7)環烷基及經R32取代 之-(c3-c7)環烷基（cvc6)烷基； R31係選自由Η及（C^-C：4)烷基組成之群； T係選自由下列組成之群：苯基、呋喃基、噻吩基、。比 嘻基、噁嗤基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并嗟唾 基、嘴二唑基、吼唑基、咪唑基及。比咬基；

R係獨立選自1-3個取代基，該等1-3個取代基獨立選自 由下列組成之群：鹵素、（CrC4)烷基、-OH、苯氧基、 -cf3、-no2、（crc4)烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、（Ci_

Co烷基硫基、（Ci_c4)烷基亞磺醯基、（Ci_C4)烷基磺醯

基、-N(CH3)2、·qcO-NHCCVCJ烷基、-(^(^…(((^-(^烷 基）2 ' -c(o)-(cvc4)烷基、-c(o)-(crc4)烷氧基及吡咯啶 基幾基；或者R32係一共價鍵且R31、與其連接之氮及R32形 成。比咯啶基、六氫吡啶基、N-甲基-六氫吡嗪基、二氫吲 °朵基或嗎啉基基團，或者經— 氧基羰基取代之吡咯 咬基、六氫°比啶基、曱基六氫比嗪基、二氫吲哚基或嗎 啉基基團；

Ar1係芳基或經Ri〇取代之芳基；

Ar2係芳基或經Ri 1取代之芳基； 係一鍵或與該氮雜環丁_之3-位環碳形成螺環基團 R1f-(R13)a (R14)!—1 ，及 R1係選自由下列組 成 之群： 116S88.doc -49- •(CH2)q- ’其十q為2至6，前提條件係 亦可為0或1 ; 當Q形成螺環時 q -C(0)-、伸笨基、 ’前提條件係e*r之 -(CH2)e-E-(CH2)r-，其中 E 係·〜、 ~NR22_ 或 _s(O)0.2-，e為 〇至 5JLr為 〇至5 和為1至6 ; ~(C2-C6)伸烯基-;及 f為1至5且 -(CH2)f-V-(CH2V，其中v係（^^伸環烷基 g為0至5，前提條件係f與g之和為1JL6 ; R12係 -CH-，-。(。心燒基)-，-CF-，-d(〇H)_，_(^6_23)人或.、 R及R皆獨立選自由-CH2_、_Ch(Ci C6烷基）、 -c(二-(crc6)烷基）、_CH=CH 及_c(Ci_C6烷基卜ch 組成 之群，或者R12與毗鄰R13 一起、或者Ru與毗鄰R!4 一起形 成-CH=CH-或-CH=C(Cl-C6 院基）_ 基團； a及b獨立係〇、1、2或3，條件是二者不同時為〇 ; 前提條件係當R13係-CH=CH-或-C(Cl-C6烧基）=CH-時，a 為1 ; 則提條件係當R14係-CH=CH_烷基）=CH-時，b 為1 ; 則提條件係當a為2或3時，該等R13可相同或不同；及 前提條件係當b為2或3時，該等R14可相同或不同； 且當Q係一鍵時，Ri亦可為： 116588.doc -50· 1329014 R15 ?17 R15 r15 _M -Yd_^-6Zh-，-Xm-(^-Yn-(cj)t-Zp-或-X厂((|)v-Yk-S(O)0.2-; M係-O-、-S-、-S(O)-或 _s(0)2-; . x、Y及z皆獨立選自由-ch2-、-chccvd烷基-及 -C(二-(C^-C^)烧基）組成之群； R10及R11皆獨立選自由i-3個取代基組成之群，該等i_3 個取代基係獨立選自由下列組成之群：（C^-CJ烷基、 φφ -OR19 ' -0(C0)R19 ^ -0(C0)0R21 > -0(CH2)i-5〇R19 ' -o(co)nr19r20、-NR19R20、_NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、 -NR19(CO)NR2°R25、-NR19S〇2R21、-COOR19、-CONR19R20、 COR19、-S02NR19R20、s(O)0.2R21、-CKCHA]。-COOR19、 ΟΘΗΟμοΟΟΝΚ19!^20、-(CJ-C6伸烧基）-(：001119、-(：11=(：11-COOR19、-CF3、-CN、·Ν〇2& 自素； R 及 R 皆獨立選自由-OR19、_〇(C〇)R19、_〇(c〇)〇R21 及-o(co)nr19r2G組成之群； ®Ι· 尺10及Rl8皆獨立選自由Η、（CVC6)烷基及芳基組成之 群；或者R15與R16—起為=〇，或者^^與尺以一起為=〇; d為1、2或3 ; ， h係0、1、2、3或4 ; Ρ、s及t之和 s為0或1 ; t為0或1 ; m、j^p獨立為〇至4; 前提條件係s及t中至少一個為1，且m、η 為1至6 ; 前提條件係當p為0且丨為丨時，m、s及n之和為丨至5 ;且 116588.doc •51 · 1329014 前提條件係當P為0且8為1時，m、t&n之和為1至5 ; V為0或1 ; j及k獨立為1至5，前提條件係』、让及乂之和為1至5 ; 且當Q係一鍵且R1 R15 ~Xr(C)v-Yk-S(0)〇.2- R16 時，Ar1可係〇比咬

基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑 基、噻唑基、吼嗪基、嘧啶基或嗒嗪基； η 19 „ 〇 20 匕 R及尺I獨立選自由H、（Cl_C6)烷基、芳基及經芳基 取代之（Ci-C：6)烷基組成之群； R係（C^-C6)烷基、芳基或經R24取代之芳基； R22係Η、（(ν〇6)烷基、芳基（Ci_C6)烷基、_c(〇)r19 或 -COOR19 ； ^ 23 24 R及R獨立係1-3個獨立選自由H、 C6)烧氧基、-COOH、N〇2、-NR19R20、 群之基團；及 (Ci-C6)院基、（Ci_ -OH及鹵素組成之

K25係Η、OH或（(VQ)烧氧基。 製備式vm化合物之方法為㈣熟習此項技術者所熟 知。適宜方法之非限制性實例揭示於美國專利第5,756,稽 號中’其係以引用方式併入本文中。 ’ 在另-實施例中，用於本發明組合物、治療組合及方法 中之經取代氮雜環丁酮係由下式（IX)表示： 116588.doc -52· 1329014

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中在式（IX)中：

R1係選自由Η、G、G丨、G2、_s〇3H^-P〇3H組成之群； G係遂自由下列組成之群：η、

、CH2Ra (糖衍生物）

ch2or6 , R30 or4 XH2Rb OR3 -H2〇

〇vor5

其中R、Ra及Rb各自獨立選自由Η、·〇Η、鹵素、他2、疊 氮基、（q-Cd烷氧基（CVCd烷氧基或-W-R3G組成之群； W係獨立選自由_νη<(〇)-、.〇<(〇)_、 、-NH-C(0)-N(R31)-及-〇_C⑻·N(R3i)'组成之群； R2及R6各自獨立選自由H、（(VCJ烷基、乙醯基、芳基 及务基（(11丨-Ce)烧基組成之群； 116588.doc -53- R、R、R5、R7、R3a及R4a各自獨立選自由Η、（K6) 烷基、乙醯基、芳基（CVC6)烷基、_c(〇)(Ci_C6)烷基及 •c(〇)芳基組成之群； R30係獨立選自由下列組成之群：經玟32取代之τ、經R32 取代之^-(CVC6)烷基、經R32取代之烯基、經R32 取代之-(CVC6)烷基、經R32取代之_(C3_c7)環烷基及經R32 取代之-(C3-C7)環烷基（Cl_C6)烷基； R31獨立選自由Η及（CrC：4)烷基組成之群； τ係獨立選自由苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、笨并噻唑基、噻二唑 基、。比唑基、咪唑基及吼啶基組成之群； 3 2 R係獨立選自1-3個取代基，該等1-3個取代基各自獨立 選自由下列組成之群：H、函素、（Cl_C4)烷基、·〇Η、苯 氧基、-CF3、-Ν〇2、（C^CJ烷氧基、亞甲基二氧基、氧 代、（CVC4)烷基硫基、（Cl_C4)烷基亞磺醯基、（C1_C4)烷基 磺醯基、-N(CH3)2、_C(〇)_NH(Cl-C4)烷基、_(：(0)-Ν(((ν c4)烷基）2、-(:(0)-((^-(:4)烷基、氧基及咕 咯啶基羰基；或者R32係一共價鍵且R3!、與其連接之氮及 R32形成吡咯啶基、六氫吡啶基、N•曱基_六氫吡嗪基、二 氫吲哚基或嗎啉基基團，或（C^CO烷氧基羰基-經取代之 吡咯啶基、六氫吡啶基、N-甲基六氫吡嗪基、二氫吲哚基 或嗎淋基基團； G1由以下結構表示： 116588.doc -54· 1329014

R33 其中R33係獨立選自由下列組成之群：未經取代之炫基、 經R34取代之烷基、（R35)(r36)烷基、

R34係1個至3個取代基，每個R34皆獨立選自由H〇〇c_、 H〇_、HS-、（CH3)S-、H2N-、（Nh2)(Nh)c(nh)_、 (NH2)c(o)-及 HOOCCH(NH3+)CH2SS-組成之群； R35獨立選自由H及NH2-組成之群； R 6係獨立選自由Η、未經取代之烧基、經R34取代之烧 基、未經取代之環烷基及經R34取代之環烷基組成之群； G2由以下結構表示：

其中R37及R38各自獨立選自由（q-C6)烷基及芳基組成之 群； 26 7. (\ R係1個至5個取代基’每個R皆獨立選自由下列組成 之群： a) Η ； b) -OH ； c) -OCH3 ； 116588.doc • 55· 1329014 d) 氟； e) 氣； f) -〇-G ； g) -O-G1 ； h) -O-G2 ； i) _S〇3H ;及 j) -PO3H ； 前提條件係當R1係H時’ R26不為h、_〇h、_〇CH3或-〇-G ; Ar1係芳基、經R1G取代之芳基、雜芳基或經Rio取代之雜 芳基； 雜芳基或經R取代之雜

Ar係芳基、經R11取代之芳基、雜 芳基； L係選自由下列組成之群： a) 共價鍵； b) -(CH2)q-，其中 q為 1至 6 ;

…' -C(〇)-、伸苯基、

與r之和為1至6 ; d)-(C2_C6)伸烯基-;

c) -(CH2)e-E-(CH2)「，其中 e係-〇_

116588.doc -56· 1329014 其中 Μ係-Ο-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; X、Y及Z各自獨立選自由-CH2-、-CHCCVQ)烷基-及 -C(二- (C〗-C6)炫I基）-組成之群； R8係選自由Η及烷基組成之群； R1G及R11各自獨立選自由1-3個取代基組成之群，該等ι_ 3個取代基各自獨立選自由下列組成之群：（Ci_C6)烷基、 -OR19 ' -0(C0)R19 > -0(CO)OR21 - -0(CH2)1.5OR19 '

o(co)nr19r20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、 -NR 9(CO)NR20R25、-NR19S02R21、-COOR19、-C〇NR19R20、 -COR19 ' -S02NR19R20 . S(0)〇.2R21 > -O(CH2)M0-COOR19 ' -◦(CHOmoCONROr20、伸烷基）_c〇〇R19、 -CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、娜及 _ 素； R 及 R17 各自獨立選自由 _〇Ri9、_〇c(〇)r19、_〇c(〇)〇r21、 -oc(o)nr19r2G 組成之群；

R16及R18各自獨立選自由H、（CiC6)烷基及芳基組成之 群； 或者R17與R18—起為=〇 ; 或者R15與R16—起為=〇 d為1、2或3 ; h為〇、1、2、3或 4; s為0或1 ; t為0或1 ; ，且m、η、p、s及t之和 1時’ m、η及p之和為1至 m、n&p各自獨立選自〇至4 ; 前提條件係3及1中至少一個為i 為1至6;前提條件係當P為0且t為 116588.doc •57· t及η之和為1至5 ; 5 ;且前提條件係當p為0且S為1時，m V為0或1 ; ^及1"各自獨立為1至5，前提條件係j、k及ν之和為丨至5 ; Q係一鍵、-(CH2)q-(其巾，或者與該氣雜環丁 綱之3 -位環碳形成螺環基團 \r12___^13) (R j J 3 其中R12係 -CH-, -C(CrC6-^[)s -CF-, -C(〇H)-, -C(C6H4-R23).5 -N_ , ^ -^〇- R及R各自獨立選自由_CH2_、烷基' c(一-(Ci-C6)烧基）、-CH=CH-及-CA-C^ 烧基）=CH-組成 之群；或者R12與毗鄰R13—起 '或者R!2與毗鄰R14 一起形 成-CH=CH-或院基）_基團； a及b各自獨立為〇、1、2或3，條件是二者不同時為〇; 前提條件係當R13係-CH=CH-或-C^-Ce烷基）=CH-時，a為 1 ;前提條件係當R14係-CH=CH-或-C(C丨-C6烷基）=CH-時， b為1 ;前提條件係當a為2或3時，該等可相同或不同； 且前提條件係當b為2或3時，該等R14可相同或不同； 且當Q係一鍵且L係

•XT

時， 則Ar1亦可係吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩 116588.doc -58- 1329014 基、咪唑基、吨唑基、噻唑基、吼嗪基、嘧啶基或嗒嗪 基； 19 2 0 R及R各自獨立選自由烷基、芳基及經芳 基取代之（C!-C6)烧基組成之群； R係（CKC6)烷基、芳基或經R24取代之芳基； R22係Η、（CVC6)烷基、芳基（Ci_C6)烷基、_c⑼Ri9或 COOR19 ； 23 24 R及R各自獨立選自由1-3個取代基組成之群，該等卜 3個取代基各自獨立選自由H、（Ci_c6)烷基、（Ci_C6)烷氧 基、-COOH、N02、-NR19R20、·〇Η及鹵素組成之群；及 R25係 Η、-〇Η 或（(^-(:^烷氧基。 用於本發明組合物、治療組合及方法及組合之式（ιχ)化 合物及製備此等化合物方法之實例揭示於2〇〇2年6月u曰 提出申清之美國專利公開案第2〇〇3/〇1〇5〇28 A1號中，其 係以引用方式併入本文中。 ·· 本發明有用化合物之實例係由下式X表示者：

