WO2017204319A1 - グルコシルセラミド合成酵素阻害剤 - Google Patents

グルコシルセラミド合成酵素阻害剤 Download PDF

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glucosylceramide synthase
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acceptable salt
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仁一 井ノ口
吉村　祐一
慎司 郷
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公益財団法人野口研究所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound, a glucosylceramide synthase inhibitor containing the compound and a preventive or therapeutic agent for lifestyle-related diseases.
  • Type 2 diabetes which is closely related to metabolic syndrome, is considered to be caused by insulin resistance due to obesity due to lifestyle such as westernization of food and lack of exercise.
  • Ganglioside which is a glycosphingolipid containing sialic acid, is a component of the cell membrane and interacts with various molecules on the cell membrane to participate in the control of cell differentiation and proliferation, or adhesion. Moreover, it is known that abnormal expression of ganglioside is related to various pathological conditions such as cancer. In ganglioside, sugar is added to ceramide in sequence, and GM3, which is the main ganglioside of adipose tissue and muscle, is synthesized via glucosylceramide (GlcCer) and lactosylceramide (LacCer).
  • the present inventors have made several reports on the relationship between insulin resistance in obese adipose tissue and gangliosides. For example, in the adipose tissue of ob / ob mice and Zucker fa / fa rats, which are obesity model animals, there is a marked increase in GM3 expression associated with increased expression of the GM3 synthase (SAT-I) gene.
  • SAT-I GM3 synthase
  • GM3 When cells are stimulated with tumor necrosis factor (TNF- ⁇ ), GM3 increases, insulin receptor substrate 1 (IRS-1) phosphorylation decreases upon insulin stimulation, and glucosylceramide (GlcCer) synthase inhibition Inhibition of glycolipid biosynthesis by D-threo-1-PDMP (D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propapnol), an insulin-stimulated insulin receptor (IR) and IRS -1 phosphorylation is recovered (Non-patent Document 1).
  • IR usually forms a complex with Cav-1, and is localized in caveola to transmit insulin signals.
  • IR has a lysine residue immediately above the membrane, and can form a complex with GM3 by electrostatic interaction.
  • the IR-Cav-1 and IR-GM3 complexes are independent of each other, but the IR-Cav-1 complex is decreased in the insulin resistance state by TNF- ⁇ treatment, and the formation of the IR-GM3 complex Therefore, the present inventors have proposed a working hypothesis that GM3 accumulation suppresses insulin metabolic signals by dissociating insulin receptors from caveolae (Non-Patent Document 2). ).
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Documents 3 to 4
  • erygurstat Genez-112638
  • GlcCer synthase inhibitors was approved in August 2014 as a treatment for Gaucher's disease caused by the reduced activity of genetic glucocerebrosidase.
  • the present invention has been made in view of the background art described above, and an object thereof is to provide a novel compound having a chemical structure different from that of a conventional glucosylceramide synthase inhibitor.
  • the present inventor has produced several types of compounds based on D-threo-PDMP, and has a chemical structure different from that of conventional glucosylceramide synthase inhibitors.
  • the inventors have found a novel compound having the present invention and completed the present invention.
  • R represents a 1-pyrrolidinyl group or a morpholino group.
  • a glucosylceramide synthase inhibitor comprising the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a preventive or therapeutic agent for lifestyle-related diseases comprising the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the lifestyle-related disease is type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, hyperglycemia, insulin resistance disease, dyslipidemia, hypertension, atherosclerosis, visceral fat obesity, diabetic complications, or
  • a compound having a novel chemical structure having glucosylceramide synthase inhibitory activity can be provided. Furthermore, it is possible to provide a compound having a novel chemical structure effective for the prevention or treatment of lifestyle-related diseases such as type 2 diabetes and dyslipidemia.
  • FIG. 1 is a diagram showing a scheme (scheme 1) for synthesizing compound 1 of Example 1.
  • FIG. 1 is a diagram showing a scheme (scheme 2) for synthesizing compound 2 of Example 1.
  • FIG. It is a figure which shows structural formula of the compound of a comparative example.
  • R represents a 1-pyrrolidinyl group or a morpholino group.
  • R is a 1-pyrrolidinyl group which is a group having a free valence on nitrogen of pyrrolidine, or a morpholino group which is a group having a free valence on nitrogen of morpholine. Indicates.
  • the compound of the present invention is preferably represented by formula (1) wherein R is a 1-pyrrolidinyl group.
