JP2006523668A - 糖尿病の予防又は治療のためのシクレタニンを含有する相乗作用の薬学的組合せ - Google Patents
糖尿病の予防又は治療のためのシクレタニンを含有する相乗作用の薬学的組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006523668A JP2006523668A JP2006506248A JP2006506248A JP2006523668A JP 2006523668 A JP2006523668 A JP 2006523668A JP 2006506248 A JP2006506248 A JP 2006506248A JP 2006506248 A JP2006506248 A JP 2006506248A JP 2006523668 A JP2006523668 A JP 2006523668A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically suitable
- acid addition
- addition salt
- cicletanine
- suitable acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960001932 cicletanine Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 30
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 30
- -1 glycoxepide Chemical compound 0.000 claims description 19
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 8
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 claims description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 8
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 5
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 5
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 claims description 4
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 4
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims description 3
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 3
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims description 3
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 claims description 3
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 claims description 3
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 claims description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 claims description 3
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 claims description 3
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 claims description 3
- QLMBAIRFQQLJJX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QLMBAIRFQQLJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 claims 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical class NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHRPSHIMRQFRS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C=C(Br)S2 WCHRPSHIMRQFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940038563 human regular insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
Abstract
本発明は、（ａ）シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第１の医薬組成物及び（ｂ）抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤又は必要でありかつ化学的に可能であれば、薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成されるその塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第２の医薬組成物からなる相乗作用の薬学的組合せに関する。薬学的組合せは、中でも、真性糖尿病の予防又は治療に好適である。
Description
本発明は、前糖尿病状態、メタボリックシンドロームＸ又は真性糖尿病と共に、前記の状態に関連する疾患、すなわち、内因性代謝障害、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、脱毛、散在性脱毛、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は他の糖尿病合併症の予防又は治療に好適な相乗作用の薬学的組合せに関する。
先進国では、ますます多くのヒトが糖尿病に罹っている。病気の発生頻度は、５０歳以上のヒトにおいて、特に急激に上昇する。例えば、２型糖尿病（すなわち、非インスリン依存性真性糖尿病：NIDDM）の進行は、インスリンの産生及び使用の両方における欠陥によって促進される。有意の死亡率を伴うこの広汎で重大な病気の発生には、遺伝性及び環境性ファクターが等しく関与している。実際のところ、インスリン又は他の抗糖尿病剤による治療を受けている患者は、生命の質を改善する一時的な治療が得られるのみであり、糖尿病に伴う合併症が不可避的に出現する。抗糖尿病剤のかなりのものは、ヒトにおけるインスリンの産生を増大するのみである。