0 XXF

X 其中R1係如上所定義。 更佳之化合物係由下式XI表示者： 116588.doc -59· 1329014

其他有用經取代氮雜環丁酮化合物包括N-磺醯基-2-氮

雜環丁酮（例如揭示於美國專利第4,983,597號中者）、4-(2-氧代氮雜環丁 -4-基）苯氧基-鏈烷酸乙酯（例如揭示於Ram等 人之 Indian J. Chem. Sect· B. 29B, 12 (1990),第 1134 頁至 1137頁中者）及二苯基氮雜環丁酮及衍生物（揭示於美國專 利公開案第2002/0039774號、第2002/0128252號、第 2002/0 128253 號及第 2002/0 137689號及 WO 2002/066464 中 者），每一文獻皆以引用方式併入本文中。 式I-XII化合物可藉由包括上文所討論方法在内之習知方 法製備，且（例如）WO 93/02048闡述其中-R^Q-係伸烷基、 伸烯基或由一雜原子中斷之伸烷基、伸苯基或伸環烷基之 116588.doc •60· 1329014 化合物的製備；WO 94/17038闡述其中Q係螺環基團之化 合物的製備；WO 95/08532闡述其中-Ri_Q_係經經基取代 之伸院基基團之化合物的製備；PCT/US95/03196闡述其 中係經由-〇-或S(〇)〇·2-基團連接於Ar1部分經羥基_取 代之伸烧基的化合物；且美國專利第5,633,246號闡述其 中-RLQ-係經由-S(0)〇_2_基團連接該氮雜環丁酮環經羥基_ 取代伸烧基基團之化合物的製備。每一前述文件皆以引用 方式併入本文中。

其他種類膽固醇降低劑包括以下非限制性類藥劑： HMG-CoA還原酶抑制劑、膽汁酸多價螯合劑、ppAR激動 劑或活化劑、回腸膽汁酸輸送（r IBAT」）抑制劑（或頂生 鈉（apical sodium)共依賴膽汁酸輸送（rASBT」）抑制劑）、 煙酸（尼亞新（niacin))及/或煙酸受體激動劑、醯基c〇A:膽 固醇(9-酿基轉移酶（「AC AT」）抑制劑、膽固醇酯轉移蛋 白（「CETP」）抑制劑、丙丁酚或其衍生物、低密度脂肪蛋 白（「LDL」）受體活化劑、ω 3脂肪酸（「3-PUFA」）、天然 水溶性纖維、植物固醇、植物固烷醇及/或植物固烷醇之 脂肪酸酯。 適宜膽固醇生物合成抑制劑之非限制性實例包括hmg_ CoA還原酶之競爭性抑制劑（膽固醇生物合成中速率限制步 驟）、角鯊烯合酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑及其混合 物。適宜HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包括他 灯類藥物，例如洛伐他汀（例如，購自Merck & C〇之 MEVACOR®)、普伐他汀（例如，購自 Brist〇1 Meyers 116588.doc -61 - 1329014

Squibb 之 PRAVACHOL®)、敗伐他汀（fluvastatin)、辛伐他 ί丁（例如，購自Merck & Co.之ZOCOR®)、阿托伐他丁 (atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、CI-981、瑞舒伐 他汀（resuvastatin)、瑞伐他汀（rivastatin)及皮塔伐他汀 • (pitavastatin)(例如日本 Negma Kowa 之 NK-104)、羅舒伐 . 他iT (rosuvastatin) ; HMG-CoA還原酶抑制劑類，例如[- 659,699((E，E)-11-[3'R-(羥基-甲基）-4·-氧代-2'R-氧雜丁環 基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑 類，例如角鯊抑素1 ;及角鯊烯環氧酶抑制劑類，例如NB-598(氫氯酸（E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚-4-烯基）-3-[(3,3’-並噻吩-5-基）甲氧基]苯-曱烷胺）及其他固醇生物合 成抑制劑，例如DMP-565。較佳之HMG-CoA還原酶抑制 劑包括洛伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀。最佳之HMG-CoA還原酶抑制劑係辛伐他汀。 一般而言，膽固醇生物合成抑制劑總日劑量可介於約

0.1毫克/天至約160毫克/天、且較佳約0.2毫克/天至約80毫 克/天之間，其可係單一劑量或2至3個分開劑量。 本發明涵蓋之其他脂質降低劑包括一膽汁酸多價螯合 劑。膽汁酸多價螯合劑可結合腸中之膽汁酸，此中斷膽汁 酸之腸肝循環並造成糞便排泄物中固醇增加。 適宜膽汁酸多價螯合劑之非限制性實例包括考來烯胺 (cholestyramine)(—種含有能結合膽汁酸之四級敍陽離子 基團之苯乙稀-二乙稀基苯共聚物，例如購自Bristol-Myers Squibb之 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT® 考來烯胺）、 116588.doc -62- 1329014 考來替泊（colestipol)(二伸乙基三胺與1-氯-2,3-環氧丙烷之 共聚物，例如購自Pharmacia之COLESTID®錠劑）、鹽酸考 來維舍（colesevelam hydrochioride)(例如購自 Sankyo 之

WelChol®錠劑（聚（烯丙基胺氫氯酸鹽），其用環氧氯丙烷 交聯且用1-溴癸烷及（6-溴己基）-三甲基溴化銨烷基化））、 水溶性衍生物（例如3,3-紫羅烯、N-(環烷基）烷基胺及聚胺 葡糖）、不溶性四級銨化聚苯乙烯、皂甙及其混合物。適 宜無機膽固醇多價螯合劑包括水楊酸鉍加蒙脫土、氫氧化 鋁及碳酸鈣抗酸劑。 本發明另一實施例包括PPAR之活化劑或激動劑。該等 活化劑係用作過氧化物酶體增殖物-活化受體之激動劑。 已證實存在三種亞型PPAR，且該等被命名過氧化物酶體 增殖物-活化受體a(PPARa)、過氧化物酶體增殖物-活化受 體γ(ΡΡΑΙΙγ)及過氧化物酶體增殖物-活化受體δ(ΡΡΑΙΙδ)。 吾人應注意PPAR5在文獻中亦稱為PPARP及NUC1，且每一

該等名稱皆係指同一受體。 PPARa調節脂質代謝。PPARa由貝特類（fibrate)及多種媒 介及長鏈脂肪酸活化，且其包括刺激脂肪酸之β-氧化。該 等PPARy受體亞類涉及活化脂肪細胞分化之程式，但不涉 及刺激肝中過氧化物酶體增生。已證實ΡΡΑΙΙδ可用來增加 人類高密度脂蛋白（HDL)水平。參見，例如W0 97/ 28149 。 PPARa活化劑化合物尤其可用來降低甘油三酸酯、適度 降低LDL水平並增加HDL水平。PPARa活化劑之有用實例 116588.doc •63· 包括貝特類。 適宜纖維酸衍生物（「貝特類」）之非限制性實例包括氣 貝丁酯（clofibrate)(例如2-(對-氯苯氧基）-2-甲基-丙酸乙 酯，例如購自Wyeth-Ayerst之ATROMID-S®膠囊）、吉非貝 齊（gemfibrozil)(例如5-(2,5 -二曱基苯氧基）-2,2 -二曱基戊 酸，例如購自Pfizer之LOPID®錠劑）、環丙貝特 (ciprofibrate)(C.A.S.登記號第52214-84-3號，參見以弓丨用 方式併入本文中之美國專利第3,948,973號）、苯紮貝特 (bezafibrate)(C_A.S_登記號41859-67-0號，參見以引用方式 併入本文中之美國專利第3,781，328號）、克利貝特 (clinofibrate)(C.A.S.登記號第 30299-08-2號，參見以引用 方式併入本文中之美國專利第3,716,583號）、比尼貝特 (binifibrate)(C.A.S.登記號第69047-39-8號，參見以引用方 式併入本文中之BE 88472)、利非貝羅（lifibrol)(C.A.S.登 記號第96609-16-4號）、非諾貝特（fenofibrate)(例如購自 Abbott Laboratories 之 TRICOR® 微粒化非諾貝特（2-[4-(4-氯苯曱醯基）苯氧基]-2-曱基·丙酸1-甲基乙基酯）或購自 Labortoire Founier，France 之 LIPANTHYL®微粒化非諾貝 特）及其混合物。該等化合物可以包括（但不限於）酸形式、 鹽形式、外消旋異構體、對映異構體、兩性離子及互變異 構體在内的多種形式予以使用。 用於本發明實施中之PPARa活化劑的其他實例包括適宜 氟苯基化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之美國專 利第6,028，109號中者；某些經取代苯基丙酸化合物，如揭 116588.doc -64 - 1329014 示於以引用方式併入本文中之WO 00/75103中者；及 PPARot活化劑化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之 WO 98/43081 中者。

適宜ΡΡΑΙΙγ活化劑之非限制性實例包括格列酮類或噻唑 咬二_類衍生物，例如曲格列_ (troglitazone) '梵帝雅 (rosiglitazone)(例如購自 SmithKline Beecham之 AVANDIA® 梵帝雅馬來酸鹽（-5-[[4J2-(曱基-2-»比啶基胺基）乙氧基]苯 基]曱基]-2,4-噻唑啶二酮-2- 丁烯二酸鹽））及吡格列酮 (pioglitazone)(例如購自 Takeda Pharmaceuticals之 ACTOSTM 吼格列酮鹽酸鹽（5-[[4-[2-(5-乙基-2-°比啶基）乙氧基]苯基] 甲基]-2,4-]噻唑啶二酮單鹽酸鹽））。其他有用噻唑啶二酮 包括環格列_ (ciglitazone)、恩格列酮（englitazone)、達格 列酮（darglitazone)及BRL 49653，如揭示於以引用方式併 入本文中之WO 98/05331中者；ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物，如 揭示於以引用方式併入本文中之WO 00/76488中者；及 PPARy活化劑化合物，如揭示於以弓|用方式併入本文中之 美國專利第5,994,554號中者。 其他有用ΡΡΑΪΙγ活化劑化合物包括某些乙醯苯酚，如揭 示於以引用方式併入本文中之美國專利第5,859,051號中 者；某些喹啉苯基化合物，如揭示於以引用方式併入本文 中之WO 99/20275中者；芳基化合物，如揭示於以引用方 式併入本文中之WO 99/38845中者；某些1,4-經二取代苯 基化合物，如揭示於WO 00/63161中者；某些芳基化合 物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 01/00579中 116588.doc •65- 1329014

者；苯甲酸化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之 WO 01/12612及WO 01/12187中者；及經取代4-羥基-苯基 羥基酸化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 97/31907 中者。 ' PPARS化合物尤其可用於降低甘油三酸酯水平或升高 HDL水平。PPARS活化劑之非限制性實例包括適宜噻唑及 噁唑衍生物，例如C.A.S.登記號第317318-32-4號，如揭示 於以引用方式併入本文中之WO 01/00603中者；某些氟、 氣或硫苯氧基苯基乙酸，如揭示於以引用方式併入本文中 之WO 97/28149中者；適宜非-β-可氧化脂肪酸類似物，如 揭示於以引用方式併入本文中之美國專利第5,093,365號中 者；及PPAR5化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之 WO 99/04815 中者。

此外，具有多官能度用於活化PPARa、ΡΡΑΓΙγ及ΡΡΑΙΙδ 各種組合之化合物亦可用於本發明實施。非限制性實例包 括某些經取代芳基化合物，如如揭示於美國專利第 6,248,781 號；WO 00/23416 ； WO 00/23415 ； WO 00/23425、WO 00/23445 ； WO 00/23451 ；及 WO 00/63153(所有皆以引用方式併入本文中）中者，其描述為 有用PPARa及/或ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物。有用PPARa及/或 ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物之其他非限制性實例包括活化劑化合 物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 97/25042中 者；活化劑化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之 WO 00/63190中者；活化劑化合物，如揭示於以引用方式 116588.doc -66· 1329014

併入本文中之WO 01/21181中者；二芳基-噁（噻）唑化合 物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 01/16120中 者；化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 00/63196及WO 00/63209中者；經取代5-芳基-2,4-噻唑啶 二酮化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之美國專利 第6,008,237號中者；芳基噻唑啶二酮及芳基噁唑啶二酮化 合物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 00/78312及 WO 00/78313G中者；GW2331 或（2-(4-[二氟苯基]-1-庚基 脲基）乙基]苯氧基）-2-甲基丁酸化合物，如揭示於以引用 方式併入本文中之WO 98/05331中者；芳基化合物，如揭 示於以引用方式併入本文中之美國專利第6,166,049號中 者；噁唑化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 01/17994中者；及二硫咮化合物，如揭示於以引用方式併 入本文中之WO 01/25225及WO 01/25226中者》

其他有用PPAR活化劑化合物包括經取代节基噻唑啶-2,4-二酮化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 01/14349、WO 01/14350 及 WO/01/04351 中者；酼基羧酸化 合物，如揭示於以引用方式併入本文中之WO 00/50392中 者；殼二孢呋喃酮化合物，如揭示於以引用方式併入本文 中之WO 00/5 35 63中者；羧酸化合物，如揭示於以引用方 式併入本文中之WO 99/46232中者；化合物，如揭示於以 引用方式併入本文中之WO 99/12534中者；苯化合物，如 揭示於以引用方式併入本文中之WO 99/15520中者；鄰-甲 氧基苯甲醯胺化合物，如揭示於以引用方式併入本文中之 116588.doc •67- 1329014 WO 01/21578中者；及PPAR活化劑化合物，如揭示於以引 用方式併入本文中之WO 01/40192中者。 以治療有效量投與該（等）過氧化物酶體增殖物-活化受體 活化劑以治療特定病況，例如，曰劑量較佳介於約5〇毫克/ 天至約3000毫克/天、且更佳約5〇毫克/天至約2〇〇〇毫克/天 * 之間’其可以單一劑量或2-4個分開劑量給與。然而，實 際劑量應由主治臨床醫師確定且取決於諸如所投與化合物 之效能、患者年齡、體重、病況及反應等因素。 纟-替代性實施例中’本發明包括使用—種或多種說丁 抑制劑或ASBT抑制劑。該等ΙΒΑΤ抑制劑可抑制膽汁酸輸 送以降低LDL膽固醇水平。適宜ΙΒΑΤ抑制劑之非限制性實 例包括苯并噻呼，例如包括2,3,4,5-四氫_丨_苯并噻呼丨，卜二 氧化物結構之治療化合物，例如揭示於以引用方式併入本 文中之PCT專利申請案WO 00/38727中者。 一般而言，ΙΒΑΤ抑制劑之總日劑量可介於約〇.〇1毫克/ 天至約1000毫克/天、且較佳約0.1毫克/天至約50毫克/天 之間’其以單一劑量或2_4個分開劑量給與。 . 在另一替代性實施例中，本發明方法可進一步包括煙酸 •(尼亞新）及/或煙酸受體（「NAR」）激動劑作為脂質降低 劑。 本文所用「煙酸受體激動劑」係指任何包括將作為激動 劑對該煙酸受體起作用之化合物。化合物包括具有η比咬小 曱酸醋結構或。比嗪甲酸醋結構之彼等，其包括酸形式、 鹽、醋、兩性離子及互變異構體（若可用）。煙酸受體激動 116588.doc -68- 1329014 劑之實例包括煙酸戍四醇S旨、尼可。夫糖（nicofuranose)及阿 昔莫司（acipimox)(5-曱基°比嘻-2-甲酸4-氧化物）。煙酸及 NAR激動劑抑制肝中VLDL及其代謝產物LDL之生成並增 加HDL及apo A-1水平。適宜煙酸產品之實例係購自Kos之 NIASPAN®(尼亞新延遲釋放錠劑）。

