CN101163489A - 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

公开了治疗、预防和控制肺高血压的方法。具体方法包括单独给予或与第二活性试剂，手术和/或肺移植联合给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物(例如，水合物)，立体异构体，包合物，或前药。具体的第二活性试剂能够降低肺动脉压。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。

Description

用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法
1.发明领域
本发明涉及治疗、预防和控制肺高血压的方法，该方法包括单独给予或者与已知治疗联合给予免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物以及剂量方案。具体而言，本发明包括将免疫调节化合物与手术、移植疗法和/或治疗肺高血压的其它标准疗法联合使用。
2.发明背景
2.1.PH的病理学
肺高血压(″PH″)是指以肺动脉压持续上升为特征的疾病。L.J.Rubin，The New England Journal of Medicine，336(2)：111，1997。PH起源于各种病因，因此对该疾病进行分类是有用的。S.Rich，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：3，2002。世界卫生组织(WHO)根据已知的病因将肺高血压分成几组，并将原发性肺高血压定义成未知病因的单独实体(出处同上)。此外，在纽约心脏协会(NYHA)对该疾病作功能性分类后，WHO研究了心脏病的功能性分类，从而可以根据该疾病的临床严重程度对患者进行比较(出处同上)。功能性分类列于下表1中。
表1.肺高血压(PH)的WHO功能性分类
 类I   患者患有PH但未限制身体活动。
 类II   患者患有PH，略微限制身体活动。
 类III   患者患有PH，明显限制身体活动。
  类IV   患者患有PH，不能进行任何身体活动，没有症状。
肺高血压(PH)分成原发性和继发性形式。S.Rich，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：3，2002。原发性肺高血压(PPH)是未知病因的疾病，而继发性肺高血压(SPH)是由肺的内因性实体病或肺的外因性疾病引起的(出处同上)。PPH在组织病理学上分成三种，即致丛性动脉病、再发性血栓栓塞和静脉阻塞疾病(出处同上)。患有PPH的患者进一步分成偶发性的和家族性的(出处同上，第4页)。据报道约12％的PPH患者患有家族性PPH(出处同上)。然而，这可能低估了家族性PPH的真实流行程度，因为它可能越过了几代人(出处同上)。近来报道称，PPH-1基因出现在约一半家族性PPH患者中。Z.Deng，Am J Respir Crit CareMed.，161：1055-1059，2000。据报道25％的偶发性PPH患者其PPH-1基因测试为阳性(出处同上)。
在SPH中，取决于不同的基础病因，其机制经常是多因素的。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：4，2002。心脏病、肺部紊乱和其组合是最常见的SPH病因(出处同上)。患有与胶原血管病有关的肺动脉高血压的患者具有上述两种实体的临床特征(出处同上)。最常见的是，胶原血管病在PH发作之前已存在多年，但有时相反(出处同上)。
先天的全身性肺内分流可能引起PH，这可能与输送到肺循环的血流和血压升高有关(出处同上)。肝病和PH间的相关性可能与门静脉高血压有关(出处同上)。为何门静脉高血压会产生PH还不完全清楚(出处同上)。
HIV病毒的存在可能引起PH，可能是通过活化细胞因子或生长因子通道而引起的(出处同上)。几种药物和毒素也与PH的发展有关，尽管其因果关系还不确定(出处同上)。已经用氟苯丙胺研究了药物摄取与PH发展间的最强关系(出处同上)。尽管还不能将所述综合症与PPH相区分，但是研究表明，与相似的PPH患者相比，该患者更易患病，并且预后较差(出处同上)。这可能是氟苯丙胺触发独特分子通道而引起肺部血管病的原因(出处同上)。
新生儿的持续性肺高血压与心脏和肺部血管系统的先天性异常不同，但与PPH相似，并且通常对急性和慢性血管舒张治疗更有响应性。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：5，2002。
在其它患者中，PH由病理生理学和临床过程明显不同于肺动脉高血压的肺静脉高血压引起(出处同上)。端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难是其特征性特征，其可能会引起呼吸困难(出处同上)。这些患者经常具有慢性充血性心脏衰竭和/或再发性肺水肿的病史，当右心室衰竭发生时该病史变得难以辨认(出处同上)。
PH也与呼吸系统紊乱和/或血氧不足有关，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠紊乱性呼吸、肺泡换气不足、慢性高原病、新生儿肺病和肺泡-毛细血管发育不良(出处同上)。尽管血氧不足可能存在于所有形式的PH中，但它是这些病症的特点(出处同上)。这些患者经常在休息和极少活动时呼吸困难，并仅具有微弱的PH临床特征(出处同上)。
PH可能源于慢性血栓形成或血塞病，如镰状细胞病、其它凝聚病、慢性血栓性栓塞、结缔组织疾病、狼疮、和血吸虫病。S.Rich，Advancesin Pulmonary Hypertension，1(1)：5-6，2002。这些患者经常表现出不能与肺动脉高血压相区分的临床迹象和症状(出处同上)。
炎性疾病如血吸虫病、肉状瘤病和肺毛细血管瘤直接影响肺部脉管系统，还可导致PH。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：6，2002。血吸虫病可能是世界范围内最常见的PH病因，尽管事实上从未在欧美国家看到过(出处同上)。肉状瘤病会大大地破坏肺实质和肺血管床，并仅通过肺破坏和因此发生的血氧不足而引起PH(出处同上)。患者还可能是由于与肉状过程的肺部循环有关而发生PH(出处同上)。肺毛细血管瘤是涉及到在不同阶段出现的肺部毛细血管床的极罕见疾病(出处同上)，经常与频繁的咳血、严重PH和短期内的进行性致命过程有关(出处同上)。
在国家远景调查中报道的常见PH症状包括呼吸困难、疲劳、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸。Rich，Annals of Internal Medicine，107；217，1987；The Merck Manual，595(第17版，1999)。在肺部细动脉内，PH患者会发生血管内层增生和随之发生的血管变窄(出处同上)。在更进一步的病例中，发生中层(平滑肌)肥大和增生区域，不可逆网状损伤和坏死动脉(出处同上)。
PH的病理生理学还不太了解。对内皮的刺激，如激素或机械影响认为会导致血管疤痕、内皮失常、内层和中层增生。The Merck Manual 1703(第17版，1999)。
肺血管舒张神经的损失和血管收缩神经的过量在PH中可能都起作用(出处同上)。在PH患者的肌肉肺部动脉和网状损伤中发现有效的血管收缩神经内皮素-1(ET-1)的表达升高。R.N.Channick，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：14，2002。此外，据报道PH患者肺中的肺动脉中的环前列腺素(PGI2)合酶和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达下降。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)：2001。该降低的表达认为在严重PH中引发了肺部内皮的关键变化(出处同上)。PGI2和一氧化氮(NO)水平降低也与肺部血管收缩增强，以及肺部动脉的进行性结构改变、血管平滑肌细胞的生长、和因内皮细胞的NO-保护作用损失而造成的内皮细胞凋亡增强有因果关系(出处同上)。这些作用在PH的发病机理和进展中很重要(出处同上)。