本発明の目標は、糖尿病又は少なくとも糖尿病に関連する合併症の進行の防止に好適な薬学的組合せ又はこのような防止がもはや可能でない場合には、前記合併症の有効な治療に好適な薬学的組合せを提供することにある。
発明者は、血圧降下作用を有する公知の活性剤である（米国特許第4,383,998号）シクレタニン（化学名：(±)-３-(４-クロロフェニル)-１,３-ジヒドロ-６-メチルフロ-[３,４-c]ピリジン-７-オール）がインスリン増感効果を発揮するとの知見を得た。例えば、インスリンが、ヒトにより、増大された量で産生される場合、この利用できる量は、シクレタニンの存在下では、所望の生理学的効果をもたらすに充分なものである。インスリン抵抗性に罹った患者においても、シクレタニンの投与は、インスリン感受性を増大させる。その結果、患者に投与されるインスリン又は抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤の用量が少ない場合にも、充分な治療効果を生ずる。
このように、本発明の第１の目的は、前糖尿病状態、メタボリックシンドロームＸ又は真性糖尿病と共に、前記の状態に関連する疾患、すなわち、内因性代謝障害、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、脱毛、散在性脱毛、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は他の糖尿病合併症の予防又は治療に好適な相乗作用の薬学的組合せを提供することにある。
本発明の第２の目的は、インスリン増感効果を有する医薬組成物の調製におけるシクレタニンの使用を提供することにある。
本発明の第３の目的は、前糖尿病状態、メタボリックシンドロームＸ又は真性糖尿病、又は前記の状態に関連する疾患、すなわち、内因性代謝障害、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、脱毛、散在性脱毛、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は他の糖尿病合併症に罹った又は罹る危険が迫っている患者をシクレタニンにて治療する方法を提供することにある。
本発明の相乗作用の薬学的組合せは、
（ａ）シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第１の医薬組成物、及び
（ｂ）抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤又は必要でありかつ化学的に可能であれば、薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成されるその塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第２の医薬組成物
からなる。
（ａ）シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第１の医薬組成物、及び
（ｂ）抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤又は必要でありかつ化学的に可能であれば、薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成されるその塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第２の医薬組成物
からなる。
明細書及び特許請求の範囲において使用する表現の定義
薬学的組合せは、
−１以上の一般的なキャリヤー及び各種の通常の製剤法を使用して、２つの薬学的に活性な薬剤の各々が、１つずつ、別個の医薬組成物に変換されている（この場合、得られた２つの医薬組成物が、同時に又は別々に間隔をおいて投与される）；又は
−２つの薬学的に活性な薬剤が、必要とする患者に投与される単一医薬組成物に変換されている、
２つの薬学的に活性な薬剤の連合である。後者の場合、医薬組成物は、２つの活性な薬剤の混合物を含有でき、又は活性な薬剤の各々が、医薬組成物の異なった部位に存在できる（例えば、活性な薬剤の１つが錠剤のコア部分に存在し、他が錠剤のコアのコーティング部分に存在できる）。もちろん、この単一医薬組成物を調製するために、１以上の一般的なキャリヤー及び各種の通常の製剤法が使用される。
薬学的組合せは、
−１以上の一般的なキャリヤー及び各種の通常の製剤法を使用して、２つの薬学的に活性な薬剤の各々が、１つずつ、別個の医薬組成物に変換されている（この場合、得られた２つの医薬組成物が、同時に又は別々に間隔をおいて投与される）；又は
−２つの薬学的に活性な薬剤が、必要とする患者に投与される単一医薬組成物に変換されている、
２つの薬学的に活性な薬剤の連合である。後者の場合、医薬組成物は、２つの活性な薬剤の混合物を含有でき、又は活性な薬剤の各々が、医薬組成物の異なった部位に存在できる（例えば、活性な薬剤の１つが錠剤のコア部分に存在し、他が錠剤のコアのコーティング部分に存在できる）。もちろん、この単一医薬組成物を調製するために、１以上の一般的なキャリヤー及び各種の通常の製剤法が使用される。
抗糖尿病剤（ｂ1）は、糖尿病の治療に一般的に使用されている各種の薬学的に活性な薬剤を意味する。これらの主なものは、下記のとおりである：
−インスリン；
−インスリン増感活性剤；
−インスリンの産生を促進する活性剤；
−スルホンアミド；
−ビグアニジン誘導体；及び
−α-グルコシダーゼ阻害剤。
−インスリン；
−インスリン増感活性剤；
−インスリンの産生を促進する活性剤；
−スルホンアミド；
−ビグアニジン誘導体；及び
−α-グルコシダーゼ阻害剤。
インスリンとしては、第１に、組換え遺伝子技術によって調製されたヒトインスリンが使用され、一般的に、非経口投与される。
インスリン増感活性剤は、インスリンの効果を増大させる。その最も重要なものは、PPAR（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）γ-作動薬、例えば、ピオグリタゾン（(±)-５-[[４-[２-(５-エチル-２-ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]-２,４-チアゾリジンジオン）、トログリタゾン（(±)-５-[[４-[(３,４-ジヒドロ-６-ヒドロキシ-２,５,７,８-テトラメチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-イル)メトキシ]フェニル]メチル]-２,４-チアゾリジンジオン）、シグリタゾン（５-[[４-[(１-メチルシクロヘキシル)メトキシ]フェニル]メチル]-２,４-チアソリジンジオン）、ロジグリタゾン（(±)-５-[４-[２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]-２,４-チアゾリジンジオン）及び他の２,４-チアゾリジンジオン誘導体の如きチアゾリジンジオン誘導体及び薬学的に好適なその酸付加塩である。
