CN1968696A - 用于治疗和控制肺高血压的包含沙利度胺的组合物以及其使用方法 - Google Patents

用于治疗和控制肺高血压的包含沙利度胺的组合物以及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1968696A
CN1968696A CNA2005800203626A CN200580020362A CN1968696A CN 1968696 A CN1968696 A CN 1968696A CN A2005800203626 A CNA2005800203626 A CN A2005800203626A CN 200580020362 A CN200580020362 A CN 200580020362A CN 1968696 A CN1968696 A CN 1968696A
Authority
CN
China
Prior art keywords
treatment
patient
pulmonary hypertension
thalidomide
active agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800203626A
Other languages
English (en)
Inventor
杰罗米·B·杰奥迪斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of CN1968696A publication Critical patent/CN1968696A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

公开了治疗、预防和控制肺高血压的方法。具体方法包括单独给予或与第二活性试剂，手术和/或肺移植联合给予沙利度胺或其药学上可接受的盐，溶剂化物(例如，水合物)，立体异构体，包合物，或前药。具体的第二活性试剂能够降低肺动脉压。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。

Description

用于治疗和控制肺高血压的包含沙利度胺的 组合物以及其使用方法
1.发明领域
本发明涉及治疗、预防和控制肺高血压的方法，该方法包括单独给予或者与已知治疗联合给予沙利度胺。本发明还涉及药物组合物以及剂量方案。具体而言，本发明包括将沙利度胺与手术、移植疗法和/或治疗肺高血压的其它标准疗法联合使用。
2.发明背景
2.1.PH的病理学
肺高血压(″PH″)是指以肺动脉压持续上升为特征的疾病。L.J.Rubin，The New England Journal of Medicine，336(2)：111，1997。PH起源于各种病因，因此对该疾病进行分类是有用的。S.Rich，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：3，2002。世界卫生组织(WHO)根据已知的病因将肺高血压分成几组，并将原发性肺高血压定义成未知病因的单独实体(出处同上)。此外，在纽约心脏协会(NYHA)对该疾病作功能性分类后，WHO研究了心脏病的功能性分类，从而可以根据该疾病的临床严重程度对患者进行比较(出处同上)。功能性分类列于下表1中。
表1.肺高血压(PH)的WHO功能性分类
 类I   患者患有PH但未限制身体活动。
 类II   患者患有PH，略微限制身体活动。
 类III   患者患有PH，明显限制身体活动。
  类IV   患者患有PH，不能进行任何身体活动，没有症状。
肺高血压(PH)分成原发性和继发性形式。S.Rich，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：3，2002。原发性肺高血压(PPH)是未知病因的疾病，而继发性肺高血压(SPH)是由肺的内因性实体病或肺的外因性疾病引起的(出处同上)。PPH在组织病理学上分成三种，即致丛性动脉病、再发性血栓栓塞和静脉阻塞疾病(出处同上)。患有PPH的患者进一步分成偶发性的和家族性的(出处同上，第4页)。据报道约12％的PPH患者患有家族性PPH(出处同上)。然而，这可能低估了家族性PPH的真实流行程度，因为它可能越过了几代人(出处同上)。近来报道称，PPH-1基因出现在约一半家族性PPH患者中。Z.Deng，Am J Respir Crit Care Med.，161：1055-1059，2000。据报道25％的偶发性PPH患者其PPH-1基因测试为阳性(出处同上)。
在SPH中，取决于不同的基础病因，其机制经常是多因素的。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：4，2002。心脏病、肺部紊乱和其组合是最常见的SPH病因(出处同上)。患有与胶原血管病有关的肺动脉高血压的患者具有上述两种实体的临床特征(出处同上)。最常见的是，胶原血管病在PH发作之前已存在多年，但有时相反(出处同上)。
先天的全身性肺内分流可能引起PH，这可能与输送到肺循环的血流和血压升高有关(出处同上)。肝病和PH间的相关性可能与门静脉高血压有关(出处同上)。为何门静脉高血压会产生PH还不完全清楚(出处同上)。
HIV病毒的存在可能引起PH，可能是通过活化细胞因子或生长因子通道而引起的(出处同上)。几种药物和毒素也与PH的发展有关，尽管其因果关系还不确定(出处同上)。已经用氟苯丙胺研究了药物摄取与PH发展间的最强关系(出处同上)。尽管还不能将所述综合症与PPH相区分，但是研究表明，与相似的PPH患者相比，该患者更易患病，并且预后较差(出处同上)。这可能是氟苯丙胺触发独特分子通道而引起肺部血管病的原因(出处同上)。
新生儿的持续性肺高血压与心脏和肺部血管系统的先天性异常不同，但与PPH相似，并且通常对急性和慢性血管舒张治疗更有响应性。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：5，2002。
在其它患者中，PH由病理生理学和临床过程明显不同于肺动脉高血压的肺静脉高血压引起(出处同上)。端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难是其特征性特征，其可能会引起呼吸困难(出处同上)。这些患者经常具有慢性充血性心脏衰竭和/或再发性肺水肿的病史，当右心室衰竭发生时该病史变得难以辨认(出处同上)。
PH也与呼吸系统紊乱和/或血氧不足有关，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠紊乱性呼吸、肺泡换气不足、慢性高原病、新生儿肺病和肺泡-毛细血管发育不良(出处同上)。尽管血氧不足可能存在于所有形式的PH中，但它是这些病症的特点(出处同上)。这些患者经常在休息和极少活动时呼吸困难，并仅具有微弱的PH临床特征(出处同上)。
PH可能源于慢性血栓形成或血塞病，如镰状细胞病、其它凝聚病、慢性血栓性栓塞、结缔组织疾病、狼疮、和血吸虫病。S.Rich，Advancesin Pulmonary Hypertension，1(1)：5-6，2002。这些患者经常表现出不能与肺动脉高血压相区分的临床迹象和症状(出处同上)。