一般而言，煙酸之總日劑量可介於約500毫克/天至約 10,000毫克/天、較佳約1000毫克/天至約8000毫克/天、且 更佳約3000毫克/天至約6000毫克/天之間，其可為單一劑 量或分開劑量。一般而言，NAR激動劑之總日劑量可介於 約1毫克/天至約100毫克/天之間。 在另一替代性實施例中，本發明方法可進一步包括一種 或多種ACAT抑制劑作為脂質降低劑。ACAT抑制劑降低 LDL及VLDL水平。ACAT係負責酯化過量細胞内膽固醇之 酵素且可降低VLDL(其係膽固醇酯化產物）之合成及包含 apoB-100-之脂蛋白之過量生產。

有用ACAT抑制劑之非限制性實例包括阿伐麥布 (avasimibe)([[2,4,6 -三（1-曱基乙基）苯基]乙醯基]胺基績 酸、2,6-雙（1-曱基乙基）苯基酯，其先前稱為CI-1011)、 HL-004、來西貝特（lecimibide)(DuP-128)及（：1^-277082(#-(2,4-二氟苯基）-#-[[4-(2,2-二曱基丙基）苯基]曱基]-ΑΓ-庚基 脈）。參見 P· Chang 等人之「Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis」，Drugs 2000 Jul ; 60(1) ; 55-93，其係以引用方式併入本文中。 一般而言，ACAT抑制劑之總日劑量可介於約0.1毫克/天 116588.doc •69· 1329014 至約1000毫克/天之間’其可為單一劑量或2_4個分開劑 量0 在另一替代性實施例中’本發明方法中所用之組合物可 進一步包括一種或多種與上文所討論之式Ι_χ化合物共投 與或與其組合之膽固醇酯轉移蛋白（「CETP」）抑制劑。 CETP係負責交換或轉移HDL攜帶之膽固醇酯及VLDL中之 甘油三酸醋。

適宜CETP抑制劑之非限制性實例揭示於Pct專利申請案 第WO 00/38721號及美國專利第6,147,090號中，其以引用 方式併入本文中。胰膽固醇酯水解酶（pCEH)抑制劑（例如 WAY-121898)亦可與上文所討論之該（等）纖維酸衍生物及 固醇吸收抑制劑共投與或與其組合。 一般而言，CETP抑制劑之總曰劑量可介於約〇 〇丨毫克/ 天至約1000毫克/天、且較佳約〇.5毫克/公斤體重/天至約 20毫克/公斤體重/天之間，其可為單一劑量或分開劑量。

在另一替代性實施例中，本發明方法可進一步包括丙丁 盼或其衍生物（例如揭示於美國專利第6，121，319號及第 6,147,250號中之AGI-1067及其他衍生物），其可作為膽固 醇降低劑降低LDL及HDL水平。 一般而言，丙丁酚或其衍生物之總日劑量可介於約1〇毫 克/天至約2000毫克/天、且較佳約5〇〇毫克/天至約15〇〇毫 克/天之間’其可為單一劑量或2_4個分開劑量。 在另一替代性實施例中，本發明方法可進一步包括一種 或多種低密度脂肪蛋白（LDL)受體活化劑作為脂質降低 116588.doc -70- 1329014 劑。適宜LDL-受體活化劑之非限制性實例包括HOE-402， 其係一種直接刺激LDL受體活性之咪唾咬基-嘴唆衍生物。 參見 M. Huettinger 等人之「Hypolipidemic activity of HOE- 402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway」，Arterioscler. Thromb· 1993; 13 : 1005-12。 一般而言，LDL受體活化劑之總曰劑量可介於約1毫克/ 天至約1000毫克/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑 量°

在另一替代性實施例中，本發明方法可進一步包括魚 油，其包含ω3脂肪酸（3-PUFA)，其作為脂質降低劑可降低 VLDL·及甘油三酸酯水平。一般而言，魚油或ω3脂肪酸之 總曰劑量可介於約1克/天至約30克/天之間，其可為單一劑 量或2-4個分開劑量》

在另一替代性實施例中’本發明方法可進一步包括天然 水溶性纖維（例如歐車前（psyllium)、瓜爾膠、燕麥及果 膠）’其可降低膽固醇水平。一般而言，天然水溶性纖維 之總日劑量可介於約〇. 1至約1 〇克/天之間，其可為單一劑 量或2-4個分開劑量。 在另一替代性實施例中，本發明方法可進一步包括植物 固醇、植物固烷醇及/或植物固烷醇之脂肪酸酯（例如 BENEC0L®人造奶油中所使用之榖固烧醇酯），其可降低 膽固醇水平。一般而言，植物固醇、植物固烷醇及/或植 物固烷醇之脂肪酸酯之總日劑量可介於約〇.5克/天至約2〇 克/天之間’其可為單一劑量或2-4個分開劑量。 116588.doc -71 · 1329014 如上所述，本發明組合物、治療組合及方法可包括至少 一 H3受體拮抗劑/逆激動劑。在一實施例中，該％受體括 抗劑逆激動劑可係咪唑類中任一種，例如闡述於w〇 95/ 14007及WO 99/2 1405(每一文獻皆以引用方式併入本文中） 中之彼等。 在本發明另一實施例中，提供本發明組合物、治療組合 及方法，其中至少一％受體拮抗劑/逆激動劑係下式之化 合物：

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： (1) R!係選自： (a) 芳基； (b) 雜芳基；

(c) 雜環烷基 (d) 烷基； (e) 核烧基；或 (0 烧基芳基； 其中該等Ri基團視情況可經1個至4個獨立選自下列之取代 基取代： (1) 鹵素（例如，Br、F或CM，較佳係F或C1); (2) 羥基（即-OH); (3) 較低碳數烷氧基（例如，（^至匕烷氧基，較佳 116588.doc •72· 1329014 係（^至（：4烷氧基，最佳係(^至匕烷氧基，更 佳係甲氧基）； (4) -CF3 ； (5) CF3〇-; (6) -NR4R5 ; (7) 苯基； (8) -N02， (9) -C02R4 ;

(10) -CON(R4)2，其令各R4相同或不同； (11) -S(O)m_N(R20)2，其中各r2〇係相同或不同，其 可為Η或烷基基團，較佳係（^至(：4烷基，最佳 係（^-(：2烷基，且更佳係甲基； (12) -CN ;或 (13) 烷基；或 (2) 1^與又·一起形成選自下列之基團：

(3) X，係選自：=C(0)、=C(NOR3)、=C(NNR4R5)、 0R3 0R3 N «20 或 ？20 —C CH —CH一C— ; (4) M1係碳； (5) M2係選自C或N ; (6) M3及M4皆獨立選自C或N ; 116588.doc •73· 1329014 (7) Y，係選自：-CH2-、=C(0)、=C(N〇R2〇)(其中 r2〇 係 如上所定義）或=c(s); (8) ZM系CVC6烷基基團； (9) R2係五或六-員雜芳基環，該六_員雜芳基環包括丄 個或2個氮原子且其餘環原子係碳，且該五員雜芳基環包 含1個或2個選自氮、氧或硫之雜原子且其餘環原子係碳； 該五員或六員雜芳基環視情況可經1個至3個獨立選自下列 之取代基取代：齒素、羥基、較低碳數烷基、較低碳數烷 氧基、-CF3、CF30-、-NR4R5、苯基、·Ν〇2、_c〇2R4、 -CON(R4)2 ’其中每個R4係相同或不同，其可為 -CH2NR4R5、-(N)C(NR4R5)2或-CN ; (10) R3係選自： (a) 氫； (b) Ci-Cs烧基； (c) 芳基；

(d) 雜芳基； (e) 雜環烷基； (0芳基烷基（例如芳基（q至C〇烷基，例如 -(CH2)W_芳基’其中w’為1至4、較佳為1或2且最佳為1， 例如-CH2笨基或-CH2經取代苯基）； (g)-(CH2)e-C(0)N(R4)2，其中每個r4皆相同或不 同， (h) -(CH2)e-C(0)0R4 ； (i) -(CH2)e-C(0)R3〇，其中R3〇係雜環烷基基團，例 116588.doc -74- 1329014 如’嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或吡咯啶基，且 包括

(j) -cf3 ;或 (k) -CH2CF3 ；

其中該芳基、雜芳基、雜環烷基及該芳基烷基之芳基部分 皆視情況可經1個至3個（較佳1個）選自下列之取代基取代： 鹵素（例如 F 或 Cl)、-OH、-OCF3、-CF3、_CN、-N(R45)2、 -C02R45、或_c(0)N(R45)2 ’其中各R45皆係獨立選自：η、 炫基、院基芳基或其中該芳基部分經1個至3個獨立選自 -CF3、-ΟΗ、鹵素、烷基、-Ν〇2或-CN之取代基取代的烷 基芳基；

(11) R4係選自.氮、Ci-Cg烧基、芳基、烧基芳基，該 等芳基及烧基芳基基團視情況可經1個至3個選自下列之取 代基取代：自素、-CF3、-0CF3、-OH、-N(R45)2、 -C02R45、-C(0)N(R45)2或-CN ;其中 R45係如上所定義； (12) R5係選自：氫、Ci-C6烧基、-C(0)R4、-C(〇)2R4或 -C(0)N(R4)2 ’其中各R4皆係獨立經選擇且I係如上所定 義； (13) 或者I及Rs與其所鍵結之氮原子一起形成五員或 六員雜環烷基環（例如嗎啉）； (14) R6係選自.烧基、芳基、烧基芳基、鹵素、經 基、較低碳數烷氧基、-CF3、CF30-、-NR4R5、苯基、_N〇2、 116588.doc •75- -co2r5 (15) (16) (17) 、-con(r4)2(其中每個R4相同或不同）或-CN， 心係選自：烷基、羥基、烷氧基或氟；

Ru係選自：烷基、羥基、烷氧基或氟； a'(R12下標）為〇至2 ; (18) b’(R12 下標）為 〇至 2 ; (19) c'(R6下標）為 〇至 2 ; (20) e’為 〇至 5 ; (21) m’為 1 或 2 ; (22) η’為 1、2或 3 ;及 (23) Ρ’為卜2或3’但限制條件係當Μ3^4二者皆係氮 時，則Ρ，為2或3(即，當Μ3及Μ2二者皆為氮時ρ,不為υ 其存在於該等治療組合中。 式XIII化合物之更佳定義係如下：

Ri較佳選自： (A)芳基（最佳苯基）； # (B)經取代芳基（例如經取代苯基），其中該經取代 芳基上之取代基最佳選自：⑴鹵素(例如，單齒素或二南 素），更佳係氯或氣、甚至更佳係單氣、二氯、單氣或二 敦；或（2)垸基’更佳係不具支鏈（即直鏈例如甲基）炫 基、甚至更佳係經取代烷基、仍更佳係經齒素（例如 或3個齒素原子，例如〇朗取代之貌基、甚至仍更佳經 氟原子取代之烷基、仍更佳三氟F基； (C)雜芳基，最佳係五員或六員雜芳基環、更佳係 六員雜芳基環、且仍更佳係„比咬基’雜芳基環之實例包括 U65SS.doc •76- 1329014 比唆基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基N-氧化物’最 佳之雜芳基環由下列例示：

—(D)經取代雜芳基，最佳係經鹵素或烷基取代之雜 芳土 (例如’鹵代吡啶基(例 > 氟吡啶基)及烷基噻唑基 =係經取代雜芳基，#中該等取代基係獨立選自相同或 不同的烧基基圈（甚至更佳—直鏈貌基基團，例 仍更佳經燒基取代之㈣基，且甚至更佳係、

(烷基) 仍甚佳係 且

(E)當心與乂，一起結合時， ;或 則該部分係

116588.doc •77- 1329014 其中C’最佳為〇或1 ’且當c，為1時，則心最佳係鹵素且當 C'為1時，則r6更佳係氟。 X較佳係=C(NOR3)，其中&較佳選自H、烷基或經鹵素 取代之烷基（例如經氟取代之烷基，例如ΤΗ/。）、最佳 院基、更佳甲基或乙基且仍更佳甲基。 M2較佳係氮。 η'較佳為2。 a'較佳為〇或1，且最佳為〇。 b·較佳為〇或1，且最佳為〇。 c較佳為0或1 ’且最佳為〇 ,且當(：為i時，則心較佳係鹵 素’且當c為1時，R6最佳係氟。 e·較佳為1至5。 Y'較佳係=C(0)(即=C=〇)。 Μ及M4較佳經選擇以使：一個為碳且其他為氮，或 (2)二者皆為氮，且Μ3最佳為碳。

Ρ'較佳為2。 較佳係(：丨至（：3烷基，且最佳係 ch3 —ch2 - 或—一 。 R·2較佳係六員雜芳基環’最佳係D比咬基、經取代D比咬 基、嘧啶基或經取代嘧啶基，更佳係吡啶基、經_NR4R5取 代之吡啶基、嘧啶基或經-NIK取代之嘧啶基，仍更佳係 吡啶基、經-NH2取代之吡啶基（即心及R5皆為η)、嘧啶基 或經-NHZ取代之嘧啶基（即1及尺5皆為η)，且甚至更佳係 116588.doc -78- 1329014

且仍甚至更佳係

R3較佳係Η或烷基，最佳係Η或曱基。 R4較佳係Η或較低碳數烷基，最佳係Η或甲基且更佳係 Η

Rs較佳係Η、匕至匕烷基或-C(0)R4，最佳係η或甲基 且更佳係Η。

Ru較佳係烷基、羥基或氟，且最佳係Η。

Rn較佳係烷基、羥基或氟，且最佳係Η。 製備式XIII化合物之方法為彼等熟習此項技術者所 知。適宜方法之非限制性實例揭示於以引用方式併入本: 中之美國專利第6,720,328 Β1號中。 用於本發明之式XIII化合物之實例由下式表示：

I I I (X 116588.doc -79· 1329014

ch3 /〇 N

(XIIIB)， 及

ch3

(XIIIC)， (XIIID)。 在另一實施例中，本發明提供本發明組合物、治療組合 及方法，其中至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑係下式化 合物：