インスリンの産生を促進する活性剤は、例えば、次のとおりである：ミチグリニド（(αＳ,３aＲ,７aＳ)-オクタヒドロ-γ-オキソ-α-(フェニルメチル)-２Ｈ-イソインドール-２-ブタン酸）、レパグリニド（(Ｓ)-２-エトキシ-４-[２-[[３-メチル-１-[２-(１-ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]-２-オキソエチル]安息香酸）、セナグリニド（すなわち、ナテグリニド）（Ｎ-[[トランス-４-(１-メチルエチル)シクロヘキシル]カルボニル]-Ｄ-フェニルアラニン）又は薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適なその塩。
スルホンアミドの中で、最も重要なものは、スルホニル尿素誘導体、例えば、第１世代として、トルブタミド（Ｎ-[(ブチルアミノ)カルボニル]-４-メチルベンゼンスルホンアミド）、クロロプロパミド（４-クロロ-Ｎ-[(プロピルアミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド）、トラザミド（Ｎ-[[(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-イル)アミノ]カルボニル]-４-メチルベンゼンスルホンアミド）、アセトヘキサミド（４-アセチル-Ｎ-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド）、等、又は、例えば、第２世代として、グリブリド（グリベンクラミド）（５-クロロ-Ｎ-[２-[４-[[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホニル]フェニル]エチル]-２-メトキシベンズアミド）、グリピザイド（Ｎ-[２-[４-[[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ]スルホニル]フェニル]エチル]-５-メチルピラジン-カルボキサミド）、グリクラザイド（Ｎ-[[(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-２-(１Ｈ)-イル)アミノ]カルボニル]-４-メチルベンゼンスルホンアミド）、グリメピライド（トランス-３-エチル-２,５-ジヒドロ-４-メチル-Ｎ-[２-[４-[[[[(４-メチルシクロヘキシル)アミノ]カルボニル]アミノ]スルホニル]フェニル]エチル]-２-オキソ-１Ｈ-ピロール-１-カルボキサミド）、グリキドン（Ｎ-[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]-４-[２-(３,４-ジヒドロ-７-メトキシ-４,４-ジメチル-１,３-ジオキソ-２(１Ｈ)-イソキノリニル)エチル]-ベンゼンスルホンアミド）、グリボルヌリド（Ｎ-[[(３-ヒドロキシ-４,７,７-トリメチルビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-イル)アミノ]カルボニル]-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド）、グリソキセピド（Ｎ-[２-[４-[[[[(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-イル)アミノ]カルボニル]アミノ]-スルホニル]フェニル]エチル]-５-メチル-３-イソキサゾールカルボキサミド）、グリセンチド（Ｎ-[２-[４-[[[(シクロペンチルアミノ)-カルボニル]アミノ]スルホニル]フェニル]-エチル]-２-メトキシベンズアミド）、グリソラミド（Ｎ-[２-[４-[[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ]-スルホニル]フェニル]エチル]-５-メチル-３-イソキサゾールカルボキサミド）、グリブゾール（Ｎ-[５-(１,１-ジメチルエチル)-１,３,４-チアゾール-２-イル]ベンゼンスルホンアミド）、グリクロピラミド（４-クロロ-Ｎ-[(１-ピロリジニルアミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド）、等である。
最も重要なビグアニジン誘導体は、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、ナフチル基、フェニル基又はフェニル(Ｃ1-4アルキル)基（ここで、前２つの場合、フェニル基は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基によって任意に置換されうる）を表し、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つは水素原子以外であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、近接する窒素原子と一緒となって、及び／又はＲ3及びＲ4は、近接する窒素原子と一緒となって、置換又は未置換の５員又は６員芳香族環（任意に窒素原子を含有する他の置換又は未置換の５員又は６員芳香族環と融合していてもよい）を形成する）によって特徴付けられるもの及び薬学的に好適なその酸付加塩である。
特に好ましいビグアニジン誘導体は、メトホルミン（Ｎ,Ｎ-ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド）、ブホルミン（Ｎ-ブチルイミドジカルボンイミドジアミド）及びフェンホルミン（Ｎ-(２-フェニルエチル)イミドジカルボンイミドジアミド）である。
α-グルコシダーゼ阻害剤は、酵素α-グルコシダーゼを阻害する。その代表的なものは、例えば、ミグリトール（１,５-ジデオキシ-１,５-[(２-ヒドロキシエチル)イミノ]-Ｄ-グリシトール）、アカルボース（Ｏ-４,６-ジデオキシ-４-[[[１Ｓ-(１α,４α,５β,６α)]-４,５,６-トリヒドロキシ-(３-ヒドロキシメチル)-２-シクロヘキセン-１-イル]アミノ]-α-Ｄ-グルコピラノシル-(１→４)-Ｏ-α-Ｄ-グルコピラノシル-(１→４)-Ｄ-グルコース）、ボグリボース（３,４-ジデオキシ-４-[[２-ヒドロキシ-１-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]-２-Ｃ-(ヒドロキシメチル)-Ｄ-エピイノシトール）、等である。