炎性疾病如血吸虫病、肉状瘤病和肺毛细血管瘤直接影响肺部脉管系统，还可导致PH。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：6，2002。血吸虫病可能是世界范围内最常见的PH病因，尽管事实上从未在欧美国家看到过(出处同上)。肉状瘤病会大大地破坏肺实质和肺血管床，并仅通过肺破坏和因此发生的血氧不足而引起PH(出处同上)。患者还可能是由于与肉状过程的肺部循环有关而发生PH(出处同上)。肺毛细血管瘤是涉及到在不同阶段出现的肺部毛细血管床的极罕见疾病(出处同上)，经常与频繁的咳血、严重PH和短期内的进行性致命过程有关(出处同上)。
在国家远景调查中报道的常见PH症状包括呼吸困难、疲劳、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸。Rich，Annals of Internal Medicine，107；217，1987；The Merck Manual，595(第17版，1999)。在肺部细动脉内，PH患者会发生血管内层增生和随之发生的血管变窄(出处同上)。在更进一步的病例中，发生中层(平滑肌)肥大和增生区域，不可逆网状损伤和坏死动脉(出处同上)。
PH的病理生理学还不太了解。对内皮的刺激，如激素或机械影响认为会导致血管疤痕、内皮失常、内层和中层增生。The Merck Manual 1703(第17版，1999)。
肺血管舒张神经的损失和血管收缩神经的过量在PH中可能都起作用(出处同上)。在PH患者的肌肉肺部动脉和网状损伤中发现有效的血管收缩神经内皮素-1(ET-1)的表达升高。R.N.Channick，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：14，2002。此外，据报道PH患者肺中的肺动脉中的环前列腺素(PGI2)合酶和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达下降。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)：2001。该降低的表达认为在严重PH中引发了肺部内皮的关键变化(出处同上)。PGI2和一氧化氮(NO)水平降低也与肺部血管收缩增强，以及肺部动脉的进行性结构改变、血管平滑肌细胞的生长、和因内皮细胞的NO-保护作用损失而造成的内皮细胞凋亡增强有因果关系(出处同上)。这些作用在PH的发病机理和进展中很重要(出处同上)。
近来的PH研究表明，异常内皮细胞在PH的起始和发展中起主要作用。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)，2001。据证实，在严重PH中过度生长的内皮细胞会湮没血管，并破坏肺流通，这表明血管新生或凋亡相关基因如转化生长因子β(TGF-β)受体2的体细胞突变可能是PPH患者内皮细胞增生的基础(出处同上)。这些重要细胞生长机制的丧失使得内皮细胞从具有选择性生长益处的单一细胞发生克隆性扩张(出处同上)。另一方面，在SPH患者中增生的内皮细胞认为是多边形的(出处同上)。从该发现可知，非突变的局部血管因素如增大的剪切应力，在引发内皮细胞增生方面起重要作用(出处同上)。在PPH和SPH中，据推定肺血管床含有具有异常调节生长能力的类祖细胞(出处同上)。原发性和继发性肺内皮细胞增生在发病机理上的主要差异可能是与内皮类祖细胞招募有关的原始机制(出处同上)。在PPH中，内皮细胞从突变的单一细胞增生，而在SPH中，几种类祖细胞被活化(出处同上)。
2.2.PH治疗
现有PH治疗取决于该疾病的阶段和机制。常用的PH治疗包括抗凝血、补氧、常规血管舒张药治疗、移植和手术。
几种研究表明当用抗凝血剂治疗患者时，存活率增加，而不论是何种组织病理学亚型。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。杀鼠灵被用于将国际标准化比值保持在对照值的1.5至2倍，只要对抗凝血作用没有禁忌症。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。
地高辛被用于预防和治疗与SPH有关的上心室心律不齐和伴有左心室衰竭的患者。然而，没有进行随机对照临床试验来证实这种策略对PPH患者的有效性。V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。据报道利尿剂可用于降低右心室衰竭患者的过度预载。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。补氧可用于静止或锻炼引发的血氧不足的患者中(出处同上)和V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。
对于对药物治疗没有反应的患者进行动脉房隔造口术或肺移植。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，L.J.Rubin，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16和19，2002。动脉房隔造口术倾向于用作移植桥(出处同上)。然而，对动脉房隔造口术的广泛研究极少(出处同上)。肺器官移植的可用性也受到限制(出处同上，第19页)。此外，移植后的长期并发症，如慢性排斥和机会感染，也防碍了其在许多患者上的长期有效性(出处同上)。
目前用于治疗PH的药物包括钙通道阻断剂和肺血管舒张剂。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16，2002。钙通道阻断剂是最广泛使用的治疗PH的药物。研究表明这种药物改善了20-30％的PPH患者。The New EnglandJournal of Medicine，336(2)；114，1997。
目前可用的血管舒张剂是依前列醇(EPO，Floran)，曲前列尼尔(Remodulin)和波生坦(Tracleer)。V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16，2002；R.N.Channick，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：14-15，2002。近来，波生坦被批准用于NYHA类III和IV症状患者的初始PH治疗。据报道这种内层细胞活性试剂可以提高运动能力，并在中断或逆转肺血管刺激方面具有应用前景。然而，在肺动脉压力未下降而心输出量增大而导致血管阻力急剧降低的患者中，使用血管舒张剂是有争议的。Rubin等人，The New England Journal ofMedicine，336(2)；114，1997。因此，仍然需要一种治疗和控制PH的安全有效方法。
2.3.沙利度胺