  • the method for synthesizing the compound of the present invention is not particularly limited, but can be synthesized according to a known synthesis method. For example, it is compoundable according to the method as described in an Example.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; aluminum salts; and inorganic salts such as ammonium salts.
  • Salt with base salt with organic base such as trimethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine; hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphorus Salts with inorganic acids such as acids, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Salts with organic acids such as sulfonic acids; tan
  • the above-described compounds of the present invention are novel and may be used for various applications. From the examples, it was confirmed that the above-described compounds of the present invention have glucosylceramide synthase inhibitory activity. Therefore, the compound according to the present invention has at least industrial applicability, and is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for lifestyle-related diseases such as type 2 diabetes and dyslipidemia.
  • the glucosylceramide synthase inhibitor of the present invention is characterized by containing the compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the glucosylceramide synthetase inhibitor whole is 100 mass parts
  • the content of the salt is preferably 0.001 to 100 parts by mass, more preferably 0.01 to 99 parts by mass, particularly preferably 0.1 to 95 parts by mass, and still more preferably 1 to 100 parts by mass. It can mix
  • the “other component” in the glucosylceramide synthase inhibitor is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose within a range not impairing the effects of the present invention.
  • examples include an acceptable carrier.
  • carrier There is no restriction
  • carrier For example, according to the dosage form etc. which are mentioned later, it can select suitably.
  • the content of the “other components” in the glucosylceramide synthase inhibitor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose.
  • glucosylceramide synthetase inhibitor of this invention can select suitably according to the desired administration method which is mentioned later.
  • oral solids tablettes, coated tablets, granules, powders, capsules, etc.
  • oral liquids internal solutions, syrups, elixirs, etc.
  • injections solvents, suspensions, etc.
  • Ointments patches, gels, creams, powders for external use, sprays, inhalation sprays and the like.
  • Examples of the oral solid preparation include, for example, excipients and further additives such as binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring and flavoring agents as necessary, in addition to the active ingredients.
  • Examples of the excipient include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • Examples of the binder include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like. It is done.
  • Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the oral solution can be produced by a conventional method, for example, by adding additives such as a flavoring / flavoring agent, a buffering agent, and a stabilizer to the active ingredient.
  • additives such as a flavoring / flavoring agent, a buffering agent, and a stabilizer
  • the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the buffer include sodium citrate.
  • the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the active ingredient, and subcutaneous, intramuscular, intravenous use are performed by a conventional method.
  • Etc. can be manufactured.
  • the pH adjusting agent and the buffering agent include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid, and the like.
  • the isotonic agent include sodium chloride and glucose.
  • the local anesthetic include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • the target animal to which the glucosylceramide synthase inhibitor of the present invention is administered is not particularly limited, and examples thereof include humans; mice; rats; monkeys; horses; livestock such as cows, pigs, goats, and chickens; Pets; and the like.
  • the administration method of the glucosylceramide synthase inhibitor is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the dosage form of the glucosylceramide synthase inhibitor, for example, oral administration, intraperitoneal administration, Examples thereof include injection into blood and infusion into the intestine.
  • the dosage of the glucosylceramide synthase inhibitor is not particularly limited and may be appropriately selected according to the age, weight, desired degree of effect, etc. of the individual to be administered.
  • the daily dose is preferably from 1 mg to 30 g, more preferably from 10 mg to 10 g, particularly preferably from 100 mg to 3 g as the amount of the active ingredient.
  • the administration time of the glucosylceramide synthase inhibitor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, it may be administered prophylactically or therapeutically. Good.
  • the preventive or therapeutic agent for lifestyle-related diseases of the present invention comprises a compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the preventive or therapeutic agent for lifestyle-related diseases of the present invention contains “other components” in addition to the active ingredients, within the range not impairing the effects of the present invention, like the glucosylceramide synthase inhibitor. Also good.
  • the dosage form is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the desired administration method as described above, for example.
  • lifestyle-related diseases include type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, hyperglycemia, insulin resistance disease, dyslipidemia, hypertension, atherosclerosis, visceral fat obesity, diabetic complications, or metabolic Syndrome etc. are mentioned.
  • Gaucher disease is one of lysosomal storage diseases, and is a disease caused by accumulation of glucosylceramide due to glucocerebrosidase deficiency.
