MXPA06012278A - Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar. - Google Patents

Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion y manejo de la hipertension pulmonar. Los metodos especificos abarcan la administracion de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo, hidrato), estereoisomero, clatrato o profarmaco aceptable de manera farmaceutica del mismo, solo o en combinacion con un segundo agente activo, cirugia y/o transplante de pulmon. Los segundos agentes activos especificos son capaces de reducir la presion arterial pulmonar. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitarias unicas, y los equipos adecuados para usarse en los metodos de la invencion.

Description

MÉTODOS DE USO Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN COMPUESTOS INMUNOMODULADORES PARA EL TRATAMIENTO Y MANEJO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los métodos de tratamiento, prevención y manejo de hipertensión pulmonar, los cuales consisten en la administración de un compuesto inmunomodulador, solo o en combinación con una forma terapéutica conocida. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas y los esquemas de dosificación. En particular, la invención comprende el uso de compuestos inmunomoduladores junto con cirugía, terapia de trasplante y/u otras terapias normalizadas para la hipertensión pulmonar. 2. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN 2.1. PATOBIOLOGÍA DE HP La hipertensión pulmonar ("HP") se refiere a una enfermedad que se caracteriza por elevaciones prolongadas de la presión arterial pulmonar. L. J. Rubin, The New England Journal of Medicine, 336 (2):111, 1997. La HP tiene diferentes orígenes, y de este modo ha sido útil una clasificación de la enfermedad. S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) :3, 2002. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la hipertensión pulmonar en grupos con base en las causas conocidas, y definió la hipertensión pulmonar primaria como una entidad independiente de causa desconocida. Id. Además, para permitir comparaciones de pacientes con respecto a la gravedad clínica de la enfermedad, la OMS desarrolló una clasificación funcional de cardiopatía, diseñado después de la Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NTHA) , asociación neoyorquina del corazón) para la enfermedad. Id. En la Tabla 1 se muestran las clasificaciones funcionales.

Tabla 1 . Clasificación funcional de la OMS Para la hipertensión pulmonar (HP) La hipertensión pulmonar (HP) se divide en las formas primaria y secundaria. S. Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1) :3, 2002. La hipertensión pulmonar primaria (HPP) es una enfermedad de origen desconocido, mientras que la hipertensión pulmonar secundaria (HPS) se debe a una enfermedad parenquimatosa intrínseca del pulmón o enfermedad extrínseca para el pulmón. Id. La HPP se clasifica en tres patrones histopatológicos de arteriopatía plaxogénica, tromboembolia recurrente y enfermedad venooclusiva. Id. Los pacientes con HP se subclasifican en esporádico y familiar. Id. , p.4. Se ha documentado aproximadamente 12% de los pacientes con HPP que tienen HPP familiar. Id. Sin embargo, este dato puede subestimar la frecuencia real de HPP familiar, porque puede saltar varias generaciones. Id. Actualmente se ha documentado que el gen PPH-1 esta presente en aproximadamente el 50% de los pacientes con HPP familiar. Z. Deng, Am J Respir Cri t Care Med. , 161: 1055-1059, 2000. 25% de pacientes con HPP esporádica, según se informa, da positiva la prueba para el gen PPH-1. Id.

En la HPS, los mecanismos muchas veces son multifactoriales, dependiendo del origen subyacente. S.

Rich, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 4,2002.

Las alteraciones cardiacas, alteraciones pulmonares y combinaciones de estas son las causas más comunes de HPS.

Id. Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar relacionados con enfermedades vasculares del colágeno tienen características clínicas que representan ambas entidades. Id. Es muy común que la enfermedad vascular de colágeno se manifieste por si misma años antes del inicio de HP, pero puede suceder lo contrario. Id.

Las derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas pueden ocasionar HP que puede estar relacionado con flujo sanguíneo aumentado y la presión transmitida a la circulación pulmonar. Id. La asociación entre hepatopatía y HP parece estar relacionada con la hipertensión por tal punto. Id. En la actualidad no se entiende por completo porque la hipertensión por tal da origen a HP. Id.

La presencia del virus VIH puede inducir HP, tal vez por activación de las vías de la citosina o factor de crecimiento. Id. Algunos fármacos y toxinas también han sido asociados con el desarrollo de HP, aunque sería muy arriesgado afirmar una relación causal. Id. Se ha hecho una asociación muy intensa entre la ingestión de fármacos y el desarrollo de HP con las fenfluraminas . Id. Aunque el síndrome no se puede distinguir de HPP, los estudios sugieren que los pacientes tienden a tener una enfermedad más agresiva con pronóstico más deficiente que pacientes semejantes con HPP. Id. Esto puede ser un resultado de las fenfluraminas que activan una vía molecular única que produce vasculopatía pulmonar. Id.

La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido se distingue de las anomalías congénitas de la vasculatura cardiaca y pulmonar, es semejante a HPP, y por lo regular es algo más sensible a las terapias vasodilatadores aguadas y crónicas. S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) :3, 2002.

En otros pacientes, la HP es causada por hipertensión venosa pulmonar que tiene una fisiopatología curso clínico muy diferente de la hipertensión arterial pulmonar. Id. La ortopnea y disnea nocturna paroxística son rasgos característicos que pueden preceder a la disnea. Id. Estos pacientes muchas veces tienen un antecedente de insuficiencia cardiaca congestiva crónica /o de edema pulmonar recurrente, que luego se vuelve poco clara cuando comienza la insuficiencia ventricular derecha. Id.

La HP también esta asociada con alteraciones del sistema respiratorio y/o hipoxemia, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad intersticial de pulmón, respiración con trastornos del sueño, alteraciones de hipoventilación alveolar, exposición crónica a las alturas, enfermedad neonatal del pulmón y displasia alveolar-capilar. Id. Aunque la hipoxemia puede consistir en todas las formas de HP, es el sello distintivo de estas enfermedades. Id. Estos pacientes muchas veces son disneicos en el reposo así como con mínima actividad, con apenas características clínicas sutiles de HP. Id.

La PHP puede resultar de enfermedades trombóticas o embólicas crónicas, como la enfermedad de las células falciformes o drepanocitos, otras alteraciones de coagulación, tromboembolias crónicas, enfermedad de tejido conectivo, lupus y esquistosomiasis . S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1): 5-6, 2002. Estos pacientes muchas veces presentan signos y síntomas clínicos que no se pueden distinguir de la hipertensión arterial pulmonar. Id.

Las enfermedades inflamatorias como la esquistosomiasis, sarcoidosis y hemangiomatosis capilar pulmonar afectan directamente la vasculatura pulmonar y también pueden dar origen a la HP. S. Rich, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) :6, 2002. La esquistosomiasis probablemente es la causa más común de HP en todo el mundo, aunque prácticamente nunca se observa en países occidentalizados . Id. La sarcoidosis puede ocasionar destrucción extensa del parénquima pulmonar y el lecho vascular pulmonar, y puede causar HP solo por destrucción del pulmón e hipoxemia resultante. Id. Los pacientes pueden presentar HP tal vez por el involucramiento de la circulación pulmonar del proceso sarcoide. Id. La hemangiomatosis capilar pulmonar es una alteración muy poco común que involucra el lecho capilar pulmonar que se puede presentar en diferentes etapas. Id. Muchas veces se asocia con hemoptosis frecuente, HP grave y un curso fatal progresivo en un lapso muy corto. Id.

Los síntomas comunes de HP documentados en un estudio prospectivo nacional pueden ser disnea, fatiga, debilidad, dolor toráxico, sincope recurrente, convulsiones, cefaleas leves, deficiencias neurológicas, edema de las piernas y palpitaciones Rich, Annals of Interna! Medicine, 107; 217, 1987; The Merck Manual, 595 (17a ed. 1999) . En pacientes con HP se presentan dentro de las arteriolas pulmonares, hiperplasia de la íntima con estrechamiento consiguiente de la luz de los vasos.

Id. Las áreas de hipertrofia e hiperplasia mediales (músculo liso) , lesiones plexifor es y reversibles y arterias necrotizantes se observan en los casos más avanzados. Id.

A la fecha se sabe muy poco de la fisiopatología de la HP. Un traumatismo al endotelio como impacto hormonal o mecánico, según se piensa, da como resultado cicatrización vascular, disfunción endotelial y proliferación de la túnica íntima y media. The Merck Manual 1703 (17a ed. 1999).

La pérdida de vasodilatadores pulmonares y un exceso de vasoconstrictores puede desempeñar una función en HP. Id. Se encontró expresión aumentada del endotelina-1 (ET-1) vasoconstrictor potente en las arterias pulmonares musculares y lesiones plexiformes en pacientes con HP. R. N. Channick, Advances in Pulmonary Hypertension, 1(1): 14, 2002. Más aún, las arterias pulmonares en las arterias de pacientes con HP, según se ha documentado, tienen expresiones disminuidas de prostaciclina (PGI ) sintasa y la óxido nítrico sintasa de las células endoteliales (eNOS) . L. J. Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22 (3) : 2001. Se cree que las expresiones reducidas son alteraciones clave del endotelio pulmonar en HP grave. Id. Los niveles disminuidos de PGI2 y el óxido nítrico (NO) pueden estar vinculados causalmente a la vasoconstricción pulmonar incrementada, así como alteraciones estructurales más avanzadas de las arterias pulmonares, el crecimiento de las células del músculo liso vascular y aumento de la apoptosis de células endoteliales secundaria a la perdida de los efectos protectores del NO sobre las células endoteliales. Id. Estos efectos pueden ser importantes en la patogenia y progreso de HP. Id.