沙利度胺是以商标名Thalomid销售的外消旋化合物，其化学名为α-(N-苯二酰亚氨)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。该化合物具有结构I：
Figure A20058002036200101
沙利度胺最初在20世纪50年代开发用于治疗孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美国沙利度胺已被批准用于麻风病麻风性结节性红斑的皮肤症状的急性治疗，Physicians’Desk Reference，1153-1157(第57版，2003)。由于将其给予怀孕妇女会导致出生缺陷，因此沙利度胺的销售受到严格控制(出处同上)。已经研究了沙利度胺在其它疾病的治疗中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、风湿性关节炎、肉状瘤病、一些皮肤炎症疾病和肠炎疾病。一般地参见Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22：165-242(1985)。还可参见Moller，D.R.等，J.Immunol.159：5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 117：1278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology117：1271-1277(1999)。进一步地，认为沙利度胺可以与其它药物组合以治疗与冠状阻塞和脑阻塞有关的缺血/反射(repercussion)。参见美国专利号5,643,915，该专利在此引为参考。
据报道，沙利度胺已用于特定癌症类型的治疗的临床研究，如难治性多发性骨髓瘤、脑瘤、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、间皮瘤和肾细胞癌。例如，参见Singhal，S.等人，New England J.Med.341(21)，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18：454a(1999)。进一步的报道称沙利度胺可以用于在大鼠种预防由多柔比星引起的慢性心肌病发生。Costa，P.T.等人，Blood 92(10：suppl.1)：235b(1998)。其它有关沙利度胺治疗特定癌症的用途的报道包括与卡铂联合治疗多形性恶性神经胶质瘤。McCann，J.，Drug Topics 41-42(1999年6月21日)。还有报道称沙利度胺已用作星形细胞瘤治疗期间的止吐药。Zwart，D.，Arzneim.-Forsch.16(12)1688-1689(1966)。
即使具有沙利度胺有助于治疗一些癌症的通用机制，但是其性质还不清楚。参见，例如，Moreira，A.L.等人，J.Expr.Med.177：1675-1680(1993)；McHugh，S.M.等人，Clin.Exper.Immunol.99：160-167(1995)；和Moller，D.R.等人，J.Immunol.159：5157-5161(1997)。然而，据报道，沙利度胺是一种可以抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素12(IL-12)生成的抗血管生成剂。参见，例如，Moller，D.R.等人，J.Immunol.159：5157-5161(1997)；Moreira，A.L.等人，J.Exp.Med.177：1675-1680(1993)；D’Amato的美国专利5,593,990，5,629,327，和5,712,291和Kaplan的美国专利5,385,901。体外研究表明，沙利度胺可以影响各种其它蛋白的生成。参见，例如，McHugh，S.M.等人，Clin.Exp.Immunol.99：160-167(1995)。沙利度胺也可以影响与上皮或内皮的功能或生长有关的机制。D’Amato M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.91：4082-4085(1994)。
3.发明概述
本发明包括治疗或预防肺高血压(″PH″)的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制PH的方法(例如，延长它们出于症状缓解状态的时间)，该方法包括给予有这种控制需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的一个实施方案包括单独使用或与常规用于治疗、预防或控制PH的治疗联合施用沙利度胺，例如但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、手术和肺移植。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制PH的包含沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和任选的第二试剂的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。
4.发明详述
本发明的第一个方案包括治疗、控制或预防PH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物、或前药。
除非另有指明，本文所使用的术语″肺高血压″、″PH″和″PH和相关疾病″包括但不限于：原发性肺高血压(PPH)，继发性肺高血压(SPH)，家族性PPH，偶发性PPH，前毛细管肺高血压，肺动脉性高血压(PAH)，肺动脉高血压，自发性肺高血压，血栓性肺动脉病(TPA)，致丛性肺动脉病，功能性I～IV类肺高血压，和涉及到、与其有关或从属于以下疾病的肺高血压：左心室异常，二尖瓣疾病，缩窄性心包炎，主动脉瓣狭窄，心肌症，纵隔纤维化，肺静脉畸形引流，肺静脉闭塞病，胶原血管疾病，先天性心脏病，HIV病毒感染，药物和毒素如氟苯丙胺，先天性心脏病，肺静脉高血压，慢性阻塞性肺病，间质性肺病，睡眠紊乱性呼吸，肺泡换气不足，慢性高原病，新生儿肺病，肺泡-毛细血管发育不良，镰状细胞病，其它凝聚病，慢性血栓性栓塞，结缔组织疾病，狼疮，血吸虫病，肉状瘤病或肺毛细血管瘤。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制PH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂，利尿剂，强心苷，钙通道阻断剂，血管扩张剂，环前列腺素类似物，内皮素拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，肽链内切酶抑制剂，降脂剂，血栓素抑制剂，和在例如Physician’s Desk Reference 2003中记载的其它试剂。第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。第二活性试剂的具体实例包括但不限于氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)。