或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 虛線表示可選雙鍵； a1為0至2 ; η'為 1、2 或 3 ; 116588.doc -80 - 1329014 p'為 1、2 或 3 ; r·為 Ο、1、2 或 3 ; 其中限制條件係當Μ2係Ν時，ρ，不為1 ;且當r，為。時， M2係C(R3”且pi，之和為1至* ; M1 係 C(R3)或 N ; M2係 C(R3)或 N ; X·係一鍵或匸广^伸燒基； Y 係 C(O) C(S)-、_(CH2)q.-、-NR4C(0)-、_c(0)NR4-、-c(o)ch2·、-scv、_N(R4)_、_nh c(=n cn)或 CN)抓；其中限制條件係當M1係N時，Υ·不為-輝⑼-或棚香n-叫；t μ2係Ν時⑼脚或 -C(-N-CN)··.;且當 γ，係 _N(R4)n ⑽ C(R3); • q’為1至5,前提條件係當心河2二者皆為⑽f為2至

-c(o)-、 Z·係一鍵、cvc6伸烷基、CVC6伸烯基 _CH(CN)_、-S〇2_ 或-CH2C(0)NR4-;

RA

116588.doc -81 · 1329014

Q 係-n(r8)-、-S-或 ; k'為〇、1、2、3或4; kl 為 0、1、2或 3 ;

k2 為 〇、1或 2 ; R係H、Cl-C6烧基、自素（Ci_C6)垸基、Ci C6烧氧基、 (cvc6)烧氧基_(Cl_C6)烧基-、（Ci C6)焼氧基a心)烧氧 基、（cvc6)烧氧基·((ν〇6)烧基_s〇Q2、R32_芳基％⑺院

氧基-、R32-芳基烷基_、R32_芳基、R32芳氧基、 R32-雜芳基、（C3-C6)環烷基、（C3_C6)環烷基_(Ci C6)烷 基、（C3-C6)環烧基-(Ci_c6)院氧基、（C3_C6)環烷基氧基_ 、尺37_雜環烷基、R3”雜環烷基_氧基_、r37雜環烷基_(Ci· c6)烷氧基、N(r3())(R3iHCi_C6)烷基-、-N(R3〇)(R3i)、 -NH-(C丨-C6)烷基-〇_(Cl_C6)烷基、_nhc(〇)nh(R29)、r29_ S(〇)〇-2-、南素（Cl_c6)烷基 _s(〇)〇2_、n(R3〇)(R3i)_(Ci_C6) 烧基- S(O)0_2_或苯甲酿基； R8係H、CVC6烷基、鹵素（Ci-Ce)烷基-、（CVC6)烷氧基-(CVC6)烷基·、r32-芳基（Ci_c6)烷基_、r32_芳基、r32_雜芳 116588.doc • 82 · 1329014 基、（C3-C6)環烧基、（c3_C6)環院基_(C1_C6)烧基、R”雜 環烷基、n(r30)(r31)_(Ci_C6)烷基、R29_s(〇)2、自素 c6)烧基-s(0)2-、R29_s(0)。基、鹵素（Ci〇烧 基-S(〇)(M-(C2-C6)烷基-;

R3係具有1或2個獨立選自N或N_〇之雜原子且其餘環原 子係碳之六-員雜芳基環；具有i、2、3或4個獨立選自n、 Ο或S之雜原子且其餘環原子係碳之五-員雜芳基環；R32_ 喹啉基；R32-芳基；雜環烷基；（C3_C6)環烷基；Ci C6烷 基；氫；硫茚基；

;或n々nh， 其中該六-員雜芳基環或該五-員雜芳基環視情況經1取 代； R3係Η、齒素、CrCfi烷基、-oh、（CVC6)烷氧基或 -NHSOHC^-Ce)烷基；

R4獨立選自由下列組成之群：氫、Ci-C6烷基、C3-C6環 烷基、（C3-C6)環烷基（CVC6)烷基、R33-芳基、R33-芳基 (CVC6)烷基及r32_雜芳基； R5 係氫、CVQ烷基、-C(0)R2。、-C(0)2R2。、-C(O)N(R20)2、 (CrCJ烷基-S〇2-或（c丨-c6)烷基-so2-nh-; 或者R4及r5與其所連接之氮一起形成氮雜環丁基、°比咯 啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或嗎啉基環； R6係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基： 116588.doc -83 - l329〇i4 -OH、鹵素、（VCe烷基-、C「C6烷氧基、CVCe烷硫基、 -CF3 ' -NR4R5 ' -CH2-NR4R5 ' -NHS02R22 > -N(S02R22)2 ' 苯基、r33-苯基、no2、_C02R4、_con(r4)2、

R7係-N(R29)-、-0-或-S(O)0-2_，

Ru獨立選自由CrC6烷基、羥基、CrC6烷氧基或氟組成 之群，前提條件係當Rl2係經基或襄時，則R12不鍵結至她 鄰氮之碳；或者兩個R!2取代基形成自一個環碳至另一個 非毗鄰環碳之（^至（：2烷基橋；或者R12係=0; R”獨立選自由CrC6烷基、羥基、Cl-C6烷氧基或氟組成 之群’前提條件係當R1S係羥基或氟時，則Ru不鍵結於相 鄰II之碳；或者兩個！^3取代基形成自一個環碳至另一個 非毗鄰環碳之(：丨至（：2烷基橋；或者r13係=0;

R·2獨立選自由氫、C「C6烷基或芳基組成之群，其中該 芳基基團視情況可經1個至3個獨立選自卣素、-CF 、 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代；或者當存在兩個基 團時，該等兩個R2〇基團與其所鍵結之氮可一起形成五員 或六員雜環環； R22係Ci-C6院基、R_34·芳基或雜環燒基； R24係 H、Ci-C6烧基、-S02RdR34_芳基； R25獨立選自由下列組成之群：Ci_C6烷基、南素 -™、佩、-CF3、_〇H、Cl_Cj 氧基、（Μ)烧基 116588.doc • 84 · 1329014 C(O)-、芳基-C(O)-、-c(o)or29、-N(R4)(R5)、n(r4)(r5)-C(O)-、NdXD-SCOVz-、R22-S(O)0-2-、齒素-(CrD烷 基-或鹵素-(CVC6)烷氧基-(Ci-Ce)烷基-; R29係H、Ci-Ce烷基、C3-C6環烷基、R35_芳基或r35_芳基 (Ci_C6)烧基-;

R3〇係Η、Ci-Ce烧基-、R35-芳基或R35-芳基烧基-; R3i 係 Η、CVCe烷基-、R35-芳基、R35_ 芳基（Cl_c6)烷基-、R35_ 雜芳基、（CVCe)烷基-C(O)-、R35_ 芳基 _c(〇)_、 N(R4 )(R5)-C(0)-、（Ci-C^)烧基-S(0)2-或 R35-芳基-S(0)2-; 或者 R30 與 R31 —起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-且與其所連接之氮形成一環；

R32係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基： Η、-OH、函素、Cj-Ce烷基、Cj-Ce烷氧基、r35-芳基-〇_ 、-SR22 ' -CF3、_OCF3、-〇CHF2、-NR39R40、苯基、r33_ 苯基、N〇2、-C〇2R39、-C〇N(R39)2、-S(〇)2R22、-S(〇)2N(R2〇)2、 -N(R24)S(0)2R22、-CN、羥基-(C^-Ce)烧基-、-〇CH2CH2OR22及 R35_芳基（Ci-C6)烧基-O- ’或者Btb鄰碳原子上兩個r32基團 一起形成-OCH2〇_ 或- 0(CH2)2〇_基團； R33係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基：c!- C6烧基、卤素、-CN、-N〇2、-CF3、-〇CF3、_0CHF2及 _〇- (CVC6)烷基； R34係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基：Η、 鹵素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3 ; R35係1個至3個獨立選自氫、鹵素、Cl-C6烷基、經基、 116588.doc •85· 1329014

Ci-C6烷氧基、苯氧基、_CF3、-N(R36)2、-C〇〇R2Q及-N〇2 之取代基；

Rw獨立選自由11及（：1-(：6烷基組成之群； R·37係1個至3個獨立選自氫、鹵素、C!-C6烧基、經基、 c「c6烷氧基、苯氧基、_cf3、-n(r36)2、-COOR2。、-C(0)N(R29)2 及-N〇2之取代基，或者r37係一個或兩個=〇基團； Κ·38係Η、Ci-C6烧基、R_3 5_芳基、尺35_芳基（Ci-Ce)院基-、（CVC6)烷基-S〇2或鹵素（CVC6)烷基-S02-;.

R”係獨立選自由下列組成之群：氫、C!-C6烷基、C3-C6 環烷基、（C3-C6)環烷基（Ci-CJ烷基、R33-芳基、R33-芳基 (CVC6)烷基及R32-雜芳基；及 Κ·40係風、Ci-C6烧基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、 ((VC6)烷基-S〇2-或（(：丨-(：6)烷基-so2-nh-; 或者R3 9及R4G與其所連接之氮一起形成氣雜環丁基、0比 哈咬基、六氫°比咬基、六氫η比嗓基或嗎琳基環。

製備式XIV化合物之方法已為彼等熟習此項技術者所熟 知。適宜方法之非限制性實例揭示於以引用方式併入本文 中之美國公開案第US 2004/0097483Α1號中。 在另一實施例中，本發明提供本發明組合物、治療組合 及方法，其中該Η3受體拮抗劑/逆激動劑係下式化合物：

H6588.doc -86. 1329014 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： a'為0至3 ; b·為0至3 ; η'為 1、2 或 3 ; ρ'為 1、2 或 3 ; r'為 0、1、2 或 3 ; X'係一鍵或心-匕伸烷基； M1係CH或N ;

M2係 C(R3)或 N ; 其中限制條件係當M2係N時，ρ'不為1 ;且當r'為0時， M2係C(R3);且ρ·與r·之和為1至4 ; Y'係-C(=0)-、-C(=S)- ' -(CH2)q- ' -NR4C(=0)- ' -C(=0)NR4-、-C(=0)CH2-、-SOu-、-C(=N-CN)-NH-或 -NH-C(=N-CN)-;其中限制條件係當M1係N時，Υ·不為 -NR4C(=0)-或-NH-C(=N-CN)-;且當 Μ2 係 Ν 時，Υ，不為

-C(=0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; q'為1至5，前提條件係當M1及M2二者皆為N時，q'不為 Z1係一鍵、CVC6伸烷基、C2-C6伸烯基、-C(=0)-、 -CH(CN)-或-CH2C(=0)NR4_ ; 心係 116588.doc • 87 · 1329014

Q·係-n(r8)-、_s-或; k’為〇、i、2、3或 4; kl為 0、1、2或3 ; k2 為 〇、1或 2 ; 虛線代表可選雙鍵；

R及R7fc白獨立選自由下列組成之群：Η、Ci_C6烧基齒 素（(^-(：6)烧基-、（：丨-(：6貌氧基、（CiC6)烧氧基_(Ci_C6)烧 基-、（cvcd-烧氧基-(Cl_C6)烧氧基、烧氧基 c6)烷基-sow、r32-芳基（Cl_c6)烷氧基、R32 芳基_(Ci_C6) 烧基-、r32-芳基、r32-芳氧基、汉32_雜芳基、（C3_c6)環烷 基、（C3-C6)環烧基-(CVCe)院基、（c3-c6)環烧基-(Ci-Ce)烧 氧基、（C3-C6)環烷基-氧基_、雜環_烧基、n(r3())(R31)· (Ci-Ce)烧基-、-N(R3〇)(R31)、基-0-((:^6) 烷基、-NHC(0)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、鹵素（(^-(：6)烷基-S(0)〇_2-、烷基-S(O)0.2- ' 苯甲醯基、 (CVC6)烷氧基-羰基、R37·雜環烷基-N(R29)-C(0)-、（Ci-C6) 烷基-N(R29)-C(0)-、（CVC6)烷基-NCCrCs 烷氧基）-C(0)-及 -C(=NOR36)R36 ;且當該可選雙鍵不存在時，r7可係oh ; 116588.doc -88- R8係Η、Ci-C6烷基、齒素（c丨-C6)烷基-、（c丨_c6)烷氧基· (C2-C6)烧基…R”-芳基（Ci_C6)烧基…&芳基、‘雜芳 基R32-雜芳基（CVC6)烧基-、（c3-c6)環烷基、（C3_C6)環 烷基-(CVC；6)烷基、汉37_雜環烷基、尺37_雜環烷基烷 基 N(R3〇)(R31)-(C2-C6)烧基-、R29-S(〇)2-、自素（Ci_c6)烧 基-S(0)2-、R29-S(〇)〇 烷基、卣素（CiC6)烷基 _ 烧基…（(VC6)烧基_N(R29) s〇2 或R32 雜芳 基-S 〇2 ; 汉2係具有1或2個獨立選自N4N_0之雜原子且其餘環原 子係碳之六-員雜芳基環；具有1、2或3個獨立選自N、〇或 S之雜原子且其餘環原子係碳之五_M雜芳基環；R”_喧琳 基；Κ·32-芳基； 〇：:> Λ/Χ.Λ · 或雜衣烷基，其中該六-員雜芳基環或該五員雜芳基環 視情況經116取代； R3係Η、鹵素、Ci_C6烷基、_〇Η或（CiC6)烷氧基； R4係獨立選自由下列組成之群：氫、（VC6焼基、c3-c6 裒烷基（C3_C6)環烷基（C〗-C6)烷基、R33-芳基、R33_芳基 (Ci-C6)烷基及r33•雜芳基； 5係氫 C1-C6烷基、-C(〇)R2。、-c(o)2r2。、_C(0)N(R2〇)2、 R33-芳基（Ci-Ce)烷基或（Ci_C6)烷基 _s〇2_ ; 6係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基： -〇H、自素、C1_C6烷基、（VC6烷氧基、-CF3、_NR4R5、 116588.doc -89- 1329014 -(Ci-CJ 烷基-NR4R5、苯基、r33-笨基、N〇2、_c〇2r4、 -con(r4)2、權(：(〇)雖4)2、r32-雜芳基 _s〇2_nh_、r32_ 芳基-(CVC6)烷基-NH-、Rn-雜芳基-(Cl_c6)烷基 _NH·、 R32-雜芳基-NH-C(0)-NH-及 R37-雜環-烷基 _n(R29)-C(0)-;

Ru係獨立選自由C^-C6烷基、羥基、Cl-C6烷氧基或氟組 成之群，前提條件係當尺!2係羥基或氟時，則r12不鍵結於 础鄰氮之碳；或者R1Z形成自一個環碳至另一個環碳之Ci 至C2烧基橋；

R”係獨立選自由CrC6烷基、羥基、Cl-C6烷氧基或氟組 成之群’則提條件係當Rls係經基或私時，則Ru不鍵結於 础鄰氮之碳；或者形成自一個環碳至另一個環碳之心至匕 烷基橋；或者R13係=〇 ; R2〇獨立選自由氫、Ci-C0烧基或芳基組成之群，其中該 芳基基團視情況可經1個至3個獨立選自齒素、_CF3、 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代；或者當存在兩個尺2〇基

團時，該等兩個R2〇基團與其所鍵結之氮可一起形成五員 或六員雜環環； R·22係CVC6燒基、R_34_芳基或雜環烧基； R24係 H、CVCe 烧基、-S02R22 或 r34_芳基；