近来的PH研究表明，异常内皮细胞在PH的起始和发展中起主要作用。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)，2001。据证实，在严重PH中过度生长的内皮细胞会湮没血管，并破坏肺流通，这表明血管新生或凋亡相关基因如转化生长因子β(TGF-β)受体2的体细胞突变可能是PPH患者内皮细胞增生的基础(出处同上)。这些重要细胞生长机制的丧失使得内皮细胞从具有选择性生长益处的单一细胞发生克隆性扩张(出处同上)。另一方面，在SPH患者中增生的内皮细胞认为是多边形的(出处同上)。从该发现可知，局部血管因素如增大的剪切应力而非突变，在引发内皮细胞增生方面起重要作用(出处同上)。在PPH和SPH中，据推定肺血管床含有具有异常调节生长能力的类祖细胞(出处同上)。原发性和继发性肺内皮细胞增生在发病机理上的主要差异可能是与内皮类祖细胞招募有关的原始机制(出处同上)。在PPH中，内皮细胞从突变的单一细胞增生，而在SPH中，几种类祖细胞被活化(出处同上)。
2.2.PH治疗
现有PH治疗取决于该疾病的阶段和机制。常用的PH治疗包括抗凝血、补氧、常规血管舒张药治疗、移植和手术。
几种研究表明当用抗凝血剂治疗患者时，存活率增加，而不论是何种组织病理学亚型。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。杀鼠灵被用于将国际标准化比值保持在对照值的1.5至2倍，只要对抗凝血作用没有禁忌症。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。
地高辛被用于预防和治疗与SPH有关的上心室心律不齐和伴有左心室衰竭的患者。然而，没有进行随机对照临床试验来证实这种策略对PPH患者的有效性。V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。据报道利尿剂可用于降低右心室衰竭患者的过度预载。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。补氧可用于静止或锻炼引发的血氧不足的患者中(出处同上)和V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)：16，2002。
对于对药物治疗没有反应的患者进行动脉房隔造口术或肺移植。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，L.J.Rubin，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16和19，2002。动脉房隔造口术倾向于用作移植桥(出处同上)。然而，对动脉房隔造口术的广泛研究极少(出处同上)。肺器官移植的可用性也受到限制(出处同上，第19页)。此外，移植后的长期并发症，如慢性排斥和机会感染，也防碍了其在许多患者上的长期有效性(出处同上)。
目前用于治疗PH的药物包括钙通道阻断剂和肺血管舒张剂。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16，2002。钙通道阻断剂是最广泛使用的治疗PH的药物。研究表明这种药物改善了20-30％的PPH患者。The New EnglandJournal of Medicine，336(2)；114，1997。
目前可用的血管舒张剂是依前列醇(EPO，Floran)，曲前列尼尔(Remodulin)和波生坦(Tracleer)。V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：16，2002；R.N.Channick，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)：14-15，2002。近来，波生坦被批准用于NYHA类III和IV症状患者的初始PH治疗。据报道这种内层细胞活性试剂可以提高运动能力，并在中断或逆转肺血管刺激方面具有应用前景。然而，在肺动脉压力未下降而心输出量增大而导致血管阻力急剧降低的患者中，使用血管舒张剂是有争议的。Rubin等人，The New England Journal ofMedicine，336(2)；114，1997。因此，仍然需要一种治疗和控制PH的安全有效方法。
2.3.免疫调节化合物
已经研究了根据它们强效地抑制LPS刺激的PBMC产生TNF-α的能力而选择的一组化合物。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58：(SupplI)1107-1113(1999)。这些化合物称为IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫抑制性药物，它们不仅强效地抑制TNF-α生成，还显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生。LPS诱导的IL6也被IMiDsTM抑制，虽然只是部分地被抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的强效刺激剂，可以将IL10水平提高200～300％(出处同上)。
3.发明概述
本发明包括治疗或预防肺高血压(″PH″)的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制PH的方法(例如，延长它们处于缓解状态的时间)，该方法包括给予有这种控制需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的一个实施方案包括将一种或多种免疫调节化合物单独使用或与用于治疗、预防或控制PH的常规治疗联合使用，该常规治疗例如但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、手术和肺移植。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制PH的包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药和任选的第二试剂的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。
4.发明详述
本发明的第一个方案包括治疗、控制或预防PH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防或控制的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物、或前药。
除非另有指明，本文所使用的术语″肺高血压″、″PH″和″PH和相关疾病″包括但不限于：原发性肺高血压(PPH)，继发性肺高血压(SPH)，家族性PPH，偶发性PPH，前毛细管肺高血压，肺动脉性高血压(PAH)，肺动脉高血压，自发性肺高血压，血栓性肺动脉病(TPA)，致丛性肺动脉病，功能性I～IV类肺高血压，和涉及到、与其有关或从属于以下疾病的肺高血压：左心室异常，二尖瓣疾病，缩窄性心包炎，主动脉瓣狭窄，心肌症，纵隔纤维化，肺静脉畸形引流，肺静脉闭塞病，胶原血管疾病，先天性心脏病，HIV病毒感染，药物和毒素如氟苯丙胺，先天性心脏病，肺静脉高血压，慢性阻塞性肺病，间质性肺病，睡眠紊乱性呼吸，肺泡换气不足，慢性高原病，新生儿肺病，肺泡-毛细血管发育不良，镰状细胞病，其它凝聚病，慢性血栓性栓塞，结缔组织疾病，狼疮，血吸虫病，肉状瘤病或肺毛细血管瘤。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制PH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂，利尿剂，强心苷，钙通道阻断剂，血管扩张剂，环前列腺素类似物，内皮素拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，肽链内切酶抑制剂，降脂剂，血栓素抑制剂，和在例如Physician’s Desk Reference 2003中记载的其它试剂。第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。第二活性试剂的具体实例包括但不限于氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost，和西地那非(Viagra)。