抗高脂血症剤（ｂ2）は、高血中脂質レベルの治療に一般的に使用されている各種の薬学的に活性な薬剤を意味する。これらは、主に下記のように分類される化合物である：
アリールオキシアルカン酸誘導体；
HMG補酵素リダクターゼ阻害剤；
ニコチン酸誘導体；
胆汁酸制酸剤。
アリールオキシアルカン酸誘導体；
HMG補酵素リダクターゼ阻害剤；
ニコチン酸誘導体；
胆汁酸制酸剤。
アリールオキシアルカン酸誘導体の中で、好適な活性剤は、例えば、クロフィブラート（２-(４-クロロフェノキシ)-２-メチルプロパン酸エチルエステル）、ゲムフィブロジル（５-(２,５-ジメチルフェノキシ)-２,２-ジメチルペンタン酸）、シンフィブラート（２-(４-クロロフェノキシ)-２-メチルプロパン酸１,３-プロパンジイルエステル）、エトフィブラート（３-ピリジンカルボン酸２-[２-(４-クロロフェノキシ)-２-メチル-１-オキソプロポキシ]エチルエステル）、シプロフィブラート（２-[４-(２,２-ジクロロシクロプロピル)フェノキシ]-２-メチルプロパン酸）、ロニフィブラート（３-ピリジンカルボン酸３-[２-(４-クロロフェノキシ)-２-メチル-１-オキソプロポキシ]プロピルエステル）、等である。
HMG補酵素リダクターゼ阻害剤の中で、最も重要な活性剤は次のとおりである：ロバスタチン（[１Ｓ-[１α(Ｒ*),３α,７β,８β(２Ｓ*,４Ｓ*),８αβ]]-２-メチルブタン酸１,２,３,７,８,８α-ヘキサヒドロ-３,７-ジメチル-８-[２-(テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-６-オキソ-２Ｈ-ピラン-２-イル)エチル]-１-ナフタレニルエステル）、フルバスタチン（[Ｒ*,Ｓ*,-(Ｅ)]-(±)-７-[３-(４-フルオロフェニル)-１-(１-メチルエチル)-１Ｈ-インドール-２-イル]-３,５-ジヒドロキシ-６-ヘプテン酸）、プラバスタチン（[１Ｓ-[１α(βＳ*,δＳ*),２α,６α,８β(Ｒ*),８aα]-１,２,６,７,８,８a-ヘキサヒドロ-β,δ,６-トリヒドロキシ-２-メチル-８-(２-メチル-１-オキソブトキシ)-１-ナフタレンヘプタン酸モノナトリウム塩）、シンバスタチン（[１Ｓ-[１α,３α,７β,８β(２Ｓ*,４Ｓ*),８αβ]]-２,２-ジメチルブタン酸１,２,３,７,８,８a-ヘキサヒドロ-３,７-ジメチル-８-[２-(テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-６-オキソ-２Ｈ-ピラン-２-イル)エチル]-１-ナフタレニルエステル）、アトルバスタチン（[Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-２-(４-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-５-(１-メチルエチル)-３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)カルボニル]-１Ｈ-ピロール-１-ヘプタン酸）、等。
ニコチン酸誘導体の中では、例えば、次のものが使用される：アシピモクス（５-メチルピラジンカルボン酸４-オキシド）、ニセリトロール（３-ピリジンカルボン酸２,２-ビス[[(３-ピリジニルカルボニル)オキシ]メチル]-１,３-プロパンジイルエステル）、ニコモール（３-ピリジンカルボン酸(２-ヒドロキシ-１,３-シクロヘキサン-ジイリデン)-テトラキス(メチレン)エステル）、ニコクロナート（３-ピリジンカルボン酸１-(４-クロロフェニル)-２-メチルプロピルエステル）、等。
胆汁酸を結合する制酸剤の中で、重要なものは次のとおりである：コレスチポール（塩基性アニオン交換樹脂：(クロロメチル)オキシランを持つＮ-(２-アミノエチル)-Ｎ'-[２-[(２-アミノエチル)アミノ]-エチル]-１,２-エタンジアミン重合体）、コレスチラミン（スチレン-ジビニルベンゼン共重合体に結合した４級アンモニウム官能基を含有する合成の強塩基性アニオン交換樹脂）、ポリデキシド（腸において胆汁酸を結合する４級アンモニウム基を含有するアニオン交換樹脂）、等。
抗糖尿病剤及び抗高脂血症剤は、各種文献から公知である。必要でありかつ化学的に可能であれば、これら活性剤は、薬学的に好適なその酸付加塩の形又は薬学的に好適な塩基にて形成されたその塩の形で使用される。
薬学的に好適な酸付加塩は、塩酸又は硫酸等の如き薬学的に好適な無機酸、又は酢酸、フマル酸、乳酸等の如き薬学的に好適な有機酸にて形成された酸付加塩を意味する。
抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤が、塩基にて塩を形成できる化学構造を有する場合、薬学的に好適な無機酸又は有機酸にて形成された活性剤の塩も使用できる。前記活性剤が、酸により酸付加塩を形成できる場合には、活性剤の薬学的に好適な酸付加塩も使用できる。
一般式（Ｉ）において、Ｃ1-4アルキル基は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、２級-ブチル、３級-ブチル又はイソブチル基である。Ｃ1-10アルキル基は、上記のものに加えて、例えば、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシル基である。Ｃ1-4アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ又はｎ-ブトキシ基である。ハロゲン原子は、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である。窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５員又は６員芳香族環は、例えば、ピロール、イソピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン環、等である。
本発明の相乗作用の薬学的組合せにおいて、シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩と、抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤又は必要でありかつ化学的に可能であれば、薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成されたその塩との間の質量（又は重量）比は、一般に、(１〜100)：(100〜１)である。一般に、薬学的組合せの１つ又は２つの医薬組成物は、経口又は非経口投与に好適なものであり、固体又は液体の組成物である。好適な剤形及び製法は、有用なキャリヤーと共に、文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., イーストン, 米国から公知である。