Ru係獨立選自由下列組成之群：Ci_C0烷基、鹵素、 -CF3、-OH、Ct-C6 烷氧基、（Cl_C6)烷基-C(〇)·、芳基 c(o)-、n(r4)(r5)-c(o)_、n(R4)(R5)_s(〇)i 2•、齒素 C6)烧基-或自素-((^-06)烧氧基_(Ci_C6)烧基_ ; R29係Η、烷基、R35-芳基或R35_芳基（Ci_C6)烷基_丨 •90· 116588.doc 1329014 R30係Η、Ci-C6院基-、R35-芳基或R35-芳基（CVC6)炫基-; R31係Η、CVCe烷基-、R35-芳基、R35-芳基（CVC6)烷基-、（CVC6)烷基-c(o)-、r35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(0)-、 (CVC6)烷基-S(0)2-或 R35-芳基-s(o)2-; 或者 R3〇 與 R31 —起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且與其所連接之氮形成環； R32係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基：

Η、-OH、齒素、（VC6烷基、Ci-Ce烷氧基、R35-芳基-0_ 、-SR22、-CF3、-OCF3、-〇CHF2、-NR4R5、苯基、R33_ 苯 基、no2、-C02R4、-CON(R4)2、_S(0)2R22、_S(〇)2N(R20)2、 -N(R24)S(0)2R22、-CN、羥基-(Ci-Ce)烷基-、-〇CH2CH2OR22 及R·35-芳基（C^-C6)烧基-O-，其中該芳基基團視情況可經1 個至3個獨立經選擇之鹵素取代； R33係1個至3個獨立選自由CVC6烧基、鹵素、-CN、 -N〇2、_OCHF2及-。-((:广⑸烷基組成之群之取代基；

R34係1個至3個獨立選自由H、鹵素、-CF3、-OCF3、 -OH及-〇CH3組成之群之取代基； R35係1個至3個獨立選自由氫、鹵素、Cl-C6烷基、經 基、CVC6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及 -N〇2組成之群之取代基； R36係獨立選自由Η及Ci-C6烧基組成之群；及 R”係獨立選自由Η、C「C6烷基及（Cl_c6)烷氧基羰基組 成之群。 較佳之式XV化合物包括下列化合物，其中： 116588.doc -91· 1329014

Rl較佳係3-吲哚基或卜吲哚基。該Ri取代基中較佳存在 雙鍵。 R較佳係Η、烷基、r32_芳基、尺32_雜芳基、（Ci_C6)烷氧 基-羰基或（CVC6)烷基-N(R29)-C(0)- »當R係（CVC6)烷基 -N(R29)-C(0)·時，r29較佳係η或Cl_C6烷基。更佳地，r係 R·32·芳基或雜芳基。尤佳者係r32_苯基及尺3211比啶基。 R7較佳係Η。 R8較佳係H、R32·芳基（Cl_C6)烷基-、Rn_雜芳基（Ci_c6) 烷基-、R32-芳基、r32-雜芳基、（Cl_C6)烷基 _n(R29)_s〇2· 或R37-雜環烧基（CVC6)烷基。尤佳者係η、R32-苄基、 R32-°比啶基甲基、（CrCU)烷基-N(R29)-S〇2-(其中R29係Η或 Ci-Ce烧基）及六氫η比咬基乙基。 R25較佳係Η、鹵素或-CF3且k，為0或1 ^當R1係吲哚之氮 雜_或一氮雜衍生物時，R較佳如上所定義，且ki及k2皆較 佳為0。

X'較佳係一鍵。 R2較佳係視情況經1個取代基取代之六-員雜芳基環。更 佳地，R2係視情況經-NH2取代之吡啶基、嘧啶基或塔嗪 基。 V較佳係-C(O)-。 較佳係直鏈或具支鏈C^-C3烷基。亞曱基係尤佳之z基 團。 M1較佳係N ; a1較佳為〇 ;且β較佳為2;含Μι之環中較 佳不存在可選雙鍵（即，存在單鍵）。 116588.doc •92- i329〇14 M2較佳係C(R3)，其中&係氫或氟；bi較佳為〇 ; r，較佳 為1 ;且ρ·較佳為2。 製備式XV化合物之方法已為彼等熟習此項技術者所熟 知。適宜方法之非限制性實例揭示於以引用方式併入本文 中之美國公開案第US 2004/0019099Α1號中。 在另一實施例中，本發明提供組合物、治療組合及方 法，其中至少一 ％受體拮抗劑/逆激動劑係式χνι化合物：

Ζ， (XVI) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： (A) R!係選自： (1) 芳基； (2) 雜芳基； (3) 雜環烷基

(4) 烷基； (5) -C(〇)N(R4B)2 ； (6) 環烷基； (7) 芳基烷基； (8)雜芳基雜芳基（例如，異噁唑基噻吩基或吡啶 基噻吩基）；或 (9)—選自下列之基團： H6588.doc •93· 1329014

該芳基（參見上文（A)(1))、雜芳基（參見上文（A)(2))、芳基

烷基（參見上文（A)(7))之芳基部分、式π(參見上文（a)(9)) 之苯基環、式111(參見上文（A)(9))之苯基環、式IVB(參見 上文（A)(9))之苯基環或式IVD(參見上文（A)(9))之苯基環視 情況可經1個至3個獨立選自下列之取代基取代： (1) 鹵素（例如’ Br、F或CH，較佳係F或C1); (2) 羥基（即-OH); (3) 較低碳數烷氧基（例如，（^至(：6烷氧基，較佳

(^至（：4烷氧基’更佳（^至^烷氧基，最佳甲 氧基）； (4) -〇芳基（即，芳氧基）； (5) -SR22 ； (6) -CF3 ； (7) -OCF3 ; (8) -OCHF2 ; (9) -NR4R5 ; (10) 苯基； 116588.doc -94- 1329014 (11) N〇2 « (12) -C02R4 ; (13) -CON(R4)2，其中每個R4皆係相同或不同； (14) -S(0)2R22 ； (15) -S(O)2N(R20)2，其中每個r2〇皆係相同或不 同； (16) -N(R24)S(0)2R22 ； (17) -CN ；

(18) -CH2OH ； (19) -OCH2CH2OR22 ; (20) 烧基（例如，C!至C4，例如甲基）； (21) 經取代苯基，其中該苯基具有1個至3個獨立 選自烷基、_ 素、-CN、-N02、-OCHF2、-0 烷基之取代基；

(22) -Ο烧基芳基（較佳係-〇烧基苯基或_〇烧基_經 取代苯基’例如-OCH2二氣笨基，例如_〇ch2-2,6-二氯笨基或-〇CH2-2-氣-6-氟苯基），其中 該芳基基團視情況可經1個至3個獨立經選擇 之鹵素取代；或 (23) 苯基； (B) X1係選自烷基（例如’ -(CH2)q.-或具支鏈院基）或 -S(0)2_， (C) Y’表示 (1) 一單鍵（即，Y'表示自M1至M2之直接鍵< 116S88.doc •95- (2) Y’ 係選自 _C(0)-、-C(S)-、_(CH2)q._ 或 _NR4C(0)-;其中限制條件係： (a) 當M1係N時’則γ，不係_NR4c(〇)_ ;且 (b) 當Y'係一鍵時，則Mi及M2二者皆為碳； (D) M1及M2皆獨立選自^或N ; (E) z係選自· Cl.C6烷基、_s〇2_、_c⑴)或 (F) 係選自：

(1) 具有1個或2個獨立選自N*N_〇(即N_氧化物） 之雜原子且其餘環原子係碳之六_員雜芳基 環； (2) 具有1個至3個選自氮、氧或硫之雜原子且其 餘環原子係碳之五-員雜芳基環；或 (3) 院基基團’較佳係（^至（：4烷基基團，更佳係 甲基；

(4) 芳基基團，例如苯基或經取代苯基（較佳係苯 基），其中該經取代苯基係經1個至3個獨立選 自下列之取代基取代：鹵素、-〇烷基、_〇CF3、 •CF3、-CN、-N〇2、-NHC(0)CHd-0(CH2)q，N(R1()A)2 ; (5) -N(R11A)2，其中每個R"a皆獨立選自：η、垸 基（例如異丙基）或芳基（例如苯基），較佳一個 以以係Η且另一個係苯基或烷基（例如異丙 基）； (6) —具有下式之基團： 116588.doc •96· 1329014

(7) 雜芳基雜芳基基團，例如

該五員雜芳基環（上文（F)(2))或六_員雜芳基環（上文 視情況經1個至3個選自下列之取代基取代： (a) _ 素； (b) 羥基； (c) 較低碳數烷基； (d) 較低碳數烷氧基； (e) -CF3 ； (f) -NR4R5 ；

(g) 苯基； (h) -N〇2 ； (i) -C(0)N(R4)2(其中每個R4皆相同或不 同）； (j) -C(〇)2R4 ;或 (k) 苯基，其經1個至3個獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、-〇院基、-〇CF3、-cf3、 -CN、-N〇2或-O(CH2)qN(R10A)2 ; (G) R3係選自： 116588.doc -97· 丄：^Ui4 〇) 芳基； (2) 雜芳基； (3) 雜環烷基 (4) 炫基；或 (5) 環烷基； 八中該芳基或雜芳基I基團視情況可經丨個至3個獨立選 下列之取代基取代：

(a) 鹵素（例如，Br、p^cl，較佳17或(：1); (b) 羥基（即-oh); (c) 較低碳數烷氧基（例如，（^至匕烷氧基， 較佳係q至C4烷氧基，更佳係（^至^^烷 氧基，最佳係甲氧基）； (d) -0芳基（即芳氧基）； (S ) - S R-2 2 » ⑴-CF3 ;

(g) -〇cf3 ； (h) -0CHF2 ； (i) -NR4R5 ； (j) 苯基； (k) -N02， (l) -CO2R4 > (m) -CON(R4)2，其中每個r4皆相同或不同； (n) -S(0)2R>22， (o) -S(O)2N(R20)2，其中每個R20皆相同或不 116S88.doc -98- 1329014

同； (p) -N(R24)S(0)2R22 ； (q) -CN ； (r) -CH2OH ； (s) -OCH2CH2OR22 ;或 ⑴烧基； (H) R4係選自： (1) 氫； (2) Ci-Ce 烧基； (3) 環烷基； (4) 環烷基烷基（例如環丙基-CH2-或環己基-CH2-); (5) 雜環炫基烧基（例如，四氫呋喃基-CH2-); (6) 橋接二環環烷基環，例如：

(8) 芳基 1329014 (9) 芳基烷基； (10) 烷基芳基； (11) -(CH2)diCH(Rl2A)2，其中 d為 1 至 3(較佳為 1)， 且每個R12A皆獨立選自苯基或經取代苯基， 該經取代苯基係經1個至3個獨立選自：鹵 素、-0烷基、-〇CF3、-CF3、-CN或-N〇2之取 代基取代，例如

(12) 雜環烷基雜芳基，例如

;或 (13) -(Cj C6)伸烷基-O-R22(例如·CsHsOCHO ; 其中該芳基R4基團、該芳基烷基尺4基團之芳 基部分或該烷基芳基R4基團之芳基部分視情 況可經1個至3個獨立選自下列之取代基取 代： (a) 鹵素； (b) 羥基； (c) 較低碳數烷基； (d) 較低碳數烷氧基； (e) -CF3 ； 116588.doc • 100- 1329014 (f) -N(R2〇)(R24) » (g) 苯基； (h) -N02 ； (i) -c(o)n(R2〇)2(其中每個r2〇皆相同或不 同）， (j) -C(0)R22 ； ⑴_(CH2)k••環烷基；

(j) _(CH2)q·-芳基；或 (k) -(CH2)m.-OR2 2 ; ⑴每似4B皆獨立選自：H、雜芳基（例如吨咬基）、烧 基 '烯基（例如烯丙基）、一下式之基團

芳基烷基（例如苄基）或其中該芳基部分經丨個至3個獨立選 自鹵素之取代基取代之芳基烧基（例如對_ci·苯基）； 較佳一個R4B係Η ; (J) I係選自：氫、（VC6烷基、_c(0)2。（例如_c(〇)烷 基，例如-C(0)CH3)、-C(O)2r20、_C(〇)N(R2〇)2(其中每個 R2〇皆相同或不同）； (K) 每個r10A皆獨立選自H*c丨至C6烷基（例如甲基）， 或者每個RIGA與其所鍵結之氮原子一起形成4至7員雜&環烷 基環； I & (L) R12 係 (1)選自烧基、羥基、烷氧基或氟，前提條件係 • 10卜 116588.doc 1329014 ▲ R〗2係經基或氟時，則Ri2不鍵結於此鄰氮 之碳；或 (2) R丨2形成自一個環碳至另一個環碳之烷基橋， 此橋接環系統之實例係： (M) R13 係

(1) 選自烷基、羥基、烷氧基或氟，前提條件係 當1^3係羥基或氟時，則Ri3不鍵結於毗鄰氮 之碳；或 (2) Rn形成自一個環碳至另一個環碳之烷基橋， 此橋接環系統之實例係：

(N) R2〇係選自氫、烧基或芳基，其中該芳基基團視情 況可經自1個至3個獨立選自下列之基團取代：齒素、 CF3、-OCF3、羥基或甲氧基，或者當存在兩個基團 時’該等兩個Ru基團與其所鍵結之氮一起形成五員或六 員雜環狀環； (〇) R22係選自：雜環烧基（例如，嗎琳基或吼洛咬 基）、烷基或芳基，其中該芳基基圏視情況可經丨個至3個 獨立選自齒素、-CF3、-OCF3、羥基或曱氧基之基團取 116588.doc • 102· 1329014 代； (P) R24係選自：氫、烷基、-SO^2或芳基，其中該芳 基基團視情況可經1個至3個獨立選自画素、—CL、 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代； (Q) a'為 〇 至 2 ; (R) b'為 〇至 2 ; (S) k'為 1 至 5 ; (T) m·為 2 至 5 ; ·· (U) n'為1、2或3，其中限制條件係當，則n,不 (V) Ρ'為1、2或3，其中限制條件係當μ2係Ν時，則ρ，不 為1 ; (W) q’為1至5 ;及 (X) r’為1、2或3，其中限制條件係當r，為2或3時，則M2 係C且f為1。

製備式XVI化合物之方法已為彼等熟習此項技術者所熟 知。適宜方法之非限制性實例揭示於以引用方式併入本文 中之美國專利第6,849,621 B2號中。 在另一實施例中，本發明提供本發明組合物、治療組合 及方法，其中至少一H3受體拮抗劑/逆激動劑係式χνπ化 合物：