本发明另一个实施方案包括一种逆转、减少或避免与给予用于治疗PH的治疗有关的不良反应的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和任选的第二活性试剂。
诸如肺移植等过程对于治疗对药物治疗没有反应的PH患者可能是必需的。相信在PH患者中联合使用免疫调节化合物和肺移植特别有益。相信免疫调节化合物可以与移植疗法组合作用，减少并发症，如与移植有关的慢性排斥和机会感染。因此，本发明包括治疗或控制PH的方法，所述方法包括在移植疗法之前、期间或之后给患者(例如人)施用免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括用于本发明方法的药物组合物。具体的组合物包括免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和任选的第二活性试剂。
本发明还包括含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药的单一单位剂型。
本发明还包括含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂的试剂盒。例如，试剂盒可以含有本发明的化合物和钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂或用于治疗PH患者的其它试剂。
4.1.免疫调节化合物
本发明中的化合物可通过商业途径购买或根据本专利或公开于本文的专利出版物中所述的方法制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。用于本发明的化合物可包括免疫调节化合物，这种化合物可以是外消旋的、富含某种立体异构体的或立体异构体纯的，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
用于本发明的优选化合物是有机小分子，其分子量小于1,000g/mol且不是蛋白质、寡肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另有说明，用于本文的术语″免疫调节化合物″和″IMiDsTM″(Celgene公司)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并部分抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下文所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论限制，本文所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞的共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎症特性，并有效共刺激T细胞。而且，不受理论限制，本文所使用的免疫调节化合物可以间接通过激活细胞因子和直接对自然杀伤(“NK”)细胞发挥作用，并提高NK细胞产生有益的细胞因子，例如但不限于IFN-γ的能力。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于：取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利5,929,117中公开的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚啉环4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利6,458,810中；在美国专利5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请10/032,286(于2001年12月21日提交)和国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I：
Figure A20058002062800191
其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中描述的那些，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800192
其中：
X和Y其中一个是C＝O，且X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
条件是，如果X和Y是C＝O且(i)R1、R2、R3和R4都是氟或(ii)R1、R2、R3或R4之一是氨基，则R6不是氢。
代表性的这类化合物具有下式：
Figure A20058002062800201
其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映异构体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II：
Figure A20058002062800211
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中：
X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C8)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C8)杂芳基；
R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；
n是0或1；和
*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；和
R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或
在式II化合物的另一实施方案中，R1是
Figure A20058002062800222
其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成烷基或芳基二环。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于：[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请2002/0045643、国际公开WO 98/54170、和美国专利6,395,754中，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III：
Figure A20058002062800241
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中：
X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R是H或CH2OCOR′；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R′是R7-CHR10-N(R8R9)；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和
*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800251