Un estudio reciente de HP propuso que las células endoteliales disfuncionales tienen una función central en el inicio y progreso de HP. L. J. Rubin, Clinics in Chest Medicine, 22 (3), 2001. Se demostró que el crecimiento excesivo de las células endoteliales en HP grave obstruye la luz vascular y contribuye a la disrupción del flujo pulmonar, lo cual puede sugerir que las mutaciones somáticas de los genes relacionados con la angiogénesis o apoptosis, como el receptor 2 del factor de crecimiento beta transformante (TGF-beta) puede subyacer a la proliferación de las células endoteliales en pacientes con HPP. Id. La pérdida de estos importantes mecanismos de crecimiento celular permite la expansión clonal de las células endoteliales a partir de una sola célula que haya adquirido una ventaja de crecimiento selectiva. Id. Por otra parte, se piensa que las células endoteliales proliferadas en pacientes con HPS son poligonales. Id. De este hallazgo se deduce que los factores vasculares locales como una fuerza de cizallamiento aumentada, en lugar de mutaciones, desempeñan funciones importantes en la activación de la proliferación de las células endoteliales. Id. En la HPP y HPS se postula que el lecho vascular pulmonar contiene células tipo progenitoras con la capacidad de crecimiento desrregulado . Id. La principal diferencia en la patogenesia de proliferación de células endoteliales pulmonares primaria y secundaria por tanto puede ser el mecanismo inicial involucrado en el reclutamiento de células tipo progenitoras endoteliales. Id. En HPP, la proliferación de células endoteliales se presenta a partir de una única célula mutada, mientras que en HPS, se activan diferentes células tipo progenitoras. Id. 2.2. TRATAMIENTOS PARA HP El tratamiento actual de HP depende del estadio y el mecanismo de la enfermedad. Los tratamientos comunes de HP pueden ser anticoagulación, suplementación de oxígeno, terapia vasodilatadora convencional, trasplante y cuidados quirúrgicos.

Algunos estudios sugieren que la supervivencia aumenta cuando el paciente es tratado con terapia anticoagulante, independiente del subtipo histopatológico. Rubin y col., The New England Journal of Medicine, 336 (2); 115, 1997. Se utiliza guarfarina para mantener una relación normalizada internacional de 1.5 a dos veces el valor control, siempre que no exista contraindicación para la anticoagulación. V. F. Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1 (1): 16, 2002.

Se utiliza digoxina para prevenir y tratar arritmias supraventriculares asociadas con HPS y en pacientes que tienen insuficiencia cardiaca izquierda concomitante. Sin embargo, no se ha hecho algún estudio clínico con controles, con asignación aleatoria para validar esta estrategia en pacientes con HPP. V. F. Tapson, Advances ín Pulmonary Hypertension, 1 (1): 16, 2002. Se ha documentado que los diuréticos son útiles para reducir la precarga excesiva en pacientes con insuficiencia cardiaca derecha. Rubin y col., The New England Journal of Medicine, 336 (2); 115, 1997. La suplementación con oxígeno se utilice en aquellos pacientes con hipoxemia de reposo o inducida por el ejercicio. Id. y V. F. Tapson, Advances in Pulmonary Hypertension, 1 (1): 16, 2002.

La Septostomia arterial y trasplante de pulmón esta indicada para pacientes que no responden a la terapéutica médica. The Merck Manual, 1404 (17a ed. 1999); L. J. Advances in pulmonary Hypertension, 1(1) :16 y 19, 2002. La septostomia arterial se practica para que contribuya como un Puente para el transplante. Id. No obstante, muy pocos cuentan con amplia experiencia en septostbmia arterial. Id. También es limitada la disponibilidad del órgano pulmón para el trasplante. Id. en 19. Además, las complicaciones a largo plazo después del trasplante, como rechazo crónico e infecciones oportunistas, han dificultado su eficacia de largo plazo en muchos pacientes. Id.

Los medicamentos que actualmente se utilizan para el tratamiento de HP incluyen bloqueadores del canal de calcio y vasodilatadores pulmonares. The Merck Manual , 1704 (17a ed. 1999): V.F. Tapson, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1): 16, 2002. Los bloqueadores del canal de calcio son la clase de medicamentos que mas se utilizan para HP. Los estudios sugieren que los fármacos producen mejoramiento en 20-30% de los pacientes con HPP. The New England Journal of Medicine, 336 (2):114, 1997.

Los vasodilatadores actualmente disponibles son epoprostenol (EPO, Floran®) , treprostinil (Remodulin®) y bosentan (Tracleer®) . V. F. Tapson Advances in pulmonary Hipertensión, 1(1) -.16, 2002; R. N. Channick, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1):14-15, 2002. En fechas recientes se ha aprobado bosentan para terapéutica inicial de HP en pacientes con síntomas de NYHA clase III y IV. Este agente con actividad endotelial mejora, según se documenta, la capacidad de ejercicio y promete interrumpir o invertir la agresión vascular pulmonar. No obstante, la utilidad de la terapéutica vasodilatadora es polémica en pacientes que tienen una reducción aguda en la resistencia vascular resistente de un aumento del gasto cardiaco sin una caída en la presión arterial pulmonar. Rubin y col., The New England Journal of Medicine, 336 (2); 114, 1997. Por tanto, sería conveniente contar con métodos inocuos y eficaces para el tratamiento y manejo de HP. 2.3 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Se ha investigado un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potentemente la producción de TNF-a por las PBMC estimuladas por LPS.

L. G. Corral, y col., Ann . Rheum . Dis . 58: (Supl I) 1107-1113 (1999) . Estos compuestos, que se conocen como los IMiDs™ o fármacos inmunomoduladores, muestran no solo potente inhibición de TNF- , sino también notable inhibición de la producción de IL-lß e IL12 de monocitos inuducida por LPS. La IL6 inducida por LPS también se inhibe mediante los IMiDs™, aunque parcialmente. Estos compuestos son estimuladores potentes de IL10 inducida por LPS y puede aumentar las concentraciones de IL10 en un 200 a 300%. Id. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende los métodos de tratamiento o prevención de hipertensión pulmonar ("HP") los cuales comprenden la administración a un paciente que necesite de este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este. La invención también comprende los métodos para el manejo de HP (por ejemplo la prolongación del tiempo de remisión), que consisten en administrar a un paciente que necesite de un manejo como este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este.

Una modalidad de la invención comprende el uso de uno o más compuestos inmunomoduladores solos o en combinación con las formas terapéuticas convencionales actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar HP como pueden ser, pero no se limitan a anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de la endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano, cirugía y trasplante de pulmón.

La invención además comprende las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación unitaria individuales y los equipos apropiados para utilizarlos en el tratamiento, prevención y/o manejo de HP, los cuales contienen un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente opcional .

También comprendida por la invención están las formas de dosificación unitaria individuales que contienen un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato), estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este.

La invención también comprende los equipos que contienen uno o más compuestos inmunomoduladores o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, antes, durante o después de la terapéutica de trasplante. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención consiste en los métodos de tratamiento, prevención o manejo de HP que consisten en administrar a un paciente que necesite un tratamiento, prevención o manejo como estos, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "hipertensión pulmonar", "HP" y "HP y trastornos relacionados" incluye, pero no se limita a: hipertensión pulmonar primaria (HPP) ; hipertensión pulmonar secundaria (HPS) ; HPP familiar; HPP esporádica; hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión arterial pulmonar (HAP) ; hipertensión de arteria pulmonar; hipertensión pulmonar idiomática; arteriopatía pulmonar trombótica (APT) ; arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar funcional clases I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada a o secundaria a, disfunción ventricular izquierda, enfermedad valvular nitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastínica, renado venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, cardiopatía congénita, infección por virus del VIH, fármacos y toxinas como fenfluraminas, cardiopatía congénita, hipertensión venosa pulmonar, neuropatía obstructiva crónica, neuropatía intersticial, respiración con trastornos del sueño, trastorno de la hipoventilación alveolar, exposición crónica a altitud, neuropatía neonatal, displasia alveolar-capilar, enfermedad de células falciformes o repanopatía, otra alteración de la coagulación, tromboembolias crónicas, enfermedad de tejidos conectivos, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.

Otra modalidad de la invención comprende un método de tratamiento, prevención y/o manejo de HP, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento, prevención y/o manejo como este, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico profármaco de este, y una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un segundo agente activo.

Los ejemplos de los segundos agentes activos pueden ser, pero no se limitan a, anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano y otros agentes que se encuentran, por ejemplo, en Physcicians Desk Reference 2003. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas) . Los ejemplos de los segundos agentes activos específicos pueden ser, pero no se limitan a, amlodipina, diltiazem, nifedipina, adenosina, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , warfarina, digoxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafil (Viagra®) .

Otra modalidad de la invención comprende un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un terapéutico utilizado para tratar HP, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo opcional.

Los procedimientos como transplante de pulmón pueden ser necesarios para tratar a los pacientes con HP que no han respondido a la terapéutica médica. Se considera que el uso combinado de un compuesto inmunomodulador y trasplante de pulmón en un paciente que sufre de HP puede ser particularmente benéfico. Se considera que los compuestos inmunomoduladores pueden funcionar en combinación con terapéutica de trasplante, reduciendo las complicaciones como rechazo crónico e infecciones oportunistas asociadas con el trasplante. Por tanto, esta invención comprende un método de tratamiento o manejo de HP, el cual consiste en administrar a un paciente (por ejemplo un humano) , un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) , estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, antes, durante o después de la terapéutica de trasplante . Otra modalidad de la invención comprende las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar en los métodos de la invención. Las composiciones específicas contienen un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo opcional.

También comprendidas por la invención son las formas de dosificación unitaria únicas que contienen un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este.

La invención también comprende los equipos que contiene uno o más compuestos inmunomoduladores o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo puede contener uno o más compuestos de la invención y bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano u otros agentes que se utilicen para tratar a los pacientes con HP. 4.1. COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Los compuestos de la invención pueden comprarse en el comercio o prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Más aún, las composiciones ópticamente puras pueden ser sintetizadas asimétricamente o resueltas utilizando los agentes de resolución conocidos o columnas quirales, así como otras técnicas de la química orgánica sintética normales. Los compuestos que se utilizan en la invención pueden incluir compuestos inmunomoduladores que sean racémicos, enriquecidos con estereoisómeros o de pureza estereomérica, y las sales, solvatos, estereoisómeros aceptados para uso farmacéutico y profármacos de éstos.