  • Methanesulfonyl chloride (83 ⁇ L, 0.72 mmol) was slowly added to a pyridine solution (3.7 mL) containing the compound 6 (25 mg, 0.7 mmol) under an argon atmosphere at 0 ° C. After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 and washed twice with 1N HCl, brine, and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude compound 7 (Scheme 1). The crude compound 7 and pyrrolodine (0.23 mL, 2.8 mmol) were dissolved in DMF (2 mL), and the mixture was kept at 45 ° C. for 36 hours.
  • the mixture containing compound 10 was 1-adamantane methanol (Compound 9 of Scheme 2) (61 mg, 0.37 mmol), N, N′-carbonyldiimidazole (60 mg, 0.37 mol) and triethylamine (52 ⁇ L, 0.37 mmol). ) was mixed with CH 2 Cl 2 (3 mL) and stirred for 1.5 hours.
  • Compound 2 obtained by the above two steps was prepared using an amino column (40 ⁇ m, 26 ⁇ 100 mm), eluent: CHCl 3 solution containing 0 to 5% MeOH, using YFLC (AI-580, manufactured by Yamazen Co., Ltd.). Purified. The obtained compound 2 was 73 mg, and the yield from the compound 1 was 41%.
  • Example 2 [Evaluation of synthetic compounds] The inhibitory effect of glucosylceramide synthase was evaluated by measuring the amount of glucosylceramide by thin-layer chromatography after collecting the drug on B16-F1 melanoma cells after 2 days of treatment, collecting the lipid, and purifying it. The results are shown in Table 1. The structural formulas of the compounds other than compounds 1 and 2 in Table 1 are shown in FIG. In addition, the compound 1 of Example 1 is a reference example.
  • Example 1 the novel compound synthesized in Example 1 (compound 2 in Scheme 1) exhibited almost the same inhibitory activity as erygurstat (Genz-112638), which is one of the glucosylceramide synthase inhibitors (Table 1). .
  • Example 3 [Formulation of glucosylceramide synthase inhibitor] ⁇ Tablet >> 20.0 mg of the compound 2 of Example 1, lactose 40 mg, starch 20 mg, and low-substituted hydroxypropylcellulose 5 mg were uniformly mixed, and then the mixture was beaten by a wet granulation method using a hydroxypropylmethylcellulose 8 mass% aqueous solution as a binder. Tablet granules were produced. After adding 0.5 mg to 1.5 mg of magnesium stearate necessary to give lubricity to the tableting granules, the tablets were compressed using a tableting machine to obtain tablets.
  • ⁇ Liquid 10.0 mg of the compound 2 of Example 1 was dissolved in 10 mL of a 2% by mass 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin aqueous solution to prepare an injection solution.
  • the glucosylceramide synthase inhibitor of the present invention has glucosylceramide synthase inhibitory activity, is safe, and is expected to have an effect on lifestyle-related diseases such as diabetes and dyslipidemia. It can be widely used in the medical field.

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Abstract

本発明の化合物は、下記式（１）で表される化合物であることを特徴とする。また、本発明のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。また、本発明の生活習慣病の予防又は治療薬は、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。上記生活習慣病は、２型糖尿病、耐糖能異常、高血糖症、インスリン抵抗性疾患、脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内臓脂肪型肥満症、糖尿病合併症、又はメタボリックシンドロームである。　［式（１）中、Ｒは１－ピロリジニル基又はモルホリノ基を示す。］

Description

グルコシルセラミド合成酵素阻害剤
　本発明は、新規化合物、該化合物を含有するグルコシルセラミド合成酵素阻害剤及び生活習慣病の予防又は治療薬に関するものである。