XVII 116588.doc •103· 1329014 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 虛線表示可選雙鍵； a·為0至3 ; b'為0至3 ; η，為 1、2 或 3 ; - ρ'為 1、2 或 3 ; r’為 0、1、2或 3 ; 其中限制條件係當M2係N時，ρ'不為1 ;且當r'為0時， Μ2係C ;且ρ·與r'之和為1至4 ; A'係一鍵或(^-(：6伸烷基； M1係CH或N ; M2係 C(R3)或 N ; Y'係-C(=0)-、-C(=S)-、_(CH2)q. -、-nr4c(=o)_、

-C( = 0)NR4-、-C(=0)CH2-、-SO卜2-、-NH-C(=N-CN)-或 -C(=N-CN)-NH-;其中限制條件係當M1係N時，不為 -NR4C(=0)-或-NH-C(=N-CN)-;且當 Μ2 係 Ν 時，Υ，不係 -C( = 0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; q'為1至5，前提條件係當M1及M2二者皆為N時，q·不為 Z1係一鍵、Ci-C6伸烷基、（VC6伸烯基、-C(=0)-、 -CH(CN)-或-CH2C(=0)NR4-; 心係 116588.doc •104· 1329014

k’為 0、1、2、3或 4 ; kl為 0、1、2或3 ; k2 為 Ο、1或 2 ;

R係 H、CVC6 烧基、經基-(C2-C6)烧基-、il 素-(Ci-Cs)烧 基-、自素-(Ci-Ce)院氧基-(Ci-C6)炫•基、R29-〇-C(0)-(Ci· c6)烷基·、（CVC6)烷氧基-(CVC6)烷基-、

C6)院基-、（CVC6)烷氧基-(CVCd烷氧基-(Ci-Cfi)烷基-、 R32-芳基、R32-芳基（Cl_c6)烧基_、r32_芳氧基（Ci_c6)燒基_ 、R32-雜芳基、R32-雜芳基（Ci_C6)烷基…（C3_C6)環烷基、 (c3-c6)環烷基（Cl_c6)烷基 _、烷 基·或雜環烷基（Ci-C6)烷基; R 2係具有1或2個獨立選自N或N _ 〇之雜原子且苴 子係碳之六-員雜芳基環；具有1、2或3個獨立選、、衣’、 S之雜原子且其餘環原子係碳之五·員雜芳A 〇或 基；^芳基；雜環烧基；

116588.doc 1329014 其·中該六-員雜芳基環或該五-員雜芳基環視情況經尺6取 代； X'係C或N ; Q'係一鍵或匕-匕伸烷基； Q1 係一鍵、cvcdt 烷基或-n(r4)-; R3係Η、鹵素、Cl-c6烷基、-OH或（CrCe)烷氧基；

R4係獨立選自由下列組成之群：氫、C丨-c6烷基、c3-c6 環院基、（c3-c6)環烷基（CVC6)烷基、R33-芳基、R33-芳基 (Ci-C6)烷基及义32_雜芳基； R5係氫、（^-(：6烷基、-C(0)R2。、-C(〇)2R2。、-c(o)n(r20)2 或（C1-C6)烷基_s〇2_ ; R6係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基： -OH、齒素、Ci_c6烷基、Ci_c6烷氧基、Ci C6烷硫基、 CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、N〇2、-C02R4、-CON(R4)2、

-NH-CH

OCH3 R12係獨立選自由CrC6烷基、羥基、Ci-Q烷氧基或氟組 成之群，前提條件係當尺^係羥基或氟時，則r12不鍵結於 蛾鄰氮之碳，或者形成自一個環碳至另一個環碳之Ci 至C2貌基橋；

Rn係獨立選自由Ci_C6烧基、經基、Ci_c6烧氧基或氣組 成之群，前提條件係當心3係羥基或氟時，則Rn不鍵結於 «氮之碳；或者形成自—個環碳至另—個環碳之Cl至C 116588.doc •106· 1329014 院基橋；或者Rl3係=0 ; R2〇係獨立選自由氫、C〗-C6烷基或芳基組成之群，其中 該芳基基團視情況經自1個至3個獨立選自鹵素、_Cf3、 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代；或當存在兩個基團 時’該等兩個Rw基團與其所鍵結之氮一起形成五員或六 員雜環環； 尺22係C「C6烷基、R34-芳基或雜環烷基；

R24係 H、C丨-C6 烧基、-s〇2R22 或 R34·芳基；

Rw係獨立選自由下列組成之群：烷基、鹵素、 -CF3、-OH、Ci-Ce 烷氧基、（CrCe)烷基-c(0)-、芳基- c(o)-、n(r4)(r5)-c(o)_、n(r4)(r5)-s(〇v2-、鹵素-(Cl- C6)烷基-或鹵素-(Ci-Ce)烷氧基-(c^-Ce)烷基-; R29係Η、CVCe烷基、R35-芳基或r35·芳基（Ci_c6)烷基_ ;

R30係Η、（VC6烷基-、R35-芳基或r35_芳基（Cl_c6)烷基_ ; R31係 Η、（VC6烷基-、R35-芳基、r35_ 芳基（Ci_c6)烷基_ 、（Ci-CO烷基-C(O)·、R35-芳基-c(O)-、N(R4)(R5)-C(0)-、 (C1-C6)烧基- S(0)2_ 或 R35 -芳基- S(0)2-; 或者 R30 與 R31 —起為 _(CH2)4-5-、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且與其所連接之氮形成一環； R32係1個至3個獨立選自由下列組成之群之取代基： Η ' -OH、齒素、0^-0：6烷基、Ci-Ce烷氧基、R35-芳基-〇- 、-SR22、-CF3 ' -OCF3、-〇CHF2 ' -NR4R5、苯基、R*33_ 苯 基、N〇2、-C02R4、-CON(R4)2、_s(〇)2R22、_S(0)2N(R2〇)2、 -N(R24)S(0)2R22、-CN、羥基-(q-Q)烷基-、-OCH2CH2OR22及 -107· 116588.doc 1329014 R35_芳基烧基-〇-，其中該芳基基團視情況可經1個 至3個獨立經選擇之函素取代； R33係1個至3個獨立選自由下列紅成之群之取代基：Cr C6烷基、鹵素、-CN、-N02、-OCHF2及-CKCVCe)烷基； R34係1個至3個獨立選自由Η、鹵素、-CF3、-OCF3、 • -〇H及-〇CH3組成之群之取代基。 R35係1個至3個獨立選自氫、鹵素、（：丨-匕烷基、羥基、

Ci-C6烷氧基、苯氧基、_CF3、-n(r36)2、-COOR2〇及-N〇2 之取代基；及 R36獨立選自由Η及C丨-C6烷基組成之群。 更佳之式XVII化合物包括以下化合物： R1較佳係經R取代之苯并咪唑酮，其中R較佳係Η、烧 基、烷氧基烧基、R_32_芳基、R^-雜芳基或雜環统基烷 基。更佳地，R係-CH3、苯基、4-氟苯基、CH3-0-(CH2)2-、 。 ··

Ru較佳係鹵素或-CF3且k為0或1。當心係苯并咪唑酮之 - 氮雜-或二氮雜衍生物時，R較佳係如對苯并咪唑_所定 . 義，且1^及1^2皆較佳為〇。 R2較佳係視情況經一個取代基取代之六-員雜芳基環。 更佳地，R2係》比啶基 '嘧啶基或嗒嗪基，每一基團皆視情 況可經i素或-NR^R5取代，其中{^及Rs皆獨立選自由η及 (q-C6)烷基組成之群，或者1及]^與其所連接之氮—起形 成吡咯啶基'六氫吡啶基或嗎啉基環。 ll6588.doc •108- 1329014 A'較佳係一鍵。 Y'較佳係-c(o)-。 Z4交佳係直鏈或具支鏈Ci-G烷基。 M1較佳係N ; a1較佳為0 ;且η1較佳為2 ;較佳不存在可 選雙鍵（即存在單鍵）。 Μ2較佳係C(R3)，其中R3係氫或鹵素、尤其係氟；IV較 佳為0 ; r'較佳為1 ;且p'較佳為2。

製備式XVII化合物之方法為彼等熟習此項技術者所熟 知。適宜方法之非限制性實例揭示於以引用方式併入本文 中之美國公開案第US 2004/0097483A1號中。

其他非限制性H3受體拮抗劑/逆激動劑揭示於下列文獻 中：美國臨時申請案第60/692，110號及第60/692，175號（二 者皆於2005年6月20曰提出申請）、美國專利第2002/183309 號、第 2002/177589號、第 2002/111340號、第 2004/ 0122033號、第 2003/0186963號、第 2003/0130253號、第 2004/0248938 號、第 2002/0058659 號、第 2003/0135056 號、第 2003/134835 號、第 2003/153548 號、第 2004/ 0019099號、第 2004/0097483號、第 2004/0048843號、第 2004/087573號、第 2004/092521號、第 2004/214856號、第 2004/248899號' 第 2004/224953號、第 2004/224952號、第 2005/222151號、第 2005/222129號、第 2005/182045號、第 2005/171181 號、第 6,620,839 號、第 6,515,013 號、第 6,559，140 號、第 6,316,475 號、第 6，166,060 號、第 6,448,282 號、第 6,008,240 號、第 5,652,258 號、第 116588.doc -109- 6,417,218 號、第 6,673,829 號、第 6,756,384 號、第 6,437，147 號、第 6,720,328 號、第 5,869,479 號、第 6,849,621 號、第 6,908,929 號、第 6,908,926 號、第 6,906,060 號、第 6,884,809 號、第 6,884,803 號、第 6,878,736 號、第 6,638,967 號、第 6,610,721 號、第 6,528,522 號、第 6,518,287 號、第 6,506,756 號、第 6,489,337 號、第 6,436,939 號、第 6,448,282 號、第 6,407，132 號、第 6,355,665 號、第 6,248,765 號、第 6,133,291 號、第 6，103,735 號、第 6,080,871 號、第 5,932,596 號、第 5,929,089 號、第 5,837,718 號、第 5,821，259 號、第 5,807,872 號、第 5,639,775 號、第 5,708，171 號、第 5,578,616 號、第 5,990，147 號、第 6,906,081號、第 WO 95/14007號、第 WO 99/24405(每一文 獻皆以引用方式併入本文中）。H3受體拮抗劑/逆激動劑之 其他非限制性實例揭示於美國臨時申請案第60/752,636號 (代理檔案號 CV06410L01US，標題為「Phenoxypiperidines and Analogues Thereof Useful as Histamine H3 Antagonists」）及美國臨時案第60/752637號（代理標案號 CV06411L01US，標題為「Substituted Aniline Derivatices Useful as Histamine H3 Antagonists」）中，二者皆與本申 請案於同一日期提出申請。 本發明組合物、治療組合或方法可進一步包括一種或多 種肥胖控制藥物。有用肥胖控制藥物包括（但不限於）減少 能量攝取或抑制食欲之藥物、增加能量消耗之藥物及營養 116S88.doc -110- 1329014

分配劑。適宜肥胖控制藥物包括（但不限於）去甲腎上腺素 能劑（例如安非拉 _ (diethylpropion)、馬吲 〇朵（mazindol)、 苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、芬特明（phentermine)、 苯甲曲秦（phendimetrazine)、酒石酸安非他命（phendamine tartrate)、甲基安非他命（methamphetamine)、苯甲曲秦 (phendimetrazine)及酒石酸鹽）；CB1受體拮抗劑（例如利莫 那班（rimonabant));托D比醋（topiramate) ; 5-經色胺能劑（例 如西布曲明（sibutramine)、芬說拉明（fenfluramine)、右芬 氟拉明（dexfenfluramine)、氟西汀（fluoxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)及帕羅西叮（paroxtine));生熱劑（例如麻黃 鹼（ephedrine)、咖啡因、膽茶鹼（theophylline)及選擇性β3-腎上腺素能激動劑）；α-封閉劑；鉀鹽鎂礬或ΑΜΡΑ受體拮 抗劑；痩素-脂解刺激受體；磷酸二酯酶酶抑制劑；昇有 馬昊伽（mahogany)基因之核苷酸序列之化合物；成纖維細 胞生長因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑（例如貝氟沙通 (befloxatone)、嗎氣貝胺（moclobemide)、漠法羅明 (brofaromine)、吩。塞噁（phenoxathine)、乙績普隆 (esuprone)、比福爾（befol)、托洛沙 (toloxatone)、°比吲 °朵（pirlindol)、阿米夫胺（amiflamine)、赛克雷明 (sercloremine)、巴唤普令（bazinaprine)、拉紮貝胺 (lazabemide)、 米拉醋胺（milacemide)及卡羅沙銅 (caroxazone));增加脂類代謝之化合物（例如吳茱萸胺化合 物）；及脂酶抑制劑（例如奥利斯特（orlistat))。本發明方法 中可使用之較佳治療組合包括含至少一膽固醇降低劑（例 116588.doc -111 · 1329014 如式Ι-IV之固醇或5-α-固烷醇）及/或一 HMG_c〇A還原酶抑 制劑及至少一 ％叉體拮抗劑/逆激動劑（例如式χΐΗ至 之彼等）之組合。尤佳之組合包括作為膽固醇降低劑之依 澤替米貝及/或辛伐他汀、式XIIIA_XIIICMt合物及奥利斯 特。

一般而言，上述肥胖控制藥物之總劑量可介於丨毫克/天 至3,000毫克/天、期望自約i毫克/天至1〇〇〇毫克/天且更期 望自約1毫克/天至200毫克/天之間，其可為單一劑量或24 個分開劑量。

本發明另一實施例係包括兩種膽固醇降低劑與一 ％受體 拮抗劑/逆激動劑之治療組合。較佳之組合包括膽固醇吸 收抑制劑（例如式I至ΧΠ中所闡述之彼等）及HMG-CoA還原 酶抑制劑、PPAR激活劑、煙酸（尼亞新）及/或煙酸受體激 動劑或膽汁酸多價螯合劑❶較佳之HMG-CoA還原酶抑制 劑包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他丨丁、阿托 伐他汀、西立伐他汀、CI-981、皮塔伐他汀及羅舒伐他 >丁。與一膽固醇吸收抑制劑（例如式Ι·χΐΙ中所闡述之彼等） 一起使用之其他較佳膽固醇降低劑包括考來烯胺、考來替 泊、氣貝丁酯、吉非貝齊及非諾貝特。欲納入該等治療組 合中之較佳％受體拮抗劑/逆激動劑包括闡述於式χιΙΙ_ XVII中之彼等，其中式XIIIA-XIIIC之化合物尤佳。 尤佳之治療組合係VYTORIN，其係依澤替米貝及辛伐 他汀（參見美國專利第5,846,946號，其以引用方式併入本 文中）連同式ΧΙΙΙΑ、XVIIIB或XIIIC化合物之組合。 116588.doc -112- 1329014 本發明另一實施例涵蓋如上所述之套組及治療方法，其 包括：（a)至少一膽固醇降低劑，例如固醇或5_α•固烷醇吸 收抑制齊Β及（b)至少一 ％受體拮抗劑/逆激動劑。適宜膽 固醇降低劑包括上文所討論^·χιι中之任一化合物且適^ %受體拮抗劑/逆激動劑包括上文所討論式χιιι_χνιι中之