Los compuestos preferidos que se utilizan en la invención son moléculas orgánicas pequeñas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "compuestos inmunomoduladores" y "IMIDs™" (Celgene Corporation) comprende moléculas orgánicas pequeñas que inhiben notablemente el TNF-a, los monocitos ILlß e IL12 inducidos por LPS e inhiben parcialmente la producción de IL6. Los compuestos inmunomoduladores específicos se describen más adelante.

El TNF-a es una citocina inflamatoria producida por los macrofagos y monolitos durante la inflamación aguda. El TNF-a es responsable de una diversa gama de episodios de señalización dentro de las células. Sin limitarse por la teoría, uno de los efectos biológicos que ejercen los compuestos inmunomoduladores de la invención es la reducción de la síntesis de TNF-a. Los compuestos inmunomoduladores de la invención favorecen la degradación de mRNA de TNF-a.

Además, sin apegarse a la teoría, los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden ser potentes coestimuladores de las células T y aumentan drásticamente la proliferación celular en una forma que depende de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden tener un mayor efecto co-estimulador en la subserie de células T CD8+ en comparación con la subserie de células T CD4+. Además, los compuestos preferentemente tienen propiedades anti-inflamatorias, y co-estimulan eficientemente las células T. Más aún, sin apegarse a la teoría específica, los compuestos inmunomoduladores que se utilizan en la invención pueden ser capaces de actuar indirectamente mediante la activación de las citocinas y directamente en las células asesinas naturales ("NK") y aumentar la habilidad de las células NK para producir citocinas benéficas como puede ser, pero no se limitan a, IFN-?.

Los ejemplos específicos de los compuestos inmunomoduladores pueden ser, pero no se limitan a, derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos como los descritos en la Patente US No. 5,929,117; l-oxo-2-(2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y 1,3-dioxo-2- (2, 6-díoxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas, como las descritas en las Patentes US No. 5,874,448 y 5,955,476; las 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la Patente US No. 5,798,368; 1-oxo y 1, 3-dioxo-3- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas (por ejemplo los derivados 4-metil de talido ida) , que incluye, pero no se limita a, las descritas en las Patentes US Nos, 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554 y 6,403,613; 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo indol (por ejemplo el ácido 4- (4-amino-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -4-carbamoil butanóico) descrito en la Patente US No. 6,380,239; isoindolin 1-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituidas en la posición 2 con 2, 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo (por ejemplo 2- (2, 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il) -4-aminoisoindolin-1-ona) descrito en la Patente US No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas no polipéptidos descritas en las Patentes US Nos. 5,698,579 y 5,877,200; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de aminotalidomida, y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituidos como los descritos en las Patentes US Nos. 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos isoindol-imida como los descritos en la solicitud de Patente US No. 09/972,487 presentada el 5 de octubre de 2001, la solicitud de Patente US No. 10/032,286 presentada el 21 de diciembre de 2001 y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional NO WO 02/059106) . La totalidad de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorpora para referencia. Los compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, 1-oxo- y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo como esta descrito en la Patente US No. 5,635,517 la cual se incorpora en la presente para referencia. Estos compuestos tienen la estructura I: en la cual X ó Y es C=0, el otro de X ó Y es C=0 o 2 CH2, y R es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Los compuestos inmunomoduladores específicos pueden ser, pero no se limitan a: l-oxo-2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoísoindolina; l-oxo-2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1 , 3-dioxo-2 (2 , 6-dioxopiperidín-3-il) -4-aminoisoindolina; y 1, 3-dioxo-2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas, como las descritas en la Patente US Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052, y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US 97/13375 (Publicación Internacional NO WO 98/03502), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual: X ó Y es C=0 y la otra de X ó Y es C=0 o CH2; (i) cada una de R 1, R2, R3 y R4, independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (11) R 1, R2, R3 o R4, una de estas es -NHR 5 y las restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o halo, a condición de que R sea diferente de hidrógeno si X y Y son C=0, y (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es flúor, o (ii) uno de R , R , R ó R es amino. Los compuestos representativos de esta clase tienen las fórmulas: en las cuales R es hidrógeno o metilo. En una modalidad diferente, la invención comprende el uso de las formas enantioméricamente puras (por ejemplo los enantiómeros (R) ó (S) ópticamente puros) de estos compuestos . Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas descritas en la publicación de la solicitud de Patentes US Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552 y la Solicitud Internacional No. PCT/US 01/50401 (Publicación Internacional No WO 02/059106) cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula II : y las sales, hidratos solvatos, clatratos, enantiómeros, diasteromeros, racematos y mezclas de diasterómeros de éstos, aceptados para uso farmacéutico, en donde : X ó Y es C=0 y el otro es CH2 o C=0; R1 es H, alquilo (de Ci-Ce) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo, alquil (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de C;]_-C6) , alquil (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo (de C"?-C8) -N (R6) 2, alquilo (de C?-C8)-OR5, alquilo (de C?-C8) -C (0) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' ó alquilo (de C -Cß) -O (CO) R5; 2 R es H, F, bencilo, alquilo (de C?~C8) , alquenilo (de C2-Cd) ó alquinilo (de C2-C8) ; R 3 y R3' son independientemente alquilo (de C?~C8) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (de C0-C4)-heterocicloalquilo (de Ci-Cß) , alquilo (de C0-C4)-heteroarilo (de C2-C5) , alquil (de Co-C8) -N (R6) 2, alquil (de C?-C8)-OR5, alquil (de C?-C8) -C (0) OR5, alquil (de C?-C8)-0(CO)R5 ó C(0)OR5; R es alquilo (de C-C8) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2-C8) , alquil (de C?-C4)-0R , bencilo, arilo, alquil (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de C ~C6) , ó alquil (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) ; R es alquilo (de C?~C8) , alquenilo (de C-C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo ó heteroarilo (de C2-C5); cada vez que aparece R es independientemente H, alquilo (de Cx-Cg) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (de C2-C5) ó alquil (de Co~C8) -C (O) O-R , o los grupos R pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quíral.

En los compuestos específicos de la fórmula II, cuando n es 0, entonces R es cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo, alquil (de C0-C ) -heterocicloalquilo (de Ci-Cd) , alquil (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , C(0)R3, C(0)OR4, alquil (de C!-C8)-N(R6)2, alquil (de C!-C8)-OR5, alquil (de L-CS)-C(0)OR5, C(S)NHR3 ó alquil (de Cí-C8) -O (CO) R5; R es H o alquilo (de Cx-Cg) ; y R es alquilo (de C?-C8) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo (de C -C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo, alquil (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de C-Cg) , alquil (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , alquil (de C5-C8) - (R6) 2, alquil (de C?-C8) -NH-C (O) O-R5, alquil (de C?-C8)-OR5, alquil (de C?-C8) -C (O) OR5, alquil (de C?-C8) -O (CO) R5 ó C(0)OR ; y las demás variables tienen la misma definición. 2 En otros compuestos específicos de fórmula II, R es H o alquilo (de C1-C4) . 2 En otros compuestos específicos de fórmula II, R es alquilo (de C1-C3) o bencilo.

En otros compuestos específicos de fórmula II, R es H, alquilo (de C?-C8) , bencilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, ó -CH2- O En otra modalidad de los compuestos de fórmula II, R es: 7 en donde Q es O ó S, y cada vez que aparece R es independientemente H, alquilo (de C?-C8) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo (de C2~C8) , alquinilo (de C2~Cg) , bencilo, arilo, halógeno, alquil (de CQ-C4) -heterocicloalquilo (de Ci-Cß) , alquil (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , alquil (de C0-C8)-N(R6)2, alquil (de C!-C8)-OR5, alquil (de C?-C8)- C(0)OR5, alquil (de C?-C8) -O (CO) R5 ó C(0)OR5, o las veces 7 que aparecen juntos R pueden tomarse juntos para formar un anillo alquilo o arilo bicíclico, En otros compuestos específicos de fórmula II, R es C(0)R3. 3 En otros compuestos específicos de fórmula II; R es alquil (de CQ-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , alquilo (de C^-Cg) , arilo o alquil (de C0-C )-OR5. En otros compuestos específicos de fórmula II, heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo.

En otros compuestos específicos de fórmula II, R es C(0)0R4.

En otros compuestos específicos de fórmula II, el H de C(0)NHC(0) puede ser sustituido con alquilo(de C!-C4) , arilo o bencilo.

Otros ejemplos de los compuestos de esta clase pueden ser, pero no se limitan a: [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil] -amida; éster ter-butílico del ácido (2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-li?-isoindol-4-ilmetil) -carbámico; 4- (aminometil) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona; N- (2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil) -acetamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil}acetamida; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -3-piridilcarboxamida; 3-{ l-oxo-4-(bencilamino) isoindolin-2-il}piperidin-2, 6-diona; 2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino) isoindolin-1, 3-diona; N{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }propanamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }-3-piridilcarboxamida; N-{ (2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }heptanamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il ) metil } -2-furilcarboxamida; acetato de {N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) carbamoil}metilo; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) pentanamida; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -2-tienilcarboxamida; N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il] etil} (butilamino) carboxamida; N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil} (octilamino) carboxamida; y N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoíndolin-4-il] metil} (bencilamino) carboxamida.

Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas descritos en la publicación de la Solicitud de Patente US Nos. US 2002/0045643, la Publicación Internacional No. WO 98/54170 y la Publicación de Estados Unidos Nos. 6,395,754, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia.