本发明另一个实施方案包括一种逆转、减少或避免与给予用于治疗PH的治疗有关的不良反应的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和任选的第二活性试剂。
诸如肺移植等过程对于治疗对药物治疗没有反应的PH患者可能是必需的。相信在PH患者中联合使用沙利度胺和肺移植特别有益。相信沙利度胺可以与移植疗法组合作用，减少并发症，如与移植有关的慢性排斥和机会感染。因此，本发明包括治疗或控制PH的方法，所述方法包括在移植疗法之前、期间或之后给患者(例如人)施用沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括可以用于本发明方法中的药物组合物。具体的组合物包括沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和可选择的第二活性试剂。
本发明还包括含有沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药的单一单位剂型。
本发明还包括含有沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂的试剂盒。例如，试剂盒可以含有本发明的化合物和钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂或用于治疗PH患者的其它试剂。
4.1.本发明的化合物
本发明所用的化合物包括外消旋的沙利度胺，立体异构体富集的或立体异构体纯的沙利度胺，和其药学上可接受的盐，溶剂化物(例如，水合物)，立体异构体，包合物，和前药。
除非另外指明，本文所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另外指明，本文所使用的术语“立体异构体富集的”指含有大于约60％重量的化合物的一种立体异构体的组合物，优选包括大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。
除非另外指明，本文所使用的术语“对映异构体纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语″对映异构体富集的″表示具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
沙利度胺可以商购获得(从Celgene Corp.，New Jersey得到)，或可以根据已知方法制备得到。参见，例如，I.D.Fratta等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.7，268(1965)，在此引入作为参考。可使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术拆分对映异构体纯的沙利度胺。参见，例如，Blaschke，Arzneimittelforschung 29：1640-1642(1979)；Shealy等人，Chem.Indus.1030(1965)；和Casini等人，Farmaco Ed.Sci.19：563(1964)。
除非另外具体说明，本文所使用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于该术语所涉及的化合物的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即形成含有药学上可接受的阴离子的盐的酸。合适的有机酸包含但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖质酸、异烟酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上述酸，包含氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
天然呈酸性的化合物能够和各种药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
在本文中，用于描述化合物或化学部分的术语“衍生物”指其中的至少一个键的饱和度被改变(例如，单键被改成双键或叁键)或其中的至少一个氢原子被不同原子或化学部分取代的化合物或化学部分。不同原子和不同化学部分的例子包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、甲氧基、烷基、胺、酰胺、酮、和醛。
除非另有说明，在文中所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的沙利度胺衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺衍生物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
除非另外指明，本文所使用的术语“可生物水解的酯”是指具有以下性质的化合物的酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。
除非另外指明，本文所使用的术语“可生物水解的酰胺”是指具有以下性质的化合物的酰胺：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。
4.2.第二活性试剂
可以将沙利度胺和其它药学活性化合物(“第二活性试剂”)联合用于本发明的方法和组合物中。在优选的实施方案中，该第二活性试剂能够降低肺动脉压力或血管阻力、抑制血栓症或血栓栓塞、或确保患者的依从性。该第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、和其它已知的降低肺动脉压力的治疗剂。
具体的第二活性试剂是抗凝血剂，其可用于治疗血栓症和血栓栓塞患病风险增加的PH患者。特定的抗凝血剂是杀鼠灵(Coumadin)。
其它第二活性试剂包括利尿剂、强心苷、和氧。地高辛治疗被用于增强右心室衰竭患者的右心室功能。利尿剂用于控制外围肿。氧补充可用于静止或运动诱导的血氧不足患者中。
钙通道阻断剂如地尔硫卓和硝苯地平也可用作第二活性试剂，尤其是用于右心室插入导管的血管反应性患者。这些药物认为作用于血管平滑肌，从而增大肺血管阻力并降低肺动脉压力。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hyperension，1(1)：16-17，2002。
其它第二活性试剂包括血管扩张剂，尤其是用于对钙通道阻断剂不反应或对其不耐受的右心室衰竭的NYHA型III和IV患者。血管扩张剂的例子包括但不限于环前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO，Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、和一氧化氮(NO)。