一包括至少一膽固醇吸收抑制劑之醫藥組合物及包括至少 一 ％受體拮抗劑/逆激動劑之單獨醫藥組合物。該套組將 較佳包括投與該等單獨組份之說明書。 當該等單獨組份必須以不同劑量形式（例如，口服及非 經腸）投與或以不同劑量間隔投與時，該套組形式尤其較 佳。

任化cr物 套組涵蓋當兩個單獨單元結合時之情形： 本發明另一實施例係治療、預防或改善需要其之哺乳動 物代謝症候群之症狀或發展，其包括將一有效量治療組合 物技與S亥哺乳動物之步驟’該治療組合物包括至少一膽固 醇降低劑及視情況至少一H3受體拮抗劑/逆激動劑。代謝 症候群係動脈粥樣硬化CHD危險因子之群集，其包括肥胖 症、HDL-C降低及空腹血漿葡萄糖水平、甘油三酸酯水平 及血壓增加。更佳地，該治療組合包括兩種或三種不同種 類的膽固醇降低劑’例如氮雜環丁綱（例如，依澤替米 貝）、PPAR之活化劑或激動劑（例如貝特類，例如非諾貝 特）或HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，辛伐他汀或阿托伐他 汀）。 本文亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。本文所使 116588.doc -113- 1329014 用術語「前藥」表示係藥物前體之化合物，其在投與受試 者後藉由代謝過程或化學過程經受化學轉變，從而得到式 I化合物或其鹽及/或溶劑合物。關於前藥之論述提供於τ. Higuchi與V· Stella之如#ove/〜"州少办价似 (1987)A.C.S. Symposium Series 第 14 卷中及 k Drwg Dehgw (1987)，Edward Β· Roche編輯， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中，二者皆以引用方式倂入本文中。

舉例而s ’若式I-XVII化合物或該化合物之醫藥上可接 受之鹽、水合物或溶劑合物包含羧酸官能團，則前藥可包 括藉由用諸如下列基團取代該酸基團之氫原子而形成之 酉旨·（Ci-Cg)烧基、（C^-C!2)烧醯基氧基甲基、具有自4個至 9個碳原子之1-(烷醯基氧基）乙基、具有自5個至1〇個碳原 子之1-曱基-1-(烷醯基氧基）_乙基、具有自3個至6個碳原子 之烷氧基羰基氧基曱基、具有自4個至7個碳原子之丨_(烧氧 基羰基氧基）乙基、具有自5個至8個碳原子之1-甲基_丨_(院 氧基羰基氧基）乙基、具有自3個至9個破原子之N-(烧氧基 羰基）胺基甲基、具有自4個至10個碳原子之1-(Ν-(烧氧基 羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、β-丁内醋_4_ 基、二-N，N-(Ci_C2)炫基胺基（C2-C3)烧基（例如β-二甲基胺 基乙基）、胺曱醯基-(CVC2)烷基、Ν，Ν-二（CVC2)烷基胺甲 酿基-(C!-C2)烧基及六氫。比咬基-、〇比略咬基-或嗎琳基（c2-C3)烷基及諸如此類》 同樣，若式I-XVII化合物包含醇官能團，則前藥可藉由 116588.doc -114- 1329014 用諸如下列基團取代該醇基團之氫原子而形成：（Cl_c6)烷 酿基氧基甲基、l-KCi-Ce)烷醯基氧基）乙基、1-甲基- i_ ((q-C6)烷醯基氧基）乙基、（Cl_C6)烷氧基羰基氧基甲基、 N-K-C6)燒氧基羰基胺基甲基、號珀酿基、（Ci_C6)烧醯 基、-胺基（C丨-C：4)烷基、芳基醯基及心胺基醯基、或α·胺基 醯基-α-胺基醯基，其中每個α_胺基醯基基團皆獨立選自天 然存在之L-胺基酸' P(〇)(〇h)2、烷基）2或

糖基（該基團係由去除一個半縮醛形式碳水化合物之羥基 基團而產生）及諸如此類。 若式I-XVII化合物納入胺基官能基團，則前藥可藉由用 諸如下列基團取代該胺基基團中一個氫原子而形成：尺_羰 基、RO-羰基、NRR’-羰基（其中尺及R，各自獨立係（Ci_Ci〇) 烷基、（Cs-C7)環烷基、苄基，或者R_羰基係天然心胺基醯 基或天然α-胺基醯基）、-(:(011)(:(0)071(其中γΐ係H、（Ci_ C6)烷基或苄基）、-C(〇Y2)Y3(其中Y2係（Ci_c4)烷基且丫3係 ·· (Cl_C6)烧基、幾基（C1-C6)烧基、胺基（Ci-CU)烧基或單-N- 或二-N，N-(Ci-C6)烧基胺基院基）、-C(y4)Y5(其中丫4係H或 曱基且Y係單-N-或二烷基胺基嗎啉基、六氫 • 吡啶-1-基或吡咯啶-1-基）及諸如此類。 式I-XVII化合物可以非溶合以及溶合形式存在。「溶劑 合物」係指本發明化合物與一個或多個溶劑分子之物理締 合。該物理締合包括不同程度的離子鍵結及共價鍵結（包 括氫鍵結）。在某些狀況下，舉例而言當—個或多個溶劑 分子結晶固體之晶格中時，該溶劑合物將能夠分離。「溶 116588.doc 1329014 劑合物」既包括溶液相又包括可分離溶劑合物。適宜溶劑 合物之非限制性實例包括乙醇合物、曱醇合物及諸如此 類。「水合物」係其中該溶劑分子係h2o之溶劑合物。 「有效量」或「治療有效量」係用來描述本發明化合物 或組合物有效治療正治療疾病狀態且因而在適當患者中產 生期望治療效果之量。

式I-XVII化合物形成鹽，其亦屬於本發明範圍。本文提 及式I-XVII化合物應理解為包括提及其鹽，除非另有說 明。本文所用術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成 之酸性鹽以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。此 外，當式I-XVII化合物既包含鹼性部分（例如但不限於吡啶 或咪唑）又包含酸性部分（例如但不限於羧酸）時，可形成兩 性離子（「内鹽」）且納入本文所用術語「鹽」中。醫藥上 可接受（即，無毒性、生理上可接受）之鹽較佳，但亦可使 用其他鹽。式I-XVII化合物之鹽可藉由（例如）在諸如於其 中該鹽沉澱之媒介中或在水性媒介中使式I-XVII化合物與 一定量酸或鹼（例如等量）反應隨後凍乾而形成。舉例而 言，通常認為適合自鹼性（或酸性）醫藥化合物形成醫藥上 有用鹽之酸（及驗）係由S· Berge # 乂，《/owrwa/ 〇/

Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)1-19 *» P. Gould,

International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 I Anderson 事乂 ， The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ； in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.在其網絡 116588.doc -116- 1329014 上）；及 P. Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth(編輯）， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, 第3 30頁至331頁中論述。該等揭示内容以引用之方式併入 本文中。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞 血鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼

酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊 烷丙酸鹽' 二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸

鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基 乙烧磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸酯、甲烷磺酸鹽、曱基硫酸 鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽、 果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、鱗酸鹽、苦味酸 鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 磺酸鹽（例如本文所述之彼等）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲 本靖I鹽（toluenesulfonate ’亦稱為tosylate)、十一碳酸鹽 及諸如此類。 例示性驗性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（例如鈉、鋰及鉀 鹽）、驗土金屬鹽（例如鈣鹽及鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽）、含有機 驗（例如有機胺）之鹽（例如节星（benzathine)、二乙胺、二 環己胺、哈胺（由N，N-雙（脫氫松香基）伸乙基二胺形成）、 N-曱基-D-葡萄糖胺、N_甲基_D_葡萄糖醯胺、第三丁基 胺、/、氫吼"秦、苯基環己胺、膽鹼、胺基丁三醇）及含胺 H6588.doc •117- ^29014 基酸之鹽（例如精胺酸、離胺酸）及諸如此類。鹼性含氮基 團可用諸如下列試劑四級銨化：較低碳數烷基鹵（例如甲 基乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸 - 二烷基醋（硫酸之二甲基酿、二乙基酿、二丁基醋及二戊 基酯）、長鏈齒化物（例如癸基、月桂基、豆蔻基及硬脂基 氯化物、溴化物及碟化物）、芳烧基鹵化物（例如苄基及 苯乙基溴化物）及其他。 %% 出於本發明之目的，所有此等酸鹽及鹼鹽皆意欲係本發 月範圍内醫藥上可接受之鹽且認為所有酸及鹼鹽皆相當於 相應化合物之游離形式。 ★本發明範圍内涵蓋本發明化合物（包括該等化合物之彼 等孤’合劑合物及前藥以及該等前藥之鹽及溶劑合物）之 所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及諸如 此類），例如因各取代基上不對稱碳而存在之彼等，其包 括對映異構形式（即使不存在不對稱碳其亦可存在）、旋轉 瞻鲁^構形式、滯轉異構體及非對映異構形式◊舉例而言，若 • 式Ι-Χνπ化合物納入一雙鍵或稠合環，則順·及反_形式二 、及此σ物皆包含於本發明範圍内。本發明化合物之個 ’別立體異構體可（例如)大體上不含其他同分異構體或者可 與（例如）如外消旋異構體換和或與所有其他、或其他經選 擇立體異構體摻和。 本發明對掌性中心可具有如由1974 tMnnnendati〇ns所定義之S*R構型。術語「鹽」、「溶劑 合物」、「前藥」及諸如此類之使用皆意欲同樣應用於本發 116588.doc 月化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變 構體外消旋異構體或前藥之鹽、溶劑合物及前藥。 非對映異構體昆合物可根據其物理化學差異藉由為彼等 :習此項技術者所熟知之方法⑼如藉由層析及/或分步結 晶)分離為其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下 實施分離：藉由使該對映異構體混合物與適宜光學活性化 合物(例如對掌性助劑，例如對掌性醇或Mosherls酸氣 化物）反應而使其轉化為非對映異構體混合物、分離該等 非對映異構體並將該等置想非t A田 /寻早獨非對映異構體轉化（例如，水 解）成相應的純對映显Μ Μ ^ 耵咪異構體。同樣，式I-XVII之某些化合物 可係滞轉異構體（例如’經取代二芳基）且認為係本發明一 Ρ刀對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分 離。 “ 化11物及式-XVI1化合物之鹽、溶劑合物及前 藥之多晶型皆意欲納入本發明中。 本發明亦涵蓋與本文所述彼等相同本發明經同位素標記 之化合物’但-個或多個原子由原子量或質量數不同於自 然界中常見原子量或f量數之原子取代的情況除外。可納 入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、 碌、敦及氯之同位夸，也,l Λ , ， ， 1 I 例如分別係 2Η、3Η、13c、14c、 n WP、W6ci。 式!-綱之某些經同位素標記之化合物(例如用也及允 標記之彼等）係用於化合物月/ +甘# 物及/或基質組織分佈分析。氚（即 3H)及碳-14(即14c)同位去β 素由於其易於製備及檢測而尤佳β 116588.doc •119- 1329014 此外’用諸如氘（即2h)等較重同位素之取代可得到由較大 代謝穩定性所產生之某些治療益處（例如，活體内半衰期 增加或所需劑量降低）且因此在某些情況中可為較佳。式工_ XVII經同位素標記之化合物通常可藉由下列類似於業内所 揭示之程序藉由用適宜經同位素標記之試劑取代未經同位 素標記之試劑來製備。 吾人應注意，整個說明書及其後隨附申請專利範圍中， 具有不飽和化合價之任何式、化合物、部分或化學例示皆 假設用氫原子使該等化合價達到飽和，除非上下文標明為 鍵0

術語「治療有效量」係指本發明治療劑（例如經取代氮 雜環丁酮及H3受體拮抗劑/逆激動劑及可存在的其他醫藥 或治療藥劑）將引起投與者（例如研究人員、醫生或獸醫師） 正尋求的受試者、組織、系統、動物或哺乳動物生物或醫 學反應之量’該反應包括症狀減輕、預防、減緩或停止一 種或多種與NAFLD有關之病況的發展。 才又與該哺乳動物之式I-XVII化合物之日劑量可介於約1 毫克/天至約1000毫克/天之間、較佳約1毫克/天至約毫克/ 天且更佳約100毫克/天，其係以單一劑量或2_4個分開劑量 給與。然而，實際劑量由主治臨床醫師確定且取決於所投 與化合物之效能、患者的年齡、體重、病況及反應。 就上述化合物之醫藥上可接受之鹽的投與而言，上文所 指出之重$係指衍生自該鹽之治療化合物的酸當量或鹼當 量之重量。 116588.doc -120. 為自本發明所述化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥上 可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、 鍵si、分散顆粒、膠囊、藥丸及栓劑。粉劑及鍵劑可由約 〇· 1 /〇至約7.5%活性成份組成。適宜固體載劑在業内已習 知’例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。錠 劑、粉劑、藥丸及膠囊可用作適於口服投與之固體劑型。 醫藥上可接受載劑及製造各種組合物之方法的實例可在A.