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、最多8个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800261
其中，
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800262
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和
R6是含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
所述化合物的具体例子具有下式：
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R10是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请5,635,517，其纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构：
化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构：
在另一个实施方案中，本发明具体的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，例如公开在2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723和2004年9月3日提交的美国非临时申请10/934,863中的形式A、B、C、D、E、F、G和H，在此引入该两专利申请作用参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A是非溶剂化的结晶物，其可以从非水性溶剂体系中得到。形式A的X-射线粉末衍射图在约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。形式A弱吸湿或不吸湿，是至今3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的热力学最稳定的无水多晶形。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B是半水合结晶物，其可以从各种溶剂体系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。形式B的X-射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处包含明显峰，DSC曲线在约146和268℃出现吸热，通过热台显微实验证实是脱水和熔融。互变研究表明，形式B在水性溶剂体系中转化成形式E，在丙酮和其它无水体系中转化成其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C是半溶剂化结晶物，其可以从溶剂例如但不限于丙酮中得到。形式C的X-射线粉末衍射图在约15.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。形式C在低于约85％RH下不吸湿，但是在高相对湿度下可以转化成形式B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D是结晶的溶剂化多晶型物，其从乙腈和水的混合物中制备。形式D的X-射线粉末衍射图在约27和28度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。形式D弱吸湿或不吸湿，但是当在高相对湿度下压力下，一般会转化成形式B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E是二水合的结晶物，其可通过使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成浆料，并在约9∶1的丙酮∶水的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。形式E其X-射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。形式E在丙酮溶剂体系中可以转化成形式C，在THF溶剂体系中可以转化成形式G。在水性溶剂体系中，形式E是最稳定的形式。形式E的反溶解实验表明，当在约125℃加热约5分钟时，形式E转化成形式B。在175℃加热约5分钟时，形式B转化成形式F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式F是非溶剂化的结晶物，其可通过使形式E脱水得到。形式F的X-射线粉末衍射图在约19、19.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G是非溶剂化的结晶物，其可以从形式B和E在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中的浆料中得到。形式G的X-射线粉末衍射图在约21、23和24.5度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H是部分水合(约0.25mol)的结晶物，其可通过使形式E暴露在0％相对湿度中得到。形式H的X-射线粉末衍射图在约15、26和31度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于，1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些，这两个专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800301
其中，Y是氧或H2，和
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800302
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800311
其中
Y是氧或H2，
R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、烷基或苄基。
该化合物的具体例子具有下式：
Figure A20058002062800312
其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，
R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。具体的例子包括但不限于1-氧代-2(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4甲基异吲哚啉。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800321
其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，
R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。
具体的化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其描述于美国专利6,380,239和于2004年7月28日提交的共同未决美国申请10/900,270中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及其盐。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800331
其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。
具体例子包括但不限于分别具有如下结构的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体：