　現在、日本の糖尿病患者数は約２３７万人だが、糖尿病予備群は約２，２１０万人にも及ぶと推定されている。また、４０～７４歳のうち、男性の２人に１人、女性の５人に１人が、メタボリックシンドローム（内臓脂肪症候群）と強く疑われる又はその予備群と考えられ、これらの人数は年々増加の傾向にある。メタボリックシンドロームと関係深い２型糖尿病は、食の欧米化と運動不足などの生活習慣による肥満から、インスリン抵抗性が引き起こされることが原因の１つとして考えられる。
　シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質であるガングリオシドは、細胞膜の構成成分であり、細胞膜上で様々な分子と相互作用することで、細胞の分化や増殖、又は接着の制御に関与している。また、ガングリオシドの発現異常は、癌等の様々な病態に関わることが知られている。
　ガングリオシドはセラミドに順次糖が付加され、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）、ラクトシルセラミド（ＬａｃＣｅｒ）を経て、脂肪組織や筋肉の主要なガングリオシドであるＧＭ３が合成される。
　本発明者らは、これまでに、肥満状態の脂肪組織におけるインスリン抵抗性のメカニズムとガングリオシドの関係についていくつかの報告をしている。
　例えば、肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウスやＺｕｃｋｅｒ　ｆａ／ｆａラットの脂肪組織では、ＧＭ３合成酵素（ＳＡＴ－Ｉ）遺伝子の発現の増加に伴うＧＭ３の著しい発現上昇が起こること、３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞を腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）で刺激すると、ＧＭ３が増加し、インスリン刺激時のinsulin receptor substrate 1（ＩＲＳ－１）のリン酸化が低下すること、更に、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）合成酵素阻害剤であるＤ－ｔｈｒｅｏ－ＰＤＭＰ（D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propapnol）により糖脂質の生合成を阻害すると、インスリン刺激によるインスリン受容体（ＩＲ）及びＩＲＳ－１のリン酸化が回復すること等を見出している（非特許文献１）。
　これらのことから、ガングリオシドの発現異常は、脂肪組織におけるインスリン抵抗性惹起に寄与することが示唆されている。
　また、ＩＲは通常、Ｃａｖ－１と複合体を形成し、カベオラに局在して、インスリンのシグナルを伝達している。また、ＩＲは膜の直上にリジン残基を有しており、静電的相互作用によって、ＧＭ３と複合体を形成することが可能である。ＩＲとＣａｖ－１、及びＩＲとＧＭ３の複合体はそれぞれ独立したものであるが、ＴＮＦ－α処理によるインスリン抵抗性状態ではＩＲ－Ｃａｖ－１複合体が減少し、ＩＲ－ＧＭ３複合体の形成の比率が上昇することから、本発明者らは、ＧＭ３の蓄積がカベオラからインスリン受容体を解離させることによりインスリンの代謝性シグナルが抑制されるという作業仮説を提唱している（非特許文献２）。
　近年、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害剤を肥満糖尿病モデル動物に経口投与すると、血糖値上昇抑制、ＨｂＡ１ｃの低下及び耐糖能改善等の効果が現れ、更に脂肪肝の形成を抑制するという結果が相次いで報告されている（特許文献１、非特許文献３～４）。これらのことから、ガングリオシド生合成経路の抑制は、肥満を伴う２型糖尿病の新しい治療のターゲットとなることが示されている。
　更に、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素阻害剤の１つであるエリグルスタット（Ｇｅｎｚ－１１２６３８）は、遺伝的なグルコセレブロシダーゼの活性低下により起こるゴーシェ病の治療薬として２０１４年８月に認可され、治療成果を上げつつある（非特許文献５）。
　このように、これまでに様々なグルコシルセラミド合成酵素阻害剤が開示されている（特許文献２～３、非特許文献６）が、更なる新規グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の開発が必要とされている。
国際公開公報第２０１１／０６５３８９号 特表２０１４－５１７８０８号公報 特表２０１５－５２７４０６号公報
Tagami, S. et al., J. Biol. Chem., 277:3085-3092, 2002 Kabayama K. et al., Proc Natl Acad Sci. USA, 104:13678-13683, 2007 Zhao, J. et al., Diabetes, 56:1210-1218, 2007 Zhao, J. et al., Hepatology, 50:85-93, 2009 Treiber, et al., Xenobiotica, 37:298-314, 2007 Aerts, JM. et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci., 358(1433):905-14, 2003
　本発明は上記背景技術に鑑みてなされたものであり、その課題は、従来のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤と異なる化学構造を有する新規化合物を提供することにある。
　本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ＰＤＭＰを基に数種類の化合物を作製し、その中で従来のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤と異なる化学構造を有する新規化合物を見出して、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式（１）中、Ｒは１－ピロリジニル基又はモルホリノ基を示す。］
［２］［１］に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするグルコシルセラミド合成酵素阻害剤。
［３］［１］に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする生活習慣病の予防又は治療薬。
［４］上記生活習慣病が、２型糖尿病、耐糖能異常、高血糖症、インスリン抵抗性疾患、脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内臓脂肪型肥満症、糖尿病合併症、又はメタボリックシンドロームである［３］に記載の生活習慣病の予防又は治療薬。
　本発明によれば、グルコシルセラミド合成酵素阻害活性を有する新規の化学構造を有する化合物を提供することができる。更に、２型糖尿病や脂質異常症等の生活習慣病の予防又は治療に有効な新規の化学構造を有する化合物を提供することができる。
実施例１の化合物１を合成するためのスキーム（スキーム１）を示す図である。 実施例１の化合物２を合成するためのスキーム（スキーム２）を示す図である。 比較例の化合物の構造式を示す図である。
　以下、本発明について説明するが、本発明は以下の実施の具体的態様に限定されるものではなく、本発明の範囲内で任意に変形することができる。
＜式（１）で表される化合物＞