Gennaro (編輯），Remington之 Pharmaceutical Sciences，第 18版，（1990)，Mack Publishing Co” Easton，Pennsylvania 中找到。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為一實例， 可提及者係水或水_丙二醇溶液用於非經腸注射或添加甜 味劑及遮光劑用於口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式製 劑亦可包括經鼻投與之溶液。 適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液、懸浮液及呈粉末形 式之固體，其可與醫藥上可接受之載劑（例如，壓縮氣 體，例如HFA)組合使用。 亦納入者係在其即將使用之前方意欲轉化為用於口服或 非經腸投與之液體形式製劑之固體形式製劑。此等液體形 式包括溶液、懸浮液及乳液。 本發明化合物亦可經皮遞送。經皮組合物可採用乳霜、 乳液、氣溶膠及/或乳液之形式且可納入業内為達該目的 通常使用的基質或儲層型經皮貼劑中。 該化合物較佳經口投與。 116588.doc -121 - 較佳地，該藥物製劑呈單位劑型。在此形式時，該製劑 細分成包含適量(例如’達到期望目的之有效量)活性組份 之適當大小單位劑量。 活性化合物在一單位劑量製劑中之量根據特定用途可有 所不同或自約丨毫克至約500毫克、較佳自約丨毫克至約250 毫克、更佳自約1毫克至約100毫克加以調節。 所使用f際劑量端視患者需求及正治療病況之嚴重程度 可有所變化。用於具體情況之適當劑量方案之確定在該技 術範圍内。為方便起見，總日劑量可分開並根據需要在該 天内逐份投與。 根據主治臨床醫師考慮諸如患者年齡、病況及體重以及 待治療症狀之嚴重程度等因素的判斷，將對本發明化合物 及/或其醫藥上可接受之鹽之投與量及頻率加以調節。用 於口服投與之典型推薦日劑量方案可介於約i毫克/天至約 500毫克/天、較佳1毫克/天至1〇〇毫克/天之間，其為24個 分開劑量。 下文閣述一些有用術語： 膠囊-係指一由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱 粉製成用於容納或包含包括活性成份之組合物的特殊容器 或罩。硬殼膠囊通常由相對高凝膠強度骨及豬皮明膠之摻 合物製成。該膠囊本身可包含少量染劑、不透光劑、增塑 劑及防腐劑。 錠劑-係指包含活性成份與適宜稀釋劑之壓製或模製固 體劑型。該錠劑可藉由壓製由濕法造粒、乾法造粒或乾法 116588.doc -122· 1329014 摻合得到之混合物或造粒而製備。 固體基 口服凝膠，指活性成份分散或溶解於親水性半 質中。 配藥用粉劑-係指包含活性成份及適宜稀釋劑可縣 溶解於水或汁液中之粉劑摻合物。 心子或 稀釋刺-係指通常組成組合物或劑型之 質。適宜稀釋劑包括糖，例如乳糖、隸、甘露糖：

梨醇；衍生自小參、不、丰u ^ ；' 7稻及馬鈴薯之澱粉丨及纖維 素，例如微晶纖維素。該组合物中稀釋劑之量可介㈣始 組合物的約1〇重量％至約9〇重量％、較佳自_至： 75。/。、更佳自約鳩至㈣重量％、甚至更佳自約咖 60%之間。 、 崩解劑-係指添加至組合物中以有助於其破裂（崩解）並釋 放該等藥物之材料。適宜崩解劑包括澱粉；「冷水可容」 改性殿粉，例如致甲基澱粉納；天然及合成膠，例如：槐 春參豆膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、績箸膠及壤脂；纖維素衍生 物，例如f基纖維素及缓甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交 •聯微晶纖維素，例如克斯卡美羅斯鈉（s〇dium • Cr〇SCarmell〇Se);藻酸鹽，例如蕩酸及藻酸鈉；黏土，例 如膨潤土及泡騰合劑混合物。該組合物中崩解劑之量可介 於該組合物的約2重量％至約15重量％、更佳自約4重量％ 至約10重量％之間。 黏結劑-係指將粉末黏結或「膠合」在一起且藉由形成 顆粒使其具有内聚性從而在調配物中起「黏著劑」作用之 116588.doc -123 · 物質。黏結劑增加稀釋劑 伟劑次馭鬆劑中已存在之内聚強度。 ^宜黏結劑包括糖’例如薦糖；衍生自小麥、玉米、水稻 馬铃薯,m天然、膠’例如阿拉伯膠、明膠及確箸 >海蒸何生物，例如蒸酸、藻酸鋼及藻酸錄約；纖維素 =料’例如甲基纖維素及羧基甲基纖維㈣及經基丙基甲 基纖維素；聚乙烯吡咯啶 奋嗯酮，及無機物，例如矽酸鎂鋁。 該組^物中黏結劑之量可介於該組合物的約2重量％至約

20重置％、更佳自納q击旦,, ，'，重里/〇至約10重量。/〇、甚至更佳自約 重篁％至約6重量％之間。

潤滑劑-係指添加至該劑型中藉由減少摩擦或磨耗以使 錠劑、顆”在其㈣後㈣自模具或沖模中釋放出來之 :質。適宜潤滑劑包括硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鎖、硬 知酸辑或硬月旨酸卸；硬脂酸H輯；及水溶性濁滑 劑，例如氣化納、苯甲酸納、乙酸納、油酸納、聚乙二醇 及d’1-白胺酸。潤滑劑通常於壓製前最後步驟中添加，此 乃因其必須存在於該等顆粒表面上並在該等顆粒與錠劑壓 製部件之間。該組合物中潤滑劑之量可介於該組合物的約 〇.2重量。/。至約5重量％、較佳自約〇 5%至約2%、更 0.3°/。至約1 ·5重量。/。之間。 滑動刺防止結塊並改良造粒之流動特性以便流動平滑 且均句之材料。適宜滑動劑包括二氧切及滑石粉。❸且 合物中滑動劑之量可介於該總組合物的約〇1%至約5重量 4、較佳自約〇 · 5重量％至約2重量。之間。 著色剤-為該組合物或劑开丨招· /1* Λ, Α'徒供顏色之賦形劑。此等賦 116588.doc -124. 1329014 形劑可包括食品級染料及吸附於適宜吸附劑（例如黏土或 氧化銘）上之食品級染料。該著色劑之量可在組合物的自 約0.1重量％至約5重量％、較佳自約〇 1%至約1%之間變 化。 生物利用度-係指與標準樣或對照樣相比該活性藥物成 份或治療部分自所投與劑型吸收於體循環中之速率及程 度。 ·· 實例 以下非限制性實例闡述本發明。 藉由給小鼠餵食包含45%脂肪及0.12%膽固醇之西方飲 艮6個月而使其患有肥胖症、肝臟脂肪變性及脂質代謝障 礙，將該等飲食誘導之肥胖（DI0)小鼠分成四組且以不治 療（對照）、用依澤替米貝(式11)£5毫克/公斤/天）、式χπίΑ 化合物（12毫克/公斤/天）、或依澤替米貝（5毫克/公斤/天） 與式XIIIA化合物（12毫克/公斤/天）之組合治療四週。將該 等小鼠處死且測定各組之肝重量、肝甘油三酸酯水平及肝 游離膽固醇含量並匯總於圖1至4中。 圖1顯示該等四組各組之肝與體重比。接受依澤替米貝 及/或式ΧΠΙΑ化合物之小鼠表現肝重量下降，其中接受該 組合之組表現出重量最大程度的下降。 圖2顯示該等四組各組之甘油三酸酯水平。接受依澤替 米貝及/或式XIIIA化合物之小鼠所有皆展示肝甘油三酸酯 平下降，其中接受該組合之組展示最大程度的下降。 圖3顯示該等四組各組之肝膽固醇酯含量。再一次，接 116588.doc -125- 1329014 受依澤替米貝及/或XIIIA化合物 物之所有組與對照組相比皆 展不肝膽固醇酯含量下降，其中 丹甲接爻該等組合之組展示最 大程度的下降。 圖4顯示該等四組各組之肝、·始姑 疋肝游離膽固醇含量。接受依澤 替米貝及/或式ΧΙΙΙΑ化合物之所古知也也 视 < 所有組與對照組相比皆展示 肝膽固醇含量下降’其中接受嗲 又该組合之組展示最大程度的 下降。

該數據表明，依澤替米貝、守γτττ Α ττ 式ΧΠΙΑ之Η3拮抗劑/逆激動 劑及兩種治療劑之組合在治_AFLD中有效，其中該組合 展示一協同效應。 實例2 藉由餵食小鼠包含45%脂肪及〇.12%膽固醇之西方飲食7 個月而使其患有肥胖症、脂質代謝障礙、肝臟脂肪變性及 纖維化，將該等飲食誘導之肥胖（DI〇)小鼠分成四組並以 不治療（對照樣）、用依澤替米貝（式11)(2毫克/公斤/天）、式 •φ XIIID化合物（9毫克/公斤/天）、或依澤替来貝（2毫克/公斤/ 與式XIIID化合物（9毫克/公斤/天）之組合治療4週。將該 等小鼠處死並測定每一組之血漿丙胺酸胺基轉移酶（ALT) - 酵素活性、伴有脂肝炎之肝損傷之血漿生物標記，將其匯 總於圖5中。 圖5顯示該等四組各組之血漿丙胺酸胺基轉移酶（ALT)酵 素活性。接受式XIIID化合物之小鼠展示血漿alt下降。 該數據表明’式XIIID之H3拮抗劑/逆激動劑及式xniD 化合物與依澤替米貝二者之組合可改良肝損傷生物標記 116588.doc •126· 1329014 ALT ’且因此可有效治療NASH。 實例3 C57BL/6J小鼠斷奶後給其餵食高脂肪/膽固醇飲食 (Research Diets，含45%千卡脂肪及〇.12% w/w膽固醇）7個 月。4週後，用依澤替米貝（在高脂肪/膽固醇飲食中〇、 0.5、1.6及5.3毫克/公斤/天）治療之DI〇小鼠的體重盥 〆、ί、、、 小鼠無明顯差別。然而，與對照小鼠相比，依澤替米貝治 療之DIO小鼠中肝濕重及肝與體重之比率明顯降低。來自 依澤替米貝治療之小鼠的肝具有明顯較低的膽固醇酯游離 膽固醇及甘油三酸酯。該等數據匯總於圖6至9中。 圖ό顯示該等四組各組之肝與體重比。接受依澤替米貝 之小鼠展示肝與體重比的劑量依賴性下降，而接受依澤替 米貝（53.毫克/公斤/天）之組展示肝與體重比最大程度的下 降。

圖7顯示該等四組各組之甘油三酸酯水平。接受依澤替 米貝的所有組皆展示肝甘油三酸酯水平的劑量依賴性下降。 圖8顯示該等四組各組之肝膽固醇酯含量。接受依澤替 米貝（1.6及5.3毫克/公斤/天）之小鼠與對照組相比展示肝膽 固醇酯含量明顯下降。 圖9顯示該等四組各組之肝膽固醇含量。接受依澤替米 貝0.6及5.3毫克/公斤/天）之小鼠與對照組相比展示肝膽固 醇含量明顯下降。 依澤替米貝治療4週後，總血漿膽固醇及甘油三酸酿分 別明顯減少30%及15°/^ VLDL-C及LDL-C亦存在明顯下 116588.doc -127- 1329014 降’而在經依澤替米貝治療組中hdl-c無變化。儘管依澤 替米貝治療後該VLDL-C明顯降低，但在經依澤替米貝治 療小鼠與對照DIO小鼠之間VLDL-TG產生速率相當。根據 該結果’吾人可斷定依澤替米貝可用於預防或治療哺乳動 物中肝臟脂肪變性。 ·· 彼等熟習此項技術者應瞭解在不背離本發明廣義發明概 .¾•之情況下可對上述實施例作出改變β因此應瞭解本發明 並不限於所揭示之特定實施例，而其意欲涵蓋於由隨附請 求項所界定之本發明精神及範圍内之修改。 【圖式簡單說明】 圖1顯示依澤替米貝及式ΧΙΙΙΑ之Η3受體拮抗劑/逆激動 劑對小鼠肝與體重比率之影響。 圖2顯示依澤替米貝及式XIIIAiH3受體拮抗劑/逆激動 劑對小鼠肝甘油三酸酯水平之影響。

圖3顯示依澤替米貝及式ΧΙΙΙΑ之％受體拮抗劑/逆激動 劑對小鼠膽固醇酯水平之影響》 圖4顯示依澤替米貝及式XIIIAiH3受體拮抗劑/逆激動 劑對小鼠游離膽固醇水平之影響。 圖5顯示依澤替米貝及式XIIID2H3受體拮抗劑/逆激動 劑對小鼠血漿丙胺酸胺基轉移酶（ALT)酵素活性之影響。 圖6顯示依澤替米貝對小鼠肝與體重比率之影響。 圖7顯示依澤替米貝對小鼠肝甘油三酸醋水平之影塑。 圖8顯示依澤替米貝對小.鼠膽固醇酯水平之影響。 圖9顯示依澤替米貝對小鼠游離膽固醇水平之影響。 116588.doc -128-

Claims (1)

1329014 第095148053號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年1月）十、申請專利範圍：

/月^0修正本 1. 一種包括至少一種膽固醇降低劑及至少一種h3拮抗劑/逆 激動劑之治療組合之組合物用於製造治療、預防或改善 雙面 非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)症狀之藥劑之用途，其 中： (i)該膽固醇降低劑係具下式之化合物

OH F

(II) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)該H3受體拮抗劑/逆激動劑係選自由以下化合物組成 之群：

ch3 N

(XIIIA)， 116588-990106.doc 1329014 ch3 .0

NH2 (XIIIC)及 ch3 o

〇 nh2 (xihd) 或其醫藥上可接受之鹽。 2.如請求項1之用途，其中該H3受體拮抗劑/逆激動劑係式 XIIIA化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。 3.如請求項1之用途，其中該H3受體拮抗劑/逆激動劑係式 XIIID化合物： ch3 〆〇 N

或其醫藥上可接受之鹽。 4.如請求項1之用途，其進一步包括有效量的HMG-CoA還 116588-990106.doc 1329014 原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係選自由下 列組成之群：洛伐他；丁（lovastatin)、普伐他；丁 (pravastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、皮塔伐他汀（pitavastatin)及羅舒伐他、;丁 (rosuvastatin) °

5. 一種至少一種固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑用於製造治 療、預防或改善非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)症狀之藥 劑的用途，其中該固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑係具下 式之化合物：

(Π) 或其醫藥上可接受之鹽。 116588-990106.doc 1329014 ，第095148053號專利申請案 中文圖式替換本(99年6月） Η—、圖式：

卜“月广日修正本|

比 相 116588-fig-990607.doc 1329014 ^ ^ 2 ^^ s W 7 A 2 1 1

mi *P<0.05與對照組相比 * *P<0.05 與式 XIIIA 或 依澤替米貝組相比 << Wf << (Ν Η 圖2 H6588-fig-990607.doc 1329014

比 相 組 116588-fig-990607.doc 1329014 *Ρ<0·05與對照組相比 * * Ρ<0.05與式ΧΙΙΙΑ組相比 1 1 (婪软次)踏回«鳋垵fe

S {¥/4/<</τ 慚 s)tnK呆物酞琏 (Vi<i/T^>n)VIIIX< 4 圖 H6588-fig-990607.doc -4- 1329014 *P<0.05與對照組相比 12S-I

H6588-fig-990607.doc 1329014 116588-fig-990607.doc *P<0.05與對照組相比 ώ71^^4"^2*1

Ο 0.5 1.6 5.3 ΕΖΕ(毫克/公斤/天，在飲食中） 圖6 -6- 1329014

*P<0.05與對照組相比

Ο 0.6 1.6 5.3 ΕΖΕ(毫克/公斤/天，在飲食中） 圖7 H6588-fig-990607.doc 1329014 125-1 *P<0.05與對照組相比 (婪软次)避鮏回嚮

Ο 0.5 1.6 5.3 ΕΖΕ(毫克/公斤/天，在飲食中） 圖8 I16588-fig-990607.doc 1329014 (誔软次)敏囫響

*P<0.05與對照組相比

Ο 0.5 1·β 5.3 ΕΖΕ(毫克/公斤/天，在飲食中） 圖9 H6588-fig-990607.doc