代表性的其它化合物具有下式：
Figure A20058002062800341
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；R1和R2各自独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1～6个碳原子的烷基或酰基；并且n的值为0、1或2；以及其盐。
具体例子包括但不限于别具有如下结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体：
该化合物的其它具体例子具有下式：
Figure A20058002062800351
其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；
R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；
R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和
n的值为0、1或2；
条件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800352
其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；
R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；
R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和
n的值为0、1或2；和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利6,458,810中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20058002062800361
其中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
X是-C(O)-或-CH2-；
R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；
R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和
R3是氢；
含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；
含有3-18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；
苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中
R4是氢，
含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，
含有3-18个碳原子的环烷基，
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或
苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本文所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本文所使用的术语″溶剂化物″指本发明的化合物或其盐，还包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。如果溶剂是水，那么该溶剂化物是水合物。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本文所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
除非另有说明，本文所使用的术语″立体异构体″包括所有对映异构体/立体异构纯的和对映异构体/立体异构富集的本发明化合物。
除非另有说明，本文所使用的术语“立体异构体纯的”或“对映异构体纯的”是指化合物包括一种立体异构体且基本上不含有该化合物的相反立体异构体或对映异构体。例如，当化合物含有80％、90％、或95％或更多的一种立体异构体和20％、10％、或5％或更少的相反立体异构体时，该化合物是立体异构体或对映异构体纯的。在某些情况下，当本发明的化合物相对于特定的手性中心是约80％ee(对映异构体过量)或更大，优选等于或大于90％ee，更优选相对于特定的手性中心为95％ee时，则该化合物被认为相对于手性中心是光学活性的或立体异构体/对映异构体纯的(即，基本上R-型或基本上S-型)。
除非另有说明，本文所使用的术语“立体异构体富集的”或“对映异构体富集的”包括本发明化合物的立体异构体的外消旋混合物以及其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定免疫调节化合物的对映异构体的混合物。可以不对称合成或使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂拆分这些异构体。例如参见：Jacques，J.等人，Enantimoers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2.第二活性试剂
可以将一种或多种第二活性试剂与免疫调节化合物联合用于本发明的方法和组合物中。在优选的实施方案中，该第二活性试剂能够降低肺动脉压力或血管阻力、抑制血栓症或血栓栓塞、或确保患者的依从性。该第二活性试剂的实例包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、和其它已知的降低肺动脉压力的治疗剂。
具体的第二活性试剂是抗凝血剂，其可用于治疗血栓症和血栓栓塞患病风险增加的PH患者。特定的抗凝血剂是杀鼠灵(Coumadin)。
其它第二活性试剂包括利尿剂、强心苷、和氧。地高辛治疗被用于增强右心室衰竭患者的右心室功能。利尿剂用于控制外围肿。氧补充可用于静止或运动诱导的血氧不足患者中。
钙通道阻断剂如地尔硫卓和硝苯地平也可用作第二活性试剂，尤其是用于右心室插入导管的血管反应性患者。这些药物认为作用于血管平滑肌，从而增大肺血管阻力并降低肺动脉压力。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hyperension，1(1)：16-17，2002。
其它第二活性试剂包括血管扩张剂，尤其是用于对钙通道阻断剂不反应或对其不耐受的右心室衰竭的NYHA型III和IV患者。血管扩张剂的例子包括但不限于环前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO，Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、和一氧化氮(NO)。
其它第二活性试剂是内皮素拮抗剂。一个例子是波生坦(Tracleer)，其竞争性地与内皮素-1(ET-1)受体结合，使肺动脉压力降低。
本发明中所用的具体第二活性试剂包括但不限于氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、环前列腺素、杀鼠灵(Coumadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)。
4.3.治疗和控制方法
本发明方法包括预防、治疗和/或控制各类PH的方法。除非另外说明，否则本文所使用的术语“预防”包括但不限于抑制或避免与PH有关的一种或多种症状。与PH有关的症状包括但不限于呼吸困难、疲劳、虚弱、胸痛、再发性昏晕、颠痫发作、轻度头痛、神经性缺损、腿浮肿和心悸。除非另外说明，否则本文所用术语“治疗”指PH症状发作后给予组合物，然而“预防”指症状发作前给药，特别是向有PH患病危险的患者给药。除非另外说明，本文所用术语“控制”包括防止曾经患过PH的患者的PH复发、和/或延长曾经患有PH的患者处于症状缓解状态的时间。