　本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、下記式（１）で表されることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式（１）中、Ｒは１－ピロリジニル基又はモルホリノ基を示す。］
　式（１）中、Ｒは、ピロリジンの窒素に遊離原子価を持つ基である１－ピロリジニル（1-pyrrolidinyl）基、又は、モルホリンの窒素に遊離原子価を持つ基であるモルホリノ（morpholino）基を示す。
　本発明の効果を十分に発揮する点等より、本発明の化合物は式（１）中、Ｒは１－ピロリジニル基であることが好ましい。
　本発明の化合物の合成法は、特に限定されないが、公知の合成法に従って合成することができる。例えば、実施例に記載の方法に従って合成することができる。
　本発明の化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等の無機塩基との塩；トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の重合酸との塩；等を挙げることができる。
　本発明の上記した化合物は新規性があり、また、種々の用途に使用できる可能性がある。
　本発明の上記した化合物は、実施例より、グルコシルセラミド合成酵素阻害活性を有することが確認された。
　したがって、上記の本発明にかかる化合物は、少なくとも産業上の利用可能性があり、特に、２型糖尿病や脂質異常症等の生活習慣病の予防又は治療薬として有用である。
＜グルコシルセラミド合成酵素阻害剤＞
　本発明のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、上記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
　本発明のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤中の有効成分である、上記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤全体に対する含有量は、特に制限がなく、目的に応じて適宜選択することができるが、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤全体を１００質量部としたときに、上記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の含量として、０．００１～１００質量部の含量で配合することが好ましく、より好ましくは０．０１～９９質量部、特に好ましくは０．１～９５質量部、更に好ましくは１～９０質量部の含量で配合することができる。
　前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤における、上記「その他の成分」としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容され得る担体等が挙げられる。
　かかる担体としては、特に制限はなく、例えば、後述する剤形等に応じて適宜選択することができる。また、前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤中の前記「その他の成分」の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　本発明のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤の剤形としては、特に制限はなく、例えば、後述するような所望の投与方法に応じて適宜選択することができる。
　具体的には、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶剤、懸濁剤等）、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散布剤等が挙げられる。
　前記経口固形剤としては、例えば、前記有効成分に、賦形剤、更には必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
　前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。
　前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　前記経口液剤としては、例えば、前記有効成分に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
　前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
　前記注射剤としては、例えば、前記有効成分に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下用、筋肉内用、静脈内用等の注射剤を製造することができる。
　前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
　本発明のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤の投与対象動物としては、特に制限はないが、例えば、ヒト；マウス；ラット；サル；ウマ；ウシ、ブタ、ヤギ、ニワトリ等の家畜；ネコ、イヌ等のペット；等が挙げられる。
　また、前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の投与方法としては、特に制限はなく、例えば、前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の剤形等に応じ、適宜選択することができ、経口投与、腹腔内投与、血液中への注射、腸内への注入等が挙げられる。
　また、前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の投与量としては、特に制限はなく、投与対象である個体の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができるが、例えば、成人への１日の投与量は、有効成分の量として、１ｍｇ～３０ｇが好ましく、１０ｍｇ～１０ｇがより好ましく、１００ｍｇ～３ｇが特に好ましい。
　また、前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の投与時期としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、予防的に投与されてもよいし、治療的に投与されてもよい。
＜生活習慣病の予防又は治療薬＞
　本発明の生活習慣病の予防又は治療薬は、上記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
　本発明の生活習慣病の予防又は治療薬は、上記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤と同様に、本発明の効果を損なわない範囲内で、有効成分に加えて「その他の成分」を含有していてもよい。
　また、その剤形も特に制限はなく、例えば、前述するような所望の投与方法に応じて適宜選択することができる。
　上記生活習慣病の例として、２型糖尿病、耐糖能異常、高血糖症、インスリン抵抗性疾患、脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内臓脂肪型肥満症、糖尿病合併症、又はメタボリックシンドローム等が挙げられる。
＜ゴーシェ病治療薬＞
　上記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ゴーシェ病の治療に有用である。