其它第二活性试剂是内皮素拮抗剂。一个例子是波生坦(Tracleer)，其竞争性地与内皮素-1(ET-1)受体结合，使肺动脉压力降低。
本发明中所用的具体第二活性试剂包括但不限于氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、环前列腺素、杀鼠灵(Coumadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)。
4.3.治疗和控制方法
本发明方法包括预防、治疗和/或控制各类PH的方法。除非另外说明，否则本文所使用的术语“预防”包括但不限于抑制或避免与PH有关的一种或多种症状。与PH有关的症状包括但不限于呼吸困难、疲劳、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸。除非另外说明，否则本文所用术语“治疗”指PH症状发作后给予组合物，然而“预防”指症状发作前给药，特别是向有PH患病危险的患者给药。除非另外说明，本文所用术语“控制”包括防止曾经患过PH的患者的PH复发、和/或延长曾经患有PH的患者处于症状缓解状态的时间。
本发明包括治疗或控制以前接受过PH治疗的患者以及以前未接受过PH治疗的患者的方法。由于PH患者具有不同的临床表现和各种临床结果，因此优选的是根据该疾病的严重程度和阶段治疗患者。本发明的方法和组合物可用于各阶段或各种类型的PH，包括但不限于原发性PH、继发性PH和NYHA或WHO功能性I～IV类患者。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有PH的患者(例如人)沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。具体患者群包括年轻妇女，因为PH影响大部分年轻的生殖年龄妇女，但是，通常出现在50～60岁的妇女中。家族性PH病史的患者也是预防方案的优选候选人。
在本发明的一个实施方案中，单次或分次给予沙利度胺，其日剂量为约50～约2,000mg/天，约100～约1,500mg/天，约120～约1,200mg/天，约150～约1,000mg/天，或约200～约800mg/天。
4.3.1.与第二活性试剂联合治疗
本发明的具体方法包括给予1)沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试剂。在本文公开了第二活性试剂的实例(参见例如4.2部分)。
向患者给予沙利度胺和第二活性试剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性试剂的具体给药途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血流之前不会分解)和被治疗的疾病。沙利度胺的优选给药途径是口服。沙利度胺的另一优选给药途径是肠胃外，特别是对于移植前期的患者或PH晚期的患者。本发明的第二活性试剂的优选给药途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians’Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
第二活性试剂的具体量取决于所使用的具体活性试剂，所治疗或控制的PH类型、PH的严重程度和阶段，以及沙利度胺和任选的同时给予患者的另外活性试剂的量。在本发明具体方案中，该第二活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、环前列腺素、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵(Coumadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非(Viagra)。
在本发明的一个实施方案中，沙利度胺与常用于治疗PH的第二活性试剂一起给予以降低治疗时间。在具体的实施方案中，在第1周开始，给予约200～约800mg/天的沙利度胺以及本领域所属技术人员根据专业判断可以确定的量的第二活性试剂。在第5、9、13和17周开始，以该第二活性试剂起始剂量的25％的递增量减少该第二活性试剂的给予。在第17周开始，如果患者症状没有恶化，那么该第二活性试剂的剂量是0mg/天。如果患者症状恶化，那么可以增加该第二活性试剂的量以稳定患者。
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性试剂通过胃肠外、口服或吸入给予。例如，通过永久留置的中心静脉导管连续IV灌输给予依前列醇(Floran)。该起始剂量约2-4ng/kg/min，这取决于用右心室漂浮导管在适当位置的ICU密切观察下的初始反应。随后，根据门诊病人分析确定剂量，一些患者在治疗一年后可以超过40ng/kg/min。伊洛前列素优选通过吸入给予。Betaprost优选地口服给予。
在本发明另一个实施方案中，通过连续皮下灌输给予曲前列尼尔(Remodulin)，起始剂量约1.25ng/kg/min。后续剂量可以每周约1.25ng/kg/min增加四周，然后每周增加2.5ng/kg/min。优选地，剂量不超过约40ng/kg/min。
在本发明另一个实施方案中，口服给予波生坦(Tracleer)，起始剂量约62.5mg，一天两次，共四周，然后约125mg，一天两次。
4.3.2和手术或移植一起使用
本发明包括治疗或控制PH的方法，包括给予沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药以及手术或移植疗法。如其它部分所述，治疗PH根据疾病的阶段和机制变化。动脉房隔造口术或肺移植对于对药物治疗不响应的PH患者可能是必需的。联合使用沙利度胺和动脉房隔造口术或肺移植认为具有意料不到的益处。此外，当在PH患者进行手术或移植疗法之前、期间或之后给予时，沙利度胺显示出可以提供加成或协同作用的免疫调节活性。例如，沙利度胺可以减少与常规疗法有关的并发症。