本発明の相乗作用の薬学的組合せでは、各活性剤は、別個の医薬組成物中に存在でき、又はシクレタニン及び抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤の両方が、１つの共通の医薬組成物に存在してもよい。抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤は、例えば、上記のものの１つである。このように、本発明の好ましい相乗作用の薬学的組合せは、（ｂ1）抗糖尿病剤、例えば、インスリン、又はチアゾリジンジオン誘導体（例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ロジグリタゾン）の如きインスリン増感活性剤、又はミチグリニド、レパグリニド、セナグリニドの如きインスリンの産生を促進する活性剤、又はスルホンアミド（例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、グリピザイド、グリクラザイド、グリメピライド、グリキドン、グリボルヌリド、グリソキセピド、グリセンチド、グリソラミド、グリブゾール、グリクロピラミド）、又は一般式（Ｉ）で表されるビグアニジン誘導体（好ましくは、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミン）、又はα-グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトール、アカルボース又はボグリボース）、又は（ｂ2）抗高脂血症剤、例えば、アリールオキシアルカン酸誘導体（例えば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、エトフィブラート、シプロフィブラート、ロニフィブラート）、又はHMG補酵素リダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン)、又はニコチン酸誘導体（例えば、アシピモクス、ニセリトロール、ニコモール、ニコクロナート）、又は胆汁酸制酸剤（例えば、コレスチポール、コレスチラミン、ポリデキシド）、又は必要でありかつ化学的に可能であれば、（ｂ1）及び（ｂ2）で示したものの薬学的に好適な酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成された塩と共に、シクレタニン又は塩酸塩の如き薬学的に好適なその酸付加塩を含有する。
下記のテストを使用して、本発明の組合せのグルコース感受性に対する影響を検討した。実施した実験は、すべて、実験動物のケア及び使用に関する欧州共同体の指針に合致するものである。
成体の雄ニュージーランド白色ウサギ（体重３〜３.２kg）を使用し、ケージ１個当り１羽で、動物室（１日当り１２時間明／暗、温度２２〜２５℃、相対湿度５０〜７０％）において飼育し、市販の実験室用飼料及び水道水を自由に与えた。２週間の順応期間の後、動物を外科的処置した（Szilvassy Z.ら, Br. J. Pharmacol., 112, 999-1001 (1994)）。
外科的処置を無菌条件化で実施した。ウサギをジアゼピン（Sigma, セントルイス, ミズーリ州, 米国）１０mg/kg及びケタミン（EGIS Pharmaceuticals Ltd., ブダペスト, ハンガリー国）5mg/kgの静脈ボーラスにて麻酔した。局部麻酔のため、リドカイン（EGIS Pharmaceuticals Ltd., ブダペスト, ハンガリー国）を皮下投与した。頚静脈の２つの主要枝菅及び左頚動脈にポリエチレン製カテーテルを挿入した。カテーテルを、首の後ろを通して体外に出した。ヘパリンナトリウム溶液（100 lU/ml）を充満することによって、これらのラインを開出した状態に維持した。
静脈カテーテルの１つを介して、120分間で、ヒトレギュラー・インスリン（１３mU/kg, NOVO Nordisk, コペンハーゲン）を一定の割合で注入した。このインスリンの注入により、安定状態において、血漿インスリン免疫活性100±５μU/mlを呈した。この値は、正常な上限値の５倍に相当する。血中グルコース濃度を測定するため、１０分間隔で、動脈カニューレから血液サンプル（０.３ml）を採取した。第２の静脈カニューレを介してグルコースを可変の割合で注入することによって、血中グルコース濃度を一定（５.５±０.５ミリモル/ｌ）に維持した。血中グルコースが少なくとも３０分間安定化した時点で、この状態を「安定状態」として定義した。安定状態において、血漿インスリンを測定するため、１０分間隔で、さらに血液サンプル（０.５ml）を採取した。インスリン感受性を明らかにするため、安定状態の間のグルコース注入率（mg/kg/分）を使用した（DeFronzo R.A.ら, Am. J. of Physiol., 237, E214-223 (1979)）。テスト化合物を、健康な動物及び高コレステロール血症の動物に、それぞれ、１日１回、５日間経口投与し、６日目に測定したグルコース注入率を、各テスト群（各群は動物６匹で構成される）で平均化した。健康な動物の１つの群及び高コレステロール血症の動物の１つの群をコントロールとして使用した。得られた結果を表１、２及び３に示す。
実際には、上記テストにおいて、一定の血中グルコースレベルを得るために注入されたグルコースの量を測定した。所定の一定血中グルコースレベルにおいて、より多くのインスリンが必要とされることが有利であり、これは、インスリンの増大された効果を表示する。従って、より大きいグルコース注入率が測定されるほど、テストした化合物によって、より高い効果が得られる。
表１から理解されるように、健康な動物では、もちろん、高コレステロール血症の動物よりも大きい値が得られる。コントロール群では、シクレタニン又はメトホルミンにて処置した群よりも低いグルコース注入率が観察される。いずれにしても、健康な動物及びコレステロール血症の動物の両方において、動物をシクレタニン及びメトホルミンの両方で処置する場合は、テスト化合物の一方のみを投与した場合よりも、グルコース注入率は明らかに高い。このように、シクレタニン及びメトホルミンの間で相乗効果が観察される。
このような結果は、表２及び表３によって示されるように、それぞれ、シクレタニン及びトログリタゾンによる場合、及びシクレタニン及びグリブリドによる場合も同じである。
このように、本発明の特に好ましい相乗作用の薬学的組合せは、（ａ）シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩及び（ｂ）一般式（Ｉ）で表されるビグアニジン誘導体（好適にはメトホルミン）又は薬学的に好適なその酸付加塩、又はスルホニル尿素（好適にはグリブリド）又は薬学的に好適なその酸付加塩、又はチアゾリジンジオン誘導体（好適にはトログリタゾン）又は薬学的に好適なその酸付加塩を含有し、活性剤は、別個の医薬組成物中に又は単一の医薬組成物中に存在する。