　ゴーシェ病はリソソーム蓄積症の１つであり、グルコセレブロシダーゼ欠損によりグルコシルセラミドが蓄積することによって生じる疾患である。
　グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の１つであるエリグルスタット（Ｇｅｎｚ－１１２６３８）は、遺伝的なグルコセレブロシダーゼの活性低下により起こるゴーシェ病の治療薬として２０１４年８月に認可され、治療成果を上げつつある（非特許文献５）。
　以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実施例に限定されるものではない。実施例中の「％」は、特に断りのない限り「質量％」を示す。
実施例１
［化合物の合成］
＜＜スキーム１の化合物４の調製＞＞
　まず、図１のスキーム１の化合物４（ベンジル（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（Benzyl (R)-3-hydroxy-1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate））を得るために以下の調製を行った。
　Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５１５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（５７０μL、５．１５ｍｍｏｌ）を、－１５℃のアルゴン雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）にスキーム１の化合物３であるＮ－Ｃｂｚ－Ｄ－セリン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）が含まれる懸濁液に加えた。ＥＤＣ塩酸塩（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、５１５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、－１５℃下で３０分以上かけて、上記で得られた透明液に加えた。－１５℃下で１時間撹拌後、１Ｎ　ＨＣｌ溶液で反応を止めた。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出後、回収した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：３）によって精製し、化合物４が得られた（１．２ｇ、８８％）。
　化合物４の分析結果を以下に示す。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 2.46 (1H, s), 3.21 (3H, s), 3.83 (5H, m), 4.84 (1H, s), 5.1 (2H, dd, J=12.1, 15.9 Hz),  7.24-7.34 (6H, m) 
（２）１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 32.39, 49.65, 54.97, 62.04, 62.14, 67.67, 128.83, 128.98, 129.42, 138.06, 158.35, 172.41
（３）ＩＲ（ｎｅａｔ）
　3409.95, 2942.41, 1652.30, 1523.96 cm-1
（４）ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）
　282 (M+)
（５）ＨＲＭＳ 
　Calcd for C13H18N2O5: 282.1216, Found: 282.1217
（６）［α］Ｄ２１＝－７．４６°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．００）
＜＜スキーム１の化合物５の調製＞＞
　次に、スキーム１の化合物５（ベンジル（Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イルカルバメート（Benzyl (R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl carbamate））を得るために以下の調製を行った。
　ｓｅｃ－ＢｕＭｇＣｌ（ｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリド、２．０Ｍ（溶媒ＴＨＦ）、３．９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、－１５℃のアルゴン雰囲気下で、上記化合物４（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が含まれるＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）にゆっくり加えた。１０分間撹拌後、３，４－（エチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ（溶媒ＴＨＦ）、１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、－１５℃下で、混合液にゆっくりと加えた。室温に戻してから１時間以上経過後、混合液を１２時間撹拌し、１Ｎ　ＨＣｌ溶液で反応を止めた。ＡｃＯＥｔで抽出後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）によって精製し、化合物５が得られた（１．０ｇ、７８％）。
　化合物５の分析結果を以下に示す。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 3.84-3.89 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.22-4.34 (4H, m), 5.15 (2H, s), 5.31 (1H, s), 6.10 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7.34-7.37 (5H, m) 7.54 (2H, d, J=7.2 Hz)
（２）１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 57.87, 63.98, 64.69, 64.84, 67.16, 117.54, 118.24, 122.94, 127.76, 128.04, 128.17, 128.50, 136.07, 143.58, 148.93, 156.57, 194.82
（３）ＩＲ（ｎｅａｔ）
　3409.91, 2985.21, 2879.18, 1678.93, 1604.92 cm-1
（４）ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）
　357 (M+);
（５）ＨＲＭＳ
　Calcd for C19H19NO6: 357.1212, Found: 357.1205
（６）［α］Ｄ２１＝－２９．８°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．００）
＜＜スキーム１の化合物６の調製＞＞
　次に、スキーム１の化合物６（ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イルカルバメート（Benzyl (1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamate））を得るために以下の調製を行った。
　ＤＩＭＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム、１．０Ｍ（溶媒ヘキサン）、８．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を、－８０℃のアルゴン雰囲気下で、上記化合物５（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が含まれるＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）にゆっくり加えた。－８０℃で２時間撹拌後、１Ｎ　ＨＣｌ溶液で反応を止めた。ＡｃＯＥｔで３回抽出し、得られた有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１～１：１）によって精製し、化合物６が得られた（７６０ｍｇ、ｑｕａｎt）。
　化合物６の分析結果を以下に示す。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 2.18 (1H, s), 2.76 (1H, s), 3.71-3.76 (3H, m), 4.17 (4H, s), 4.99 (2H, s), 5.37 (1H, s), 6.76-6.82 (3H, m), 7.19-7.29 (8H, m)
（２）１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 57.60, 60.42, 63.41, 64.24, 66.84, 115.06, 117.16, 118.97, 127.89, 128.02, 128.43, 128.48, 134.40, 136.25, 143.04, 143.34
（３）ＩＲ（ｎｅａｔ）
　3401.62, 2937.47, 2878.47, 1698.81, 1508.54 cm-1
（４）ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）
　359 (M+)
（５）ＨＲＭＳ
　Calcd for C19H21NO6: 359.1369, Found: 359.1358
（６）［α］Ｄ２１＝－５２．９°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．００）
＜＜スキーム１の化合物１の調製＞＞
　次に、スキーム１の化合物１（ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イルカルバメート（Benzyl (1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(pyrrolidine-1-yl)propan-2-ylcarbamate））を得るために以下の調製を行った。
　メタンスルホニルクロリド（８３μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、０℃のアルゴン雰囲気下で、上記化合物６（２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）が含まれるピリジン溶液（３．７ｍＬ）にゆっくり加えた。室温で２４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ　ＨＣｌで２回、更に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、粗化合物７（スキーム１）が得られた。該粗化合物７及びピロロジン（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、その混合液を３６時間４５℃で保温した。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって止めた。ＡｃＯＥｔで３回抽出し、得られた有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製し、化合物１が得られた（１７３ｍｇ、８２％）。
　化合物１の分析結果を以下に示す。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 1.76 (2H, s), 2.64 (2H, d, J=4.3 Hz), 2.84-2.89 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.91-5.03 (2H, m), 6.74-6.87 (1H, m), 7.24-7.33 (5H, m)
（２）１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 23.55, 23.58, 53.20, 54.93, 55.13, 57.87, 64.29, 66.64, 75.32, 115.14, 115.20, 117.00, 119.07, 119.07, 127.87, 127.89, 128.01, 128.45, 134.19, 136.46, 142.80, 143.37, 156.07
（３）ＩＲ（ｎｅａｔ）
　3429.29, 1709.60, 1507.12 cm-1
（４）ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）
　412 (M+)
（５）ＨＲＭＳ
　Calcd for C23H28N2O5: 412.1998, Found : 412.1982
（６）［α］Ｄ２１＝＋３．２°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．００）
＜＜スキーム２の化合物２の調製＞＞
　次に、図２のスキーム２の化合物２（１－アダマンタンメチル（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イルカルバメート（1-Adamantanemethyl(1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(pyrrolidine-1-yl)propan-2-ylcarbamate））を得るために以下の調製を行った。
　ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に上記化合物１（１５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）が含まれる混合液を、室温の水素雰囲気下で６時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を除去し、得られたろ液を減圧下で濃縮し、スキーム２の化合物８が得られた。得られた化合物８をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、後述のスキーム２の化合物１０（１－アダマンタンメチルイミダゾイルカルバメート）を含む混合液に加えた。
　化合物１０を含む混合液は、１－アダマンタンメタノール（スキーム２の化合物９）（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（６０ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に混合し、１．５時間撹拌することによって調製した。