4.4.药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可以以独立的单一单位剂型制剂使用。本发明的药物组合物和剂型包含沙利度胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物(如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种另外的活性试剂。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文所公开的活性试剂(例如沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂)。本文公开了任选的另外的活性试剂的例子(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于：片剂，如速溶片剂；囊片；胶囊，例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；带剂，例如口服液中的速溶带；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者胃肠外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于对患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组分、形状和类型将典型地根据其用途而改变。例如，用于疾病急性治疗的剂型所含一种或多种活性试剂的量可大于用于相同疾病慢性治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性试剂的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式互不相同，对于本领域的技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性试剂。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性试剂的分解。含有伯胺或仲胺的活性试剂对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性试剂的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性试剂、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性试剂、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性试剂的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性试剂分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性试剂的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者的给药途径。然而，本发明的典型剂型包含约50～2,000mg的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。某些剂型还包含例如约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg的第二活性试剂。当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的PH类型以及沙利度胺和同时给予患者的任何任选的另外的活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片和速溶片剂)、囊片、胶囊(例如软的弹性明胶胶囊)、液体(例如风味糖浆)和带剂(例如速溶带)。这些剂型含有预定量的活性试剂，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话可以通过标准的水或非水化技术将剂型包衣。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性试剂来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃著或甘著淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明的优选固体口服剂型包含沙利度胺、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。参见，例如，2003年6月30日提交的美国专利申请10/608,077，其全文内容在此引入作为参考。
4.4.2快释剂型
本发明的单一单位剂型可以是快释剂型，例如但不限于速溶片剂、带剂、透皮剂、悬浮液和液体剂型。该剂型可以即释或快释一种或多种活性试剂。例如，速溶片剂或带剂可以简单地插进患者口中，并易于在口腔液体中溶解，从而达到所需疗效。本发明的快释剂型可以在口中快速崩解，形成粒子悬浮液，并释放其内含物，从而不会干扰活性试剂的正常生物活性。
快释剂型可以通过本领域所属技术人员公知的制药方法制备。例子包括但不限于在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)；U.S.Pharmacopoeia No.23，第1216章(1995)；和美国专利3,962,417、4,613,497、4,940,588、5,055,306、5,178,878、5,225,197、5,464,632和6,024,981中所述的那些，在此引入这些文献作为参考。例如，能够快速溶解的包衣可用于使活性试剂更快地释放。包衣剂的量和包衣厚度可以根据制剂的类型而变化，但本领域所属技术人员可以容易地确定。如果需要更快地释放活性试剂，本领域所属技术人员根据诸如所需的活性试剂血液水平、释放速率、活性试剂溶解度、所需的剂型性能等特性可以容易地确定包衣的类型和厚度。
4.4.3缓释剂型
本发明活性试剂可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性试剂。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性试剂)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.4胃肠外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高沙利度胺的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。
4.4.5局部和经粘膜给药剂型
本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性试剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性试剂的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.6试剂盒
本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包含沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药的剂型。本发明的试剂盒还可以包含另外的活性试剂如氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵(Coumadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)、或其组合。另外的活性试剂的例子包括但不限于所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性试剂的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性试剂的药学上可接受的载体。例如，如果活性试剂是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下研究是为了举例说明本发明，而不限制本发明的范围。