Los compuestos representativos tienen la fórmula III: y las sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diasteró eros, racematos y mezclas de estereoisómeros de éstos, aceptados para uso farmacéutico, en donde: X ó Y es CO y el otro es CH2 ó C=0; R es H ó CH20C0R' ; (i) cada uno de R , R , R ó R , independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R , R , R ó R , es nitro o -NHR y los restantes de R , R , R ó R son hidrógeno; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 carbonos; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo cloro o flúor; R' es R7-CHR10-N (R8R9) ; ? R es m-fenileno ó p-fenileno o -(cnH2n)- en la que n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R 8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R y R tomados juntos con tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X1CH2CH2- en la que Xx es -0-, -S- ó -NH- ; 10 R es hidrógeno, alquilo de [lacuna] a 8 átomos de carbono o fenilo; y * representa un centro de carbono quiral.

Otros compuestos representativos tienen las fórmulas : en donde X ó Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 ó CH2; (i) cada uno de R , R , R ó R , independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi 1 2 3 4 de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R , R , R y R , 5 1 2 3 4 es nitro o -NHR y el restante de R , R , R y R son hidrógeno; R" es hidrógeno o alquilo de 1 átomos de carbono; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo cloro o flúor; ? R es m-fenileno o p-fenileno o -(cnH2n)~ en la que n tiene un valor de 0 a 4 ; 8 9 Cada uno de R y R tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R 8 y R9 tomados juntos con tetrametileno, penta etileno, hexametileno o -CH2CH2X1CH2CH2- en la que X1 es -0-, -S- ó -NH-; R es hidrógeno, alquilo de [lacuna] a 8 átomos de carbono o fenilo.

Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en la que X ó Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 ó CH2; cada uno de R 1, R2, R3 o R4, independiente de los demás es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (n) uno de R 1, R2, R3 y R4 , es nitro o amino protegido y los restantes de R 1, R2, R3 y R son hidrógeno; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo cloro o flúor.

Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual X ó Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de R , R , R ó R , independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de R 1, R2, R3 y R4 , es nitro o -NHR 5 y el restante de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R~ es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de 7 10 8 9 7 carbono, o CO-R -CH(R ) NR R en la que cada uno de R , R , R y R es como se definen la presente; y R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo cloro o flúor.

Los ejemplos específicos de los compuestos tienen la fórmula: en la cual: X ó Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 o CH2; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo cloro o flúor; 7 R es m-fenileno o p-fenileno o -(cnH2n)_ en la que n tiene un valor de 0 a 4; O Q cada uno de R y R tomados independientes entre sí es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R y R tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2XiCH2CH2- en la que Xi es -O-, -S- ó -NH-; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo.

Los compuestos inmunomoduladores preferidos de la invención son 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il-piperidin-2, 6-diona. Los compuestos pueden ser obtenidos por los métodos sintéticos normales (ver por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 5,635,570, que se incorpora en la presente para referencia) . Los compuestos están a la disposición de Celgene Corporation, Warren, NJ. El compuesto 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona tiene la siguiente estructura química: El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il) -piperidin-2, 6-diona tiene la siguiente estructura química: En otra modalidad, los compuestos inmunomoduladores específicos de la invención comprenden las formas polimórficas de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona como pueden ser las formas A, B, C, D, E, F, G y H, descritas en la solicitud provisional US No. 60/499,723 presentada el 4 de septiembre de 2003, y la Solicitud provisional US No. 10/934,863 correspondiente, presentada el 3 de septiembre de 2004, las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Por ejemplo, la forma A de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino no solvatado que se puede obtener a partir de sistemas de disolventes no acuosos. La fórmula A tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos significativos a aproximadamente 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 y 26° 2T, y tiene una temperatura de fusión máxima de aproximadamente 270 °C por calorimetría diferencial de barrido. La forma A es débilmente o no higroscópica y parece ser el polimorfo anhidro más estable desde el punto de vista termodinámico del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona hasta ahora descubierto.

La forma B del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, se ihidratado que se puede obtener de diferentes sistemas de disolventes que incluye, pero no se limita a, hexano, tolueno y agua. La forma B tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 16, 18, 22 y 27° 2? y tiene endotermas a partir de la curva de DSC de aproximadamente 146 y 268°C, las cuales se identifican por deshidratación y fusión por experimentos de microscopía en etapa caliente. Los estudios de ínter conversión muestran que la forma B se convierte en la forma E en sistemas de disolventes acuosos, y se convierte en otras formas acetona y otros sistemas anhidros. La forma C del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -píperidin-2, 6-diona es un material cristalino semisolvatado que se puede obtener a partir de disolventes como pueden ser, pero no se limitan a, acetona. La forma C tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 15.5 y 25° 2?, y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 269°C. La forma C es no higroscópica por debajo de aproximadamente 85% de HR, pero puede convertirse en la forma B en humedades relativas superiores .

La fórmula D del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un polimorfo solvatado, cristalino, obtenido a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. La forma D tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 27 y 28° 2?, y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 270°C. La forma D es débilmente o no higroscópica, pero normalmente se convierte en la forma B cuando se somete a agresión a temperaturas relativas superiores.

La forma E del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -pi?eridin-2, 6-diona es un material cristalino, dihidratado que se puede obtener formando una lechada de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en agua y por evaporación lenta del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en un sistema de disolventes con una relación de aproximadamente 9:1 acetona: agua, la forma E tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos en aproximadamente 20, 24.5 y 29° 2?, y tiene una temperatura máxima de fusión de aproximadamente 269°C por calorimetría diferencial de barrido. La forma E puede convertirse en la forma C en un sistema de disolventes de acetona y a la forma G en un sistema de disolventes de THF. En los sistemas de disolventes acuosos, la forma E parece ser la forma más estable. Los experimentos de desolvatación realizados en la forma E muestran que luego de calentar a aproximadamente 125 °C durante aproximadamente 5 minutos, la forma E puede convertirse en la forma B. Tras el calentamiento a 175°C durante aproximadamente 5 minutos. La forma B puede convertirse en la forma F.

La forma F del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, no solvatado que se puede obtener a partir de la deshidratación de la forma E. La forma F tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos en aproximadamente 19, 19.5 y 25° 2?, y tiene una temperatura máxima de fusión de aproximadamente 269°C por calorimetría diferencial de barrido.

La forma G del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, no solvatado que puede obtenerse a partir de la lechada de las formas B y E en u disolvente como puede ser, pero no se limita a, tetrahidrofurano (THF) . La forma G tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos en aproximadamente 21, 23 y 24.5° 2? y tiene una temperatura máxima de fusión de aproximadamente 267°C por calorimetría diferencial de barrido.

La forma H del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, parcialmente hidratado (aproximadamente 0.25% moles) que se puede obtener exponiendo la forma E a 0% de humedad relativa. La forma H tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos en aproximadamente 15, 26 y 31° 2? y tiene una temperatura máxima de fusión de aproximadamente 269°C por calorimetría diferencial de barrido.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2, 6-dioxo (3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y l,3-dioxo-2-(2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) insoindolinas como las descritas en las Patentes US Nos. 5,874,448 y 5,955,476, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde Y es oxigeno o H 2 , y cada uno de R 1, R , R3 y R4, independientes entre si *, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o amino.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisondolinas tetrasustituidas descritas en la Patente US No. 5,798,368, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde cada uno de R 1, R2, R3 y R4, independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

Los compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, 1-oxo- y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas descritas en la Patente US No. 6,403,613, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual: Y es oxígeno ó H2, una primera de R 1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, la segunda de R 1 y R2, independiente de la primera, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, y, R es hidrógeno, alquilo o bencilo.

Los ejemplos específicos de los compuestos tienen la fórmula: en donde una primera de R 1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R 1 y R2, independiente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el que el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y, 3 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo. Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina.

Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en donde una primera de R 1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de R 1 y R2, independiente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el que el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y, 3 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo. Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina .

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo indol descritas en la Patente US No. 6,380,239 y en la Solicitud Copendiente US No. 10/900,270, presentada el 28 de julio de 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad (cuando n es diferente de cero y R1 no es igual a R ) ; uno de X y X es amino, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos o NH-Z, y el otro de X ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R independientes del otro es hidroxilo o NH-Z; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de 1 a 6 carbonos, formilo, o acilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; a condición de que si X 1 es amm. o y n es 1 o, 2, entonces R1 y R2 ambos no son hidroxi; y las sales de éstos.

Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n es diferente de cero y R 1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos o NH-Z, y el otro de X 1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R 1 y R2 independiente del otro es hidroxi o NH-Z; R es alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo, o un alquilo o acilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2.

Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, ácido 2- (4-amino-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -4-carbamoil butírico y ácido 4- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -4-carbamoil butírico, los cuales tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y las sales, solvato, profármacos y estereoisómeros de éstos, aceptados para uso farmacéutico: Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en la que el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n es diferente de cero y R 1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos o NH-Z, y el otro de X 1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 2 3 y R independiente del otro es hidroxi o NH-Z; R es alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo, o un alquilo o acilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de éstos.

Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, ácido 4-carbamoil-4-{ 4- [ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico, ácido 4-carbamoil-2-{ 4- [ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il} -butírico, ácido 2-{4~ [ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-ísoindol-2-il}-4-phenilcarbamoil-butírico y ácido 2-{4-[ (furan-2-il-metil) -amino] -1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il}-pentandióico, los cuales tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y las sales, solvatos, profármacos y estereoisómeros de éstos aceptados para uso farmacéutico: Otros ejemplos específicos de los compuestos tienen la fórmula: en donde uno de X 1 y X2 es nitro o NH-Z, y el otro de X 1 o X2 es hidrogeno; cada uno de R 1 y R2, independiente del otro, es hidroxi ó NH-Z; 3 R es alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de 1 a 6 carbonos o un alquilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; a condición de que si uno de X 1 y X2 es nitro, y n es 1 ó 2, entonces R 1 y R2 no son hidroxi; y si -COR 2 y -(CH2)?COR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en donde uno de X y X^ es alquilo de 1 a 6 carbonos; cada uno de R 1 y R2, independiente del otro, es hidroxi ó NH-Z; 3 R es alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de 1 a 6 carbonos o un alquilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; si -COR 2 y -(CH2)?COR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad.

Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, isoindolin-1-ona e insoindolin-1, 3-diona sustituidos en la posición 2 con 2,6-dioxo-2-hidroxipiperidin-5-il descritos en la Patente US No. 6,458,810, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual: los átomos de carbono designados con * constituyen centros de quiralidad; X es -C(O)- ó -CH2-; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -NHR3-; 2 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno; y 3 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo no sustituidos o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencílo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ó -COR 4 en la que R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono.

Los compuestos de la invención pueden comprarse en el comercio o prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patentes descritas en la presente. Más aún, los compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse en forma asimétrica o pueden resolverse utilizando los agentes de resolución o columnas quirales conocidos así como otras técnicas de la química orgánica sintética normales.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "sal aceptada para uso farmacéutico" comprende sales de adición acida y básica no tóxicas del compuesto al que se refiere el término.

Las sales de adición acida no tóxicas, aceptables pueden ser aquellas obtenidas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maléico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico y similares. Los compuestos ácidos pueden formarse sales con diferentes bases aceptadas para uso farmacéutico. Las bases que se pueden utilizar para preparar sales de adición básica aceptadas para uso farmacéutico de tales compuestos ácidos son aquellas que forman sales de adición básica no tóxicas, es decir, las sales que contienen cationes aceptados para uso farmacéutico como pueden ser, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y las sales de calcio, magnesio, sodio, o potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas pueden ser, pero no se limitan a, N,N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, eglumaina (N-metilglucamina) , Usina y procaína.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "solvato" significa un compuesto de la presente invención o una sal de éste, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o de otro modo reaccionar en condiciones biológicas (in vi tro ó in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de los profármacos pueden ser, pero no se limitan a, los derivados de los compuestos inmunomoduladores de la invención que contienen porciones biohidrolizables como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos pueden ser los derivados de los compuestos inmunomoduladores de la invención que contienen porciones -NO, -N02, -ONO ó -ON02. Los profármacos normalmente se pueden preparar utilizando los métodos bien conocidos, como los descritos en Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a edición 1995), and Design of Produgs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significa una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede proporcionar a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, como captación, duración de la acción o el inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de los esteres biohídrolizables pueden ser, pero no se limitan a, esteres de alquilo inferior, esteres de aciloxialquilo inferior (como pueden ser los esteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pívaloiloxietilo) , esteres de lactonilo (como pueden ser los esteres de ftalidilo y tioftalidilo) , esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (como pueden ser los esteres de metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , esteres alcoxialquilicos, esteres de colina y esteres de acilamino alquilo (como pueden ser los esteres acetamidometílieos) . Los ejemplos de las amidas biohidrolizables pueden ser, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de alfa-aminoácidos, alcoxiacil amidas y alquílaminoalquilcarbonil amidas. Los ejemplos de los carbamatos biohidrolizables pueden ser, pero no se limitan a, alquilamidas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y aminas de poliéter.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "estereoisómero", comprende todos los compuestos en anantiomérica/estereoiméricamente puros y enantiomérica/estereoméricamente enriquecidos de esta invención.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoiméricamente puro" o "enantioméricamente puro" significa que un compuesto consiste en un esteroisómero y está prácticamente libre de su esteroisómero o enantiómero contrario. Por ejemplo, un compuesto es estereoimérica o enantíoméricamente puro cuando el compuesto contiene 80%, 90% ó 95% o más de un esteroisómero y 20%, 10% ó 5% o menos del esteroisómero contrario. En algunos casos, un compuesto de la invención es considerado ópticamente activo o estereo érica/enantioméricamente puro (es decir, prácticamente la forma R o prácticamente la forma S) con respecto a un centro quiral si el compuesto es aproximadamente 80% ee (exceso enantiomérico) o mayor, preferentemente, igual a o mayor que 90% ee con respecto a un centro quiral particular y más preferentemente 95% ee con respecto a un centro quíral específico.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" comprenden mezclas racémicas así como otras mezclas de estereoisómeros de los compuestos de esta invención (por ejemplo R/S=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35, y 70/30) . Algunos compuestos inmunomoduladores de la invención contienen uno o más centros quirales y pueden existir como mezclas reacémicas de enantiómeros o mezclas de diasterómeros . Esta invención comprende el uso de las formas estereoméricamente puras de estos compuestos, así como el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que contienen cantidades equivalentes o no equivalentes de los enantiómeros de un compuesto inmunomodulador particular de la invención pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden ser sintetizados asimétricamente o resueltos utilizando técnicas normalizadas como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Véase por ejemplo Jacques, J., y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. y col., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, N. Y, 1962); y Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .

Se debe señalar que si hay una diferencia entre una estructura representada y un nombre dado a esta estructura, debe tomarse mas en cuenta la estructura representada. Además, si la estequio etría de una estructura o una parte de una estructura no esta indicada con, por ejemplo, negritas o líneas discontinuas, la estructura o parte de la estructura debe interpretarse comprendiendo todos los estereoisómeros de ésta. 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS En los métodos y composiciones de la invención es posible utilizar uno o más segundos agentes activos junto con un compuesto inmunomodulador. En una modalidad preferida, los segundos agentes activos pueden reducir la presión arterial pulmonar o la resistencia vascular, inhibiendo la trombosis o tromboembolia, o garantizando el cumplimiento de los pacientes. Los ejemplos de los segundos agentes activos pueden ser, pero no se limitan a, anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostacíclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la fosfodiesteresa (por ejemplo inhibidores de la PDEV) inhibidores de endopeptidasa, agentes reductores de lípidos, inhibidores de tromboxano y otros terapéuticos conocidos por reducir la presión arterial pulmonar.

Los segundos agentes activos específicos son anticoagulantes, los cuales son útiles en el tratamiento de pacientes con HP que tienen un riesgo elevado de trombosis o tro boembolia. Un anticoagulante particular es guarfarina (Coumadin®) .

Otros segundos agentes activos pueden ser los diuréticos, glucósidos cardiacos y oxígeno. Se utiliza la terapéutica con digoxina para mejorar la función ventricular derecha en pacientes con insuficiencia ventricular derecha. Es posible utilizar diuréticos para manejar el edema periférico. Es posible utilizar suplementación de oxígeno en aquellos pacientes que presentan hipoxemia en reposo o inducida por el ejercicio.

Los bloqueadores del canal de calcio como diltiacen y mifeldipina también se pueden utilizar como segundos agentes activos, particularmente en pacientes vasorreactivos en la cateterización cardiaca derecha. Estos fármacos, según se piensa, actúan sobre el músculo liso vascular para dilatar los vasos con resistencia pulmonar y reducir la presión arterial pulmonar. V.F. Tapson, Advances in pulmonary Hypertension, 1(1): 16-17, 2002.

Otros segundos agentes activos pueden ser los vasodilatadores, particularmente para los pacientes con NYHA tipos III y IV con insuficiencia cardiaca derecha que no respondan a los bloqueadores del canal de calcio y no puedan tolerarlos. Los ejemplos de los vasodilatadores pueden ser, pero no se limitan a, prostaciclina (por ejemplo prostaglandina I2 (PGI2) , epoprostenol (EPO, Floran®) , treporostinil (Remodulin®) , y óxido nítrico (NO) .

Todavía otros segundos agentes activos son los antagonistas de endotelina. Un ejemplo es bosentan (Tracleer®) , que se une en forma competitiva a los receptores de endotelina-1 (ET-1) , provocando la reducción de la presión arterial pulmonar. Los segundos agentes activos específicos que se utilizan en la invención pueden ser, pero no se limitan a, amlodipina, nifedipina, diltiazem, epoprostenol (Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , prostaciclina, guarfarina (Coumadín®) , tadalafil (Cialis®) , simvastatina (Zocor®) , o apatrilat (Vanlev®) irbesartan (Avapro®) , pravastatina (Provachol®) , dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, y sildenafil (Viagra®) . 4.3. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención comprenden los métodos de prevención, tratamiento y/o manejo de los diferentes tipos de HP. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "prevención" o "profilaxis" incluye, pero no se limita a, la inhibición o evitación de uno o más síntomas asociados con HP. Los síntomas asociados con HP pueden ser, pero no se limitan a, disnea, fatiga, debilidad, dolor de tórax, sincope recurrente, convulsiones, cefaleas leves, deficiencias neurológicas, edema de las piernas y palpitaciones. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "tratamiento" se refiere a la administración de una composición después del inicio de los síntomas de HP, mientras que "prevención" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de HP. Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "manejo" comprende la prevención de la recurrencia de HP en un paciente que ha sufrido de HP, y/o la prolongación del tiempo en que este paciente que sufrió de HP permanezca en remisión.

La invención comprende los métodos de tratamiento y manejo a pacientes que hayan sido anteriormente tratados para HP, así como aquellos que no hayan sido tratados anteriormente para HP. Debido a que los pacientes con HP tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y diferentes resultados clínicos, se prefiere que los pacientes deban ser tratados de acuerdo con la gravedad y estadio de la enfermedad. Los métodos y composiciones de esta invención se pueden utilizar en diferentes estadios o tipos de HP que incluye, pero no se limitan a, HP primaria, HP secundaria y NYHA o pacientes con función clase I a IV según la OMS.

Los métodos comprendidos por esta invención consisten en administrar un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato (por ejemplo hidrato), estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este a un paciente (como puede ser un humano) que sufra o probablemente sufra de HP. Las poblaciones de pacientes específicas pueden ser mujeres jóvenes, en vista de que HP afecta principalmente a las mujeres jóvenes en edad reproductiva. No obstante, también es común en mujeres de 50 y 60. Los pacientes con historial familiar de HP también son candidatos preferidos para los esquemas preventivos .