　上記化合物８及び化合物１０を含む混合液を室温で一晩撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、化合物２（２３ｍｇ）、化合物１０（８５ｍｇ）、化合物９（８９ｍｇ）が得られた。
　また、得られた化合物１０及び９をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、還流下で２４時間保った。その後溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、化合物２（７２ｍｇ）が得られた。
　上記２つの工程によって得られた化合物２を、ＹＦＬＣ（ＡＩ－５８０、山善株式会社製）を用いて、アミノカラム（４０μｍ、２６×１００ｍｍ）、溶出液：０～５％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ３溶液で精製した。得られた化合物２は７３ｍｇであり、化合物１からの収率は４１％であった。
　化合物２の分析結果を以下に示す。
（１）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 1.47 (6H, br s), 1.62 (3H, br d, J=12.1 Hz), 1.71 (3H, br d, J=12.1 Hz), 1.79 (4H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.64-2.75 (5H, m), 2.87 (1H, dd, J=7.0, 12.8 Hz), 3.57-3.69 (2H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.24 (4H, s), 4.93 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.78-6.90 (3H, m)
（２）１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
　δ: 23.59, 28.00, 33.44, 36.94, 39.11, 53.03, 54.94, 55.18, 58.06, 64.29, 74.36, 75.46, 115.23, 116.92, 119.11, 134.31, 142.75, 143.35, 156.72
（３）ＩＲ（ｎｅａｔ）
　3433.6, 2903.33, 1698.6, 1507.91, 1284.46, 1067.92 cm-1
（４）ＥＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）
　470 (M+)
（５）ＨＲＭＳ
　Calcd for C27H38N2O5: 470.2781, Found: 470.2762
（６）［α］Ｄ２１＝＋２．７°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝３．６７）
実施例２
［合成化合物の評価］
　グルコシルセラミド合成酵素の阻害効果は、Ｂ１６－Ｆ１メラノーマ細胞に薬剤を２日間処理後回収し、脂質抽出、精製した後、薄層クロマトグラフィーでグルコシルセラミドの量を測定することで評価した。結果を表１に示す。
　表１中の、化合物１及び２以外の化合物の構造式を図３に示す。なお、実施例１の化合物１は参考例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１の結果、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の１つであるＰＢＰＰ（D-threo(1R,2R)-1-phenyl-2-benzyloxycarnonylamino-3-pyroolidino-1-propapnol）のエチレンジオキシ誘導体であるスキーム１の化合物１は強い酵素阻害効果を持ち、既存の阻害剤に比べ細胞毒性が低いことが分かった。
　また、ＰＢＰＰのメチレンジオキシ誘導体である化合物ＣＯＨ１１－４５－１と化合物１の活性を比較すると、化合物１により強い阻害活性があることを確認したため、Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ＰＤＭＰ誘導体のグルコシルセラミド合成酵素阻害活性には、メチレンジオキシ誘導体よりエチレンジオキシ誘導体が優れていることが判明した。
　一方、化合物１の構造中のカルバメート結合を尿素結合に換えたＹＵＹ－１０－３１はグルコシルセラミド合成酵素阻害効果がなくなることから、活性にはカルバメート結合が重要であると考えられる。
　更に、実施例１で合成した新規化合物（スキーム１の化合物２）は、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の１つであるエリグルスタット（Ｇｅｎｚ－１１２６３８）とほぼ同等の阻害活性を示した（表１）。
実施例３
［グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の製剤化］
＜＜錠剤＞＞
　２０．０ｍｇの実施例１の化合物２、ラクトース４０ｍｇ、デンプン２０ｍｇ、及び、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇを均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８質量％水溶液を結合剤として湿式造粒法で打錠用顆粒を製造した。該打錠用顆粒に滑沢性を与えるのに必要なステアリン酸マグネシウムを０．５ｍｇ～１．５ｍｇ加えてから打錠機を用いて打錠し錠剤とした。
＜＜液剤＞＞
　１０．０ｍｇの実施例１の化合物２を、２質量％の２－ヒドロキシプロピル－β－サイクロデキストリン水溶液１０ｍＬに溶解し注射用液剤とした。
　本発明のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、グルコシルセラミド合成酵素阻害活性を有し、安全であり、糖尿病や脂質異常症等の生活習慣病に対して効果を奏することが期待されるので、医薬品分野、医療分野等で広く利用が可能である。
　本願は、２０１６年５月２７日に出願した日本の特許出願である特願２０１６－１０６００７に基づくものであり、その出願の全ての内容をここに引用し、本願発明の明細書の開示として取り込まれるものである。
 
 

Claims (4)

  1. 　下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、Ｒは１－ピロリジニル基又はモルホリノ基を示す。］
  2. 　請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするグルコシルセラミド合成酵素阻害剤。
  3. 　請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする生活習慣病の予防又は治療薬。
  4. 　上記生活習慣病が、２型糖尿病、耐糖能異常、高血糖症、インスリン抵抗性疾患、脂質異常症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内臓脂肪型肥満症、糖尿病合併症、又はメタボリックシンドロームである請求項３に記載の生活習慣病の予防又は治療薬。
     
     
PCT/JP2017/019638 2016-05-27 2017-05-26 グルコシルセラミド合成酵素阻害剤 WO2017204319A1 (ja)

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