5.1.药理学试验
沙利度胺的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。沙利度胺促进TNF-αmRNA的降解。在体外测定了沙利度胺对LPS-刺激后的人PBMC产生TNF-α的抑制作用。沙利度胺对LPS-刺激后的PBMC产生TNF-α的抑制IC50为～194μM(50.1μg/ml)。
5.2.PH患者的临床试验
临床试验1
将沙利度胺以约200～约800mg/天的量给予PH患者三个月。试验是随机、双盲和安慰剂对照的。总共涉及20位患者，10位接受本发明的化合物，10位接受安慰剂。患者对连续的环前列腺素给予表现稳定，且肺动脉收缩压大于70mm Hg。试验开始时给予患者200mg，然后在第2和3周增加到400mg，从第4周到三个月的期限内最大剂量为800mg。在基线和3个月时进行右心室插管。每月对患者进行常规监测。在基线、1、2和3个月时进行神经检查。在基线、1、2和3个月时监测患者的镇静状态和外围神经病变。在1、2和3个月时监测ANC。
临床试验2
在本发明的一个实施方案中，单次或分次给予沙利度胺，日剂量约200～约800mg/天。将化合物给予PH患者12周，然后分析行走距离下降、呼吸困难等级、功能性分类、肺部血液动力学反应。第一次试验涉及32位PH患者。在试验开始时，患者都属于新修订的纽约心脏协会功能性分类III。用常规疗法最大程度地治疗患者，并处于稳定态，包括钙通道拮抗剂和利尿剂。三分之二的患者接受400mg沙利度胺达4周，然后接受800mg该化合物达8周。三分之一的患者接受安慰剂。主要的效果终点事件是6分钟行走距离。接受本发明化合物的患者在12周后平均行走70米，而安慰剂患者行走距离下降。此外，与安慰剂患者相比，治疗过的患者在呼吸困难等级和功能性分类方面得到改善。与安慰剂患者的肺部血液动力学的恶化相比，肺部血液动力学测量证实治疗12周后的肺动脉压和肺部血管阻力减小、心输出量上升。受治疗的患者的所有这些变化与安慰剂相比都有高度显著性。
扩展试验
基于上述试验2的结果，用213位PH患者进行扩展临床试验至少16周。对WHO功能性分类III或IV的PH患者进行试验。213位患者随机接受200mg或400mg沙利度胺或安慰剂，患者比例为1∶1∶1。在第16周分析主要的效果终点事件，即6分钟行走距离。相对于治疗效果44.2米，治疗过的患者在第16周多行走了36.4米，而安慰剂组的行走距离减少了7.8米。将死亡、试验时过早停止给药、PH恶化住院治疗或使用依前列醇定义为临床恶化，安慰剂治疗的患者有37％发生临床恶化，而用本发明化合物治疗的患者只有11％。治疗过的患者的功能性分类比安慰剂患者有显著的改善。
本文所述的本发明实施方案仅是举例说明本发明的范围。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围。

Claims (8)

1.治疗、预防或控制肺高血压的方法，所述方法包括给予有这种治疗、预防或控制需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括给予所述患者治疗或预防有效量的第二活性试剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂能降低肺动脉压或减小肺高血压症状。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、或血栓素抑制剂。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、依前列醇、曲前列尼尔、波生坦、杀鼠灵、他达那非、辛伐他汀、奥马曲拉、依贝沙坦、普伐他汀、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述肺高血压是原发性肺高血压或继发性肺高血压。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述肺高血压是功能性分类I、II、III或IV肺高血压。
8.治疗或控制肺高血压的方法，所述方法包括在手术之前、期间或之后给予有这种治疗或控制需要的患者治疗或预防有效量的沙利度胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
CNA2005800203626A 2004-04-23 2005-04-21 用于治疗和控制肺高血压的包含沙利度胺的组合物以及其使用方法 Pending CN1968696A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56516904P 2004-04-23 2004-04-23
US60/565,169 2004-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1968696A true CN1968696A (zh) 2007-05-23

Family

ID=35196727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800203626A Pending CN1968696A (zh) 2004-04-23 2005-04-21 用于治疗和控制肺高血压的包含沙利度胺的组合物以及其使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050239719A1 (zh)
EP (1) EP1755599A4 (zh)
JP (1) JP2007533759A (zh)
KR (1) KR20070004123A (zh)
CN (1) CN1968696A (zh)
AU (1) AU2005234782A1 (zh)
BR (1) BRPI0510167A (zh)
CA (1) CA2563748A1 (zh)
IL (1) IL178785A0 (zh)
MX (1) MXPA06012277A (zh)
WO (1) WO2005102333A1 (zh)
ZA (1) ZA200609227B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111658647A (zh) * 2019-03-08 2020-09-15 首都医科大学宣武医院 沙利度胺及其衍生物的用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1015608A6 (fr) * 2003-07-15 2005-06-07 Messadek Jallal Traitement des arterites.