En una modalidad de la invención, el intervalo de dosis diaria recomendado de un compuesto inmunomodulador para las condiciones descritas en la presente se encuentra dentro del intervalo desde aproximadamente 1 mg hasta cerca de 10,000 mg por día, administrado como una sola dosis una vez al día, y preferentemente en dosis divididas a lo largo del día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria debe ser desde cerca de 1 mg a cerca de 5,000 mg por día, más específicamente, entre cerca de 10 mg y cerca de 2,500 mg por día, entre cerca de 100 mg y cerca de 800 mg por día, entre cerca de 100 mg y cerca de 1,200 mg por día, o entre cerca de 25 mg y cerca de 2,500 mg por día. Durante el manejo del paciente, el tratamiento debe iniciarse en una dosis menor, tal vez cerca de 1 mg a cerca de 2,500 mg y aumentarse si es necesario hasta cerca de 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día como una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. En otra modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador se administra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg/día en forma individual, por ejemplo, cerca de 1 mg/día, cerca de 2 mg/día, cerca de 3 mg/día, cerca de 4 mg/día, cerca de 5 mg/día, cerca de 6 mg/día, cerca de 7 mg/día, cerca de 8 mg/día, cerca de 9 mg/día, cerca de 10 mg/día, cerca de 11 mg/día, cerca de 12 mg/día, cerca de 13 mg/día, cerca de 14 mg/día, cerca de 15 mg/día, cerca de 16 mg/día, cerca de 17 mg/día, cerca de 18 mg/día, cerca de 19 mg/día ó cerca de 20 mg/día. En una modalidad particular, el compuesto 3- (3, -dímetoxifenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propíonamida se puede administrar preferentemente en una cantidad de cerca de 400, 800, 1200, 2500, 5000 ó 10,000 mg por día como dos dosis divididas. 4.3.1. Terapéutica combinada con un segundo agente activo Los métodos específicos de la invención consisten en administrar: 1) un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y 2) un segundo agente activo. Los ejemplos de los compuestos inmunomoduladores están descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.1); y los ejemplos de los segundos agentes activos también están descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.2).

La administración de un compuesto inmunomodulador y un segundo agente activo a un paciente puede suceder al mismo tiempo o en sucesión por la misma vía de administración o diferente. La adecuación de una vía de administración específica que se emplee para un agente activo específico dependerá del propio agente activo (por ejemplo si se puede administrar por vía oral sin descomponerse antes de ingresar en el torrente sanguíneo) y la enfermedad que se este tratando. Una vía de administración preferida para un compuesto inmunomodulador es la vía oral. Otra vía de administración preferida para un compuesto inmunomodulador es la parenteral, particularmente en pacientes que están en el periodo de peritrasplante o en una muy estadio terminal de HP. Las vías de administración preferidas para el segundo agente activo de la invención son conocidos para los expertos en la técnica y se pueden encontrar en Physician ' s Desk Reference (57a ed., 2003).

La cantidad específica del segundo agente activo depender del agente específico que se utilice, el tipo de HP que se este tratando o manejando, la gravedad y estadio de la HP y la cantidad o cantidades de los compuestos inmunomoduladores y algún agente activo adicional opcional que se administre al mismo tiempo al paciente. En las modalidades específicos de la invención, el segundo agente activo es amlodipina, diltiazem, nifedipina, prostaciclina, epoprostenol (Floran®) , treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , guarfarina (Coumadin®) , tadalafil (Cialis®) , simvastatina (Zocor®), o apatrilat (Vanlev®) irbesartan (Avapro®) , pravastatina (Provachol®) , dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, y sildenafil (Viagra®) .

En una modalidad de la invención, un compuesto inumnomodulador se administra para reducir un tiempo de tratamiento con segundo agente activo que normalmente se utiliza para tratar HP. En una modalidad específica, al comienzo de la semana uno, se administra desde aproximadamente 400 a aproximadamente 800 miligramos/día de 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -propionamida junto con un segundo agente activo en una cantidad que los expertos en la técnica pueden determinar por su criterio profesional. Al principio de las semanas 5, 9, 13 y 17, se puede hacer el retiro del segundo agente activo en incrementos de 25% de la dosis inicial del segundo agente activo. Cuando comienza la semana 17, la dosis del segundo agente activo puede ser 0 mg/día si los síntomas de un paciente no empeoran. Si los síntomas del paciente empeoran, la dosis del segundo agente activo puede aumentar para estabilizar al paciente.

En una modalidad de la invención, el segundo agente activo se administra por vía parenteral, oral o por inhalación. Por ejemplo, se administra epoprostenol (Floran®) por infusión IV continua por un catéter venoso central residente, permanente. La dosis inicial del fármaco es aproximadamente 2-4 ng/kg/min, dependiendo de la respuesta inicial después de observación estrecha en la ICU con el catéter de flotación cardiaca derecha en el lugar. Posteriormente la dosis se titula con base en la evaluación del seguimiento del paciente externo y puede ser mayor de 40 ng/kg/min después de un año de tratamiento en algunos pacientes. Ilprost preferentemente se administra por inhalación. Betaprost preferentemente se administra por vía oral.

En otra modalidad de la invención, se administra treprostinil (Remodulin®) por infusión subcutánea continua con una dosis inicial de aproximadamente 1.25 ng/kg/min. La dosis ulterior puede aumentar aproximadamente 1.25 ng/kg/min cada semana durante 4 semanas, y luego 2.5 ng/kg/min cada semana. Preferentemente, la dosis no será mayor de aproximadamente 40 ng/kg/min.

En otra modalidad de la invención se administra bosentan (Tracleer®) por vía oral con una dosis inicial de aproximadamente 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido por aproximadamente 125 mg dos veces al día. 4.3.2. Uso con cirugía o trasplante Esta invención comprende un método de tratamiento o manejo de HP el cual consiste en administrar el compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, junto con cirugía o terapia de trasplante. Como se describe en otra parte de la presente, el tratamiento de HP varía, dependiendo del estadio y mecanismo de la enfermedad. La septostomia arterial o trasplante de pulmón puede ser necesaria para pacientes con HP que hayan fallado en responder a la terapéutica medicinal. El uso combinado del compuesto inmunomodulador y septostomia arterial o trasplante de pulmón es considerado inesperadamente benéfico. Más aún, los compuestos inmunomoduladores presentan actividades inmunomoduladoras que pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se dan antes, al mismo tiempo con o después de la cirugía o terapia de trasplante en pacientes con HP. Por ejemplo, los compuestos inmunomoduladores pueden reducir complicaciones asociadas con terapéuticas tradicionales. 4.4. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIA Y ÚNICAS Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de las formas de dosificación unitaria únicas, individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención contienen un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención además pueden tener uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención también pueden tener uno o más ingredientes activos adicionales. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención contienen los agentes activos descritos en la presente (por ejemplo un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este y un segundo agente activo. Los ejemplos de los agentes activos adicionales y optativos están descritos en la presente (ver la sección 4.2) .

Las formas de dosificación unitaria únicas de la invención son apropiadas para administración oral, mucosa (por ejemplo nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) o parenteral (por ejemplo subcutánea, intravenosa) inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación pueden ser, pero no se limitan a: tabletas como las tabletas de disolución rápida; caplets; cápsulas como las cápsulas de gelatina elástica blanda; cachets, trociscos; pastillas, cintas como las cintas de disolución rápida en fluidos orales; dispersiones, supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo rocíos nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquida apropiadas para administración oral o mucosa a un paciente, como los supositorios (por ejemplo suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite) , soluciones, y elixires; las formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que se puedan reconstituir para obtener las formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente.

La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención normalmente dependerá de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento agudo de una enfermedad puede tener cantidades más grandes de uno o más de los agentes activos que contiene cuando una forma de dosificación se utiliza en el tratamiento crónico de la misma enfermedad.

Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral puede tener cantidades más pequeñas de uno o más agentes activos de los que contiene una forma de dosificación oral que se utilice para tratar a la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que variarán entre sí las formas de dosificación específicas comprendidas por esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Ver por ejemplo Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing Easton PA (1990).

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comunes contienen uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia y los ejemplos no limitadores de los excipientes apropiados se proporcionan en la presente. Si un excipiente específico es apropiado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación dependerá de diversos factores bien conocidos en la técnica como pueden ser, pero no se limitan a, el modo en que se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en la forma de dosificación parenteral. La conveniencia de un excipiente específico también dependerá de los agentes activos específicos de la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos agentes activos se verá acelerada por algunos excipientes como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los agentes activos que tienen aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a la descomposición acelerada. En consecuencia, esta invención comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen poca, si es que alguna, lactosa u otros mono o disacáridos. Cuando se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar considerablemente la velocidad de degradación de un agente activo.

Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden tener excipientes que son bien conocidos en la técnica y están enlistadas, por ejemplo en la US Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa tienen agentes activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades compatibles y aceptadas para uso farmacéutico. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas tienen agentes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

Esta invención además comprende las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación que contienen los agentes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo el 5%) se acepta ampliamente en la técnica farmacéutica como medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar las características como la vida en anaquel o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Ver por ejemplo Jens T. Carstersen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. De hecho, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así pues, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando agentes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de poca humedad. Las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que tienen lactosa y por lo menos un agente activo que comprende una amina primaria o secundaria preferentemente son anhidros si se espera contacto considerable con la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de modo que mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferentemente se envasan utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua para que estas puedan estar incluidas en los equipos de formulación apropiados. Los ejemplos de los materiales para envase apropiados pueden ser, pero no se limitan a, foils con sello hermético, plásticos, envases para dosis unitaria (por ejemplo víales) , paquetes blister y paquetes de tiras. La invención además comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que tienen uno o más compuestos que reducen la velocidad mediante la cual se descompondrán un agente activo. Estos compuestos, que se conocen en la presente como "estabilizadores" pueden ser, pero no se limitan a, antioxidantes como ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos .

Co o las cantidades y tipos de los excipientes, las cantidades y tipos específicos de agentes activos en una forma de dosificación puede diferir dependiendo de factores tales como, pero no se limitan a, la vía mediante la cual se va a administrar a los pacientes. No obstante, las formas de dosificación comunes de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato) estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este, en una cantidad desde cerca de 1 a cerca de 10,000 mg. Las formas de dosificación comunes contienen un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este en una cantidad desde cerca de 1, 2, 5, 10, 15, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000, ó 10,000 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida contiene 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de cerca de 400, 800 ó 1,200 mg. Algunas formas de dosificación además contienen un segundo agente activo, por ejemplo en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg, desde cerca de 5 a cerca de 500 mg, desde cerca de 10 a cerca de 350 mg o desde cerca de 50 a cerca de 200 mg. Desde luego, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico que se utilice, el tipo de HP que se este tratando o manejando y la cantidad o cantidades de los compuestos inmunomoduladores, y cualquier agente activo adicional, optativo que se administre al mismo tiempo al paciente. 4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son apropiadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación pequeñas, como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo las tabletas masticables y las tabletas de disolución rápida), caplets, cápsulas, (por ejemplo las cápsulas de gelatina elástica blanda), líquidos (por ejemplo jarabes con sabor) y cintas (por ejemplo las cintas de disolución rápida) . Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos y pueden prepararse por los métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Ver en general, Remíngton r s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1990) .

Las formas de dosificación oral comunes de la invención se preparan combinando los agentes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de la composición farmacéutica tradicionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación líquida u oral pueden tener, pero no se limita a, agua, glicoles, aceites, alcoholes agentes saborizantes, preservadores y agentes colorantes. Los ejemplos de los excipientes apropiados para uso en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo polvos, tabletas, cápsulas y caplets) tienen, pero no se limita a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegradores.

Por su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los agentes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego moldeando el producto en la presentación deseada, si es necesario. Si se desea, las formas de dosificación pueden estar recubiertas por las técnicas normalizadas acuosas o no acuosas. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los agentes activos en una forma de flujo libre como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden preparar moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los ejemplos de los excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral de la invención pueden ser, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, desintegradores, y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas natural y sintética como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropílmetilcelulosa (por ejemplo los números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de estas.

Las formas apropiadas de celulosa microcristalina pueden ser, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL-PH 101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Visocose División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de estos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializada como AVICEL-RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad apropiados pueden ser AVICEL-PH-103® y almidón 1500 LM.

Los ejemplos de las cargas apropiadas para uso en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas descritas en la presente pueden ser, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo los granulos o polvos) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. El aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente estará presente en cantidades desde cerca de 50 hasta cerca de 99% en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Los desintegradores se utilizan en las composiciones de la invención para obtener tabletas que se desintegren cuando se expongan a un entorno acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrador pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras que las que contienen demasiado o poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Así pues, una cantidad suficiente de desintegrador que no sea demasiado ni muy poco para alterar en forma perjudicial la liberación de los agentes activos debe utilizarse para obtener las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrador que se utiliza variará dependiendo del tipo de formulación y lo puede averiguar fácilmente un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas comunes contienen desde cerca de 0.5 a cerca de 15% en peso de desintegrante, preferentemente desde cerca de 1 a cerca de 5% en peso de desintegrante.

Los desintegradores que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden ser, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algíníco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidone, polacrilin potasio, glicolato almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras arginas, otras celulosas, gomas y mezclas de estos.

Los lubricantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden ser, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurel sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar y mezclas de estos. Otros lubricantes pueden ser, por ejemplo un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co . De Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degusta Co de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot CO de Boston, MA) , y mezclas de estos. Si se utilizan los lubricantes se utilizan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1% en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.

Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención contiene un compuesto inmunomodulador, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice y anhidro coloidal y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RÁPIDA Las formas de dosificación unitaria únicas de la invención pueden ser formas de dosificación de liberación rápida como puede ser, pero no se limitan a, las tabletas, de disolución rápida, cintas, formas de dosificación transdérmica, en suspensión y líquida. Las formas de dosificación proporcionan liberación inmediata o rápida de uno o más agentes activos. Por ejemplo, las tabletas o cintas de disolución rápida pueden introducirse simplemente en la boca de un paciente y disolverse fácilmente en los fluidos orales para obtener el efecto terapéutico deseado. La forma de dosificación de liberación rápida de la invención se desintegra rápidamente en la boca para formar una suspensión de partículas y liberar su contenido para no interferir con la biodisponibilidad normal del ingrediente activo.

Las formas de dosificación de liberación rápidas se pueden preparar los métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a, los descritos en Remington ' s Pharma ceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1990); US Pharmacopeia No. 23, Capítulo 1216 (1995); y las Patentes US Nos. 3,962,417, 4,613,497, 4,940,588, 5,055,306, 5,178,878, 5,225,197, 5,464,632, y 6,024,981, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Por ejemplo, un recubrimiento que disuelva rápidamente puede utilizarse para permitir la liberación más rápida del agente o agentes activos. La cantidad de agente de recubrimiento y espesor del recubrimiento pueden variar, dependiendo del tipo de formulación, pero se puede determinar fácilmente por los expertos en la técnica. Cuando se desea liberación más rápida del agente o agentes activos, un experto en la técnica reconocerá fácilmente el tipo y espesor del recubrimiento, con base en las características como las concentraciones en sangre deseadas del agente o los agentes activos, la velocidad de liberación, solubilidad del agente o agentes activos y el desempeño deseado de la forma farmacéutica. 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA Los agentes activos de la invención pueden ser administrados por medio de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes US Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Estas formas de dosificación pueden ser utilizadas para obtener liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos para obtener el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los expertos en la técnica, incluidas las descritas en la presente se pueden elegir en la presente para utilizarlas con los agentes activos de la invención. La invención así comprende las formas de dosificación unitaria únicas apropiadas para la administración oral como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, gelcaps y caplets que se adaptan para la liberación regulada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapéutica medicinal sobre la obtenida por sus contrapartes no controladas. En teoría, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada en forma óptima en el tratamiento medico se caracteriza por un mínimo de sustancia activa empleada para curar o controlar el estado en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada pueden ser la actividad ampliada del medicamento, la frecuencia reducida de la dosis y el mayor cumplimiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación controladas se pueden utilizar para modificar el tiempo de inicio de la acción u otras características, como las concentraciones del medicamento en sangre y de este modo puede afectar la presencia de efectos secundarios (por los adversos) .

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar al principio una cantidad de medicamento (agente activo) que inmediatamente produce el efecto terapéutico deseado, y progresivamente y en forma continua liberan las demás cantidades de medicamentos para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico en un tiempo prolongado. Para mantener esta concentración constante de medicamento en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de medicamento etabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo se puede estimular por diferentes estados que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otros estados fisiológicos o compuestos. 4.4.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a los pacientes por diferentes vías que pueden ser, pero no se limitan a, la vía subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en bolo) , intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración normalmente deriva las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o pueden ser esterilizadas antes de administrarlas a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación parenteral pueden ser, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos anhidros que se disuelven fácilmente o se suspenden en un vehículo aceptado para uso farmacéutico para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

Los vehículos apropiados que pueden utilizarse para obtener las formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a: agua inyectable USP; vehículos acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, cloruro de sodio inyectable, solución de Ringer inyectable, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio y la inyección de Ringer lactosada; los vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los agentes activos que se describen en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, es posible utilizar ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad del compuesto inmunomodulador, y sus derivados. Ver por ejemplo la Patente US No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia . 4.4.5 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y MUCOSA Las formas de dosificación tópica y mucosa de la invención pueden ser, pero no se limitan a, rocíos, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas para los expertos en la técnica. Ver por ejemplo Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea y Febiger, Filadelfia (1985) . Las formas de dosificación apropiadas para el tratamiento de los tejidos de la mucosa dentro de la cavidad oral se pueden formular como colutorios o lavados bucales o como geles orales.

Los excipientes apropiados, (por ejemplo portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizar para obtener formas de dosificación tópica y mucosa comprendidas por esta invención son bien conocidos para los expertos en la técnica farmacéutica y depende del tejido específico al que se aplicará una determinada composición farmacéutica o forma de dosificación. Teniendo esto en cuenta, los excipientes comunes pueden ser, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, metilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de estos para formar soluciones, emulsiones y geles que sean no tóxicas y aceptadas para uso farmacéutico. Los humectantes también se pueden adicionar a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de estos agentes adicionales son bien conocidos en la materia. Ver por ejemplo Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Easton PA (1990).

El pH de la composición o forma de dosificación farmacéutica también se puede ajustar para mejorar el suministro de uno o más agentes activos. Del mismo modo, para mejorar el suministro se puede ajustar la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad. Los compuestos como los estearatos también se pueden adicionar a las composiciones o formas de dosificación farmacéutica para modificar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofílicidad de uno o más agentes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden contribuir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificador o tensoactivo y como agente intensificador del suministro o mejorador de la penetración. Es posible utilizar diferentes sales, hidratos o solvatos de los agentes activos para ajustar mejor las propiedades de la composición resultante. 4.4.6 EQUIPOS En algunos casos los agentes activos de la invención no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por tanto, esta invención comprende los equipos los cuales, cuando los utiliza el prácticamente médico, puede simplificar la administración de las cantidades apropiadas de los agentes activos a un paciente.