本发明包括治疗或控制以前接受过PH治疗的患者以及以前未接受过PH治疗的患者的方法。由于PH患者具有不同的临床表现和各种临床结果，因此优选的是根据该疾病的严重程度和阶段治疗患者。本发明的方法和组合物可用于各阶段或各种类型的PH，包括但不限于原发性PH、继发性PH和NYHA或WHO功能性I～IV类患者。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有PH的患者(例如人)免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。具体患者群包括年轻妇女，因为PH影响大部分年轻的生殖年龄妇女，但是，通常出现在50～60岁的妇女中。家族性PH病史的患者也是预防方案的优选候选人。
在本发明的一个实施方案中，单次或分次给予免疫调节化合物，其日剂量为约0.1～约2,000mg/天、约0.1～约1,000mg/天、约0.1～约500mg/天、约0.1～约250mg/天、或约1～约100mg/天。在本发明另一个实施方案中，单独给予免疫调节化合物约1～约20mg/天，例如，约1mg/天、约2mg/天、约3mg/天、约4mg/天、约5mg/天、约6mg/天、约7mg/天、约8mg/天、约9mg/天、约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天、或约20mg/天。在特定实施方案中，以每天约0.1～约1mg，或每隔一天给予约5mg的量给于4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。在另一个实施方案中，以每天约5～约25mg/天，或每隔一天约10～约50mg的量给于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
4.3.1.与第二活性试剂联合治疗
本发明的具体方法包括给予1)免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试剂。本文公开了免疫调节化合物的实例(参见例如4.1部分)和第二活性试剂的实例(参见例如4.2部分)。
向患者给予免疫调节化合物和第二活性试剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性试剂的具体给药途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血流之前不会分解)和被治疗的疾病。免疫调节化合物的优选给药途径是口服。免疫调节化合物的另一优选给药途径是肠胃外，特别是对于移植前期的患者或PH晚期的患者。本发明的第二活性试剂的优选给药途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians’Desk Reference(第57版，2003)。
第二活性试剂的具体量取决于所使用的具体活性剂，所治疗或控制的PH类型，PH的严重程度和阶段，以及免疫调节化合物和任选的同时给予患者的另外活性剂的量。在本发明具体方案中，第二活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、环前列腺素、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵(Cournadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非(Viagra)。
在本发明的一个实施方案中，与常用于治疗PH的第二活性试剂一起给予免疫调节化合物以降低治疗时间。在特定的实施方案中，在第1周开始，给予约5～约20mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以及本领域所属技术人员根据专业判断可以确定的量的第二活性试剂。在第5、9、13和17周开始，以该第二活性试剂起始剂量的25％的递增量减少该第二活性试剂的给予。在第17周开始，如果患者症状没有恶化，那么该第二活性试剂的剂量是0mg/天。如果患者症状恶化，那么可以增加该第二活性试剂的量以稳定患者。
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性试剂通过胃肠外、口服或吸入给予。例如，通过永久留置的中心静脉导管连续IV灌输给予依前列醇(Floran)。该起始剂量约2-4ng/kg/min，这取决于用右心室漂浮导管在适当位置的ICU密切观察下的初始反应。随后，根据门诊病人分析确定剂量，一些患者在治疗一年后可以超过40ng/kg/min。伊洛前列素优选通过吸入给予。Betaprost优选地口服给予。
在本发明另一个实施方案中，通过连续皮下灌输给予曲前列尼尔(Remodulin)，起始剂量约1.25ng/kg/min。后续剂量可以每周约1.25ng/kg/min增加四周，然后每周增加2.5ng/kg/min。优选地，剂量不超过约40ng/kg/min。
在本发明另一个实施方案中，口服给予波生坦(Tracleer)，起始剂量约62.5mg，一天两次，共四周，然后约125mg，一天两次。
4.3.2和手术或移植一起使用
本发明包括治疗或控制PH的方法，包括给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药以及手术或移植疗法。如其它部分所述，治疗PH根据疾病的阶段和机制变化。动脉房隔造口术或肺移植对于对药物治疗不响应的PH患者可能是必需的。联合使用免疫调节化合物和动脉房隔造口术或肺移植认为具有意料不到的益处。此外，当在PH患者进行手术或移植疗法之前、期间或之后给予时，免疫调节化合物显示出可以提供加成或协同作用的免疫调节活性。例如，免疫调节化合物可以减少与常规疗法有关的并发症。
4.4.药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可以以独立的单一单位剂型制剂使用。本发明的药物组合物和剂型包含免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物(如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种另外的活性试剂。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文所公开的活性试剂(例如免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂)。本文公开了任选的另外的活性试剂的例子(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于：片剂，如速溶片剂；囊片；胶囊，例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；带剂，例如口服液中的速溶带；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者胃肠外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于对患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组分、形状和类型将典型地根据其用途而改变。例如，用于疾病急性治疗的剂型所含一种或多种活性试剂的量可大于用于相同疾病慢性治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性试剂的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所含特定剂型的方式以及其它方式互不相同，对于本领域的技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性试剂。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性试剂的分解。