WO2004091601A1 (fr) * 2003-04-17 2004-10-28 Jallal Messadek Formulations orales flottantes pour la liberation controlee de la betaine
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
WO2006050581A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Jallal Messadek Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases
CA2646438A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
US8747897B2 (en) 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
CA2674367A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Glenn V. Cornett Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders
WO2009065193A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Jallal Messadek Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses
US9314229B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Medtronic Vascular, Inc. Suturing device and method for sealing an opening in a blood vessel or other biological structure
US9271708B2 (en) 2013-03-13 2016-03-01 Medtronic Vascular, Inc. Suturing device and method for sealing an opening in a blood vessel or other biological structure
DK3496739T3 (da) 2016-07-15 2021-05-10 Acceleron Pharma Inc Sammensætninger omfattende actriia-polypeptider til brug i behandlingen af pulmonal hypertension

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111658647A (zh) * 2019-03-08 2020-09-15 首都医科大学宣武医院 沙利度胺及其衍生物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007533759A (ja) 2007-11-22
WO2005102333A9 (en) 2007-01-25
ZA200609227B (en) 2008-06-25
AU2005234782A1 (en) 2005-11-03
WO2005102333A1 (en) 2005-11-03
MXPA06012277A (es) 2007-01-31
EP1755599A1 (en) 2007-02-28
US20050239719A1 (en) 2005-10-27
BRPI0510167A (pt) 2007-10-02
IL178785A0 (en) 2007-05-15
EP1755599A4 (en) 2007-06-06
KR20070004123A (ko) 2007-01-05
CA2563748A1 (en) 2005-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1968696A (zh) 用于治疗和控制肺高血压的包含沙利度胺的组合物以及其使用方法
CN101163489A (zh) 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法
CN1142783C (zh) 用于治疗高危葡萄糖耐量降低的药剂
TWI329014B (en) Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or h3receptor antagonist/inverse agonist
CN105873576B (zh) 治疗肥胖
CN1972684A (zh) 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
JP5490409B2 (ja) スタチンおよびメチルニコチンアミド誘導体を含んでなるリポ蛋白質異常の処置用調剤
KR101455548B1 (ko) 비정형 항정신병약 및 taar1 작용제를 포함하는 조합물
CN1980667A (zh) 治疗、预防或控制不良睡眠和不良睡眠相关疾病的方法和组合物
CN1886131A (zh) 用于治疗黄斑变性的组合物和方法
US20150174100A2 (en) Methods for the treatment of psoriatic arthritis using apremilast
CN1128789C (zh) 苯并环庚并噻吩化合物
JP2002518352A (ja) 無呼吸、過食症およびその他の障害を治療するための光学的に純粋な（＋）−ノルシスアプリドの使用
Kapoor et al. Structural and clinical impact of anti-allergy agents: an overview
MXPA05004810A (es) Inhibidores de la absorcion del colesterol para el tratamiento de la desmielinizacion.
CN1270713C (zh) 一种用于预防或治疗糖尿病的协同药物组合物
EP3157520B1 (en) Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
CN1917865A (zh) 有机化合物的组合
CN1732001A (zh) 治疗黄斑变性的组合物
CN1897956A (zh) 用于治疗肌纤维痛的方法和含有沙利度胺的组合物
US7772258B2 (en) Agent for treatment of allergic eye disease
KR20060067985A (ko) 무호흡증, 대식증, 다른 질환을 치료하기 위한 광학적으로순수한 (-)-노르씨사프라이드의 용도
CN1768749A (zh) 采用与白三烯抑制剂结合的特非那定代谢产物的方法和组合物
WO2004034973A2 (en) Method of treating snoring and other obstructive breathing disorders
EP3096749B1 (en) Methods for the treatment of obesity using apremilast

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1103657

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1103657

Country of ref document: HK