Un equipo común de la invención contiene una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato (por ejemplo hidrato), estereoisómero o clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de. Los equipos comprendidos por esta invención además pueden tener otros agentes activos como amlodipina, dilitazem, nifedipina, adenosina, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®) , bosentan (Tracleer®) , warfarina (Coumadin®) , tadalafil (Cialis®) , sinvastatina (Zocor®) , ompatrilat (Vanlev®) , irbersartan (Avapro®) , pravastatina (pravachol®) digoxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafil (Viagra®) , o una combinación de estos. Los ejemplos de los agentes activos adicionales pueden ser, pero no se limitan a aquellos descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.2).

Los equipos de la invención además pueden contener dispositivos que se utilicen para administrar los agentes activos. Los ejemplos de estos dispositivos pueden ser, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.

Los equipos de la invención además pueden tener vehículos aceptados para uso farmacéutico que se pueden utilizar para administrar uno o más agentes activos. Por ejemplo, si se proporciona un agente activo en forma sólida que debe ser reconstituida para administración parenteral, el equipo puede tener un envase sellado de un vehículo apropiado en el que se pueda disolver el agente activo para formar una solución estéril libre de partículas que sea apropiada para administración parenteral. Los ejemplos de los vehículos aceptados para uso farmacéutico pueden ser, pero no se limitan a: agua para inyección USP, vehículos acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, cloruro de sodio inyección, inyección de Ringer , inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están destinados para ilustrar más la invención sin limitar su alcance. 5.1. ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA Se hizo una serie de estudios de farmacología y toxicología, no clínicos, para dar sustento a la evaluación clínica de un compuesto inmunomodulador de la invención en personas. Estos estudios fueron realizados de acuerdo con los lineamientos de reconocimiento internacional para diseñar un estudio y en cumplimiento con los requisitos de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) , a menos que se indique de otro modo.

En una modalidad específica, las propiedades farmacológicas del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se caracterizan en estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos del compuesto sobre la producción de diferentes citocinas. Se investiga in vitro la inhibición de la producción de TNF-a luego de la estimulación por LPS de las PBMC humanas y sangre entera humana mediante el compuesto. Los estudios in vitro sugieren un perfil de la actividad farmacológica para 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida de 5 a 50 veces más potente que talídomida. Los efectos farmacológicos de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida pueden provenir de su acción como inhibidor de la producción de citocinas inflamatorias . 5.2. ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON HP Estudio clínico 1 Se administra 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta cerca de 1 miligramo por día a pacientes con HP durante 3 meses. El estudio es de asignación aleatoria, doble ciego y con control de placebo. Se enlistó a un total de 20 pacientes, 10 para recibir el compuesto de la invención y 10 para recibir placebo. Los pacientes son estables con prostaciclina continua y tienen más de 70 mm Hg de presión sistólica en la arteria pulmonar. Se dosifica a los pacientes al comienzo del estudio con 0.1 mg, luego se aumenta en la semana 2 y 3 a 0.5 mg, luego una dosis máxima de 1 mg desde la semana 4 hasta la duración de los tres meses. Se hace una cateterización de corazón derecho en la línea base y a los tres meses. Se vigila a los pacientes en visitas mensuales de rutina. Se hacen exámenes neurológicos en la línea base, al mes y 2 y 3 meses. Se vigila a los pacientes en cuanto a sedación y neuropatía periférica en la línea base, a los 1, 2 y 3 meses. Se vigila el ANC al 1, 2, y 3 meses.

Estudio clínico 2 En una modalidad de la invención, se administra 3- (4- (amino-l-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en una sola dosis o en dosis diarias divididas en una cantidad desde cerca de 1 a cerca de 100 mg/día. En otra modalidad de la invención se administra 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-díona desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg por día en forma individual. Se administra el compuesto a pacientes con HP durante 12 semanas, quienes posteriormente son evaluados para una declinación en la distancia de recorrido, puntuación para disnea, clase funcional, respuesta hemodinámíca pulmonar. El primer estudio enlista a 32 pacientes con HP. Todos los pacientes están en la clase III funcional de acuerdo con la asociación de Nueva York para el corazón al principio del estudio. Los pacientes son tratados en un máximo y son estables en la terapia tradicional, incluidos los antagonistas de canal de calcio y diuréticos. Dos terceras partes de los pacientes recibe 5 miligramos de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona durante 4 semanas seguido por 10 mg del compuesto durante 8 semanas. Una tercera parte de los pacientes recibe placebo. El punto final de la eficacia primaria es una distancia de caminata de 6 minutos . Los pacientes que reciben el compuesto de la invención caminan en promedio 70 metros más después de 12 semanas mientras que los pacientes de placebo tienen una declinación en la distancia de la caminata. Además, los pacientes tratados tienen mejoras en la puntuación para disnea y la clase funcional en comparación con los pacientes de placebo. Las mediciones de la hemodinámica pulmonar muestran disminuciones en la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar, y un aumento en el gasto cardiaco después de 12 semanas de tratamiento, en comparación con el empeoramiento de la hemodinámica pulmonar en pacientes con placebo. Todos estos cambios en pacientes tratados son muy importantes en comparación con placebo.

Estudio ampliado Con base en los resultados del estudio 2 anterior, se amplió el estudio clínico con 213 pacientes HP más durante por lo menos 16 semanas. El estudio se realizó con pacientes con HP, clases III ó IV funcional de la OMS. 213 pacientes son asignados al azar para recibir 5 mg bid o 10 bid del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona o placebo en una relación 1:1:1. El punto final primario, una distancia de caminata de 6 minutos se evalúa a las 16 semanas. Los pacientes tratados caminan 36.4 metros más a las 16 semanas en comparación con una reducción de 7.8 metros en la distancia del recorrido en el grupo de placebo, para un efecto de tratamiento de 44.2 metros. El empeoramiento clínico, definido por muerte, suspensión prematura del estudio, hospitalización para empeoramiento de HP o la administrar de epoprostenol, ocurre en 37% de los pacientes tratados con placebo, si se compara con 11% de los pacientes tratados con el compuesto de la invención. La clase funcional se mejora significativamente más en los pacientes tratados comparados con los pacientes de placebo.

Las modalidades de la invención descritas en la presente son solo una muestra del alcance de la invención. El completo alcance de la invención se comprende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento, prevención o manejo de hipertensión pulmonar, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

2. El método de la reivindicación 1, el cual además consiste en administrar a un paciente una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un segundo agente activo .

3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo puede reducir la presión arterial pulmonar o un síntoma de la hipertensión pulmonar.

4. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo es un anticoagulante, diurético, glucósido cardiaco, bloqueador del canal de calcio, vasodilatador, análogo de prostaciclina, antagonista de endotelina, inhibidor de fosfodiesterasa, inhibidor de endopeptidasa, agente reductor de lípidos o un inhibidor de tromboxano .

5. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo es amlodipina, diltiazem, nifedipina, epoprostenol, treprostinil, bosentan, guarfarina, tadalafil, simvastatina, omapatrilat, irbesartan, pravastatina, dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, o sildenafil.

6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria.

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar clase I, II, III ó IV funcional.

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.

9. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -ísoindolin-1, 3-diona.

10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque el modulador de compuesto inmunomodulador .

11. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona.

12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.

13. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es en donde uno de X ó Y es C=0, el otro de X ó Y 2 es C=0 ó CH2, y R es hidrogeno o alquilo inferior.

14. El método de la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.

15. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador tiene la fórmula (II) : en donde: uno de X ó Y es C=0 y el otro es CH2 ó C=0; R es H, alquilo (de C?-C8) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo (de C2~C8) , alquinilo (de C2~C8) , bencilo, arilo, alquil (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de C -Cg) , alquil (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo (de C?-C8) -N (R6) 2, alquilo (de C?-C8)-OR5, alquilo (de C?~C8) -C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' ó alquilo (de C?-C8) -O (CO) R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (de C?-C8) , alquenilo (de C2-C8) ó alquinilo (de C2-C8) ; R3 y R3' son independientemente alquilo (de Cx-Ca) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (de C0-C4)-heterocicloalquilo (de Cj.~C6) , alquilo (de C0-C4)-heteroarilo (de C2-C5) , alquil (de C0-C8) -N (R6) 2, alquil (de Ci-C8 ) -OR5, alquil (de C?-C8 ) -C (O) OR5, alquil (de C?-C8) ~ 0 (CO) R5 ó C (0) OR5 ; 4 R es alquilo (de C?-C8) , alquen?lo(de C -C8) , alquinilo (de C2-C8) , alquil (de C1-C4)-OR , bencilo, arilo, alquil (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de C?-C6) , ó alquil (de Co~C ) -heteroarilo (de C -Cs) ; R es alquilo (de CI~CQ ) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2-C8) , bencilo, arilo ó heteroarilo (de C2~C5) ; cada vez que aparece R es independientemente H, alquilo (de C?-C8) , alquenilo (de C2-C8) , alquinilo (de C2~C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (de C2-C5) ó alquil (de Co_C8) -C (O) O-R 5, o los grupos R6 pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral.

16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.

17. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un derivado ciano o carboxi de un estireno sustituido, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolina, 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolina ó 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina tetrasustituida.

18. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.

19. Un método de tratamiento o manejo de hipertensión pulmonar, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento o manejo como este una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, antes, durante o después de cirugía.

20. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, y un segundo agente activo que puede reducir la presión arterial pulmonar o un síntoma de hipertensión pulmonar.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, caracterizada porque el segundo agente activo es un anticoagulante, diurético, glucósido cardiaco, bloqueador del canal de calcio, vasodilatador, análogo de prostaciclina, antagonista de endotelina, inhibidor de la fosfodiesterasa, inhibidor de endopeptidasa, agente reductor de lípidos o inhibidor de tromboxano.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, caracterizada porque el segundo agente activo es amlodipina, nifedipina, diltiazem, epoprostenol, treprostinil, bosentan, guarfarina, tadalafil, simvastatina, omapatrilat, irbesartan, pravastatina, dioxina, óxido nítrico, L-arginina, iloprost, Betaprost, y sildenafil.