含有伯胺或仲胺的活性试剂对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性试剂的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性试剂、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性试剂、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性试剂的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles &Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性试剂分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性试剂的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者的给药途径。然而，本发明的典型剂型包含约0.10～约150mg的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包含物或前药。典型的剂型包含约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。在特定实施方案中，优选的剂型包括约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。在具体实施方案中，优选的剂型包括约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。某些剂型还包含例如约1-约1000mg、约5-约500mg、约10-约350mg、约50-约200mg第二活性试剂。当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的PH类型以及免疫调节化合物和同时给予患者的任何任选的另外的活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片和速溶片剂)、囊片、胶囊(例如软的弹性明胶胶囊)、液体(例如风味糖浆)和带剂(例如速溶带)。这些剂型含有预定量的活性试剂，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话可以通过标准的水或非水化技术将剂型包衣。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性试剂来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、萄萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明优选的固体口服剂型包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2快释剂型
本发明的单一单位剂型可以是快释剂型，例如但不限于速溶片剂、带剂、透皮剂、悬浮液和液体剂型。该剂型可以即释或快释一种或多种活性试剂。例如，速溶片剂或带剂可以简单地插进患者口中，并易于在口腔液体中溶解，从而达到所需疗效。本发明的快释剂型可以在口中快速崩解，形成粒子悬浮液，并释放其内含物，从而不会干扰活性试剂的正常生物活性。
快释剂型可以通过本领域所属技术人员公知的制药方法制备。例子包括但不限于在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)；U.S.Pharmacopoeia No.23，第1216章(1995)；和美国专利3,962,417、4,613,497、4,940,588、5,055,306、5,178,878、5,225,197、5,464,632和6,024,981中所述的那些，在此引入这些文献作为参考。例如，能够快速溶解的包衣可用于使活性试剂更快地释放。包衣剂的量和包衣厚度可以根据制剂的类型而变化，但本领域所属技术人员可以容易地确定。如果需要更快地释放活性试剂，本领域所属技术人员根据诸如所需的活性试剂血液水平、释放速率、活性试剂溶解度、所需的剂型性能等特性可以容易地确定包衣的类型和厚度。
4.4.3缓释剂型
本发明活性试剂可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性试剂。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受控产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性试剂)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.4胃肠外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高免疫调节化合物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。
4.4.5局部和经粘膜给药剂型
本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageFormns，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA (1980&1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性试剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性试剂的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.6试剂盒
本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药的剂型。本发明的试剂盒还可以包含另外的活性试剂如氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼尔(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、杀鼠灵(Coumadin)、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)、或其组合。另外的活性试剂的例子包括但不限于所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性试剂的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性试剂的药学上可接受的载体。例如，如果活性试剂是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
以下研究是为了举例说明本发明，而不限制本发明的范围。
5.1.药理学试验
进行了一系列非临床药理学和毒理学研究，以支持免疫调节化合物在人个体中的临床价值。除非另有说明，这些研究根据国际认可的研究设计指导原则的要求进行并符合良好实验室质量管理规范(GLP)。
在体外研究中表征3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理学属性，包括与沙利度胺的活性比较。研究测定了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺对各种细胞因子的产生的影响。
在体外测定了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺对LPS-刺激后的人PBMC和人全血生成TNF-α的抑制作用(Muller等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：1625-1630，1999)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对LPS-刺激后的PBMC和人全血的TNF-α生成的抑制IC50分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。而沙利度胺对LPS-刺激后的PBMC的TNF-α生成的抑制IC50为～194μM(50.2μg/ml)。