本発明は、インスリン増感作用を有する医薬組成物の調製における、シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩の使用を包含する。好ましくは、医薬組成物は、一般に、経口又は非経口投与に適するユニット剤形であり、シクレタニン又はシクレタニン塩酸塩３０〜100mgを含有する。好適な剤形及びその製法は、有用なキャリヤーと共に、文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., イーストン, 米国から公知である。
本発明の相乗作用の薬学的組合せのグルコース感受性の検討において利用したものと同様のテスト法を使用して、各種用量のシクレタニンのインスリン増感効果を検討した。動物を、シクレタニン１０mg/kg、３０mg/kg又は100 mg/kgにて、１日１回、経口投与して、５日間処置した。６日目に、グルコース注入率を測定した。得られた結果を表４に示す。
実際には、このテストにおいて、膵臓によって産生されたインスリンの利用に対する各種用量のシクレタニンの影響を検討した。表４のデータから、コントロール群と比べて、１０mg/kg程度のシクレタニンであっても、健康な動物及び高コレステロール血症の動物の両方において、生体によって産生されたインスリンの利用を増大させることが理解される（コントロールのデータは、注入によって投与されるべきグルコースの量（この量は、高インスリン血症の動物において正常血糖状態を生ずるために要求される量である）を示す）。もちろん、より多い用量のシクレタニンは、さらに好ましいインスリンの利用を生ずる。
本発明は、さらに、前糖尿病状態、メタボリックシンドロームＸ又は真性糖尿病、又は前記の状態に関連する疾患、すなわち、内因性代謝障害、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、脱毛、散在性脱毛、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は他の糖尿病合併症を予防又は治療する方法であって、前記疾患に罹った又は罹る危険が迫っている患者を、治療上有効な量のシクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩にて処置することを特徴とする予防又は治療法を包含する。シクレタニンの治療上有効な量とは、インスリン増感効果を生ずる量である。
シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩に加えて、必要であれば、上記疾患に罹った又は罹る危険が迫っている患者に、抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤を投与できる。この場合、抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤及びシクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩は、同時に又は短い間隔（例えば、数秒又は数分）又は長い間隔（例えば、１０〜３０分）をおいて１つずつ投与される。
シクレタニンは抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤の治療効果を相乗的に増大させるため、抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤の日用量は、シクレタニンが投与されない場合の一般的な治療において使用される日用量よりも少ない。
シクレタニンの日用量は、体重７０kgの成人について、一般に３０〜100 mg、好ましくは約５０mgである。
本発明の方法を使用することにより、特に下記の臨床パターンの発生が防止され、又は、一旦発生された場合には、これらは有利な影響を受ける：
−耐糖能異常又はインスリン抵抗性の如き前糖尿病状態；
−メタボリックシンドロームＸ；
−両タイプの糖尿病（IDDM及びNIDDM）
−特に網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、脱毛、散在性脱毛、妊娠糖尿病（GDM）、動脈緊張亢進、脂質代謝異常、動脈硬化症、肥満、糖尿病に関連する心臓虚血、等に関する糖尿病合併症。
−耐糖能異常又はインスリン抵抗性の如き前糖尿病状態；
−メタボリックシンドロームＸ；
−両タイプの糖尿病（IDDM及びNIDDM）
−特に網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、脱毛、散在性脱毛、妊娠糖尿病（GDM）、動脈緊張亢進、脂質代謝異常、動脈硬化症、肥満、糖尿病に関連する心臓虚血、等に関する糖尿病合併症。
このように、シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩を含有する医薬組成物は、抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤にて治療される又は一般的には治療されなければならない患者に、前糖尿病状態、メタボリックシンドロームＸ又は真性糖尿病、又は前記の状態に関連する疾患、すなわち、内因性代謝障害、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、脱毛、散在性脱毛、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は他の糖尿病合併症を予防又は治療するために投与される。シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩を含有する医薬組成物の投与の結果として、抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤による治療はもはや不要であるか、又は少ない用量の抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤で充分である。有効成分として、シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩を含有する医薬組成物を、糖尿病に罹り、正常インスリン治療を受けている患者に投与する場合には、毎日のインスリン用量を低減でき、これにより、インスリン抵抗性の発生を回避できる。
Claims (10)