体外研究表明，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理学活性属性与沙利度胺相似，但要强50-2,000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理学作用源自其作为受体诱发的营养信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的细胞应答抑制剂的作用和其它活性。因此，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮抑制炎性细胞因子的生成，下调粘附分子和细胞凋亡抑制蛋白(例如cFLIP、cIAP)，提高对死亡受体诱发的程序性细胞死亡的敏感性并抑制血管生成应答。
5.2.PH患者的临床试验
临床试验1
将4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮以约0.1～约1mg/天的量给予PH患者三个月。试验是随机、双盲和安慰剂对照的。总共涉及到20位患者，10位接受本发明的化合物，10位接受安慰剂。患者对连续的环前列腺素给予表现稳定，且肺动脉收缩压大于70mmHg。试验开始时给予患者0.1mg，然后在第2和3周增加到0.5mg，从第4周到三个月的期限内最大剂量为1mg。在基线和3个月时进行右心室插管。每月对患者进行常规监测。在基线、1、2和3个月时进行神经检查。在基线、1、2和3个月时监测患者的镇静状态和外围神经病变。在1、2和3个月时监测ANC。
临床试验2
在本发明的一个实施方案中，单次或分次给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，日剂量约1～约100mg/天。在本发明另一个实施方案中，以约1～约20mg/天的量单独给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。化合物给予PH患者12周，然后分析行走距离下降、呼吸困难等级、功能性分类、肺部血液动力学反应。第一次试验涉及32位PH患者。在试验开始时，患者都属于新修订的纽约心脏协会功能性分类III。用常规疗法最大程度地治疗患者，并处于稳定态，包括钙通道拮抗剂和利尿剂。三分之二的患者接受5mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮达4周，然后接受10mg该化合物达8周。三分之一的患者接受安慰剂。主要的效果终点事件是6分钟行走距离。接受本发明化合物的患者在12周后平均行走70米，而安慰剂患者行走距离下降。此外，与安慰剂患者相比，治疗过的患者在呼吸困难等级和功能性分类方面得到改善。与安慰剂患者的肺部血液动力学的恶化相比，肺部血液动力学测量证实治疗12周后的肺动脉压和肺部血管阻力减小、心输出量上升。受治疗的患者的所有这些变化与安慰剂相比都有高度显著性。
扩展试验
基于上述试验2的结果，用213位PH患者进行扩展临床试验至少16周。对WHO功能性分类III或IV的PH患者进行试验。213位患者随机接受5mg或10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或安慰剂，患者比例为1∶1∶1。在第16周分析主要的效果终点事件，即6分钟行走距离。相对于治疗效果44.2米，治疗过的患者在第16周多行走了36.4米，而安慰剂组的行走距离减少了7.8米。将死亡、试验时过早停止给药、PH恶化住院治疗或使用依前列醇定义为临床恶化，安慰剂治疗的患者有37％发生临床恶化，而用本发明化合物治疗的患者只有11％。治疗过的患者的功能性分类比安慰剂患者有显著的改善。
本文所述的本发明实施方案仅是举例说明本发明的范围。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围。

Claims (22)

1.治疗、预防或控制肺高血压的方法，所述方法包括给予有此治疗、预防或控制需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括给予所述患者治疗或预防有效量的第二活性试剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂能够降低肺动脉压或减小肺高血压症状。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、或血栓素抑制剂。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、依前列醇、曲前列尼尔、波生坦、杀鼠灵、他达那非、辛伐他汀、奥马曲拉、依贝沙坦、普伐他汀、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述肺高血压是原发性肺高血压或继发性肺高血压。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述肺高血压是功能性分类I、II、III或IV肺高血压。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异引哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是式(I)的化合物：
Figure A2005800206280003C1
其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，和R2是氢或低级烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是式(II)的化合物：
Figure A2005800206280004C1
其中：
X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C8)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C8)杂芳基；
R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；
n是0或1；和
*表示手性碳中心。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异引哚啉、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异引哚啉或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
19.治疗或控制肺高血压的方法，所述方法包括在手术之前、期间或之后给予有这种治疗或控制需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
20.药物组合物，所述组合物包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和能够降低肺动脉压或减小肺高血压症状的第二活性试剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻断剂、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、或血栓素抑制剂。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平、依前列醇、曲前列尼尔、波生坦、杀鼠灵、他达那非、辛伐他汀、奥马曲拉、依贝沙坦、普伐他汀、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非。
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