- 前糖尿病状態、メタボリックシンドロームＸ又は真性糖尿病と共に、前記の状態に関連する疾患、すなわち、内因性代謝障害、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、脱毛、散在性脱毛、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は他の糖尿病合併症の予防又は治療に好適な相乗作用の薬学的組合せであって、（ａ）シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第１の医薬組成物、及び（ｂ）抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤又は必要でありかつ化学的に可能であれば、薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成されるその塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第２の医薬組成物を含有することを特徴とする、相乗作用の薬学的組合せ。
- 単一医薬組成物が、シクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する第１の医薬組成物、及び抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤又は必要でありかつ化学的に可能であれば、薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成されるその塩の両方を含有する、請求項１記載の薬学的組合せ。
- 有効成分として、チアゾリジンジオン誘導体又は薬学的に好適なその酸付加塩を含有する、請求項１又は２記載の薬学的組合せ。
- 有効成分として、スルホニル尿素又は薬学的に好適なその酸付加塩を含有する、請求項１又は２記載の薬学的組合せ。
- 有効成分として、一般式（Ｉ）
- 有効成分として、メトホルミン又は薬学的に好適なその酸付加塩を含有する、請求項５記載の薬学的組合せ。
- 抗糖尿病剤又は抗高脂血症剤として、インスリン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ロジグリタゾン、ミチグリニド、レパグリニド、セナグリニド、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリブリド、グリピザイド、グリクラザイド、グリメピライド、グリキドン、グリボルヌリド、グリソキセピド、グリベンクラミド、グリセンチド、グリソラミド、グリブゾール、グリクロピラミド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、ミグリトール、アカルボース又はボグリボース、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、エトフィブラート、シプロフィブラート、ロニフィブラート、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、アシピモクス、ニセリトロール、ニコモール、ニコクロナート、コレスチポール、コレスチラミン、ポリデキシド、又は必要でありかつ化学的に可能であれば、薬学的に好適なその酸付加塩又は薬学的に好適な塩基にて形成されたその塩を含有する、請求項１又は２記載の薬学的組合せ。
- インスリン増感効果を有する医薬組成物の調製におけるシクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩の使用。
- 医薬組成物がシクレタニン又はシクレタニン塩酸塩を含有する、請求項８記載の使用。
- 前糖尿病状態、メタボリックシンドロームＸ又は真性糖尿病、又は前記の状態に関連する疾患、すなわち、内因性代謝障害、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、脱毛、散在性脱毛、多嚢胞性卵巣症候群及び／又は他の糖尿病合併症を予防又は治療する方法であって、前記疾患に罹った又は罹る危険が迫っている患者を、治療上有効な量のシクレタニン又は薬学的に好適なその酸付加塩にて処置することを特徴とする予防又は治療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0300990A HUP0300990A2 (hu) | 2003-04-15 | 2003-04-15 | Szinergista gyógyszer-kombináció a diabetesz megelőzésére vagy kezelésére |
| PCT/HU2004/000037 WO2004091612A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-04-14 | A synergistic pharmaceutical combination comprising cicletanine for the prevention or treatment of diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006523668A true JP2006523668A (ja) | 2006-10-19 |
Family
ID=90001685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006506248A Pending JP2006523668A (ja) | 2003-04-15 | 2004-04-14 | 糖尿病の予防又は治療のためのシクレタニンを含有する相乗作用の薬学的組合せ |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1648453A1 (ja) |
| JP (1) | JP2006523668A (ja) |
| CA (1) | CA2522126A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0300990A2 (ja) |
| RS (1) | RS20050776A (ja) |
| WO (1) | WO2004091612A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007513991A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-05-31 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | メタボリック症候群の処置のためのスタチンの使用 |
| KR20120087987A (ko) | 2009-11-13 | 2012-08-07 | 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 | 당뇨병의 치료 또는 예방약 |
| JP2014524424A (ja) * | 2011-08-08 | 2014-09-22 | ハノル バイオファーマ カンパニーリミテッド | Ｎ１−環状アミン−ｎ５−置換フェニルビグアニド誘導体、それの調製方法及びそれを含む医薬組成物 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US20050054731A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Franco Folli | Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity |
| EP1804795A4 (en) * | 2004-09-22 | 2007-11-07 | Cornett Glen | ENANTIOMERIC COMPOSITIONS OF CICLETANINE, ALONE OR COMBINED WITH OTHER AGENTS, USED FOR THERAPEUTIC PURPOSES |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN156817B (ja) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
2003
- 2003-04-15 HU HU0300990A patent/HUP0300990A2/hu unknown
-
2004
- 2004-04-14 RS YUP-2005/0776A patent/RS20050776A/sr unknown
- 2004-04-14 JP JP2006506248A patent/JP2006523668A/ja active Pending
- 2004-04-14 CA CA002522126A patent/CA2522126A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 EP EP04727331A patent/EP1648453A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-14 WO PCT/HU2004/000037 patent/WO2004091612A1/en not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007513991A (ja) * | 2003-12-16 | 2007-05-31 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | メタボリック症候群の処置のためのスタチンの使用 |
| KR20120087987A (ko) | 2009-11-13 | 2012-08-07 | 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 | 당뇨병의 치료 또는 예방약 |
| US9492422B2 (en) | 2009-11-13 | 2016-11-15 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic or prophylactic agent for diabetes |
| JP2014524424A (ja) * | 2011-08-08 | 2014-09-22 | ハノル バイオファーマ カンパニーリミテッド | Ｎ１−環状アミン−ｎ５−置換フェニルビグアニド誘導体、それの調製方法及びそれを含む医薬組成物 |
| US9540325B2 (en) | 2011-08-08 | 2017-01-10 | ImmunoMet Therapeutics, Inc. | N1-cyclic amine-N5-substituted phenyl biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004091612A1 (en) | 2004-10-28 |
| EP1648453A1 (en) | 2006-04-26 |
| HUP0300990D0 (en) | 2003-06-28 |
| HUP0300990A2 (hu) | 2005-05-30 |
| RS20050776A (en) | 2007-11-15 |
| CA2522126A1 (en) | 2004-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8048873B2 (en) | Synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes | |
| EP1248604B2 (en) | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents | |
| KR100566701B1 (ko) | 고위험의 내당력 장애를 치료하기 위한 알파-글루코시다제억제제의 용도 | |
| US20060111428A1 (en) | Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound | |
| US20090253752A1 (en) | Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metmorfin | |
| TWI407955B (zh) | 高脂血症之預防及／或治療劑 | |
| JP2004537550A5 (ja) | ||
| AU2002354884A1 (en) | A synergistic pharmaceutical combination for the prevention or treatment of diabetes | |
| JP2006523668A (ja) | 糖尿病の予防又は治療のためのシクレタニンを含有する相乗作用の薬学的組合せ | |
| JPWO2003022271A1 (ja) | リンパ球活性化抑制剤および自己免疫疾患治療剤 | |
| US20090197917A1 (en) | Use of rimonabant for the preparation of medicaments useful in the prevention and treatment of type 2 diabetes | |
| EP1547614B1 (en) | Medicinal composition for inhibiting the expression of atp-citrate lyase and use thereof | |
| JP4588448B2 (ja) | ＰＰＡＲγアゴニストによる治療に伴う体重増加を治療するためのＰＰＡＲαアゴニストの使用 | |
| JP2008530189A (ja) | ２型糖尿病の防止および処置において使用することができる医薬品を調製するためのリモナバントの使用 | |
| WO2005117853A1 (ja) | 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤 |