JP2003522165A - Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有用なピリミジンカルボキサミド - Google Patents

Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有用なピリミジンカルボキサミド

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JP2003522165A JP2001557857A JP2001557857A JP2003522165A JP 2003522165 A JP2003522165 A JP 2003522165A JP 2001557857 A JP2001557857 A JP 2001557857A JP 2001557857 A JP2001557857 A JP 2001557857A JP 2003522165 A JP2003522165 A JP 2003522165A
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carboxamide
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JP2001557857A
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チャンバース，ロバート・ジェームズ
マギー，トーマス・ヴィクター
マーファット，アンソニー
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ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

(57)【要約】 式（１．０．０）の化合物、並びに炎症性、呼吸器系及びアレルギー性疾患及び症状、特に喘息；慢性の気管支炎、気腫、及び気管支拡張症を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性鼻炎；及び慢性静脈洞炎を治療することに対する医薬組成物の有用性が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 １．０ 同時係属中の出願に対する言及 １９９７年４月４日に出願され（代理人権限授与書第ＰＣ９７６２）、いまや
放棄された出願番号６０／０４３４０３からの優先権を主張し、両方とも１９９
８年３月１０日に出願され（代理人権限授与書第ＰＣ９７６２Ａ）、そして１９
９８年１０月１５日にＷＯ９８／４５２６８として公開された、同時係属中の国
際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／００３１５号及びそれに基づいた米国特許出願
に対して言及し；これは、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤としての生物学的活性
を有し、そして従って炎症性、呼吸器性及びアレルギー性疾病及び症状の治療に
おいて有用であるニコチンアミド誘導体を開示している。上記の出願は、当業者
に本発明の新奇な化合物、又はそのＰＤＥ４アイソザイムに対する思いがけない
ほど高い水準の阻害活性は教示していない。
【０００２】 １９９８年１０月２１日に出願された（代理人権限授与書第ＰＣ１００９６）
出願番号６０／１０５，１２０からの優先権を主張し、１９９９年６月３０日に
出願された（代理人権限授与書第ＰＣ１００９６Ａ）同時係属中の出願番号第０
９／３４５，１８５に対して言及し、これは、Ｎ−置換ニコチンアミド誘導体の
化合物及び調製するための方法を開示している。然しながら、開示されている化
合物及び方法は、本発明のものとは同じではない。
【０００３】 更に本出願と同日付で出願された同時係属中の代理人権限授与書番号ＰＣ１０
５２３；ＰＣ１０５４６；ＰＣ１０６５７；及びＰＣ１０６９１に対して言及し
、これは、ＰＤＥ４アイソザイムの選択的阻害剤として有用であるニコチンアミ
ドの他の群に関連している。
【０００４】 ２．０ 発明の背景 ３’，５’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、
構造的に、生物学的に、そして薬理学的にお互いに性質が異なる少なくとも１１
種の異なったファミリーに分類される酵素の大きい群を含む。それぞれのファミ
リー内の酵素は、通常イソ酵素又はアイソザイムと呼ばれる。この群には合計で
１５個より多い遺伝子産物、そして更にこれらの遺伝子産物の特異形態スプライ
シング及び翻訳後加工により得られる多様性が含まれる。本発明は、主としてＰ
ＤＥの四番目のファミリー４個の遺伝子産物、即ち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、
ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄに関する。これらの酵素は、ＰＤＥ４アイソザイム
ファミリーのイソフォーム又はサブタイプであるとして集合的に呼ばれる。更に
以下にゲノム構成、分子構造及び酵素的活性、特異形態スプライシング、転写調
節及びホスホリル化、分布及び発現、並びにＰＤＥ４アイソザイムサブタイプの
選択的阻害の更に詳細な検討が見出されるものである。
【０００５】 ＰＤＥ４は、第２メッセンジャー、サイクリックヌクレオチド、アデノシン３
’，５’−サイクリック一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的高親和性加水分解性分解
、及びロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）による阻害に対する感受性によって特徴
付けられる。多くのＰＤＥ４の選択的阻害剤が近年発見され、そしてこれらの阻
害剤から得られる利益のある薬理学的効果は、各種の疾病モデルにおいて示され
ている。例えば、Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１０２ Ｓｕｐｐｌ．１０，７９−８４，１９９４；Ｄｕ
ｐｌａｎｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９ １２０−１２
５，１９９６；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５０ ２１１−２１７，１９９５；Ｂａｎｎｅｒ ａ
ｎｄ Ｐａｇｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４ ９３−９８，１９９
５；Ｂａｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．２７３ ６７４−６７９，１９９５；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄ
ｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｒｏ
ｎｃｈｏｒｅｌａｘａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＣＰ−８０６３３，ａ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒ”，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５ １００１
−１００８，１９９７；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅ
ｓ ｏｆ ＫＦ１９５１４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ａ
ｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３２
９７−１０７，１９９７；及びＵｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．“Ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔ
ｅｎｔ，ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉａｓｔｈｅｍａｔｉｃ ａｇｅｎｔ
ｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅ
ｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｐｙｒｉｄｉｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎ
ｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２ １０８８−１０
９９，１９９９を参照されたい。従って、当技術において、ＰＤＥ４の更に選択
的な阻害剤の発見に関する相当な重要性が継続している。
【０００６】 本発明は、更に多くの炎症性、呼吸器性及びアレルギー性疾病及び症状、しか
し特に喘息；慢性の気管支炎、気腫、及び気管支拡張症を含む慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）；慢性鼻炎；並びに慢性静脈洞炎の治療の改良された治療法による
処置に対する、選択的ＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。然しながら、当技術にお
いてこれまで、喘息及び他の閉塞性気道疾患の治療に対する第一線の治療法は、
非選択的ＰＤＥ阻害剤テオフィリン、並びにペントキシフィリン及びＩＢＭＸで
あり、これらはそれぞれ以下の式（０．０．１）、（０．０．２）及び（０．０
．３）：
【０００７】
【化３】 によって示すことができる。
【０００８】 ＰＤＥをその生化学的目標の一つとして有するテオフィリンは、その充分に特
徴付けられた気管支拡張活性に加えて、増加した肺動脈血圧を伴なう患者の血管
系に影響し、炎症性細胞の反応を抑制し、そして好酸球のアポトーシスを誘導す
る。心臓不整脈及び吐き気が最も普通であるテオフィリンの不都合な症状は、更
にＰＤＥ阻害によって仲介されるが、然しながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏの免疫細胞
の機能及びｉｎ ｖｉｖｏのアレルギー性の肺の炎症の両方を抑制することが可
能な、一方同時に、改良された副作用特性を有する、ＰＤＥの更に選択的な阻害
剤に対する探求に導く。喘息及び他の閉塞性気道疾患にかかった患者の気道にお
いて、ＰＤＥ４は、その気道平滑筋及び炎症細胞に置ける分布のために、薬物発
見の目標として最も重要なＰＤＥアイソザイムである。これまでに当技術に導入
されたいくつかのＰＤＥ４阻害剤は、心臓血管、胃腸管、及び中枢神経系の、先
に記載した非選択的キサンチンの副作用に関して改良された治療指数を有するよ
うに設計された。
【０００９】 気流の閉塞及び気道の炎症は、喘息、並びにＣＯＰＤの特徴である。気管支喘
息は、好酸球性炎症によって主として特徴付けられるが、ＣＯＰＤの病因論にお
いては、好中球が主要な役割を演じているように見受けられる。従って、平滑筋
の緩和に関係し、そして好酸球並びに好中球中更にに見出されるＰＤＥは、恐ら
く両方の疾患の進行の本質的な要素を構成する。関係するＰＤＥは、ＰＤＥ３並
びにＰＤＥ４を含み、そして選択的ＰＤＥ３阻害剤及び二重ＰＤＥ３／４選択的
阻害剤である気管支拡張性阻害剤が発見された。これらの例は、選択的ＰＤＥ３
阻害剤ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、並びに両者とも二重ＰＤＥ３／４選
択的阻害剤ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）及びベナフェントリン（ｂ
ｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）であり、これらは、それぞれ以下の式（０．０．４）
、（０．０．５）、及び（０．０．６）：
【００１０】
【化４】 によって示すことができる。
【００１１】 然しながら、ベナフェントリンは、吸入によって投与された場合のみ気管支拡
張が得られ、そしてザルダベリンは、大きくない、そして短期間の気管支拡張の
みを生じる。強心剤であるミルリノンは、短期間の気管支拡張を、そして誘導さ
れた気管支狭窄に対して僅かな程度の保護を誘導するが、しかし顕著な不都合な
症状、例えば頻脈及び低血圧を有する。弱い選択的ＰＤＥ４阻害剤、チベネラス
ト、及び選択的ＰＤＥ５阻害剤、ザプリナストによっても不満足な結果が得られ
、これらは、以下の式（０．０．７）及び（０．０．８）：
【００１２】
【化５】 によって示すことができる。当技術における更に相対的な成功は、選択的ＰＤＥ
４阻害剤の発見及び開発によって得られた。
【００１３】 Ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲンに攻撃された動物の
肺に対する好酸球の流入を減少し、一方アレルゲンの攻撃後に起こる気管支狭窄
及び昂進した気管支の反応性を更に減少する。ＰＤＥ４阻害剤は、更にＣＤ４+
Ｔ−リンパ球、単球、マスト細胞、及び好塩基球を含む免疫細胞の活性を抑制し
；肺水腫を減少し；興奮性非アドレナリン作用性非コリン作用性神経伝達（ｅＮ
ＡＮＣ）を阻害し；阻害性非アドレナリン作用性非コリン作用性神経伝達（ｉＮ
ＡＮＣ）を強化し；気道平滑筋の有糸分裂源を減少し；そして気管支拡張を誘導
する。ＰＤＥ４阻害剤は、更に単球／マクロファージ、ＣＤ８+Ｔ−リンパ球、
及び好中球を含む、ＣＯＰＤの病態生理学に伴なう多くの炎症性細胞の活性を抑
制する。ＰＤＥ４阻害剤は、更に血管の平滑筋の有糸分裂源を減少しそして、並
びに気道上皮細胞の前炎症性化学媒介物質を発生する能力を潜在的に阻害する。
その顆粒から中性プロテアーゼ及び酸ヒドロラーゼを放出し、そして反応性の酸
素種を発生することによって、好中球は、慢性の炎症に伴なう組織の破壊に寄与
し、そして更に気腫のような症状の病理に関係する。
【００１４】 これまでに発見され、治療的利益を提供する選択的ＰＤＥ４阻害剤は、ＡＲＩ
ＦＬＯ（登録商標）と呼ばれるＳＢ−２０７，４９９であり、これは、以下の式
（０．１．９）：
【００１５】
【化６】 によって示すことができる。一日２回、５、１０、及び１５ｍｇの投与量で経口
的に投与されたＳＢ−２０７，４９９は、多くの患者を含む研究の２週目でプラ
セボに対して、トラフＦＥＶ1（１秒間の努力呼息体積）に有意な増加を生じた
。もう一つの強力な選択的ＰＤＥ４阻害剤、ＣＤＰ８４０は、気管支喘息を持つ
患者の群に１５及び３０ｍｇの投与量で経口的に投与した、吸入されたアレルゲ
ンに対する９．５日後の遅発反応の抑制を示した。ＣＤＰ８４０は、以下の式（
０．０．９）：
【００１６】
【化７】 によって示すことができる。
【００１７】 ＰＤＥは、ＣＯＰＤを含む閉塞性肺疾患に対する潜在的治療法としても更に研
究された。ＣＯＰＤを持つ患者におけるＳＢ−２０７，４９９の大規模な研究に
おいて、一日２回、１５ｍｇを受けた患者の群は、６週目でプラセボと比較して
１６０ｍＬの最大平均差に達するトラフＦＥＶ1の漸進的改良を経験し、これは
１１％の改良を示す。Ｃｏｍｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａ
ｃｙ ｏｆ Ａｒｉｆｌｏ（ＳＢ２０７４９９），ａ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅ
ｒａｔｉｏｎ，ｏｒａｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎ
ｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＰＤ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ．１５９ １９９９を参照されたい。重度のＣＯＰＤを持つ患者は、肺高
血圧を有すると観察され、そして臨床状態下の平均肺動脈血圧の減少は、選択的
ＰＤＥ３阻害剤ミルリノン及びエノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）の経口投与
によって達成された。エノキシモンは、更に代償不全ＣＯＰＤで入院した患者の
気道抵抗を減少することを示した。Ｌｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ
９１ ６６２−６，１９８７を参照されたい。モタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎ
ｅ）による選択的ＰＤＥ３阻害及びザプリナストによる選択的ＰＤＥ５阻害を使
用した場合、ＰＤＥ３及びＰＤＥ５の組み合わされた阻害が、肺動脈環の緩和を
発揮し、これは肺動脈平滑筋に見出されるＰＤＥアイソザイムの行動様式に広く
対応することが示された。Ｒａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ
．２６６（ＬＣＭＰ１０）：Ｌ５３６−Ｌ５４３，１９９４を参照されたい。ミ
ルリノン及びザプリナストの構造は、上記にそれぞれ式（０．０．４）及び（０
．０．８）として示されている。エノキシモン及びモタピゾンの構造は、それぞ
れ以下の式（０．０．１０）及び（０．０．１１）：
【００１８】
【化８】 によって示すことができる。
【００１９】 各種の炎症性細胞の反応に対するＰＤＥ４阻害剤の効果は、更なる研究に対す
る阻害剤の概観及び選択の基礎として使用することができる。これらの効果は、
ｃＡＭＰの高揚並びにスーパーオキシド生産、脱顆粒反応、化学走性、及び好酸
球、好中球及び単球中の腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）放出の阻害を含む。
ＰＤＥ４阻害剤は、嘔吐、即ち悪心及び吐き気を誘導することができ、これは予
想される不都合な影響である。嘔吐の不都合な影響は、ＰＤＥ４阻害剤が、鬱病
のようなＣＮＳ徴候に対して最初に研究された時、ロリプラム及びデンブフィリ
ン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）が臨床試験に使用された場合に明白となった。
ロリプラム及びデンブフィリンは、それぞれ以下の式（０．０．１２）及び（０
．０．１３）：
【００２０】
【化９】 によって示すことができる。
【００２１】 ＰＤＥ４阻害剤が嘔吐を潜在的に誘導することができる機構は不明確であるが
、しかしＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０−１７２４の研究は、嘔吐及び吐き気は、少
なくとも部分的に脳の嘔吐中心によって仲介されることを示唆している。胃腸管
の不都合な症状は、局所的な効果より起こり、例えばロリプラムが胃壁細胞から
の酸の分泌の非常に強力な刺激剤であり、そして得られた過剰の酸が局所的刺激
を生じ、胃腸管の障害を悪化することができる。Ｒｏ−２０−１７２４は、以下
の式（０．０．１４）：
【００２２】
【化１０】 によって示すことができる。先に記載したＰＤＥ４阻害剤に時々伴なう不都合な
症状を最小化する又は排除することに対する努力は、中枢神経系に浸透せず、そ
してＰＤＥ４阻害剤を経口ではなく吸入によって投与する阻害剤を創造すること
を含む。ＰＤＥ４阻害剤のサブタイプ、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤに関して、ＰＤＥ４
Ｃが全ての阻害剤に対して、通常、より低い感受性であることが見出されており
；一方サブタイプＡ、Ｂ、及びＤに関しては、ＩＣ50値の１０倍の差として定義
される阻害剤の特異性の明確な証拠がいまだ存在しない。殆んどの阻害剤、特に
ＲＳ−２５，３４４は、ＰＤＥ４Ｄに対して更に強力であるが、これは選択性に
帰するところにはならない。ＲＳ−２５，３４４は、以下の式（０．０．１５）
：
【００２３】
【化１１】 によって表すことができる。他方、ある範囲の細胞型のｃＡＭＰの高揚における
立体選択的効果が存在し、これは、上記の式（０．０．９）として示したＣＤＰ
８４０及び式（０．０．１６）：
【００２４】
【化１２】 によって示されるそのより活性の低い鏡像異性体ＣＴ−１７３１の研究の結果で
証明された。
【００２５】 ロリプラムが脳膜の高親和性の結合部位と相互作用する能力を有し、そしてこ
れは、その後当技術において、触媒部位（Ｓc）とは別個の、この高親和性ロリ
プラム結合部位（Ｓr）が、トランケートされた組換えＰＤＥ４Ａ及び組換えＰ
ＤＥ４Ｂの全長中に存在することが確立されたことは以前から知られている。更
に最近になって、Ｓrは、全ての４個のＰＤＥ４サブタイプについて同定された
。Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ
２（３）８９−１０１，１９９７を参照されたい。Ｓrの存在は、ＰＤＥ４アイ
ソザイムの触媒活性を阻害することに対する、ロリプラム及びＲＳ−２５，３４
４のような、ある種の阻害剤の能力に絶大な影響を有するように見受けられる。
【００２６】 阻害剤結合における残基の影響も更に有意である。ＰＤＥ４Ｂの触媒領域にお
ける一個のアミノ酸の置換（アスパルギン酸に対するアラニン）は、ロリプラム
による阻害に対して重要であることが示され、そしてこれは、関連する阻害剤Ｒ
Ｐ−７３，４０１及びＲｏ−２０−１７２４も更に突然変異酵素に対する効力を
喪失することから、群に対する効果であるように見受けられる。然しながら、ｃ
ＡＭＰの高揚及び細胞反応の阻害に関する阻害剤のＳc又はＳrへの結合の役割は
、現時点では完全には理解されていない。
【００２７】 ＲＰ−７３，４０１は、モルモットにおける研究において、（１）抗原誘導肺
好酸球増加症及び好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＯＰ）の阻害、Ｂａｎｎｅｒ，Ｋ
．Ｈ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｅｍａ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ａｌｌ
ｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ
−ｐｉｇ ａｉｒｗａｙｓ”，Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８ ３７−４２
，１９９５；（２）抗原誘導気管支肺胞性洗滌（ＢＡＬ）好酸球増加症、Ｒａｅ
ｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｂ
ｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＲＰ７３４０１，
ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ
ａｚｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１１３ １４２３−１４３１，１９９４；（３）抗原誘導気道好酸球増加症
並びに血小板活性化因子−（ＰＡＦ）−及びオゾン誘導気道過敏症（ＡＨＲ）、
Ｋａｒｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ ｅｆ
ｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＲＰ７３４０１”，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒ
ｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７ ４２５−４２６，１９９５；及び（４）ＩＬ−
５誘導胸膜好酸球増加症において活性であることが見出された。ＲＰ−７３，４
０１、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）の開発は中止された。ピクラ
ミストは、以下の式（０．０．１７）：
【００２８】
【化１３】 によって示される。
【００２９】 化合物の関連する系列は、ＲＰＲ−１３２２９４及びＲＰＲ−１３２７０３に
よって表され、これらは、ラットの研究において抗原誘導気管支痙攣の阻害にお
いて活性を有することが証明された：Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｊｉｅｓ
ｔｅｒａｓｅ ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｒａｔｓ ａ
ｎｄ ｄｏｇｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３（Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐ
ｐｌ．）４０Ｐ，１９９８；及び Ｔｈｕｒａｉｒａｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，
“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ
ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＲＰＲ−１３２２９４ ａｎｄ ＲＰＲ−１３２７０
３−ｎｏｖｅｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ＸＶth ＥＦＭＣ Ｉｎ
ｔ．Ｓｙｍｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８。ＲＰＲ−１３２２９４の構造は
、以下の式（０．０．１８）：
【００３０】
【化１４】 によって示すことができる。
【００３１】 その開発が中止されたもう一つの化合物は、ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１、フィラ
ミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）であり、これはイヌにおける研究において、
セラトニン誘導気管支狭窄の阻害において活性であることが見出された。フィラ
ミナストは、以下の式（０．０．１９）：
【００３２】
【化１５】 によって示すことができる。
【００３３】 当技術において、Ｓrにおいて高い親和性を有するＰＤＥ４阻害剤が、嘔吐及
び胃酸分泌の増加に関係することができることが示唆されている。ＲＳ−２３，
５４４、ＲＰ−７３，４０１及びＣＰ−８０，６３３は、嘔吐を誘発し、そして
Ｓrにおいて高い親和性を有する。ＣＤＰ８４０及びＳＢ−２０７，４９９は、
Ｓrにおいて比較的低い親和性を有するが、しかしＣＤＰ８４０は、Ｓcにおいて
ＳＢ−２０７，４９９が有するより有意に高い効力を有する。ＣＤＰ８４０は、
喘息の治療における遅発反応の有意な阻害を、吐き気又は頭痛のいかなる不都合
な症状をも伴なわずに与えることが証明されている。吐き気及び嘔吐の不都合な
症状を有することが示されているもう一つのＰＤＥ４阻害剤は、更にシパムフィ
リン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）とも呼ばれるＢＲＬ−６１，０６３であり、
これは以下で更に説明される。ＣＤＰ８４０の開発は中止され、一方ＣＰ−８０
，６３３アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）は、開発が継続されている。ＣＰ−８
０，６３３及びＢＲＬ−６１，０６３は、それぞれ以下の式（０．０．２０）及
び（０．１．１２）：
【００３４】
【化１６】 によって示すことができる。
【００３５】 開発中のもう一つの化合物は、ＬＡＳ−３１０２５、アロフィリン（ａｒｏｆ
ｙｌｌｉｎｅ）であり、これはモルモットにおける研究において、抗原誘導気管
支狭窄の阻害において活性であることが見出された；Ｂｅｌｅｔａ，Ｂ．Ｊ．，
“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＡＳ３１０２５：ａ ｎｅｗ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｂｒｏｎｃ
ｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ”，Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｃｙｃｌｉ
ｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：Ｆｒｏｍ
Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ，ＵＫ，１９９６，Ａ
ｂｓｔｒａｃｔ ７３。ＬＡＳ−３１０２５、アロフィリンは、以下の式（０．
０．２１）：
【００３６】
【化１７】 によって示すことができる。
【００３７】 多くのＰＤＥ４阻害剤が開発において進歩した。例えば、ＬＰＳ−刺激のｅｘ
ｖｉｖｏのＴＮＦ放出及びＰＨＡ誘導リンパ球増殖におけるＶ−１１２９４Ａ
の効果は、無差別化二重盲式プラセボ−対照研究において測定され、これにより
、３００ｍｇの経口投与が、ＴＮＦ濃度及びリンパ球増殖を減少することにおい
て有効であることが見出された；Ｌａｎｄｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒａｌ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ
ｒａｓｅ（ＰＤＥ）４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ１１２９４Ａ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｓ ｅｘ−ｖｉｖｏ ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖ
ａｔｉｏｎ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）３６２ｓ，１
９９８；及び Ｇａｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ−
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＤ／ＰＫ）ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ
１１２９４Ａ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓ
ｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５９ Ａ６１１，１９９９。
【００３８】 化合物Ｄ４４１８は、健康な志願者に、無差別化プラセボ−対照の第１期研究
において、一回の増加する投与量で投与された；Ｍｏｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ．
，“Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄ４４１８，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｓ ｉ
ｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｓｔｈ
ｍａ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ”，Ａｍ．Ｊ．
Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５９ Ａ１０８，１９９９。Ｄ
４４１８は、２００ｎＭのＩＣ50を持つ中程度に強力なＰＤＥ４阻害剤である。
これは良好な経口吸収を有する；２００ｍｇの投与量は、１．４μｇ／ｍｌの血
漿Ｃmaxを与える。Ｄ４４１８は、その中程度の効力のために開発を中止され、
そして臨床前開発中の候補Ｄ４３９６によって置き換えられた。
【００３９】 Ｖ−１１２９４Ａ及びＤ４４１８は、それぞれ以下の式（０．０．２２）（０
．０．２３）：
【００４０】
【化１８】 によって示すことができる。
【００４１】 もう一つの化合物、ＣＩ−１０１８は、５４人の患者において評価され、そし
て４００ｍｇまでの投与量において不都合な症状は報告されていない；Ｐｒｕｎ
ｉａｕｘ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ
ｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＩ−１０１８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｔｉ
ｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ｓｅｎ
ｓｉｔｉｚｅｄ ｂｒｏｗｎ−ｎｏｒｗａｙ ｒａｔｓ−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
ｗｉｔｈ ｒｏｌｉｐｒａｍ”，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｓ−０４−６，
１９９９。ＣＩ−１０１８は、良好な経口生体利用性（ラットにおいて５７％）
及び同じ種における５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を持つ良好な経口効力を有することが
証明された。ＣＩ−１０１８は、Ｕ９３７細胞において１．１μＭのＩＣ50を持
つ比較的弱いＰＤＥ４阻害剤である。ＣＩ−１０１８は、更にＰＤ−１６８７８
７として同定され、又は構造においてそれに密接に関係するものとして関係し、
これは、ラットの研究において、抗原誘導好酸球増加症の阻害において活性を有
することが証明された；Ｐａｓｃａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ｏｆ ４−ｏｘｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ−３，４，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ
−［１，４］−ｄｉａｚｅｐｉｎｏ［６，７，１−ｈｉ］ｉｎｄｏｌｉｎｅｓ：
ｎｏｖｅｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，２１５th ＡＣＳ，Ｄａｌｌ
ａｓ，ＵＳＡ，ＭＥＤＩ ５０，１９９８。ＣＩ−１０１８及びＰＤ−１６８７
８７の推定される構造は、以下の式（０．０．２４）及び（０．０．２５）：
【００４２】
【化１９】
【００４３】
【化２０】 によって示すことができる。
【００４４】 先に記載した化合物は、更に動物実験において評価され、これはそのＰＤＥ４
阻害活性を証明した。例えば、Ｖ−１１２９４Ａは、モルモットの研究において
、抗原誘導気管支狭窄の阻害において活性であることが見出された；Ｃａｖａｌ
ｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｖ１１２９４Ａ，ａ ｎｏｖ
ｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ，ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｓ
ｔｈｍａ”，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１５
５ Ａ６６０，１９９７。Ｄ４４１８は、モルモット研究において、抗原誘導の
初期及び遅発気管支狭窄及びＢＡＬ好酸球増加症の阻害において活性であること
が見出された；Ｍｏｎｔａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．。ＣＩ−１０１８は
、ラットの研究において、抗原誘導好酸球増加症の阻害において活性であること
が見出された；Ｂｕｒｎｏｕｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ
４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＩ−１０１８”，２１５th ＡＣＳ Ｎａｔ．Ｍｅ
ｅｔｉｎｇ，ＭＥＤＩ ００８，１９９８。
【００４５】 開発において進歩した他の化合物は、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、Ｙ
Ｍ−５８９９７、及びロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）を含み、これ
らは、それぞれ以下の式（０．０．２７）、（０．０．２８）、（０．０．２９
）及び（０．０．３０）：
【００４６】
【化２１】 によって示すことができる。
【００４７】 ＣＤＣ−３０５２は、開発を中止されたが、しかしそれぞれ式（０．０．３１
）によって示される化合物のようなＰＤＥ４の非常に強力な阻害剤、及び式（０
．０．３２）：
【００４８】
【化２２】 によって示される抗炎症化合物ＣＤＣ−８０１によって引き継がれた。
【００４９】 式（０．０．３２）の化合物は、ＰＤＥ４及びＴＮＦ生産の阻害剤として、そ
れぞれ４２ｐＭ及び１３０ｎＭのＩＣ50値を有することが報告されている；Ｍｕ
ｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｎ−Ｐｈｔｈａｌｏｙｌ ｂｅｔａ−ａｒｙｌ−ｂ
ｅｔａ−ａｍｉｎｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ ＴＮＦ−ａｌｐ
ｈａ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，２１７th Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｍ
ＥＤＩ ２００，１９９９；及び Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈａｌｉ
ｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”，
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．８ ２６６９−２６７４，１９
９８。
【００５０】 ＣＤＣ−８０１は、サリドマイドに基づく化合物の系列からのものであり、そ
して主として、自己免疫疾患の治療に対するサリドマイドのＴＮＦ−α阻害活性
を改良するために開発された。サリドマイドは、以下の式（０．０．３３）：
【００５１】
【化２３】 によって示すことができる。ＣＤＣ−８０１は、更に、しばしば腸閉塞並びに瘻
及び膿瘍の形成に導く腸壁の瘢痕及び肥厚を伴なう、通常終末回腸に関係する未
知の病因の慢性肉芽種性炎症性疾患である、クローン病の治療に対して研究され
た。クローン病は、治療後の再発に高い比率を有する。
【００５２】 ＹＭ−５８９９７は、ＰＤＥ４に対して１．２ｎＭのＩＣ50値を有する；Ｔａ
ｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｓｉｓ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｓｅｌ
ｅｃｔｉｖｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ
ＩＶ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，２１４th Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ，ＵＳＡ，ＭＥＤＩ ２４５，１９
９７。ＹＭ−５８９９７は、ＹＭ−９７６が有するような、１，８−ナフチリジ
ン−２−オン構造を有する。
【００５３】 ロフルミラストは、ＣＯＰＤ及び喘息の両方の治療に対して研究され、そして
喘息の標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏのモルモットモデルにおいて、３．５ｎＭのＩＣ 50 値を有する。成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療に対するロフルミラスト
及び界面活性剤の使用が更に記載されている。
【００５４】 今はロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）と呼ばれるＡＷＤ−１２，
２８１は、アレルギー性鼻炎及びそれを治療するためのＰＤＥ４阻害剤の使用に
関する以下の項目に更に記載されるように、アレルギー性鼻炎のラットモデルに
おいて活性であることを示した。ＡＷＤ−１２，２８１は、以下の式（０．０．
３４）：
【００５５】
【化２４】 によって示すことができる。
【００５６】 更に上記で式（０．０．９）として示したＣＤＰ８４０の構造に関連する化合
物は、Ｌ−８２６，１４１を含み、これは、気管支炎のラットモデルにおいて活
性を有すると報告されている；Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉ
ｔｉｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５９ Ａ
３３，１９９９。もう一つのこのような化合物は、Ｐｅｒｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ
．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｆｕｒａｎｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ ｔｈｅ ＰＤＥ４ ｅｎｚｙｍｅ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔｓ．９ ３２３−３２６，１９９９中に報告されているものに構造的に
関連し、そして以下の式（０．０．３５）：
【００５７】
【化２５】 によって示される。
【００５８】 非常に強力なＰＤＥ４阻害剤であるとして見出された他の化合物は、以下の式
（０．０．３６）、（０．０．３７）、及び（０．０．３８）：
【００５９】
【化２６】 によって示されるものである。
【００６０】 ＰＤＥ４及びマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害活性を単一
の分子に組み合わせた化合物が創造された；Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．
，“Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ ４ ａｎｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｂ
ｙ ａｎ（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ ｔｅ
ｍｐｌａｔｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（４）５４１−５４４，１９９９
。このような化合物の二つの例は、以下の式（０．０．３９）及び（０．０．４
０）：
【００６１】
【化２７】 によって示される。モルモットのマクロファージＰＤＥ４アッセイを使用した式
（０．１．３６）及び（０．１．３７）の化合物に対するそれぞれのＩＣ50値は
、１ｎＭ及び３０ｎＭであった。
【００６２】 ＫＦ１９５１４及びＫＦ１７６２５と呼ばれる化合物は、モルモットの研究に
おいて、次のもの：ヒスタミン誘導及び抗原誘導気管支狭窄；ＰＡＦ誘導肺好酸
球増加症及び抗原誘導ＢＡＬ好酸球増加症；アセチルコリン（ＡＣｈ）誘導ＡＨ
Ｒ；ＰＡＦ誘導ＢＡＬ好酸球増加症及び好中球増加症、並びにＡＨＲ；抗原誘導
気管支痙攣；並びに過敏症性気管支狭窄の阻害において活性を有することが示さ
れた；Ｆｕｊｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＫＦ−１９５１４ ａｎｄ ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ
ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｉｎ ｖｉｖｏ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．３２７ ５７−６３，１９９７；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉ
ｄ．；Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，“ＫＦ１９５１４，ａ ｐｈｏｓｐｈｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ
ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅｓ ｂｙ ｉｎｈａｌｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｕ
ｉｎｅａ−ｐｉｇｓ”，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１１４ ３８９−３９９，１９９７；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ
ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ．３．Ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］［１，８
］ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−４（５Ｈ）−ｏｎｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．３５ ４８６６−４８７４，１９９２；Ｍａｔｓｕｕｒａ ｅｔ ａｌ．，“
Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−２（１Ｈ）−ｏ
ｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉ
Ｖ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１７（４）４
９８−５０３，１９９４；及び Ｍａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｂｒｏｎｃｈ
ｏｄｉｌａｔｏｒ，ＫＦ１７６２５”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８
（Ｓｕｐｐｌ．１）２３８Ｐ，１９９２。ＫＦ１９５１４及びＫＦ１７６２５は
、以下の式（０．０．４１）及び（０．０．４２）：
【００６３】
【化２８】 によって示すことができる。
【００６４】 インダンジオンの系列における報告された効力及び嘔吐がないことは、嘔吐の
ような副作用が、高親和性ロリプラム結合部位（ＨＡＲＢＳ）に対する親和性と
、ＰＤＥ４酵素に対する親和性の比に関係していると言う仮説が間違っているこ
とを示唆している。このようなインダンジオンは、以下の式（０．０．４３）及
び（０．０．４４）：
【００６５】
【化２９】 によって示すことができる。
【００６６】 これまでに創造されたＰＤＥ４阻害剤は、その化学構造によって、有意な数の
異なった群に入る。このような群は、フェナントリジン及びナフチリジンのよう
に別個である。ＰＤＥ４阻害剤の一つの群は、Ｔ−４４０のようなリグナン（ｌ
ｉｇｎａｎｓ）であり、これは、次のもの：抗原、ヒスタミン、ＬＴＤ４、Ｕ−
４６６１９、Ａｃｈ、ニューロキニンＡ、及びエンドセリン−１によって誘導さ
れる早期の気管支狭窄；アレルゲン誘導の早発及び遅発型気管支狭窄並びにＢＡ
Ｌ好酸球増加症；並びにオゾン誘導ＡＨＲ及び気道好酸球性障害の阻害において
活性を有することが証明された。このような化合物のＰＤＥ４阻害効力の最適化
は、モルモットの肺ＰＤＥ４に対して０．１３ｎＭのＩＣ50値を持つ、今日まで
記載された最も強力なＰＤＥ４阻害剤の一つであるＴ−２５８５の発見に導いた
。Ｔ−４４０及びＴ−２５８５は、以下の式（０．０．４５）及び（０．０．４
６）：
【００６７】
【化３０】 によって示すことができる。
【００６８】 ＰＤＥ４阻害剤のもう一つの群は、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンからな
る。特にフラン及びクロマン環は、ロリプラム薬物運搬体のシクロペンチルエー
テルの代用物として使用されている。このような化合物の例は、構造的にＢＡＹ
１９−８００４明らかに関連するものであり、そしてこれは以下の式（０．０
．４７）：
【００６９】
【化３１】 によって示すことができる。もう一つのベンゾフラン型の化合物は、２．５ｎＭ
のＩＣ50値を有することが報告され、そして以下の式（０．０．４８）：
【００７０】
【化３２】 によって示すことができる。
【００７１】 関連する構造を持ち、然しながらベンゾフランではない化合物は、縮合ジオキ
シン環によって特徴付けられ、そして１００ｎＭにおいてイヌの気管ＰＤＥ４の
殆んど完全な阻害を生じることが報告されている。この化合物は、以下の式（０
．０．４９）：
【００７２】
【化３３】 によって示すことができる。
【００７３】 キノリン及びキノロンは、ＰＤＥ４阻害剤体系の更なる群であり、そしてこれ
らは、ロリプラムのカテコール分子に対する代用物として働く。この化合物及び
同様な構造の二つの化合物は、以下の式（０．０．５０）、（０．０．５１）及
び（０．０．５２）：
【００７４】
【化３４】
【００７５】
【化３５】 によって示すことができる。
【００７６】 ジアゼピノインドールは、当技術において記載されているいくつかのＰＤＥ４
阻害剤が属する化合物の、もう一つの構造の群を表す。更に上記に記載されたＰ
ＤＥ４阻害剤ＣＩ−１０１８及びＰＤ−１６８７８７は、この群の化合物に属す
る。Ｕ９３７細胞からのＰＤＥ４に対して、３ｎＭのＩＣ50を有することが報告
されているジアゼピノインドールのもう一つの例は、以下の式（０．０．５３）
：
【００７７】
【化３６】 によって示される。
【００７８】 プリン、キサンチン、及びプテリジンは、当技術においてこれまで記載された
ＰＤＥ４阻害剤が属する化学化合物のなお更なる群を表す。更に上記に記載され
、そして式（０．０．２２）によって示された化合物Ｖ−１１２９４Ａは、プリ
ンである。テオフィリンが属する化合物の群であり、キサンチン化合物であるＰ
ＤＥ４阻害剤は、当技術において記載されている；Ｍｏｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ
．，“ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｎｅｗ ｘａｎｔｈｉｎｅ ａｎａｌ
ｏｇｕｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．８ ２９２５−
２９３０，１９９８。キサンチン化合物は、以下の式（０．０．５４）：
【００７９】
【化３７】 によって示すことができる。
【００８０】 化合物のプテリジンの群に属する強力なＰＤＥ４阻害剤は、腫瘍細胞から誘導
されたＰＤＥ４に対して１６ｎＭのＩＣ50値を有し、そしてマイルロモルの濃度
において腫瘍細胞の増殖を阻害することが証明されている；Ｍｅｒｚ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ７−Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌ
ｏｒｏ−２−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ−４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｔｅｒｉｄ
ｉｎｅ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｒｅｅ ｏｆ ｐｏ
ｓｉｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ．Ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏ
ｆ ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎ
ｄ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ”，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（２４）４７３３−４７４３，１９９８。プテリジンＰ
ＤＥ４阻害剤は、以下の式（０．０．５５）：
【００８１】
【化３８】 によって示すことができる。
【００８２】 トリアジンは、当技術においてこれまでに記載されたＰＤＥ４阻害剤が属する
化学化合物のなお更なる群を表す。二つのこれらのトリアジンが、気管支拡張活
性を示し、そしてモルモットの気管モデルにおいて強力な緩和剤であることが記
載されている。以下の式（０．０．５６）及び（０．０．５７）：
【００８３】
【化３９】 によって示すことができるこれらの化合物は、更にそれぞれ１５０及び１４０ｎ
ＭのＩＣ50値を持つ、中程度に強力なＰＤＥ４阻害剤である。式（０．０．５６
）及び（０．０．５７）の化合物の構造に密接に関連するとみなされる構造を有
するトリアジンは、ＵＣＢ−２９９３６であり、これは、敗血症性ショックのマ
ウスのモデルにおいて活性を有することが証明された；Ｄａｎｈａｉｖｅ ｅｔ
ａｌ．，“ＵＣＢ２９９３６，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉ
ｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｃ ｓｈｏｃｋ”，Ａｍ．
Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．１５９ Ａ６１１，１９９９
。
【００８４】 更に上記に記載されたＡないしＤサブタイプに関するＰＤＥ４阻害剤の選択性
を改良するための努力が、更に当技術において行われてきた。現在ＰＤＥ４アイ
ソザイムの４種の既知のイソフォーム（サブタイプ）が存在し、更に更に上記に
記載したように７種のスプライス変種を含む。ＰＤＥ４ＤイソフォームｍＲＮＡ
は、好中球及び好酸球のような炎症性細胞中で発現し、そしてこれは、ＰＤＥ４
のＤ−選択的阻害剤が良好な臨床効力を、減少された副作用を伴なって与えるも
のであることが、当技術において示唆されている。ＰＤＥ４Ｄイソフォームの阻
害に対して選択性を示すニコチンアミド誘導体；国際特許出願公開ＷＯ９８／４
５２６８；並びにＰＤＥ４Ｄの選択的阻害剤であることが報告されているナフチ
リジン誘導体が記載されている；国際特許出願公開ＷＯ９８／１８７９６。これ
らの化合物は、それぞれ以下の式（０．０．５８）及び（０．０．５９）：
【００８５】
【化４０】 によって示すことができる。
【００８６】 多発性硬化症のようなＣＮＳ性疾患の治療に有用であることができるもう一つ
のニコチンアミド化合物が当技術において記載され；英国特許ＧＢ−２３２７６
７５；そしてヒトＰＤＥ４Ｂ２Ｂの触媒及びＨＡＲＢ部位の両方に等しい親和性
で結合するＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム誘導体が、当技術において記載され
ている；Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｈｕｍａｎ Ｔｙｐｅ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｓｔ
ａｔｅ ｂｙ （Ｒ，Ｒ）−（＋／−）−ｍｅｔｈｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌ−４
−［３−（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ
］−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１９）６８９４−６９０４，１９９８。
ニコチンアミド誘導体及びロリプラム誘導体は、それぞれ以下の式（０．０．６
０）及び（０．０．６１）：
【００８７】
【化４１】 によって示すことができる。
【００８８】 選択的ＰＤＥ４アイソザイムに関する更なる背景情報は、当技術において入手
可能な刊行物、例えば、Ｎｏｒｍａｎ，“ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ １
９９９”，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ９（８）１１０１−
１１１８，１９９９（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）；
ａｎｄ Ｄｙｋｅ ａｎｄ Ｍｏｎｔａｎａ，“Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｅｘｐ．
Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ８（９）１３０１−１３２５，１９９９
（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．）中に見出すことができ
る。
【００８９】 ３．０ 技術の現状の説明 １９９８年１０月１５日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９８／４５２６８
（Ｍａｒｆａｔ等）は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての活性を
有するニコチンアミド誘導体を開示している。これらの選択的阻害剤は、以下の
式（０．１．１）：
【００９０】
【化４２】 によって示される。
【００９１】 １９８９年８月２９日に発行された米国特許第４，８６１，８９１号（Ｓａｃ
ｃｏｍａｎｏ等）は、以下の式（０．１．２）：
【００９２】
【化４３】 の、抗鬱病剤として有用なカルシウム非依存性ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ
阻害剤として機能するニコチンアミド化合物を開示している。この特許において
開示されている典型的な化合物のニコチンアミド核は、Ｒ1基に直接結合し、こ
れは、１−ピリジル、１−（３−インドリル）エチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェ
ニル、１−（１−フェニルエチル）、又はメチル、メトキシ、塩素若しくはフッ
素によって、所望により一置換されているベンジルとして定義されている。Ｒ2
置換基は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル又は以下の式：
【００９３】
【化４４】 であり、式中、Ｙは、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；そしてＸは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ
ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ（
ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）−（メチルカルバモイル）又はＮ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）−（
ジメチルカルバモイル）である。
【００９４】 米国特許第４，６９２，１８５号（Ｍｉｃｈａｅｌｙ等）は、以下の式（０．
１．３）：
【００９５】
【化４５】 のもののような除草剤を開示し、式中、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、又はハロである。
【００９６】 欧州特許第ＥＰ５５０ ９００号（Ｊｅｓｃｈｋｅ等）は、以下の式（０．１
．４）：
【００９７】
【化４６】 の除草剤及び植物の線虫撲滅剤を開示し、式中、ｎは０−３であり；Ｒ1は、多
数の基から選択されるが、しかし通常Ｈ、６−ＣＨ3、又は５−Ｃｌであり；Ｒ2 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラル
キルであり；Ｒ１及びＲ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスル
ホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、又はアリールチ
オであり；そしてＲ4は、アルキルである。
【００９８】 欧州特許第ＥＰ５００ ９８９号（Ｍｏｌｌｎｅｒ等）は、以下の式（０．１
．５）：
【００９９】
【化４７】 のＡＣＥ阻害剤を開示し、式中、ｎは０−３であり；Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯ
Ｈ、ＮＨ2、ハロ、ＯＲ4、ＳＲ4、ＣＯＯＲ4、ＮＨＲ4、又はＮ（Ｒ4）2であり
、ここでＲ4は、低級アルキル、所望により置換されたアリール、又はアシルで
あり；Ｒ1は、ＯＨ、低級アルコキシ、所望により置換されたアリール低級アル
コキシ、アリールオキシ、又は二置換アミノであり；Ｒ2は、低級アルキル又は
アミノ低級アルキルであり；そしてＲ１及びＲ２は、ハロ、ＮＯ2、低級アルキ
ル、ハロ低級アルキル、アリール低級アルキル、又はアリールである。開示され
た特定の態様は、以下の式（０．１．６）：
【０１００】
【化４８】 のもののような化合物を含む。
【０１０１】 フランス特許第ＦＲ２．１４０．７７２号（Ａｒｉｅｓ）は、式（０．１．７
）：
【０１０２】
【化４９】 の、鎮痛剤、精神安定剤、解熱剤、抗炎症剤、及び抗リウマチ剤として用途を有
すると主張する化合物を開示し、式中、Ｒは、低級アルキル、トリハロメタン、
アルコキシ、及びハロから選択される１又は２個の置換基であり；Ｒ’は、Ｈ又
はアルキルであり；そしてＲ”は、水素又はアルキルである。
【０１０３】 日本特許出願公開特開平７−３０４７７５号（Ｏｔｓｕｋａ等）は、抗炎症、
免疫調節、鎮痛、解熱、抗アレルギー、及び抗鬱病作用を有する、ナフチリジン
及びピリドピラジン誘導体を開示している。更に開示されているものは、以下の
式（０．１．８）：
【０１０４】
【化５０】 の中間体であり、式中、Ｘは、ＣＨであることができ、そしてＲ及びＲ’は、そ
れぞれ低級アルキルである。
【０１０５】 上記の確認された特許及び公開された特許出願の開示に関連して、国際特許出
願公開ＷＯ９８／４５２６８（Ｍａｒｆａｔ等）の開示のみが、ＰＤＥ４アイソ
ザイムの阻害に関係していることは認識されるものである。技術の現状は、更に
本発明の式（１．０．０）のものと化学構造において完全に異なるが、しかし他
方、式（１．０．０）の化合物のものと同様な生物学的な活性を保有する化合物
に関する情報をも含んでいる。前記の情報を開示している代表的な特許及び公開
された特許出願を、更に以下に例示する。
【０１０６】 全て同一の１９９２年４月２日の優先権日付けを共有する、米国特許第５，５
５２，４３８号、第５，６０２，１５７号及び第５，６１４，５４０号（全てＣ
ｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎに）は、以下の式（０．１．９）：
【０１０７】
【化５１】 の化合物であり、そして式中に示すように命名される、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標
）と呼ばれる治療剤に関する。
【０１０８】 式（０．１．９）の化合物は、米国特許第５，５５２，４３８号の範囲に入り
、これは以下の式（０．１．１０）：
【０１０９】
【化５２】 の化合物の群を開示し、式中、Ｒ1＝−（ＣＲ4Ｒ5）rＲ6であり、ここでｒ＝０
であり、そしてＲ6＝Ｃ3-6シクロアルキルであり；Ｘ＝ＹＲ2であり、ここでＹ
＝Ｏであり、そしてＲ2＝−ＣＨ3であり；Ｘ2＝Ｏであり；Ｘ3＝Ｈであり；そし
てＸ4＝以下の部分的式（０．１．１０．１）：
【０１１０】
【化５３】 の分子であり、式中、Ｘ5＝Ｈであり；ｓ＝０であり；Ｒ１及びＲ２＝ＣＮであ
り；そしてＺ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ14であり、ここでＲ14＝Ｈである。米国特許第５，
６０２，１５７号及び第５，６１４，５４０号の開示は、米国特許第５，５５２
，４３８号のそれとは異なり、そしてお互いにＡＲＩＦＬＯ（登録商標）化合物
の場合ＣＮであるＲ3基の定義に関して異なる。ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）化合
物の好ましい塩の形態は、トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウムメタン塩で
あることが開示されている。
【０１１１】 米国特許第５，８６３，９２６号（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ等）は、ＡＲＩＦ
ＬＯ（登録商標）化合物の類似体、例えば、以下の式（０．１．１１）：
【０１１２】
【化５４】 のものを開示している。
【０１１３】 国際特許出願公開ＷＯ９９／１８７９３（Ｗｅｂｂ等）は、ＡＲＩＦＬＯ（登
録商標）及び関連する化合物の製造方法を開示している。国際特許出願公開ＷＯ
９５／００１３９（Ｂａｒｎｅｔｔｅ等）は、１９９３年６月２１日より以前に
、ロリプラムを低親和性で結合する形態に対するＩＣ50で割った、ロリプラムを
高親和性で結合するＰＤＥ ＩＶの触媒形態に対するＩＣ50に対する約０．１又
はそれ以上のＩＣ50比を有する化合物を特許請求しているが；しかし従属請求項
において、その範囲を、ＰＤＥ４阻害剤であることが分からない化合物に制限し
ている。
【０１１４】 国際特許出願公開ＷＯ９９／２０６２５（Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ）は、以下の式
（０．１．１２）：
【０１１５】
【化５５】 のＰＤＥ4及びＴＮＦ仲介疾患の治療に対するシパムフィリンの結晶質の多形の
形態を開示している。
【０１１６】 国際特許出願公開ＷＯ９９／２０２８０（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ等）は、ＰＤＥ４
阻害剤、例えば、式（０．１．１３）：
【０１１７】
【化５６】 の化合物の有効な量を投与することによる掻痒症の治療の方法を開示している。
【０１１８】 米国特許第５，９２２，５５７号（Ｐｏｎ）は、高濃度の低ＫｍのｃＡＭＰ特
異的ＰＤＥ４Ａ酵素の全長を安定して発現し、次にこれを強力なＰＤＥ４酵素阻
害剤を試験するために使用し、そして全細胞調製物中のｃＡＭＰ効力を高揚する
ことにおけるこれらの効力の評価順位を、破壊された細胞調製物中のホスホジエ
ステラーゼ活性を阻害するこれらの能力と比較する、ＣＨＯ−Ｋ１細胞系を開示
している。従来の技術において記載されている可溶性酵素阻害アッセイが、ｉｎ
ｖｉｖｏで作用する阻害剤の行動を反映していないことが見出された、と更に
記載している。次いで改良された可溶性酵素全細胞アッセイが開示され、これは
ｉｎ ｖｉｖｏで作用する阻害剤の行動を反映していると、記載している。少な
くとも４種の別個のＰＤＥ４イソフォーム又はサブタイプが存在し、そしてこの
それぞれのサブタイプが多くのスプライス変種を与え、これら自体が異なった細
胞内局在化及び阻害剤に対する親和性を示すことができることが更に開示されて
いる。
【０１１９】 上記の確認された特許及び公開された特許出願の開示に関連して、含まれる化
合物が、式（１．０．０）の化合物と同じＰＤＥ４の阻害の生物学的活性を保有
することは認識されるものである。然しながら、同時に、当業者は、従来の技術
において開示された前記の化合物の化学構造が、互いに別個であるだけでなく、
本発明の進歩性を有する化合物のそれとも同様に異なっていることを注目するも
のである。当技術の現状は、化学構造が式（１．０．０）のものと異り、そして
更に式（１．０．０）の化合物のものと同様なＰＤＥ４阻害活性を保有しない化
合物に関するなお更なる情報を含む。然しながら、従来の技術において開示され
たこのような化合物は、式（１．０．０）の化合物によって保有されるものと同
様な治療上、即ち、炎症性、呼吸器性及びアレルギー性疾患及び症状の治療の用
途をしばしば確かに有する。特にこれは、酵素のある種の阻害剤及びいわゆるロ
イコトリエン経路における受容体のアンタゴニストに対して適用可能である。こ
れは、特にロイコトリエンＬＴＢ4及びＬＴＤ4に関して事実である。従って、こ
の種の更なる情報を開示している代表的な特許及び公開された特許出願を以下に
記載する。
【０１２０】 アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ−１及び５−リポキシゲナーゼによっ
て代謝される。５−リポキシゲナーゼ経路は、ロイコトリエン（ＬＴ）の生産に
導き、これは好中球の凝集、脱顆粒化及び化走性；血管の浸透性；平滑筋の収縮
性；及びリンパ球に対するその効果によって炎症性反応に寄与する。システイニ
ルロイコトリエン、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4は、喘息の病因において重
要な役割を演じる。治療的介入の目標を与えるロイコトリエン経路の構成要素を
以下の図に例示する：
【０１２１】
【化５７】 従って、５−リポキシゲナーゼ経路の工程のいずれかで介入することが可能な
薬剤は、治療的処置に対する機会を得る。このような薬剤の一つの例は、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤、ＺＹＦＬＯ（登録商標）と呼ばれる治療剤ジロイトンで
あり、これは以下の式（０．１．１４）：
【０１２２】
【化５８】 によって示すことができる。
【０１２３】 もう一つのこのような薬剤は、ＬＴＤ4受容体アンタゴニスト、ＡＣＣＯＬＡ
ＴＥ（登録商標）と呼ばれる治療剤、ザフィルルカストであり、これは以下の式
（０．１．１５）：
【０１２４】
【化５９】 によって示すことができる。
【０１２５】 更なるこのようなＬＴＤ4受容体アンタゴニストは、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登
録商標）と呼ばれる治療剤、モンテルカストであり、これは、以下の式（０．１
．１６）：
【０１２６】
【化６０】 によって示すことができる。
【０１２７】 先に記載した治療上の目標は、ＬＴＢ4受容体であり、そして前記の受容体に
対するアンタゴニストの例は、以下の式（０．１．１７）：
【０１２８】
【化６１】 によって示すことができる治療剤、ＢＩＩＬ−２６０である。
【０１２９】 ＬＴＢ4受容体アンタゴニストである治療剤のもう一つの例は、以下の式（０
．１．１８）：
【０１３０】
【化６２】 によって示すことができるＣＧＳ−２５０１９ｃである。
【０１３１】 先に記載した技術の現状は、当業者に対して、本発明の進歩性を有する化合物
又はそのＰＤＥ４阻害活性並びに炎症性、呼吸器性及びアレルギー性疾患及び症
状の治療における、治療の用途及び治療指数において得られる有意な改良を開示
又は示唆するものではない。
【０１３２】 ４．０ 発明の概要 本発明は、以下の式（１．０．０）の化合物：
【０１３３】
【化６３】 又は医薬的に受容可能なその塩に関し； 式中： −ｊは、０又は１であり； −ｋは、０又は１であり； −ｍは、０又は１であり； −ｎは、１又は２であり； −Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）t−、ここにおいてｔは０、１、又は２であり
；或いは−Ｎ（Ｒ3）−であり； ここにおいて、 −Ｒ3は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−ＯＲ12；フェニル；又はベンジ
ルであり； −ＲA及びＲBは、それぞれ−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ3；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；又はベンジルからなる群から独立に
選択される一員であり；ここにおいて前記アルキル、シクロアルキル、フェニル
、又はベンジル分子は、それぞれ独立に０ないし３個の置換基Ｒ10で置換され； 但し、 上記の、そして全ての他の適用可能なＲA及びＲBの意味に対して、ＲA又はＲB の置換基としてのＲ10が、−ＯＲ12、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ12Ｒ13の意味を有する場合、Ｅの意味としての−ＯＲ12に対する前記−ＯＲ 12 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13の位置関係が、ビシナ
ルなものではないことを条件とし； ここにおいて、 −Ｒ10は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13；−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ13；−ＮＲ12Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ13；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ12Ｒ13からなる群から
選択される一員であり； ここにおいて、 −Ｒ12及びＲ13は、それぞれ−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニル；又は
ベンジルからなる群から独立に選択される一員であり；ここにおいて前記アルキ
ル、フェニル、又はベンジルは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される０ないし
３個の置換基で置換され； 或いは、 ＲA及びＲBは、ｍが１であることを条件として、いっしょに選択されて、以下
の式（１．１．０）：
【０１３４】
【化６４】 のスピロ分子を形成し； ここにおいて、 ｒ及びｓは、ｒ＋ｓの合計が少なくとも１であり、しかし５より大きくないこ
とを条件として、独立に０ないし４であり； そして、 −ＱAは、−ＣＨ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｏ−、及び−
Ｓ（＝Ｏ）t−から選択され、ここでｔは０、１、又は２であり；そして前記ス
ピロ分子は、ＱAを定義する−ＣＨ2−基の炭素原子を含むそのいずれもの一つ又
はそれ以上の炭素原子に関して、０ないし３個の置換基Ｒ10で置換され、ここで
Ｒ3及びＲ10は、上記で定義したような同じ意味を有し； 但し、 上記の、そして全ての他の適用可能なＲA及びＲBの意味に対して、ＲA又はＲB の置換基としてのＲ10が、−ＯＲ12、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ12Ｒ13の意味を有する場合、Ｅの意味としての−ＯＲ12に対する前記−ＯＲ 12 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13の位置関係が、ビシナ
ルなものではないことを条件とし； −ＲC及びＲDは、ＲC及びＲDの少なくとも一つが−Ｈでなければならないこと
以外は、上記でＲA及びＲBに対して定義した通りの同じ意味を有し、そしてこれ
らは、お互いに、そしてＲA及びＲBのものから独立に選択され； −ＺAは、 以下のもの からなる群から独立に選択される一員であり： −（ａ）飽和又は不飽和の縮合若しくは縮合されていない、環式又は二環式（
Ｃ3−Ｃ9）複素環基、これは、フラニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；
オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；モルホリニル
；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；ピラジニル
；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；
テトラゾリル；２，３−ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル；
１，３−ジヒドロイソ−ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インドリル；
インドリニル；イソインドリニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；４Ｈ−１−ベン
ゾピラニル；１Ｈ−２−ベンゾピラニル；クロマニル；イソクロマニル；キノリ
ニル；イソキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；キヌクリジニル；アザビシクロ［３．
３．０］オクタニル；１，３−ベンゾジオキソリル；３Ｈ−２，１−ベンゾオキ
サチオリル；ベンゾオキサゾリル；１，２−ベンゾイソオキサゾリル；２，１−
ベンゾイソオキサゾリル；１，２−ベンゾジチオリル；１，３−ベンゾジチオリ
ル；ベンゾチアゾリル；１，２−ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；
インダゾリル；１，４−ベンゾジオキサニル；４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニ
ル；２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；１，４−ベンゾチアジニル；１，２−
ベンゾチアジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；フタラジニル；シンノリニ
ル；１，２，３−ベンゾチアジアゾリル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾ−チアジア
ジニル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾ−オキサジアジニル；ベンゾオキシトリアジ
ニル；１，２，３−ベンゾトリアジニル；１，２，４−ベンゾトリアジニル；及
びベンゾテトラジニルからなる群から選択される一員であり； ここにおいて前記複素環基は、そのいずれもの一つ又はそれ以上の窒素原子に
関して０又は１個のＲ9置換基によって置換され、ここにおいて、 −Ｒ9は、−Ｈ；及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から独立に選択され
； 更にここにおいて、前記複素環基は、そのいずれもの一つ又はそれ以上の炭素
原子に関して０−３個のＲ16置換基によって置換され、ここにおいて、 −Ｒ16は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキル；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＮＯ2；−ＮＲ12Ｒ1 3 ；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；フェニル；及びベンジルからなる
群から独立に選択され；ここにおいてＲ12及びＲ13は、上記で定義した通りの同
じ意味を有し；そしてここにおいて前記アルキル、アルコキシ、又はシクロアル
キルは、それぞれ０−３個のＲ18置換基で独立に置換され； ここにおいて、 −Ｒ18は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；−ＣＦ3；−ＮＲ12Ｒ13；及び
フェニルからなる群から独立に選択され；ここにおいてＲ12及びＲ13は、上記で
定義した通りの同じ意味を有し； そして更にＺAは、 −（ｂ）単環−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル分子；シクロペンテニル、シクロ
ヘキセニル、及びシクロヘプテニルからなる群から選択される一員である単環−
（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル；或いはノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシ
クロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ
［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エニル、ビシ
クロ［２．２．２］オクト−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シ
クロデカニル、及びアダマンタニルからなる群から選択される一員である二環−
（Ｃ7−Ｃ10）シクロアルキル又は−（Ｃ7−Ｃ10）シクロアルケニル分子であり
；ここにおいて前記単環−及び二環−シクロアルキル分子は、０−３個のＲ16置
換基で独立に置換され、ここにおいてＲ16は、上記で定義した通りの同じ意味を
有し； そしてなお更にＺAは、 −（ｃ）０ないし３個の置換基Ｒ4により置換されたフェニル又はピリジルで
あり、 ここにおいて、 −Ｒ4は、 以下のもの からなる群から独立に選択される一員であり： −（１）−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12；−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ12；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13；−ＯＣ（
＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12；−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ12；−ＮＲ14Ｓ（＝Ｏ）pＲ12；及び−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ12Ｒ13；ここにお
いてｐは、０、１、又は２であり、そしてＲ12及びＲ13は、上記で定義した通り
の同じ意味を有し； ここにおいて、 −Ｒ14は、−Ｈ；−ＣＨ3；及び−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され； そして更にＲ4は、 −（２）独立に−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり
、ここにおいて上記のＲ4の定義中の−ＯＲ12のＲ12は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルの意味を有し；ここにおいて前記アルキル又はアルコキシは、０−３個の置換
基−Ｆ若しくは−Ｃｌ；又は０若しくは１個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカ
ルボニル−；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−；又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカ
ルボニルオキシ−で、それぞれ独立に置換され； そしてなお更にＲ4は、 −（３）独立にフェニル；ベンジル；或いはフラニル；テトラヒドロフラニル
；オキシエタニル；チエニル；テトラヒドロチエニル；ピロリル；ピロリジニル
；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリジニル
；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イソチアゾリジニル；ピラゾ
リル；ピラゾリジニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；イ
ミダゾリジニル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペ
リジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；ピラニ
ル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル
；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；２−Ｈ−クロメニ
ル；クロマニル；ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル
；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニ
ル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；及びプリ
ニルからなる群から選択される複素環分子であり；ここにおいて前記フェニル、
ベンジル、又は複素環分子は、０ないし２個の置換基Ｒ10でそれぞれ独立に置換
され、ここにおいてＲ10は、上記で定義した通りの同じ意味を有し； 或いは、 ＺAがフェニルとして選択された場合、隣接する炭素上のＲ4は、これらが結合
している炭素原子及びこれらと離れたフェニル環といっしょに選択されて、２，
３−ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インドリル；インドリニル；イソイン
ドリニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；４Ｈ−１−ベンゾピラニル；１Ｈ−ベン
ゾピラニル；クロマニル；イソクロマニル；キノリニル；イソキノリニル；１，
２，３，４−テトラヒドロキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リニル；１，３−ベンゾジオキソリル；３Ｈ−２，１−ベンゾオキサチオリル；
ベンゾオキサゾリル；１，２−ベンゾイソオキサゾリル；２，１−ベンゾイソオ
キサゾリル；１，２−ベンゾジチオリル；１，３−ベンゾジチオリル；ベンゾチ
アゾリル；１，２−ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル
；１，４−ベンゾジオキサニル；４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル；２Ｈ−１
，４−ベンゾオキサジニル；１，４−ベンゾチアジニル；１，２−ベンゾチアジ
ニル；キナゾリニル；キノキサリニル；フタラジニル；シンノリニル；１，２，
３−ベンゾチアジアゾリル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジニル；２Ｈ−
１，２，４−ベンゾオキサジアジニル；ベンゾオキサトリアジニル；１，２，３
−ベンゾトリアジニル；１，２，４−ベンゾトリアジニル；及びベンゾテトラジ
ニルからなる群から選択される一員を含むベンゼン核縮合複素環分子を形成し； −ＺBは、フェニル；ピリジル；ピリミジニル；イミダゾリル；シクロペンチ
ル；シクロヘキシル；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルナニル、
ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］
オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オク
ト−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−７−エニル、ビシクロ［３．
３．１］ノナニル、又はアダマンタニルであり； −Ｒ1及びＲ2は、それぞれ−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＲ12；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ1 2 ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｒ13；及び−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ12Ｒ13からなる群から独立
に選択される一員であり；ここにおいてｐは、０、１、又は２であり；そしてＲ 12 及びＲ13は、上記で定義した通りの同じ意味を有し； Ｅは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ヒド
ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｓ（
＝Ｏ）2Ｒ13；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ12Ｒ13からなる群から選択され；ここにお
いてＲ12及びＲ13は、上記で定義した通りの同じ意味を有し； そして、 −Ｒ7及びＲ8は、それぞれ−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−Ｎ
Ｒ12Ｒ13；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；フェニル；ベンジル；又は
ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イ
ミダゾリル；ピリジニル；テトラゾリル；インドリル；及びベンゾイミダゾリル
からなる群から選択される複素環分子からなる群から独立に選択され；ここにお
いて前記フェニル、ベンジル、又は複素環分子は、それぞれ０ないし２個の置換
基Ｒ10で独立に置換され、ここにおいてＲ10は、上記で定義した通りの同じ意味
を有し； −ｊ若しくはｋが１であるか、又はｊ及びｋの両方が同時に１である場合、式
（１．０．０）の化合物はＮ−オキシドの形態である。
【０１３５】 本発明は、更に式（１．０．０）の化合物の次のもの：（ａ）ロイコトリエン
生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、並びにジロイトン；
ＡＴＢ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；
Ａｂｏｔｔ−８５７６１；式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−
２−アルキルスルホンアミド；式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノールヒドラゾン；式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３
８を含むメトキシテトラヒドロピランの群；式（５．２．１２）の化合物ＳＢ−
２１０６６１及びこれが属する群；Ｌ−７３９，０１０芽属するピリジニル−置
換２−シアノナフタレン化合物の群；Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキ
ノリン化合物の群；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹｘ１００５が属す
るインドール及びキノリン化合物の群からなる群から選択される、５−リポキシ
ゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；（ｂ）Ｌ−６５１，３
９２が属するフェノチアジン−３−オン群の化合物；ＣＧＳ−２５０１９ｃが属
するアミジノ化合物の群；オンタゾラストが属するベンゾオキサゾールアミンの
群；ＢＩＩＬ２８４／２６０が属するベンゼンカルボキシイミドアミドの群；並
びにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベル
ルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカ
スト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹｘ７１９５が属する化合物の群からな
る群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4 に対する受容体アンタゴニスト；（ｃ）ＰＤＥ４阻害剤；（ｄ）５−リポキシゲ
ナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬ
ＡＰ）アンタゴニスト；（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び血小板活
性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストの二重阻害剤；（ｆ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、
ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）；（ｇ）セ
チリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール
、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミン性Ｈ1受容体アン
タゴニスト；（ｈ）胃保護性Ｈ2受容体アンタゴニスト；（ｉ）プロピルヘキセ
ドリン、フェニレフェリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリ
ン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、
塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチールノルエピネフリンを含む、充血除去性
の使用に対する経口又は局所投与される、α1−及びα2−アドレナリン受容体ア
ゴニスト血管収縮神経交感神経刺激剤；（ｊ）α1−及びα2−アドレナリン受容
体アゴニストの、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤との組み合わせ；（
ｋ）臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレ
ンゼピン；及びテレンゼピンを含む抗コリン作用性剤；（ｌ）メタプロテレノー
ル、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、
ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテ
ロールメシラート、及びピルブテロールを含むβ1−ないしβ4−アドレナリン受
容体アゴニスト；（ｍ）テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタ
ニン；（ｎ）ナトリウムクロモグリケート；（ｏ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ
２、及びＭ３）アンタゴニスト；（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；ロフ
ェコキシブを含むＣＯＸ−２選択的阻害剤；及び一酸化窒素ＮＳＡＩＤ；（ｑ）
擬似インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；（ｒ）シクレソニド；（ｓ）プ
レドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、及びモ
メタゾンフロエートを含む全身性副作用を減少した吸入用グルココルチコイド；
（ｔ）トリプターゼ阻害剤；（ｕ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト
；（ｖ）内因性炎症本体に対して活性なモノクローナル抗体；（ｗ）ＩＰＬ ５
７６；（ｘ）エタネルセプト、インフリキシマブ、及びＤ２Ｅ７を含む抗腫瘍壊
死因子（ＴＮＦα）剤；（ｙ）レフルノミドからなる群から選択されるＤＭＡＲ
Ｄ；（ｚ）ＴＣＲペプチド；（ａａ）インターロイキン転換酵素（ＩＣＥ）阻害
剤；（ｂｂ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｃｃ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着
分子阻害剤；（ｄｄ）カテプシン；（ｅｅ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｆｆ）グ
ルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｇｇ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−
受容体アンタゴニスト；（ｈｈ）各種の疎水性基を伴なうオーロチオ基の形態の
金；（ｉｉ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリン、及びメトト
レキセート；（ｊｊ）抗痛風剤例えばコルヒチン；（ｋｋ）キサンチンオキシダ
ーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；（ｌｌ）尿酸尿症剤、例えばプロベネシッ
ド、スルフィンピラゾン、及びベンゾブロマロン；（ｍｍ）抗腫瘍剤、特にビン
ブラスチン及びビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む細胞分裂阻害
剤；（ｎｎ）成長ホルモン分泌促進剤；（ｏｏ）マトリックスメタロプロテアー
ゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、即ちストロメリシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ並
びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２
（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（Ｍ
ＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメリシン−３（
ＭＭＰ−１１）；（ｐｐ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｑｑ
）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｒｒ）線維芽細胞増殖因子、例えば塩基
性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；（ｓｓ）顆粒球マクロファージコロニー刺
激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｔｔ）カプサイシン；（ｕｕ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；
ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；及びＤ−４４１８からなる群から選択さ
れるタキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体アンタゴニスト；（ｖｖ）ＵＴ−７７及び
ＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；からなる群から
選択される一つ又はそれ以上の一員との組み合わせに関する。
【０１３６】 本発明は、更にヒトの好酸球の活性化及び顆粒減少化をその役割として制御す
るＰＤＥ４アイソザイムによって仲介される疾病、疾患又は症状にかかった患者
の治療の方法に関し、前記の治療を必要とする前記の患者に、治療的に有効な量
の先に記載したような式（１．０．０）の化合物を投与することを含む。同様に
、本発明は、更にこのような治療的処置に使用される、先に記載したような式（
１．０．０）の化合物を、医薬的に受容可能な担体と共に含む医薬組成物に関す
る。
【０１３７】 本発明は： −種類、病因、又は病理を問わない喘息；或いはアトピー性喘息；非アトピー
性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支炎性ＩｇＥ仲介喘息；気管支喘息
；体質性喘息；真性喘息；病理学的障害によって起こされる内因性喘息；環境的
要素によって起こされる外因性喘息；未知の又は不明な原因の体質的喘息；非ア
トピー性喘息；気管支炎性喘息；肺気腫性喘息；運動誘発性喘息；職業性喘息；
細菌、真菌、原虫又はバクテリア感染によって起こされる感染性喘息；非アレル
ギー性喘息；初期喘息；乳児喘鳴症候群からなる群から選択される一員である喘
息； −慢性又は急性気管支狭窄；慢性気管支炎；小気道閉塞症；及び気腫； −種類、病因、又は病理を問わない閉塞性又は炎症性気道疾患；或いは喘息；
塵肺症；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；それに伴なう慢性
気管支炎、肺気腫又は呼吸困難症を含むＣＯＰＤ；不可逆性進行性気道閉塞を特
徴とするＣＯＤＰ；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物治療の結果
の気道過活動の追発からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症性気道
疾患； −種類、病因、又は病理を問わない塵肺症；或いはアルミニウム症又はボーキ
サイト作業員病；炭粉症又は鉱夫喘息；石綿症又はスチーム配管工喘息；石粉症
又はケイ肺病；ダチョウの羽の粉塵を吸入することにより起こるタイローシス；
鉄粒子の吸引によって起こる鉄症；ケイ粉症又は研磨工病；綿花肺症又は綿花粉
喘息；或いはタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症； −種類、病因、又は病理を問わない気管支炎；或いは急性気管支炎；急性咽頭
気管気管支炎；アラヒン酸性気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎
；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；増殖性気管支炎；ブドウ球菌又は連鎖
球菌性気管支炎；及び肺胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管
支炎； −種類、病因、又は病理を問わない気管支拡張症；或いは円柱性気管支拡張症
；嚢状気管支拡張症；紡錘性気管支拡張症；毛細管性気管支拡張症；嚢腫性気管
支拡張症；乾性気管支拡張症；及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選択され
る一員である気管支拡張症； −季節性アレルギー性鼻炎；又は多年性アレルギー性鼻炎；或いは種類、病因
、又は病理を問わない静脈洞炎；或いは化膿性又は非化膿性静脈洞炎；急性又は
慢性静脈洞炎；及び篩骨、前頭、顎骨、又は頂骨静脈洞炎からなる群から選択さ
れる一員である静脈洞炎； −種類、病因、又は病理を問わないリウマチ様関節炎；或いは急性関節炎；急
性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節炎；感染性関節炎；ライム病性
関節炎；リウマチ様関節炎；乾癬性関節炎；及び脊椎関節炎からなる群から選択
される一員であるリウマチ様関節炎； −痛風、並びに炎症に伴なう熱及び疼痛； −種類、病因、又は病理を問わない好酸球関連疾患；或いは好酸球増加症；肺
好酸球浸潤症；レフレル症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増加症；気
管支肺炎性アスペルギルス症；アスペルギローマ；肉芽腫含有好酸球症；アレル
ギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発性関節炎（
ＰＡＮ）；及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球
関連疾患； −アトピー性皮膚炎；又はアレルギー性皮膚炎；或いはアレルギー性又はアト
ピー性湿疹； −種類、病因、又は病理を問わない蕁麻疹；或いは免疫仲介蕁麻疹：補体仲介
蕁麻疹；蕁麻疹発生物質誘導蕁麻疹；物理剤誘導蕁麻疹；ストレス誘導蕁麻疹；
特発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性浮腫；コリン作用性蕁麻疹；常
染色体上の優性遺伝子型又は後天性型の寒冷蕁麻疹；接触蕁麻疹；巨大蕁麻疹；
及び丘疹性蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹； −種類、病因、又は病理を問わない結膜炎；或いは照射性結膜炎；急性カタル
性結膜炎；急性感染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カ
タル性結膜炎；化膿性結膜炎；及び春季結膜炎からなる群から選択される一員で
ある結膜炎； −種類、病因、又は病理を問わないブドウ膜炎；或いはブドウ膜の全て又は一
部の炎症；前ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜
炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体非原性ブドウ膜炎；後ブドウ膜炎；脈絡膜炎
；及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎； −乾癬； −種類、病因、又は病理を問わない多発性硬化症；或いは原発性進行性多発性
硬化症；及び再発性弛張性多発性硬化症からなる群から選択される一員である多
発性硬化症； −種類、病因、又は病理を問わない自己免疫性／炎症性疾患；或いは自己免疫
性血液学的疾患；溶血性貧血；再生不良性貧血；純赤色細胞性貧血；特発性血小
板減少性紫斑；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェゲナー肉芽腫症
；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スチーブンス−ジョンソン症候群
；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分
泌性オプタモパシー；グレーブ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎
；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病又はＩ型真性糖尿病；前ブドウ膜炎；肉芽
腫性又は後ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；流行性角結膜炎；びまん性間質性肺線維
症又は間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフロ
ーゼ症候群を伴なう又は伴なわない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフロ
ーゼ症候群；最小変化腎症；炎症性／高増殖性皮膚疾患；乾癬；アトピー性皮膚
炎；接触皮膚炎；アレルギー性接触皮膚炎；良性家族性天疱瘡；天疱瘡性狼瘡；
落葉性天疱瘡；及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫
性／炎症性疾患； −器官移植に続く同種移植片拒絶反応の防止； −種類、病因、又は病理を問わない炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；或いは潰瘍性大
腸炎（ＵＣ）；コラーゲン性大腸炎；ポリープ様大腸炎；経壁性大腸炎；及びク
ローン病（ＣＤ）からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患； −種類、病因、又は病理を問わない敗血病性ショック；或いは腎不全；急性腎
不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒性悪液質；心臓性悪液
質；副腎性悪液質又はアジソン病；癌性悪液質；及びヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）による感染後の悪液質からなる群から選択される一員である敗血病性ショ
ック； −肝損傷； −肺高血圧；及び低酸素症誘導の肺高血圧； −骨喪失疾患；一次骨粗鬆症；及び二次骨粗鬆症； −種類、病因、又は病理を問わない中枢神経系疾患；或いは鬱病；パーキンソ
ン病；学習及び記憶障害；遅発性ジスキネジー；薬物依存症；脳動脈硬化性痴呆
；並びにハンチントン舞踏病、ウイルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴なう痴
呆からなる群から選択される一員である中枢神経系疾患； −感染、特にＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイル
ス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ及
びＨｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘを含むヘルペスウイルスからなる群から選択さ
れる一員であるウイルスを含む、ウイルスによる感染、ここにおいてこのような
ウイルスは、その宿主中のＴＮＦ−αの生産を増加するか、又はここにおいてこ
のようなウイルスは、その宿主のＴＮＦ−α中の上方調節に対して感受性であり
、その複製又は他の重大な活性が逆に影響するような上記感染； −酵母及び真菌感染、例えば真菌性髄膜炎、ここにおいて前記酵母及び真菌が
、制約されるものではないが、ポリミキシン例えばポリマイシンＢ；イミダゾー
ル、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾー
ル；トリアゾール例えばフルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアムホテリ
シン例えばアムホテリシンＢ及びリポゾーム性アムホテリシンＢを含む、特に全
身性酵母及び真菌感染の治療に対して選択された他の薬剤と共に投与された場合
、宿主中のＴＮＦ−αによる上方調節又はＴＮＦ−α生産の顕在化に対して感受
性である、前記感染；並びに −虚血再潅流障害；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫症；慢性リンパ性白血病
；ＨＩＶ感染；紅斑性狼瘡；腎及び輸尿管疾患；泌尿生殖器及び胃腸管疾患；及
び前立腺疾患； からなる疾病、疾患及び症状の群から選択される一員またはこれらを治療又は予
防することにおいて有用な、先に記載したような式（１．０．０）の化合物を含
むＰＤＥ４アイソザイム阻害剤に関する。
【０１３８】 特に、式（１．０．０）の化合物は、（１）関節炎症、慢性リウマチ性関節炎
、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎
、皮膚炎及びクローン病を含む炎症性疾患及び症状；（２）喘息、急性呼吸窮迫
症候群、慢性肺炎症性疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、及びケイ粉症を含
む呼吸器疾患及び症状；（３）敗血症、敗血性ショック、内毒性ショック、グラ
ム陰性敗血症、毒性ショック症候群、細菌、ウイルス又は真菌感染による熱及び
筋痛症、並びにインフルエンザを含む感染性疾患及び症状；（４）自己免疫性糖
尿病、全身性紅斑性狼瘡、移植片に対する宿主の反応、同種移植片拒絶反応、多
発性硬化症、乾癬、及びアレルギー性鼻炎を含む免疫性疾患及び症状；（５）骨
吸収疾患；再潅流損傷；感染又は悪性腫瘍に対する二次性悪液質；ヒト後天性免
疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、又はＡＩＤ
Ｓ関連症候群（ＡＲＣ）に対する二次性悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；
１型真性糖尿病；及び白血病を含む他の疾患及び症状の治療において有用である
。
【０１３９】 発明の詳細な説明 ５．０ 化合物 本発明は、選択的ＰＤＥ４阻害剤として生物学的に活性であり、そして従って
全面的に拡がり、そして衰弱させる疾患である喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療
において特に有用である新奇な化合物の群に関する。この化合物の新奇な群は、
以下の式（１．０．０）によって示される：
【０１４０】
【化６５】 上記の式（１．０．０）において、ｊは０又は１であり、そしてｋは０又は１
であり、この両者は、独立した基準で選択される。ｊ及びｋの両者が０として選
択された場合、得られる本発明の化合物はピリミジンであり、これは、前記の化
合物の好ましい構成である。ｊ及びｋ、又は両者の意味は、更に１として選択す
ることができ、この場合得られる化合物は、窒素酸化物の形態である（Ｎ−オキ
シド）。
【０１４１】 式（１．０．０）の化合物は、更に−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ3）−；又は−Ｓ（＝Ｏ
）t−の意味を有する架橋分子Ｗによって特徴付けられ、ここでｔは、０、１又
は２であり、そしてＲ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコ
キシ、ヒドロキシ、フェニル、又はベンジルである。Ｗが、−Ｏ−の意味を有す
ることが好ましく、そしてこれが−Ｓ（＝Ｏ）t−の意味を有する場合、スルホ
ニル架橋分子が得られるように、ｔが２であることが好ましい。
【０１４２】 分子Ｅは、式（１．０．０）の化合物の右手末端を形成し、そしてこの全体構
造の重要な側面である。好ましくは、Ｅは、−Ｈ；−Ｆ；又は−ＯＨである。 ＲA及びＲBが、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルの
意味を有する場合、前記のアルキル又はシクロアルキル分子は、０ないし３個の
置換基Ｒ10で置換することができる。ＲA及び／又はＲBがＲ10で置換され、そし
てＲ10の意味が、Ｒ12がＨである−ＯＲ12として定義される場合、得られる−Ｏ
Ｈ置換基は、この及び全ての他の適用可能なＲA及びＲBの意味に対して、置換基
Ｒ10を定義する前記の−ＯＨの、Ｅが−ＯＲ12であり、そしてＲ12がＨであるＥ
の意味である対応する−ＯＨラジカルとの位置関係は、ビシナルなもの以外であ
ることを条件とする。言い換えれば、Ｅが−ＯＨの意味を有し、そして分子−［
ＲA−Ｃ−ＲB］m−に関して、ｍが１であり、そしてＲA及び／又はＲBが−ＯＨ
で置換されている場合、得られる二つの−ＯＨ置換基は、隣接する炭素原子に結
合する、即ちビシナルであることができない。この条件は、−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、又はいっしょに選択されて、形成された
式（１．１．０）のスピロ分子として定義されたＲA及びＲBに対して適用する。
フェニル又はベンジルとしてのＲA及びＲBの意味は、先に記載した条件に入る適
用可能な意味ではない。
【０１４３】 式（１．０．０）の化合物の左手側のＺA分子に関して、前記の分子の意味の
一つは、フラニル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チ
アゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；
イミダゾリル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；トリアゾリル；テト
ラゾリル；インドリル；ベンゾ［ｂ］フラニル；ベンゾチエニル；１−Ｈ−イン
ダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル
；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニ
ル；及びキノキサリニルからなる群から選択される一員である飽和又は不飽和の
環式若しくは二環式（Ｃ3−Ｃ9）複素環として定義される。ピリジルがこの複素
環基のリストに引用されていないことは注目されるものである。
【０１４４】 “ピリジル”が、−（ａ）で定義された前記の複素環基の意味に含まれていな
い理由は、ピリジルの態様が、−（ｃ）で定義されるＺA分子の意味の中に含め
ることができるためであり、これは、この好ましい亜属の範囲を区別することを
可能にする。従って、ＺA分子の−（ａ）の意味で引用される複素環基は、０−
３個のＲ16置換基で置換され；一方ＺA分子の−（ｃ）の意味では、前記のピリ
ジル基は、０−３個のＲ4置換基で置換される。
【０１４５】 ＺA分子の−（ａ）の意味の式（１．０．０）の化合物の好ましい態様は、フ
ラニル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；イミダゾリル；ピリミジニル；インドリル；１−Ｈ−インダゾ
リル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；及びキノ
リニルである。
【０１４６】 当技術において通常使用される命名法に従って行われた本明細書中の複素環基
の命名において、特に構造異性体、即ち、含まれる異種原子が環中の二つ又はそ
れ以上の異なった環中の位置を占めることができる場合に関して注意を払わなけ
ればならない。構造異性体のあるもの、例えば−Ｏ−及び−Ｎ−異種原子がそれ
ぞれ環の１，３及び１，２位を占めるオキサゾール及びイソオキサゾールは、異
なった名称を有する。チアゾール及びイソチアゾールに関する状況も類似である
。然しながら、他の場合、構造異性体間又はその中で区別する異なった名称が使
用できない。例えば、オキサジアゾールは、１，２，４−オキサジアゾール又は
１，３，４−オキサジアゾールの意味を有することができる。本明細書中で使用
される場合、“オキサジアゾール”は、１，２，４−オキサジアゾール又は１，
３，４−オキサジアゾールのいずれか、或いは適用可能な場合両方を意味するこ
とを意図している。
【０１４７】 ベンゼン環縮合型の態様は、ＺAが、２，３−ベンゾフラニル；２，３−ジヒ
ドロベンゾ−フラニル；１，３−ジヒドロイソ−ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］
チエニル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；２Ｈ−１−ベンゾピ
ラニル；４Ｈ−１−ベンゾピラニル；１Ｈ−２−ベンゾピラニル；クロマニル；
イソクロマニル；キノリニル；イソキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ
−キノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル；１，３−ベン
ゾジオキソリル；３Ｈ−２，１−ベンゾオキサチオリル；ベンゾオキサゾリル；
１，２−ベンゾイソオキサゾリル；２，１−ベンゾイソオキサゾリル；１，２−
ベンゾジチオリル；１，３−ベンゾジチオリル；ベンゾチアゾリル；１，２−ベ
ンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル；１，４−ベンゾジオ
キサニル；４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル；２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ニル；１，４−ベンゾチアジニル；１，２−ベンゾチアジニル；キナゾリニル；
キノキサリニル；フタラジニル；シンノリニル；１，２，３−ベンゾチアジアゾ
リル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾ−チアジアジニル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾ
−オキサジアジニル；ベンゾオキサトリアジニル；１，２，３−ベンゾトリアジ
ニル；１，２，４−ベンゾトリアジニル；及びベンゾテトラジニルからなる群か
ら選択される一員であるものである。
【０１４８】 本明細書中の記載において、いかなる一定の構造異性体の完全な名称、例えば
“１，２，４−オキサジアゾリル”が一般的に記載される。然しながら、便宜上
しばしば、そして通常一般名、例えば“オキサジアゾリル”を使用することがで
きる。この場合、使用される一般名、例えば“オキサジアゾリル”の意図する意
味は、例えばこの場合“１，２，４−オキサジアゾリル”及び“１，３，４−オ
キサジアゾリル”である、可能な構造異性体の形態の全てを含むことは了解され
るものである。
【０１４９】 前記のＺA上の所望による置換基Ｒ16は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ12；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＮＯ2；−ＮＲ12Ｒ13；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルアミノ；フェニル；及びベンジルからなる群から選択される一員であり
；ここでＲ12及びＲ13は、上記で定義された通りの同じ意味を有し；そしてここ
で前記のアルキル、アルコキシ又はシクロアルキルは、それぞれ０−３個のＲ18 置換基で独立に置換されている。
【０１５０】 ＺA分子が置換されている本発明のこれらの好ましい態様において、ただ一つ
のこのような置換基Ｒ16が存在し、そしてこれは、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＨ3；−
ＯＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12；−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲ12；−シクロプロピル；又は−ＮＨ2であり；ここでＲ12は、−ＣＨ3；−
ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨ（ＣＨ3）2；又は−Ｃ（ＣＨ3）3であ
る。先に記載したようなＲ16を含むこのような好ましい態様に関して、メチル、
イソ−プロピル、メトキシ、及びシクロプロピル分子は、好ましくは−Ｆ；−Ｃ
Ｆ3；及び−ＮＨ2からなる群から独立に選択される単一の置換基であるＲ18で更
に置換することができる。
【０１５１】 ＺA分子の−（ｃ）の意味による式（１．０．０）の化合物の他の好ましい態
様は、フェニル及びピリジル基を含む。 本発明の化合物、並びにこれに関する他の式及び部分式に関して本明細書中で
使用される場合、その一つ又はそれ以上の窒素原子の成分がＮ［→（Ｏ）］とし
て示される場合、これ又はこれらは、前記の窒素原子の所望による窒素酸化物の
形態を含む。一つより多いこのような窒素酸化物の形態が存在する場合、これら
は互いに独立に選択される。更に、前記の窒素酸化物の形態は、更に“Ｎ→（Ｏ
）ｊ”又は“Ｎ→（Ｏ）ｋ”として示すことができることは認識されるものであ
り、ここでｊ及びｋは、これらがちょうど式（１．０．０）におけるように０又
は１である。
【０１５２】 ＺA分子がフェニル又はピリジル基である場合、これは、０−３個のＲ4置換基
で置換することができる。置換基Ｒ4が利用可能な炭素原子のみに結合され、そ
してＲ4は、実質的に所望による置換基であるが、しかしこのような置換基が一
度に３個まで存在することができることは了解されるものである。
【０１５３】 Ｒ4は、特に、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12；−Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ12；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ12Ｒ13；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ12；−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＮＲ14Ｓ（＝Ｏ）pＲ12；及び−Ｓ（＝Ｏ
）pＮＲ12Ｒ13から選択される一員であり；ここでｐは、０、１、又は２であり
、そしてＲ12及びＲ13は、上記で定義した通りの同じ意味を有する。Ｒ14は、次
に−Ｈ；−ＣＨ3；−ＣＨ2ＣＨ3；イソ−プロピル；及びｔｅｒｔ−ブチルから
選択される。
【０１５４】 式（１．０．０）の化合物の好ましい態様において、一つ又は二つのＲ4置換
基が存在し、これは、好ましくは−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＮＯ2；−ＯＣＨ3；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2；−Ｎ（ＣＨ3）2；又は−ＮＨＳ（＝Ｏ
）2ＣＨ3の意味を有する。
【０１５５】 本発明の化合物のなお更に好ましい態様において、ＺAがフェニルとして選択
され、隣接する炭素原子の二つのＲ4置換基が、これらが結合している炭素原子
及びこれらがその一部であるフェニル環といっしょに選択されて、ベンゼン環縮
合複素環を形成する。Ｒ4を定義するベンゼン環縮合複素環分子の命名において
、隣接する炭素原子に二つのＲ4置換基が結合しているＺAを定義するフェニル環
は、全体の分子のベンゼン環縮合部分として名称に含まれることは更に了解され
るものである。従って、本発明のこれらの態様においてＲ4を定義し、そして従
って更に最終的に前記の態様のＺAを定義するベンゼン環縮合複素環分子は、以
下に引用されたもの：
【０１５６】
【化６６】
【０１５７】
【化６７】
【０１５８】
【化６８】 からなる群から選択される一員を含む。式中“*”は、関係する基の、式（１．
０．０）の化合物の残りの部分の分子Ｗへの結合点を示す記号であり；そしてＲ 9 及びＲ16は、上記で定義した通りの同じ意味を有する。示された基は、式（１
．０．０）の化合物の好ましい態様の一部を形成する。
【０１５９】 Ｒ4がベンゼン環縮合複素環分子である本発明の更に好ましい態様において、
Ｒ4、そして従ってＺAは、インドリル；キノリニル；１，３−ベンゾジオキソリ
ル；ベンゾオキサゾリル；１，３−ベンゾチオリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾ
イミダゾリル；及び１，４−ベンゾジオキサニルの意味を有する。
【０１６０】 式（１．０．０）の残った置換基は、Ｒ7及びＲ8であり、これらは、独立に−
Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＮＲ12Ｒ13；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキルアミノ；フェニル；ベンジル；又はピロリル；オキサゾリル；チア
ゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；テト
ラゾリル；インドリル；及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択される複素
環分子であり；ここで前記フェニル、ベンジル、又は複素環分子は、それぞれ０
ないし２個の置換基Ｒ10で独立に置換され、ここでＲ10は、上記で定義した通り
の同じ意味を有する。
【０１６１】 式（１．０．０）の化合物の好ましい態様において、Ｒ7及びＲ8は、−Ｈ；−
ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；又は−ＮＨ2の意味を有する。 本明細書中で使用される“−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル”、“−（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル”、“−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”及び“−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”、並びに
これらの同等の変形の表現は、これらの脂肪族基の分枝鎖、並びに直鎖配座を含
むことを意図している。従って、上記に引用した表現は、直鎖体のメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルに加えて、分
枝鎖体のイソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
イソ−ペンタン（２−メチルブタン）、２−メチルペンタン、３−メチルペンタ
ン、１−エチルプロパン、及び１−エチルブタンを含む。上記に引用した表現の
意味は、更にこれらが置換されているか否かに関わらず適用されることを意図し
ている。従って、“フッ素化−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル”の表現は、ｎ−プロピル
及びイソ−プロピル脂肪族の各種のフッ素化された種を包含することを意図して
いる。
【０１６２】 本明細書中で使用される“−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル”及び“−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル”、並びにこれらの同等な変形は、“アルキル”が上記で定義した通りで
あるＯ−アルキル基を含むことを意図している。
【０１６３】 式（１．０．０）の化合物は、キラル中心を有することができ、そして従って
異なった鏡像異性体の形態で存在する。本発明は、式（１．０．０）の化合物の
全ての光学異性体及び立体異性体、並びに前記の光学異性体及び立体異性体のラ
セミ体及び非ラセミ体混合物に関する。
【０１６４】 式（１．０．０）の好ましい化合物は、ｍが、０又は１であり；ｎが１であり
；ｊ及びｋが、０又は１であり；Ｒ1が、−Ｈ、−Ｆ、又は−Ｃｌであり；Ｒ2が
、−Ｈ、−Ｆ、又は−Ｃｌであり；Ｒ3が−Ｈであり；ＲA及びＲBの片方が−Ｃ
Ｈ3であり、そして他方が−Ｈ又は−ＣＨ3であり；ＲC及びＲDの片方が−Ｈであ
り、そして他方が−Ｈ又は−ＣＨ3であり；ＺBが、フェニル、ピリジル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チエニル、チアゾリル、インドリン−２
−オニル、又はピラジニルであり；Ｅが、−Ｈ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｎ
ＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、又は−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2であり；ＺAが、置換されていな
いピリジル、又はＲ4で置換されているフェニルであり、ここでＲ4は、２回選択
され、そして−Ｆ若しくは−Ｃｌであるか、又はさもなければＲ4は、−Ｆ、−
Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2 ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3からなる一つの置換
基であり；或いはＺAは、フェニルであり、ここにおいて二つのＲ4がこれらが結
合している炭素原子及びこれらがその一部であるフェニル環といっしょに選択さ
れて、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インド
リニル、クロマニル、１，３−ベンゾジチオリル、又は１，４−ベンゾジオキサ
ニルを形成するものを含む。
【０１６５】 式（１．０．０）の他の好ましい化合物は、ｍが０であり；ｎが１であり；ｊ
が０であり；ｋが０であり；Ｒ1が−Ｈ、−Ｆ、又は−Ｃｌであり；Ｒ2が、−Ｈ
、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−ＣＨ3であり；Ｒ3が−Ｈであり；ＲCが−Ｈであり；ＲD が、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；ＺBが、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリン−２−オニル
、ピリジル、又はピラジニルであり、Ｅが、−Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＮＨＳ（＝
Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、又は−Ｎ（ＣＨ3）2であり；ＺAが、フェニ
ル又はピリジルであり、ここにでＲ4は、２回選択され、そして−Ｆ若しくは−
Ｃｌであるか、又はさもなければＲ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ
Ｈ2、−ＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、
若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3からなる一つの置換基であり；或いはＺAは、フェ
ニルであり、ここにで二つのＲ4がこれらが結合している炭素原子及びこれらが
その一部であるフェニル環といっしょに選択されて、１，３−ベンゾジオキソリ
ルを形成するものである。
【０１６６】 式（１．０．０）の更なる好ましい化合物は、ｍが０であり；ｎが１であり；
ｊが０であり；ｋが０であり；Ｒ1が−Ｈであり；Ｒ2が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、
又はＣＨ3であり；Ｒ3が−Ｈであり；ＲCが−Ｈであり；ＲDが、−Ｈ又は−ＣＨ 3 であり；ＺBが、フェニル、フラニル、又はチエニルであり；Ｅが、−ＯＣＨ3
、−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、又は−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2であり；ＺAが、
フェニル又はピリジルであり、ここでＲ4は、２回選択され、そして−Ｆ若しく
は−Ｃｌであるか、又はさもなければＲ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3 、又は−ＮＯ2からなる一つの置換基であり；或いはＺAは、フェニルであり、こ
こで二つのＲ4がこれらが結合している炭素原子及びこれらがその一部であるフ
ェニル環といっしょに選択されて、１，３−ベンゾジオキソリルを形成するもの
である。
【０１６７】 名称で引用され、そして構造式で例示され、そして式（６．０．１）ないし（
６．０．５２）で定義された式（１．０．０）の化合物の特別な態様を以下に記
載する：
【０１６８】
【表１】 発明の詳細な説明 ６．０ 式（１．０．０）の化合物を製造するための方法 式（１．０．０）の化合物の左手側を調製するために適した方法は、以下の合
成スキーム（１０．１．０）に例示され、ここでＲ7、Ｒ8、及びＺAは、上記で
定義した通りの同じ意味を有する。最終産物は、式（２．０．５）として示され
る。
【０１６９】
【化６９】 スキーム（１０．１．０）の反応１において、式（２．０．０）の５−カルボ
キシ−６−クロロ−ピリミジン化合物は、（２．０．０）を、塩化チオニルの存
在中でエタノールと反応させることによって、式（２．０．１）の対応するピリ
ミジンエチルエステル化合物に転換される。反応混合物は、還流で約１時間ない
し約３時間、好ましくは約１．５時間加熱される。
【０１７０】 スキーム（１０．１．０）の反応２において、式（２．０．１）の６−クロロ
−ピリミジンエチルエステル化合物は、（２．０．１）を、水素化ナトリウム又
は炭酸セシウム及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性の非プロトン
性溶媒の存在中で、式ＺA−ＯＨの化合物と反応させることによって、式（２．
０．２）の対応するエチルエステル化合物に転換される。反応は、約６０℃ない
し約１５０℃、好ましくは約８０°ないし１００℃間の温度で、約１０時間ない
し約２４時間の間、好ましくは約１８時間の時間行われる。
【０１７１】 スキーム（１０．１．０）の反応３において、式（２．０．２）のピリミジン
エチルエステル化合物は、（２．０．２）を、水酸化ナトリウムとエタノール溶
媒中で反応させることによって、式（２．０．３）の対応する５−カルボキシ−
ピリミジン化合物に転換される。反応混合物は、還流で約３時間ないし約５時間
の間、好ましくは約４時間の時間加熱される。
【０１７２】 スキーム（１０．１．０）の反応４において、式（１．０．０）の化合物の左
手側を形成する、合成の前の工程で調製された式（２．０．３）の５−カルボキ
シ−ピリミジン化合物は、式（１．０．０）の化合物の右手側を形成する式（２
．０．４）のアミンと反応させられる。この化合物はアミンの形態であり、そし
て式（１．０．０）の化合物の二つの半分の部分が結合されるアミド結合が得ら
れる。反応は、カップリング剤１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の混
合物を使用して行われる。他のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣＩ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、及びジエチルリン
酸ベンゾトリアゾール−１−イルも更に使用することができる。
【０１７３】 カップリング反応は、非プロトン性の極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）；ジクロロメタン；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；アセト
ニトリル；又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で行われる。無水のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。反応は、室温ないし室温より僅
か上で、そして８ないし３０時間、普通１０ないし２４時間、更に普通には１８
時間行われる。
【０１７４】 以下の合成スキーム（１０．２．０）において、上記の合成スキーム（１０．
１．０）の記載において一般的な用語で記載された合成方法が、特定の出発物質
、中間体、及び特定の最終産物、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ
ルオキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）ベンジルアミドで行われる。
【０１７５】
【化７０】 スキーム（１０．２．０）の反応１において、無水のジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）中の式（３．０．０）の４−クロロ−５−カルボエトキシ−ピリミジン
は、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムの存在中で、式（３．０．１）の３，４
−メチレンジオキシフェノールと反応されられて、式（３．０．２）のメチレン
ジオキシフェノキシ−ピリミジンを形成する。（３．０．０）及び（３．０．１
）を含む反応混合物は、８０°ないし１００℃、好ましくは９０℃の温度で、１
時間ないし２４時間の時間、好ましくは１８時間加熱される。
【０１７６】 スキーム（１０．２．０）の反応２において、式（３．０．２）の５−カルボ
エトキシ−４−メチレンジオキシフェノキシ−ピリミジンは、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）及び水中で、１時間ないし４８時間、好ましくは１８時間室温で、
水酸化リチウムで処理することによって、式（３．０．３）の対応する５−カル
ボキシ−４−メチレンジオキシフェノキシ−ピリミジンに転換される。次いで反
応混合物は、３Ｎ塩酸で１．５ないし２．５、好ましくは２．０のｐＨに酸性化
される。
【０１７７】 スキーム（１０．２．０）の反応３において、無水のジクロロメタン又はＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中の式（３．０．３）の５−カルボキシ−ピリミジン
は、アミドカップリング剤１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；及びＮ，
Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン又はチリエチルアミン；と共に室温で１５
ないし４５分間、好ましくは３０分間混合され；その後これは、室温で式（３．
０．４）の４−アミノメチル−ヒドロキシプロピル−ベンゼンと、１２ないし２
４時間、好ましくは１８時間反応させられる。これにより形成される産物は、式
（３．０．５）の化合物であり、これは本発明の化合物である。
【０１７８】 発明の詳細な説明 ７．０ 医薬的塩及び他の形態 先に記載した本発明の化合物は、最終的な塩ではない形態で使用することがで
きる。他方、これらの化合物を、当技術において公知である方法によって、各種
の有機及び無機の酸並びに塩基から誘導される医薬的に受容可能な塩の形態で使
用することも、更に本発明の範囲内である。
【０１７９】 式（１．０．０）の化合物の医薬的に受容可能な塩の形態は、大部分は慣用的
な方法によって調製される。式（１．０．０）の化合物がカルボン酸基を含む場
合、その適当な塩は、化合物を適当な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を
得ることによって形成することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸
化バリウム及び水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ
金属アルコキシド、例えばカリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート
；並びにピペリジン、ジエタノールアミン、及びＮ−メチルグルタミンのような
各種の有機塩基である。更に含まれるものは、式（１．０．０）の化合物のアル
ミニウム塩である。
【０１８０】 式（１．０．０）のある種の化合物に対して、前記の化合物を医薬的に受容可
能な有機及び無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素のようなハロゲン
化水素；他の無機酸及び硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、等のようなその対応する塩
；並びにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸
塩のようなアルキル−及びモノアルキルスルホン酸塩；並びに他の有機酸及び酢
酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチ
ル酸塩、アスコルビン酸塩、等のようなその対応する塩で処理することによって
酸付加塩を形成することができる。
【０１８１】 従って、式（１．０．０）の化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩は、制約さ
れるものではないが：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩、ア
スパルギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩
、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸
塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩（粘液酸から）、ガラクツロ
ン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸
塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨ
ウ化物、イセチオン酸塩、イソ−酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔ
ｏｂｉｏｎａｔｅ）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、
メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−
ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パ
モアート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン
酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタルサン塩を含む。
【０１８２】 更に、本発明の化合物の塩基塩は、制約されるものではないが、アルミニウム
、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、
二価のマンガン、三価のマンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩を含む。
上記に引用した塩の中で好ましいものは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナト
リウム及びカリウム；並びにアルカリ土類金属塩、カルシウム及びマグネシウム
である。医薬的に受容可能な有機非毒性塩基から誘導される式（１．０．０）の
化合物の塩は、制約されるものではないが、第一、第二、及び第三アミン、天然
に存在する置換されたアミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば
、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロリプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン（ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ））、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエ
タノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン
、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソ−プロピルアミ
ン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロ
ミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン
（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ））を含む置換されたアミンの塩を含む。
【０１８３】 塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハロゲン化
物、例えばメチル、エチル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化
物及びヨウ化物；硫酸ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエツル
及びジアミル；（Ｃ10−Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル
、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにア
リール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジル及び臭化フェ
ネチルのような薬物で、第四化合物化することができる。このような塩は、本発
明の水溶性及び油溶性の両方の化合物の化合物の調製を可能にする。
【０１８４】 上記で引用した医薬的な塩の中で、好ましいものは、制約されるものではない
が、酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク
酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグ
ルミン塩、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩
、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレイン酸塩
、トシラート、及びトロメタミン塩を含む。
【０１８５】 式（１．０．０）の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を、慣用的な
方法で充分な量の所望の酸と接触させて、塩を製造することによって調製される
。遊離塩基は、慣用的な方法で塩の形態を塩基と接触させ、そして遊離塩基を単
離することによって再生することができる。遊離塩基の形態は、その対応する塩
の形態とは、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的特性において僅かに異
なっているが、しかし他の点では塩は、本発明の目的に対してその対応する遊離
塩基の形態と同等である。
【０１８６】 示したように、式（１．０．０）の化合物の医薬的に受容可能な塩基付加塩は
、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンと
で形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカ
ルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン、及びプロカインである。
【０１８７】 本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を、慣用的な方法で充分な
量の所望の塩基と接触させて、塩を製造することによって調製される。遊離酸の
形態は、慣用的な方法で、塩の形態を酸と接触させ、そして遊離酸の形態を単離
することによって再生することができる。遊離酸の形態は、その対応する塩の形
態とは、極性溶媒中の溶解度のような物理的特性において僅かに異なっているが
、しかし他の点では塩は、本発明の目的に対してその対応する遊離酸と同等であ
る。
【０１８８】 多重塩の形態は、本発明の化合物が、このような医薬的に受容可能な塩を形成
することが可能な一つより多い基を含む場合、本発明の範囲内に含まれる。典型
的な多重塩の形態の例は、制約されるものではないが、二酒石酸塩、二酢酸塩、
二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩、及び三塩酸塩を
含む。
【０１８９】 上記に照らして、本明細書中で使用される“医薬的に受容可能な塩”の表現が
、その塩の形態で使用される式（１．０．０）の化合物を含む活性成分を意味す
ることを意図し、ここで、特に前記の塩の形態が、前記の活性成分の遊離の形態
又は以前に使用された前記活性成分のいくつかの他の塩の形態と比較して、前記
の活性成分に改良された薬物動力学的特性を与えることを知ることができる。前
記の活性成分の医薬的に受容可能な塩の形態は、更に最初前記の活性成分に、以
前は保有していなかった所望の薬物動力学的特性を与えることができ、そしてそ
の身体内におけるその治療的活性に関して、前記の活性成分の薬力学に積極的に
影響することさえできる。
【０１９０】 好ましく影響することができる前記の活性成分の薬物動力学的特性は、例えば
、前記の活性成分が細胞膜を通って輸送される方法を含み、これは次に前記の活
性成分の吸収、分布、生転換及び排泄に直接的に、そして積極的に影響すること
ができる。医薬組成物の投与経路は重要であり、そして各種の解剖学的、生理学
的及び薬理学的因子が生体利用性に決定的に影響することができるが、前記の活
性成分の溶解性は、通常使用されるその特定の塩の形態の特質に依存する。更に
、当業者は認識するものであるように、前記の活性成分の水溶液は、前記の活性
成分の、治療される患者の身体への最も迅速な吸収を与えるものであり、一方脂
質溶液及び懸濁液、並びに固体の投与剤形は、前記の活性成分のより迅速ではな
い吸収となるものである。
【０１９１】 式（１．０．０）の活性成分の経口摂取は、安全、便宜及び経済的な理由から
最も好ましい投与経路であるが、しかしこのような経口投与剤形は、極性、胃腸
粘膜の刺激によって起こる嘔吐、消化酵素及び低ｐＨによる分解、食物又は他の
薬物の存在中の不規則な吸収又は推進、及び粘膜、腸内細菌叢、又は肝臓の酵素
による代謝のような物理的特質によって不都合に影響することができる。前記の
活性成分の異なった医薬的に受容可能な塩の形態への処方は、経口投与剤形の吸
収に伴なって遭遇する先に引用した問題の一つ又はそれ以上を克服または緩和す
ることにおいて効果的であることができる。
【０１９２】 本明細書中に記載した方法によって調製された式（１．０．０）の化合物は、
これが、有機化合物の調製において熟練した化学者にとって既知のいかなる通常
の方法によって最終的に製造された、反応混合物から分離することができる。一
旦分離された後、前記の化合物は、既知の方法によって精製することができる。
各種の方法及び技術を分離及び精製に対する方法として使用することができ、そ
して例えば、蒸留；再結晶化；カラムクロマトグラフィー；イオン交換クロマト
グラフィー；ゲルクロマトグラフィー；アフィニティークロマトグラフィー；分
離用薄層クロマトグラフィー；及び溶媒抽出を含む。
【０１９３】 ７．１ 立体異性体 式（１．０．０）の範囲内の化合物は、その構成原子が、同一の結合性を有す
るにもかかわらず、二つ又はそれ以上の方法で空間的に配列されることが可能で
あるようなものであることができる。結果として、前記の化合物は、立体異性体
の形態で存在する。Ｓｙｓ−ｔｒａｎｓ異性が、ただ一つの立体異性の種類であ
る。立体異性体が、互いに重ね合わせることができない鏡像である場合、これら
は、鏡像異性体であり、その構成要素構造中に一つ又はそれ以上の不斉炭素原子
の存在のために、キラリティー又は左右像を有する。鏡像異性体は、光学的に活
性であり、そして従ってこれらが偏光された光の面を等量、しかし逆方向に回転
するために、識別可能である。
【０１９４】 二つ又はそれ以上の不斉炭素原子が式（１．０．０）の化合物中に存在する場
合、それぞれの炭素原子において二つの可能な配置が存在する。二つの不斉炭素
原子が存在する場合、例えば四つの可能な立体異性体が存在する。更に、これら
の四つの可能な立体異性体は、互いに異なった六つの可能な立体異性体の対に配
列することができる。一つ以上の不斉炭素の分子の対が鏡像異性体であるために
は、これらは、不斉炭素ごとに異なった配置を持たなければならない。鏡像異性
体に関係しないこれらの対は、ジアステレオ異性関係と呼ばれる異なった立体化
学的関係を有する。鏡像異性体ではない立体異性体は、ジアステレオ異性体又は
更に普通にはジアステレオマーと呼ばれる。
【０１９５】 式（１．０．０）の化合物の立体化学のこれらの公知の側面の全ては、本発明
の一部であることを企図している。本発明の範囲内に、従って立体異性体である
式（１．０．０）の化合物が含まれ、そしてこれらは、鏡像異性体、個々の鏡像
異性体、前記の鏡像異性体のラセミ混合物、及びラセミ混合物中に見出される前
記の鏡像異性体の比率とは異なった比率の前記鏡像異性体を含む人工的な、即ち
製造された混合物である。式（１．０．０）の化合物がジアステレオマーである
立体異性体を含む場合、個々のジアステレオマー並びにいかなる二つ又はそれ以
上の前記のジアステレオマーの、そのいかなる比率の混合物も、前記の化合物の
範囲内に含まれる。
【０１９６】 例示として、式（１．０．０）の化合物中に一つの不斉炭素原子が存在する場
合、その（−）（Ｒ）及び（＋）（Ｓ）鏡像異性体が得られ；治療的に活性であ
り、そして更に本明細書中に記載される疾患及び症状を治療又は予防することに
おいて有用な、これらの全ての医薬的に受容可能な塩の形態、そのプロドラッグ
及び代謝物は、前記の化合物の範囲内に含まれる。式（１．０．０）の化合物が
（−）（Ｒ）及び（＋）（Ｓ）鏡像異性体の形態で存在する場合、治療的活性の
全て、実質的に全て、又は主要な部分が、前記の鏡像異性体の一つのみに属し、
及び／又は所望されない副作用が前記の鏡像異性体の一つのみに属する場合、（
＋）（Ｓ）鏡像異性体単独、又は（−）（Ｒ）鏡像異性体単独が、更に前記の化
合物の範囲内に含まれる。両方の鏡像異性体の生物学的活性間に実質的に差がな
い場合、ラセミ混合物又はこれらのいかなる適当な比の非ラセミ混合物として存
在する（＋）（Ｓ）鏡像異性体及び（−）（Ｒ）鏡像異性体が、更に前記の式（
１．０．０）の化合物の範囲内に含まれる。
【０１９７】 例えば、式（１．０．０）の化合物の鏡像異性体の、このようなものが存在す
る場合の対又は組の特定の生物学的活性及び／又は物理的及び化学的特性は、最
終的な治療用産物を構成するある一定の比で前記の鏡像異性体を使用することを
示唆する。例示として、鏡像異性体の対が存在する場合、これらは、９０％（Ｓ
）−１０％（Ｒ）；９０％（Ｓ）−１０％（Ｒ）；８０％（Ｓ）−２０％（Ｒ）
；７０％（Ｓ）−３０％（Ｒ）；６０％（Ｓ）−４０％（Ｒ）；５０％（Ｓ）−
５０％（Ｒ）；４０％（Ｓ）−６０％（Ｒ）；３０％（Ｓ）−７０％（Ｒ）；２
０％（Ｓ）−８０％（Ｒ）；及び１０％（Ｓ）−９０％（Ｒ）；のような比で使
用することができる。式（１．０．０）の化合物の各種の鏡像異性体の、このよ
うなものが存在する場合の特性を評価した後、最終的治療用産物を構成するもの
であるある種の所望する特性を持つ前記の鏡像異性体の一つ又はそれ以上の適当
な量は、直接的な方法で決定することができる。
【０１９８】 ７．２ 同位体 式（１．０．０）の化合物の範囲内に、その同位体的に標識された形態を含め
ることを企図している。式（１．０．０）の化合物の同位体的に標識された形態
は、前記の化合物の一つ又はそれ以上の原子が、通常天然に見出される前記の原
子の原子質量又は質量数とは異なった原子質量又は質量数を有する原子又は複数
の原子で置き換えられたという事実以外は、前記の化合物と同一である。商業的
に容易に入手可能であり、そして式（１．０．０）の化合物に充分に確立された
方法によって組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リ
ン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17 Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌをそれぞれ含む。先に記載した同位体
及び／又は他の原子の他の同位体の一つ又はそれ以上のいずれかを含む、式（１
．０．０）の化合物、そのプロドラッグ、又は医薬的に受容可能な塩は、本発明
の範囲内であることを企図している。
【０１９９】 式（１．０．０）の同位体的に標識された化合物は、多くの利益のある方法で
使用することができる。例えば、式（１．０．０）の同位体的に標識された化合
物、例えば3Ｈ又は14Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び
／又は基質組織分布アッセイにおいて有用であるものである。これらの放射性同
位体、即ちトリチウム、3Ｈ、及び炭素−１４、14Ｃは、その調製の容易さ及び
優れた検出性のために特に好ましい。より重い同位体、例えばジューテリウム、 2 Ｈの式（１．０．０）の化合物への組み込みは、前記の同位体的に標識された
化合物のより大きい代謝安定性に基づく治療的利益を与えるものである。より大
きい代謝安定性は、ｉｎ ｖｉｂｏの半減期の増加又は必要投与量の減少に直接
言い換えられ、これは殆んどの状況下において本発明の好ましい態様を構成する
ものである。式（１．０．０）の同位体的に標識された化合物は、通常本明細書
中の合成スキーム並びに関連する説明、実施例、及び調製例において開示した方
法を行うことによって、容易に入手可能な同位体的に標識された試薬でその対応
する同位体的に標識されていない試薬を置き換えて調製することができる。
【０２００】 ジューテリウム、2Ｈは、更に前記の化合物の酸化的代謝を一次動力学的同位
体効果によって調節する目的で、式（１．０．０）の化合物中に組み込むことが
できる。一次動力学的同位体効果は、同位体核の置換から得られ、これは、次に
前記の同位体置換に続く共有結合の形成に対して必要な基底状態エネルギーの変
化によって起こされる化学反応に対する速度の変化である。より重い同位体の置
換は、通常化学結合に対する基底状態エネルギーを低下することになり、これに
よって結合切断律速段階の速度の減少を起こすものである。結合切断事象が多重
産物反応の座標に沿った鞍部領域で又はその近辺で起こった場合、産物の分布の
比は実質的に変化することができる。例示として、ジューテリウムが炭素原子に
交換不可能な部位で結合した場合、ｋM／ｋD＝２−７の速度差が典型的である。
式（１．０．０）の酸化的に不安定な化合物に好結果で適用されたこの速度の差
は、前記の化合物のｉｎ ｖｉｖｏの分布に劇的に影響することができ、そして
改良された薬物動力学的特性が得られる。
【０２０１】 治療剤の発見及び開発において、当業者は、所望するｉｎ ｖｉｔｒｏの特性
を保持しながら、薬物動力学的変数を最適化することを探求する。不良な薬物動
力学的特性を持つ多くの化合物が、酸化的代謝に対する不安定さに悩まされるこ
とは妥当な推測である。いまや利用可能なｉｎ ｖｉｔｒｏの肝ミクロソームア
ッセイは、この酸化的代謝の過程についての価値のある情報を提供し、これは次
にこのような酸化的代謝に対する耐性によって改良された安定性を持つ、式（１
．０．０）のジューテロ化化合物の合理的な設計を可能にする。式（１．０．０
）の化合物の薬物動力学的特性の有意な改良は、これによって得られ、そしてｉ
ｎ ｖｉｖｏ半減期（ｔ／２）の増加、最大治療効果における濃度（Ｃmax）、
用量作用曲線下面積（ＡＵＣ）、及びＦに関して；並びに浄化値、投与量、及び
物品費に関して定量的に表現することができる。
【０２０２】 上記の例示として、酸化的代謝に対する多重の潜在的部位、例えばベンジル性
水素原子及び窒素原子に対するα水素原子を有する式（１．０．０）の化合物は
、水素原子の各種の組み合わせが、前記の水素原子のいくつか、殆んど又は全て
がジューテリウム原子で置き換えられるように、ジューテリウム原子によって置
き換えられた類似体の系列として調製される。半減期の測定により、酸化的代謝
に対する耐性の改良の程度の好都合なそして正確な判定が得られる。この方法に
おいて、母体化合物の半減期を、このようなジューテリウムによる水素の置き換
えの結果として、殆んど１００％延長することができることが決定される。
【０２０３】 式（１．０．０）の化合物のジューテリウムによる水素の置き換えは、更に所
望しない毒性代謝物を減少又は排除する方法として、母体化合物の代謝物分布の
好ましい変更を達成するために使用することができる。例えば、毒性代謝物が酸
化的炭素−水素、Ｃ−Ｈ結合の切断によって生じる場合、ジュートロ化類似体は
、所望しない代謝物の製造を、この特定の酸化反応が律速段階ではない場合でさ
え大幅に減少又は排除することが合理的に期待される。
【０２０４】 ジューテリウムによる水素の置き換えに関する当技術の状況に関する更なる情
報は、例えばＨａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５ ３
９９２−３９９７，１９９０；Ｒｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．５２ ３３２６−３３３４，１９８７；Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ．１４ １−４０，１９８５；Ｇｉｌｌｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１０）２９２７−２９３７，１９９４；及び Ｊ
ａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ １６（４）６８３
−６８８，１９９３中に見出すことができる。
【０２０５】 発明の詳細な説明 ８．０ 治療的適用及び臨床的終点 以下の説明は、式（１．０．０）の化合物を投じることができる治療的適用及
び適用可能な場合のこのような治療的適用に伴なう臨床的終点の説明に関する。
更に、式（１．０．０）の化合物の治療的使用を定義し、そして証明するために
充分なデータを与えることが可能な各種のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ及び動物モ
デル実験の開示も更に記載される。
【０２０６】 式（１．０．０）の化合物の治療的使用は、本明細書中の記載したような疾患
又は症状に悩まされ、そして従ってそのような治療を必要とする患者又は対象に
適用可能である。利益のある結果は、動物又はヒトに投与するかに関わらず健康
維持に役立つ。本明細書中で使用される“動物”及び“動物類”の用語は、ヒト
を動物界の他の一員と対立するものとして示す目的に対して単に使用される。式
（１．０．０）の化合物は、哺乳類、そして特にヒトの治療において治療的適用
性を有する。哺乳類（哺乳類綱）の群の主たる細分の全ては、本明細書中に記載
される治療的処置の受容者であることに関して本発明の範囲内に含まれる。哺乳
類はヒトの愛玩動物としての価値を有し、そして従って治療の対象である可能性
がある。これは、特に哺乳類のイヌ及びネコの群に適用される。他の哺乳類は、
家畜化された動物として価値があり、そして本発明によるこれらに対する治療は
、本明細書中に記載される疾患及び症状を治療しないことによる不都合な経済的
影響の観点から可能性がある。これは、哺乳類のウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジ
の群に適用される。
【０２０７】 式（１．０．０）の化合物は、ＰＤＥ４アイソザイムを阻害し、そしてこれに
よって、全ての哺乳類の生理機能においてアイソザイムのＰＤＥ４ファミリーが
演じる本質的な役割のために、以下に更に記載されるように広い範囲の治療的適
用を有する。ＰＤＥ４アイソザイムによって行われる酵素的役割は、前炎症性の
白血球内のアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解であ
る。次に、ｃＡＭＰは、身体中の多くのホルモンの効果を仲介することに対して
原因となり、そして結果としてＰＤＥ４の阻害は、各種の生理学的過程において
有意な役割を演じる。ｃＡＭＰ高揚に加えて、スーパーオキシド生産、脱顆粒、
化走性及び好酸球、好中球及び単球中の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害を含
む、各種の炎症性細胞反応のＰＤＥ阻害剤の効果を記載した、当技術における広
範囲な文献がある。
【０２０８】 ＰＤＥ４は、最初に１９８５年に同定され、Ｎｅｍｏｚ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４ ２９９７−３０００，１９８５、そして
ＰＤＥ４阻害剤ロリプラム及びデンブフィリンは、鬱病のようなＣＮＳ徴候に対
する臨床試験において初期に研究された。その後、ＰＤＥ４が炎症性白血球中の
主たるホスホジエステラーゼであることが確立された。４種類のＰＤＥ４のサブ
タイプ、即ちＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄは、そのｍ
ＲＮＡの存在によって測定されるように、ヒトの組織中に広く分布している。Ｐ
ＤＥ４Ｄは、腎臓、胸腺、小腸、及び大腸組織中で発現し、そして脳、肺、骨格
筋、前立腺、及び末梢血白血球（ＰＢＬ）組織中で強く発現する。これは、心臓
、胎盤、肝臓、膵臓、脾臓、精巣、及び卵巣組織中では弱く発現するのみである
。ＰＤＥ４Ａ及びＰＤＥ４Ｂは、更に脳及び骨格筋組織中で強く発現し、そして
胎盤、肝臓、及び卵巣中では弱く発現するのみである。ＰＤＥ４Ｃは、骨格筋組
織中で同様に強く発現し、そして更に卵巣組織中で弱く発現する。ＰＤＥ４Ｃは
、先に記載した多くの組織中では通常検出されない。
【０２０９】 アイソザイムのＰＤＥ４ファミリーは、慢性炎症性疾患に関係する細胞種中に
見出されるホスホジエステラーゼの主要な形態であり、そして骨髄由来細胞種の
中で、血小板のみがＰＤＥを発現しない。ＰＤＥ４は、免疫及び炎症性細胞中の
主たるｃＡＭＰ代謝酵素であり、そして気道平滑筋における二つの主たるｃＡＭ
Ｐ代謝酵素の一つである。ＰＤＥ４は、好中球、好酸球、好塩基球、及び単球中
に排他的に存在し、一方マクロファージ中ではＰＤＥ３及びＰＤＥ１活性が、そ
してＴ−リンパ球中ではＰＤＥ７活性が更に証明されている。ＰＤＥの阻害剤の
利益のある抗炎症性効果は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの実験を使用してこれまでに証明
され、これは、このような化合物がヒトの単球、好酸球、及び好中球におけるス
ーパーオキシド発生；好塩基球、マクロファージ、及び好中球における仲介体の
放出；並びに単球及びマクロファージにおけるＴＮＦαの放出を阻害することが
確立されている。ＰＤＥ阻害剤は、更に単球及び単球由来マクロファージ、肺マ
スト細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肺胞マクロファージ、及び好酸球のような
炎症性細胞の仲介体の放出を阻害する。
【０２１０】 利益のある抗炎症効果は、更に、感作されたモルモットの肺への微小血管の漏
洩の阻止、及び抗原の繰り返し攻撃に続く、カニクイザルにおける気管支性過反
応及び好酸球増加症の軽減を含み、これまでｉｎ ｖｉｖｏで観察されている。
ＰＤＥ４阻害剤が、単核食細胞からのＴＮＦαの放出を強力に抑制することが更
にこれまで証明されている。
【０２１１】 ８．１ 喘息 式（１．０．０）の化合物の範囲内の種類のＰＤＥ４阻害剤で治療可能な最も
重要な呼吸器系疾患の一つは、慢性の、世界的に遭遇するますます普通の疾患で
あり、そして断続的に再発する気道の閉塞、気道の過敏症及び炎症によって特徴
付けられる喘息である。喘息の原因は、いまだに決定されていないが、しかし喘
息の最も普通の病理学的発現は気道の炎症であり、これは、軽度の喘息を持つ患
者の気道おいてさえ有意であることができる。気管支の生体組織検査及び洗浄研
究に基づけば、喘息が、マスト細胞、好酸球、及びＴ−リンパ球による患者の気
道への侵入に関係することが明白に示される。アトピー性気管支炎における気管
支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、インターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５
及び顆粒球／マクロファージ集落刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の活性化を示し、こ
れは、Ｔ−ヘルパー２（Ｔｈ−２）−様Ｔ−細胞集団の存在を示唆している。
【０２１２】 式（１．０．０）の化合物は、ヒトの好酸球中のＰＤＥ４を阻害し、そして従
ってアトピー性及び非アトピー性喘息の治療に有用である。“アトピー”に用語
は、普通の環境的抗原に対するＩ型（即時）過敏性反応の発現に対する遺伝子的
素因を指す。最も普通の臨床的発現は、アレルギー性鼻炎であり、一方気管支喘
息、アトピー性皮膚炎、及び食物アレルギーは、頻繁には起こらない。従って、
本明細書中で使用される“アトピー性喘息”の用語は、“アレルギー性喘息”、
即ち、感作されたヒトにおけるアレルギー性発現である気管支喘息と同義である
ことを意図する。本明細書中で使用される“非アトピー性喘息”の用語は、全て
の他の喘息、特に激しい運動、刺激性粒子、心理的ストレス等を含む各種の要素
によって誘発される、体質的又は“真性”喘息を指すことを意図している。
【０２１３】 アトピー性喘息又は非アトピー性喘息の治療に対する式（１．０．０）の化合
物の使用は、確立され、そして以下に記載されるＰＤＥ阻害のモデル、好酸球活
性の阻害、及び気管支拡張剤モデルによって証明される。
【０２１４】 ＰＤＥアイソザイムの阻害−ＰＤＥ４を選択的に阻害する式（１．０．０）の
化合物の能力は、ヒトＰＤＥ阻害アッセイによって証明される。このアッセイに
おいて、全てのイソ酵素調製物は、ヒトの供給源から誘導される。ＰＤＥ３及び
ＰＤＥ４調製物は、血小板中のＰＤＥ３アイソザイム、そして好中球中のＰＤＥ
４アイソザイムの優勢の利益を利用することにより得る。次の技術を使用する。
クエン酸添加したヒトの血液を収集し、そして好中球を、デキストラン沈降、密
度勾配遠心分離、及び赤血球の低張融解によって分離する。同じ供給源からのヒ
トの血小板を、ＰＢＳ（ＮａＣｌ １４０ｍＭ、ＫＣｌ ２．７ｍＭ、ＫＨ2Ｐ
Ｏ4 １．５ｍＭ、Ｎａ2ＨＰＯ4 ８．１ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗浄する。好中
球及び血小板を、次のプロテアーゼ阻害剤溶液：５μｌ／ｍｌのフッ化フェニル
メチルスルホニル（２−プロパノール中の７ｍｇ／ｍｌ）、１μ／ｍｌのロイペ
プチン及びペプスタチンＡ（エタノール中のそれぞれ１ｍｇ／ｍｌ）を含む、１
０ｍｌの緩衝液（０．２４Ｍのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオ
トレイトール、１０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）中に懸濁する。４℃で１
５秒間超音波処理した後、ホモジェネートを遠心分離（２２００ｇ）する。ペレ
ットを１０ｍｌの緩衝液に再懸濁し、そして超音波処理を繰り返す。集めた上清
を−２０℃で保存する。
【０２１５】 他のイソ酵素を、当技術において記載されているようにクロマトグラフィー的
方法を使用して、ヒトの肺から得られたＰＤＥ１及びＰＤＥ５、及びヒトの血小
板から得られたＰＤＥ２を部分的に精製する。ＰＤＥ活性を、各種の濃度の式（
１．０．０）の試験物質の存在中及び存在なしで、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ．，１０ ６９−９２，１９７９によって
記載されているイオン交換クロマトグラフィー法を使用して；１μＭの［3Ｈ］
−サイクリックＡＭＰ（ＰＤＥ３及びＰＤＥ４）、又は０．５μＭのカルシウム
、０．１２５μＭのカルモジュリン及び１．０μＭの［3Ｈ］−サイクリックＡ
ＭＰ（ＰＤＥ１）、又は１００μＭの［3Ｈ］−サイクリックＡＭＰ（ＰＤＥ２
）、又は１．０μＭの［3Ｈ］−サイクリックＧＭＰ（ＰＤＥ５）を基質として
分析する。
【０２１６】 この試験方法において、式（１．０．０）の化合物は、主としてＰＤＥ４を阻
害し、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、及びＰＤＥ５に対する比較的少ない阻害
効果を有する。
【０２１７】 式（１．０．０）の化合物の選択的ＰＤＥ４阻害活性は、更に当技術において
既知の方法によって、５種類の別個のＰＤＥアイソザイムの群を使用して測定す
ることができる。異なったアイソザイムの供給源として使用した組織は、次のも
の：ＰＤＥ１Ｂ−ブタの大動脈；ＰＤＥ１Ｃ−モルモットの心臓；ＰＤＥ３−モ
ルモットの心臓；ＰＤＥ４−ヒトの単球；及びＰＤＥ５−イヌの毛細気管を含む
。ＰＤＥ１Ｂ、１Ｃ、３、及び５は、慣用的なクロマトグラフィー技術を使用し
て部分的に精製する；Ｔｏｒｐｈｙ ａｎｄ Ｃｉｅｓｌｉｎｓｋｉ，Ｍｏｌ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７ ２０６−２１４，１９９０。ＰＤＥ４は、アニオン
交換、続いてヘパリン−セファローズクロマトグラフィーの連続的使用によって
機械的均質まで精製する；Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２６７ １７９８−１８０４，１９９２。ＰＤＥの活性は、上記に引用した
文献中に記載されているＴｏｒｐｈｙ及びＣｉｅｓｌｉｎｓｋｉのプロトコルを
使用して分析する。
【０２１８】 インタクトな組織中のｃＡＭＰの蓄積を増加することに対する、式（１．０．
０）のＰＤＥ４阻害性化合物の能力を、大量のＰＤＥ４を含むことが示されてい
るヒトの単球細胞系列であるＵ−９３７細胞を使用することによって評価するこ
とも更に可能である。インタクトな細胞中におけるＰＤＥ４阻害活性の水準を評
価するために、非分化Ｕ−９３７細胞（約１０5細胞／試験管）を各種の濃度（
０．０１−１０００μＭ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間そして１μＭのプロスタ
グランジンＥ2と更に４分間インキュベートする。細胞を、反応を開始してから
５分後に、１７．５％の過塩素酸の添加によって融解し、ｐＨを１ＭのＫＣＯ3
の添加によって中性の水準にし、そしてｃＡＭＰ含有率をＲＩＡによって評価す
る。このアッセイの一般的なプロトコルは、Ｂｒｏｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“
Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃ
ｙｃｌｉｃ ＧＭＰ”，Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ
．１０ １−３３，１９７９中に記載されている。
【０２１９】 気管支拡張剤の活性−ヒトの気道の気道平滑筋の効果的な緩和を起こす、各種
のアイソザイム選択的ＰＤＥ阻害剤が同定され、一方ＰＤＥ１、２、３、４、及
び５による酵素活性の存在は、これらの組織及び細胞において同定されている。
ＰＤＥ３及びＰＤＥ４の選択的阻害剤は、各種の条件下の気管支環の緩和を起こ
すことが示されている。更に、ｃＡＭＰは、平滑筋の緩和だけではなく、更に気
道平滑筋の増殖に全体的な阻害効果を発揮することに関係する。気道平滑筋の肥
大及び過形成は、ｃＡＭＰによって調節することができ、そしてこれらの症状は
、慢性喘息の形態的な特徴である。ＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害剤の組み合わせは
、増殖に対する顕著な阻害効果を有することを示している。ＰＤＥ４を含むいく
つかのＰＤＥアイソザイムのファミリーは、ヒトの肺動脈中に見出され、そして
選択的ＰＤＥ阻害剤は、肺動脈環の緩和を発揮することが示されている。
【０２２０】 ヒトの気管支の緩和−癌の手術中に切除されたヒトの肺の試料を、切除後３日
目に入手する。小気管支（内径約２ないし５ｍｍ）を摘出し、断片に切断し、そ
して１．８Ｍのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び０．１Ｍのスクロースを
寒冷保護剤として含む胎児ウシ血清（ＦＣＳ）で満たされた２ｍｌの液体窒素保
存アンプル中に入れる。アンプルをポリスチロールの箱（１１×１１×２２ｃｍ
）に入れ、そして−７０℃に維持された冷凍庫中で約０．６℃／分の平均冷却速
度でゆっくりと冷凍する。３−１５時間後、アンプルを液体窒素（−１９６℃）
中に移し、ここでこれらを使用するまで保存する。使用する前に、組織を−７０
℃に３０−６０分間さらしてから３７℃の水浴中にアンプルを入れて、２．５分
以内に解凍する。その後、気管の断片を、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液
（μＭ：ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ4 １．２、ＣａＣｌ2
１．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＮａＨＣＯ3 ２５、グルコース１１、ＥＤＴＡ
０．０３）を含む深皿に３７℃で入れることによって洗浄し、環状に切断し、
そして約１ｇの予備負荷下の等張性張力の記録のために、１０ｍｌの器官浴中に
懸濁する。濃度−作用曲線を、最大効果がそれまでの濃度によって生じた時、加
えられたそれぞれの濃度を積算することによって作る。濃度作用曲線の終点でパ
パベリン（３００μＭ）を加えて、気管支環の完全な緩和を誘導する。この効果
を１００％緩和として採用する。
【０２２１】 上記の試験モデルにおいて、式（１．０．０）の化合物は、０．００１ないし
１．０μＭの範囲の濃度においてヒトの気管支環調製物の濃度相関緩和を生じ、
好ましい態様では、５．０ｎＭないし５０ｎＭの範囲の濃度で活性である。
【０２２２】 ボンベシン誘導気管支狭窄の抑制−実験に先立って食物及び水に自由に接近さ
せた、オスのＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４００−８００ｇ）を
、フェノバルビタールナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）及びペントバ
ルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔し、次いでガラミン
（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）で麻痺させる。直腸温度計で制御された加熱パッ
ドで３７℃に維持されたモルモットを、気管カニューレを経由して空気及び酸素
の混合物（４５：５５ｖ／ｖ）で通気（約８ｍｌ／ｋｇ、１Ｈｚ）する。通気は
、気管において、差圧変換器にインラインで呼吸用ポンプと共に接続された呼吸
速度計によってモニターされる。胸郭内の圧力変化は、気管内カニューレを経由
して、差圧変換器を使用して気管及び胸郭間の圧力差を測定及び表示することが
できるように使用して直接モニターされる。空気流量及び肺通過圧力のこれらの
測定値から、気道抵抗（Ｒ1 ｃｍＨ2Ｏ／ｌ／秒）及びコンプライアンス（Ｃｄd yn ）がそれぞれの呼吸サイクルに対してデジタル電子式呼吸分析器で計算される
。血圧及び心拍数は、経動脈から圧力変換器を使用して記録される。
【０２２３】 基底抵抗及びコンプライアンスの値が安定した時に、継続する気管支狭窄が、
ボンベシン（１００ｎｇ／ｋｇ／分）の連続的静脈注入によって誘導される。ボ
ンベシンは、１００％エタノールに溶解され、そしてリン酸緩衝生理食塩水で希
釈される。式（１．０．０）の試験化合物は、ボンベシンに対する反応が最大で
、そして安定した時点で投与され、これはボンベシン注入の開始の２分後と計算
される。気管支狭窄の反転は、気管内又は十二指腸内の点滴注入或いは静脈の一
括注射のいずれかに続いて、１時間にわたって評価される。気管支鎮痙活性は、
ボンベシンの注入に続く、最初の最大の抵抗（ＲD）の阻害の％として表示され
る。ＥＤ50値は、ボンベシンによって誘導された抵抗の増加の５０％の減少を起
こす投与量を示す。作用の期間は、気管支狭窄が５０％又はそれ以上減少した時
間の分として定義される。血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）への影響は、ＥＤ20 値；即ち投与後５分後に測定されるＢＰ又はＨＲを２０％減少する投与量で特徴
付けられる。
【０２２４】 式（１．０．０）の試験化合物は、気管内若しくは十二指腸内の点滴注入の場
合、溶液、又は試験化合物が充分に溶解性でない場合、更に０．５％のトラガカ
ントを含む水性懸濁液のいずれかとして投与される。懸濁液は、投与に先立って
、５分間超音波処理されて、小さい粒子の大きさを達成する。それぞれの薬物は
、２ないし４種の投与量で試験する（投与当たりｎ＝３−４）。充分な数の対照
（５−６）を使用する。
【０２２５】 上記の試験モデルにおいて、式（１１．０．０）の化合物は、０．００１ない
し０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．又は０．１ないし５．０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｄ．の
範囲の投与量で気管支拡張活性を示す。
【０２２６】 喘息のラットアッセイ−呼吸困難、即ち困難な又は苦しい呼吸の徴候に対する
、式（１．０．０）の化合物の治療的効果に評価に対する試験に、喘息のラット
の近交系から得られたラットを使用する。メス（１９０−２５０ｇ）及びオス（
２６０−４００ｇ）の両方のラットを使用する。
【０２２７】 この試験に使用された、結晶化及び凍結乾燥されたタマゴアルブミン（ＥＡ）
Ｖ級、水酸化アルミニウム、及び二マレイン酸メチセルギド（ｍｅｔｈｙｓｅｒ
ｇｉｄｅ）は、商業的に入手可能である。攻撃及びその後の呼吸の記録は、約２
５×１５×１０ｃｍ（１０×６×４インチ）の内部寸法の透明なプラスチックの
箱の中で行われる。箱の頂部は取り外し可能である。使用する場合、頂部は４個
の留め金で確実に保持され、そして気密シールは、軟質ゴムのガスケットで維持
される。部屋のそれぞれの末端の中心を通して、噴霧器が気密シールを経由して
挿入され、そして箱のそれぞれの末端は、更に出口を有する。呼吸速度計が箱の
一端に挿入され、そして体積式圧力変換器に接続され、これは次いで適当な結合
器によってダイノグラフ（ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）に接続される。抗体をエアゾー
ル化している間、出口は開放され、そして呼吸速度計は部屋から絶縁される。次
いで出口を閉じ、そして呼吸速度計及び部屋は呼吸パターンを記録している間接
続される。攻撃において、２ｍｌの抗体の生理食塩水中の３％溶液が、それぞれ
の噴霧器に入れられ、そして約０．７ｋｇ／ｃｍ2（１０ｐｓｉ）及び８ｌ／分
の流量で操作される小さいダイヤフラムポンプからの空気と共にエアゾールが発
生される。
【０２２８】 ラットは、１ｍｇのＥＡ及び２００ｍｇの水酸化アルミニウムを生理食塩水中
に含む１ｍｌの懸濁液を、皮下的に注射することによって感作される。これらは
、感作後１２ないし２４日目に使用される。反応のセロトニン成分を除去するた
めに、ラットは、エアゾール攻撃の５分前に、３．０ｍｇ／ｋｇのメチセルギド
によって静脈的に前処理される。次いでラットは、生理食塩水中の３％のＥＡの
エアゾールに正確に１分間さらされ、次いで更に３０分間、呼吸の特性が記録さ
れる。連続的呼吸困難の期間が、呼吸記録から測定される。
【０２２９】 式（１．０．０）の試験化合物は、一般的に経口的に攻撃の１−４時間前又は
静脈的に攻撃の２分前のいずれかで投与される。化合物は、生理食塩水又は１％
のメトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）に溶解されるか、或いは１％のメトセルに懸濁
されるかのいずれかである。注入される試験化合物の体積は、１ｍｌ／ｋｇ（静
脈内）又は１０ｍｌ／ｋｇ（経口）である。経口治療に先立って、ラットは一晩
飢えさせられる。ラットの活動性は、ベヒクルで治療された対照の群と比較した
呼吸困難の徴候の期間を減少するその能力に基づいて測定される。式（１．０．
０）の試験化合物は、一連の投与量にわたって評価され、そして徴候の期間を５
０％阻害するものである投与量（ｍｇ／ｋｇ）として定義される、ＥＤ50を誘導
する。
【０２３０】 訓練され、知覚のあるリスザルにおける肺の力学−リスザルの試験対象の呼吸
変数、例えば気道抵抗におけるＡｓｃａｒｉｓ抗原誘導の変化を阻害する式（１
．０．０）の化合物の能力をこの方法において評価する。この試験方法は、訓練
されたリスザルを、エアゾールに暴露された部屋の椅子に座らせることに関係す
る。対照の目的で、呼吸変数の肺の力学的測定を、約３０分の間記録して、それ
ぞれのサルのその日の正常な対照値を確立する。経口投与に対して、式（１．０
．０）の化合物は、１％のメトセル溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００
ｃｐｓ）中に溶解又は懸濁し、そして１ｍｌ／ｋｇ体重の体積で与える。式（１
．０．０）の化合物のエアゾール投与に対して、超音波噴霧器が使用される。サ
ルがＡｓｃａｒｉｓ抗体のエアゾール投与によって攻撃されるの前の予備治療期
間は、５分ないし４時間で変化する。
【０２３１】 攻撃に続いて、毎分ごとのデータが、気道抵抗（ＲL）及び動的コンプライア
ンス（Ｃdyn）を含むそれぞれの呼吸変数に対する対照値からの変化のパーセン
トとして計算される。それぞれの試験化合物の結果は、その後、攻撃後６０分の
最小期間に対して得られ、次いでこれは、関係する特定のサルに対する以前に得
られた歴史的基線対照値と比較される。更に、それぞれのサルに対する攻撃後６
０分に対する全体値、即ち歴史的基線値及び試験値は、別個に平均され、そして
試験化合物によるＡｓｃａｒｉｓ抗原反応の阻害の全体的パーセントを計算する
ために使用される。結果の統計的分析に対して、対にされたｔ−検定が使用され
る。
【０２３２】 アレルギー性ヒツジにおける誘導された気管支狭窄の予防−気管支狭窄を予防
することにおける、式（１．０．０）の化合物の治療的活性を試験するための方
法が以下に記載される。これは、特定の抗原、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍに対し
て既知の感受性を持つアレルギー性のヒツジのある種の品種の発見に基づき、こ
れは、吸入による攻撃に対して、急性並びに遅発気管支性反応を伴なって反応す
る。急性及び遅発の両方の気管支の反応の時間に伴なう進行は、喘息を持つヒト
において観察される時間経過に近づく；更に、急性及び遅発の両方の反応の薬理
学的緩和は、ヒトにおいて見出されるものと同じである。これらのヒツジの抗原
の攻撃に対する反応は、その大気道の殆んどの部分で観察され、これは、肺の抵
抗、即ち比肺抵抗の変化としての影響をモニターすることを可能にする。
【０２３３】 ３５ｋｇ（範囲：１８−５０ｋｇ）の平均体重を持つ成長したヒツジを使用す
る。使用したヒツジは、二つの基準：１）これらは、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ
抽出物の１：１０００又は１：１００００希釈に対して天然の皮下反応を有し、
そして２）これらは、Ａｓｃａｒｉｍ ｓｕｕｍによる吸入攻撃に対して、急性
気管支狭窄及び遅発型気管支閉塞を伴なって以前に反応したことに合致する。Ａ
ｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．１２８ ８３
９−８４４，１９８３を参照されたい。
【０２３４】 鎮静剤を与えられていないヒツジをカート中に前かがみの姿勢でその頭部を動
かないようにして拘束する。鼻腔の通路を２％のリドカイン溶液で局部麻酔した
後、バルーンカテーテルを片方の鼻腔から食道の下部まで入れる。次いでヒツジ
に、カフをつけた気管内管を、可撓性光ファイバー気管支鏡を案内として使用し
て他方の鼻腔から挿管する。胸膜の圧力を、吸気が明確に認識可能な心臓の振動
を伴なう負圧の振れを生じるように置かれた、食道内のバルーンカテーテル（１
ｍｌの空気を充填）で推定する。気管の横方向の圧力は、鼻腔気管内管に沿って
、そしてその先端から遠位に入れられた横孔式カテーテル（内部寸法：２．５ｍ
ｍ）で測定される。肺通過圧力、即ち気管圧力及び胸膜圧力間の差は、差圧変換
器で測定される。圧力変換器カテーテル系の試験は、９Ｈｚの周波数に対して圧
力及び流量間に相変化がないことを明らかにする。肺の抵抗（ＲL）の測定に対
して、鼻腔気管内管の最大末端を呼吸速度計に接続する。流量及び肺通過圧力の
信号をオッシロスコープ上に記録し、これは、肺通過圧力、積分により得られる
呼吸体積、及び流量からのＲLのオンライン計算に対してコンピューターにリン
クされている。１０−１５回の呼吸の分析がＲLの決定に使用される。胸部ガス
体積（Ｖtg）は、身体体積変動記録器中で測定されて、肺の抵抗（ＳＲL＝ＲL・
Ｖtg）が得られる。
【０２３５】 Ａｓｃａｒｉａ ｓｕｕｍ抽出物のエアゾール（１：２０）は、使い捨て医療
用噴霧器を使用して発生し、これは、電気式サイズ分析器によって測定されるよ
うに、６．２μｍの質量中央値空気力学的直径（幾何学的標準偏差：２．１）を
持つエアゾールを発生する。噴霧器からの産出物は、プラスチックのＴ−継ぎ手
に導かれ、これの一端は鼻腔気管内管に接続され、そしてその他端は慣用的な人
工呼吸器の吸気部分に接続される。エアゾールは、５００ｍｌの全体積で、毎分
２０ｍｌの流量で放出される。従って、それぞれのヒツジは、プラセボ及び薬物
試験において等量の抗原の投与量を受ける。
【０２３６】 抗原の攻撃に先立って、ＳＲLの基線の測定が得られ、試験化合物の注入は、
攻撃の１時間前に行われ、ＳＲLの測定が繰り返され、そして次いでヒツジは、
Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原による吸入攻撃を受ける。ＳＲLの測定は、抗原
の攻撃の直後、そして抗原の攻撃後１、２、３、４、５、６、６．５、７、７．
５及び８時間後に得られる。プラセボ及び薬物試験は、少なくとも１４日離され
る。更なる研究において、ヒツジは、試験化合物の一括投与、続いてＡｓｃａｒ
ｉｓの挑戦の０．５−１時間前、そしてＡｓｃａｒｉｓ攻撃の８時間後先に記載
したように試験化合物の注入による投与を受ける。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉ
ｓの一方向ＡＮＯＶＡ試験が、抗原に対する急性の直接反応並びに対照及び薬物
治療されたヒツジのピークの遅発反応を比較するために使用された。
【０２３７】 霊長類の使用に基づいたもう一つの有用なアッセイは、Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ
ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｔｅ ｍ
ｏｄｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉ−ａｌｌｅｒｇｙ／ａｎ
ｔｉ−ａｓｔｈｍａ ａｇｅｎｔｓ”，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ４５ ２３９−２４５，１９９６中に記載されているものである。
【０２３８】 抗炎症性活性−式（１．０．０）の化合物の抗炎症性活性は、好酸球活性化の
阻害によって証明される。このアッセイにおいて、血液試料（５０ｍｌ）を、０
．０６ないし０．４７×１０9Ｌ-1の範囲の好酸球数を持つ非アトピー性の志願
者から収集する。静脈血液を５ｍｌのクエン酸三ナトリウム（３．８％、ｐＨ７
．４）を含む遠心試験管中に収集する。
【０２３９】 抗凝集された血液を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、カルシウム又はマグネ
シウムを含まない）で希釈（１：１、ｖ／ｖ）し、そして５０ｍｌの遠心試験管
中の１５ｍｌの等張パーコル（密度１．０８２−１．０８５ｇ／ｍｌ、ｐＨ７．
４）上に層状に入れる。遠心分離（３０分間、１０００×ｇ、２０℃）後、血漿
／パーコル界面の単核細胞を注意深く吸引し、そして捨てる。
【０２４０】 好中球／好酸球／赤血球のペレット（体積で約５ｍｌ）を、３５ｍｌの等張塩
化アンモニウム溶液（ＮＨ4Ｃｌ、１５５ｍＭ；ＫＨＣＯ3、１０ｍＭ；ＥＤＴＡ
、０．１ｍＭ；０−４℃）中に静かに再懸濁する。１５分後、細胞を、胎児ウシ
血清を含むＰＢＳ（２％、ＦＣＳ）中で２回洗浄（１０分間、４００×ｇ、４℃
）する。
【０２４１】 磁気式細胞分離装置を、好酸球及び好中球の分離に使用する。この装置は、懸
濁液中の細胞を表面マーカーに従って分離することが可能であり、そして磁化可
能な鋼の基質を含むカラムがその中に置かれた永久磁石を含む。使用に先立って
、カラムはＰＢＳ／ＦＣＳで１時間平衡化され、そして次いで氷冷ＰＢＳ／ＦＣ
Ｓで、逆行基準で２０ｍｌシリンジを経由して洗浄される。２１Ｇ皮下注射用針
が、カラムの基部に接続され、そして１−２ｍｌの氷冷緩衝液が針を通って流れ
ることを可能にする。
【０２４２】 顆粒球の遠心分離に続いて、上清を吸引し、そして細胞を、１００μｌの磁気
粒子（抗−ＣＤ１６モノクローナル抗体、超常磁体粒子に複合）と共に静かに再
懸濁する。好酸球／好中球／抗−ＣＤ１６磁性粒子の混合物を氷上で４０分間イ
ンキュベートし、そして次いで氷冷ＰＢＳ／ＦＣＳで５ｍｌに希釈する。細胞懸
濁液をカラムの頂部にゆっくりと導入し、そして栓を開いて細胞を鋼の基質中に
ゆっくり移動させる。次いでカラムを、鋼の基質中にすでに捕捉された磁気的に
標識された好中球を乱さないようにカラムの頂部に注意深く加えられるＰＢＳ／
ＦＣＳ（３５ｍｌ）で洗浄する。標識されない好酸球は、５０ｍｌの遠心試験管
中に収集され、そして洗浄（１０分間、４００×ｇ、４℃）される。得られたペ
レットを、細胞数及び純度が使用前に評価することができるように、５ｍｌのＨ
ａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に再懸濁する。分離カラムを磁石から取り
出し、そして好中球画分を溶出する。次いでカラムをＰＢＳ（５０ｍｌ）及びエ
タノール（無水）で洗浄し、そして４℃で保存する。
【０２４３】 全細胞を、マイクロセルカウンターで計数する。溶原性溶液を１滴試料に加え
、これを３０秒後、再計数して、赤血球による汚染を評価する。サイトスピン（
ｃｙｔｏｓｐｉｎ）標本を、Ｓｈａｎｄｏｎ Ｃｙｔｏｓｐｉｎ２サイトスピナ
ー（１００μｌ試料、３分間、５００ｒｐｍ）で調製する。これらの調製物を染
色し、そして鑑別細胞数を、光学顕微鏡によって少なくとも５００個の細胞を検
査して測定する。細胞生存率は、トリパンブルーの排除によって評価する。
【０２４４】 赤血球をＨＢＳＳで希釈し、そして９６ウェルのマイクロタイタープレート（
ＭＴＰ）に１−１０×１０3細胞／ウェルでピペットで入れる。それぞれのウェ
ルは：１００μｌの赤血球懸濁液；５０μｌのＨＢＳＳ；１０μｌのルシゲニン
（ｌｕｃｉｇｅｎｉｎ）；２０μｌの活性化刺激物質；及び２０μｌの試験化合
物を含む２００μｌの試料を含む。
【０２４５】 試料を、ジメチルスルホキシドに溶解し、そしてその後、使用される最大溶媒
濃度が１％（１００μＭの試験化合物において）であるように、緩衝液で希釈さ
れた活性化刺激物質ｆＭＬＰ（１０μＭ）の添加に１０分先立って、試験化合物
又はベヒクルとインキュベートする。ＭＴＰを撹拌して、細胞及び媒体の混合を
促進し、そしてＭＴＰを照度計にかける。全化学ルミネセンス及びそれぞれのウ
ェルの一時的特性を２０分間にわたって同時に測定し、そして結果を任意の単位
で又は試験化合物が存在しないｆＭＬＰ誘導化学ルミネセンスのパーセントとし
て表示する。結果は、Ｈｉｌｌの等式に当てはめられ、そしてＩＣ50値が自動的
に計算される。
【０２４６】 式（１．０．０）の化合物は、上記の試験法において、０．０００１μＭない
し０．５μＭの範囲の濃度において活性であり、好ましい態様においては０．５
ｎＭないし２０ｎＭの範囲の濃度で活性である。
【０２４７】 上記から、式（１．０．０）の化合物が、炎症性又は閉塞性気道疾患又は気道
閉塞に関係する他の症状の治療に対して有用であることを知ることができる。特
にこれらは、気管支喘息の治療に対して有用である。
【０２４８】 その抗炎症活性、その気道過活動に対する影響、及びＰＤＥアイソザイム阻害
に関する、特に選択的ＰＤＥ４阻害剤としてのその特性の観点から、式（１．０
．０）の化合物は、閉塞性又は炎症性気道疾患の治療、特に予防的治療に対して
有用である。従って、長期にわたる連続した、そして規則的な投与によって、式
（１．０．０）の化合物は、気管支狭窄の再発或いは閉塞性又は炎症性気道疾患
に続く他の兆候的発病に対する事前の保護を与えることにおいて有用である。式
（１．０．０）の化合物は、更にこのような疾患の基本的状態を、制御、改善又
は逆転することにおいて有用である。
【０２４９】 これらの気管支拡張剤的活性を考慮して、式（１．０．０）の化合物は、気管
支拡張剤として、例えば慢性又は急性気管支狭窄の治療において、そして閉塞性
又は炎症性気道疾患の兆候的治療に対して有用である。
【０２５０】 閉塞性又は炎症性気道疾患に関して本明細書及び特許請求の範囲を通して使用
される“治療”及び“治療すること”の用語は、治療の予防的及び兆候的様式の
両方を包含することとして、そのように了解されるべきである。
【０２５１】 上記の記載に照らして、本発明が、更に哺乳類の気道過活動の治療に対する方
法；哺乳類に気管支拡張を与える方法；そして特にそれを必要とする哺乳類の患
者における閉塞性又は炎症性気道疾患、特に喘息を治療する方法に関し、この方
法が、前記の患者の哺乳類に有効な量の式（１．０．０）の化合物を投与するこ
とを含むことを知ることができる。
【０２５２】 本発明が適用される閉塞性又は炎症性気道疾患は、喘息；塵肺症；慢性好酸球
性肺炎；慢性閉塞性気道又は肺疾患（ＣＯＡＤ又はＣＯＰＤ）；及び成人呼吸促
迫症候群、並びに他の薬物治療、例えばアスピリン又はβ−アゴニスト治療後の
気道過活動の追発を含む。
【０２５３】 式（１．０．０）の化合物は：病理学的障害に帰する内因性喘息、環境中のあ
る種の因子によって起きる外因性喘息、及び未知又は不明な原因の体質性喘息を
含む、種類、病因、又は病理を問わない喘息の治療に有用である。式（１．０．
０）の化合物は、アレルギー性（アトピー性／気管支性／ＩｇＥ−仲介）喘息の
治療において有用であり；そしてこれらは、例えば気管支炎性、肺気腫性、運動
誘発性、及び職業性喘息を含む非アトピー性喘息；微生物、特に細菌、真菌、原
虫又はウイルス感染の後遺症である感染性喘息；及び他の非アレルギー性喘息、
例えば初期喘息（乳児喘鳴症候群）の治療において同様に有用である。
【０２５４】 式（１．０．０）の化合物は、例えばアルミニウム症（ボーキサイト作業員病
）；炭粉症（鉱夫喘息）；石綿症（スチーム配管工喘息）；石粉症（ケイ肺病）
；ダチョウの羽の粉塵を吸入することにより起こるタイローシス；鉄粒子の吸引
によって起こる鉄症；ケイ粉症（研磨工病）；綿花肺症（綿花粉喘息）；或いは
タルク塵肺症を含む、種類、病因、又は病理を問わない塵肺症の治療において更
に有用である。
【０２５５】 ８．２ 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ） 式（１．０．０）の化合物は、それに伴なう慢性の気管支炎、肺気腫又は呼吸
困難症を含む、ＣＯＰＤ又はＣＯＡＤの治療においてなお更に有用である。ＣＯ
ＰＤは、不可逆性の進行性の気道閉塞によって特徴付けられる。慢性気管支炎は
、大軟骨性気道の粘膜下組織の粘膜分泌腺の過形成及び肥大を伴なう。杯細胞過
形成、粘膜及び粘膜下組織の炎症性細胞浸潤、浮腫、線維症、粘膜栓及び平滑筋
の増加は、終末及び呼吸細気管支において全て見出される。小気道は、気道閉塞
の主たる部位であることは知られている。気腫は、肺胞壁の破壊及び肺の弾性の
喪失によって特徴付けられる。多くの危険因子が、ＣＯＤＰの発症に関係するも
のとして更に同定されている。喫煙及びＣＯＰＤ間の関係は、充分に確立されて
いる。他の危険因子は、炭粉及び各種の遺伝子的因子への暴露を含む。Ｓａｎｄ
ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏ
ｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅ
ａｓｅ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１０ １３８０−１３９１，１９９７を
参照されたい。ＣＯＰＤの発症率は増加しつつあり、そしてこれは、工業化され
た国の住民に対する有意な経済的負担を意味する。ＣＯＰＤは、それ自体、障害
を示さない単純な慢性気管支炎から慢性的呼吸不全を伴なう重度の障害状態の患
者までの広範囲の変化を臨床的に示す。
【０２５６】 ＣＯＰＤは、喘息の場合のように気道の炎症によって特徴付けられるが、しか
し患者の気管支拡張洗浄流体及び喀痰中に見出されている炎症性細胞は、好酸球
ではなく好中球である。ＩＬ−８、ＬＴＢ4、及びＴＮＦ−αを含む高い濃度の
炎症性の仲介物質が、更にＣＯＰＤ患者において見出され、そしてこのような患
者の気管支の上皮の表面及び上皮下が、Ｔ−リンパ球及びマクロファージによっ
て浸潤されていることが見出されている。ＣＯＰＤ患者の徴候的緩和は、β−ア
ゴニスト及び抗コリン作用性気管支拡張剤の使用によって与えることができるが
、しかし疾患の進行は不変のままである。ＣＯＰＤは、テオフィリンを使用して
治療されてきたが、しかしこれがＣＯＰＤ患者の喀痰中の好中球の数を減少する
にも関わらず大きな成功を伴なわない。ステロイドも更にＣＯＰＤの満足な治療
剤として大きな保証を提供することに失敗している。
【０２５７】 従って、ＣＯＰＤ及びそれに関係し、そしてそれに含まれる閉塞性気道疾患の
治療に対する式（１．０．０）の化合物の使用は、当技術において有意な進歩を
示す。本発明は、式（１．０．０）の化合物を使用することにより、所望する治
療的目的が得られる方法に関する、作用のいかなる特定の様式又はいかなる仮説
にも制約されるものではない。然しながら、ＰＤＥ４が好中球及びマクロファー
ジ中の主たるＰＤＥであることは当技術において認識されている；Ｃｈｅｎｇ
ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｆｉｌ
ｅ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｃａｔｅｃｈｏｌ ｂｅｎｚ
ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ．Ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ，ｓ
ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｇｒｅａｔｌｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ａｆ
ｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ［３Ｈ］ｒｏｌｉｐｒａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓ
ｉｔｅ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５ １９６９−１９７
２，１９９５；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｃｙｃｌｉ
ｃ ＧＭＰ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”
，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０ ６９９−７０７，１９９０；Ｓ
ｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍ
ａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌ ｏｆ
ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａｉ”，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４４ ６８２−６９０，１９９１；及び Ｔ
ｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐ
ｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ
ｈｕｍａｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”，Ｃｌｉｎ．Ｅｘ
ｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２５ ６２５−６３３，１９９５。
【０２５８】 本発明のより良い理解を得るために、式（１．０．０）の化合物が好中球中の
ＰＤＥ４を阻害し、化走性、活性化、付着性、及び脱顆粒化の減少が得られると
いう推論がここでなされる；Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．；Ｎｅｌ
ｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓ
ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙ
ｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｂｕｒｓｔ”，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８６ ８０１
−８０８，１９９０；及び Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓ
ｅｄ ｃＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐ
ｈｉｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅｉｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ
ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．２７２ Ｌ５８０−５８７，１９９７。
【０２５９】 式（１．０．０）の化合物が、末梢血好中球中のＰＤＥ４によって仲介される
スーパーオキシドアニオンの生産を減少し、そしてこれらが、ＰＤＥ４によって
仲介されるロイコトリエンの合成を制御することが更に推論されている；Ｗｒｉ
ｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．；Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．
；Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．；Ａｌ Ｅｓｓａ ｅｔ ａｌ．
，“Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｅ
ｘｕｄａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ
ｉｎ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔ
ｏ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ：ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｌ
ｙｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９
３１５−３２２，１９９５；Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌ
ｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔ
ｅ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｂｕｒｓｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｇｒａ
ｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉ
ｎｇ ｆａｃｔｏｒ（ＧＭ−ＣＳＦ）ｉｎ ａｄｈｅｒｅｎｔ ｎｅｕｔｒｏｐ
ｈｉｌ”，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０１ ５０５−５０６，１９
９５；及び Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓ
ｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｂｕ
ｒｓｔ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｄｈｅｒｅｎｔ ｔｏ ｆｉｂｒｏｎ
ｅｃｔｉｎ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．９１ ５６６−５７０，１９
９５。
【０２６０】 式（１．０．０）の化合物が、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８の発現を阻害ことが更に
推論されている；Ｂｅｒｅｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１１ｂ ａｎ
ｄ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅ
ｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｔｙｐ
ｅ−ＩＶ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｏｌｉｐｒａ
ｍ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１０ １０００−１００７，１９９７；及び
Ｄｅｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔ
ａｃｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｄｈ
ｅｓｉｏｎ ｔｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｂｙ ｃＡＭ
Ｐ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４ ３０８−３１７，
１９９５。
【０２６１】 式（１．０．０）の化合物が、肺胞マクロファージのＰＤＥ４を阻害し、これ
によって走化性因子及びＴＮＦ−αの放出を減少すること；及び式（１．０．０
）の化合物が、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の単球の合成を増加し、そして
そこからの放出を促進し、これは、次に滑膜液単核細胞によって、ＴＮＦ−α、
ＩＬ−１β、及びＧＭ−ＣＳＦの発生を減少することが可能であり、これによっ
て式（１．０．０）の化合物のＰＤＥ４阻害剤の全体的な抗炎症特性を増加する
ことがなお更に推論されている；Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，“ＰＤＥ ｉｓ
ｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄ
ｒｕｇｓ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．８ １１７９−１１８３，１９９５；
及び Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐａｒｔｉｃ
ｉｐａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１０ ａｎ
ｄ ｔｈｅ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＴＮＦ−ａ
ｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ−６ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｙ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｓ
ｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５
４９０９−４９１６，１９９５。
【０２６２】 ヒトの患者におけるＣＯＰＤの治療に対するＰＤＥ４阻害剤の適用が、臨床試
験において証明されている。上記の式（０．１．９）によって示されたＳＢ−２
０７，４９９による、一日２回１５ｍｇの投与量で、６週間の治療は、ＦＥＶ1
及び努力肺活量（ＦＶＣ）の増加が得られたことを示している；Ｂｒｏｗｎ，Ｗ
．Ｍ．，“ＳＢ−２０７４９９”，Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｉｍｍｕｎｏｍ
ｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １ ３９−４７，１９９９。
ＳＢ−２０７，４９９の臨床的効力は、更に４週間の試験において証明され、こ
れは改良されたＦＥＶ1の証拠を与え；そして一日２回１５ｍｇを受けたＣＯＰ
Ｄ患者における６週間の研究において、これは更に改良されたＦＥＶ1の証拠を
与えている；Ｂｒｏｗｎ，Ｉｂｉｄ。ＳＢ−２０７，４９９は、すでに更に上記
に記載され、そして以下の式（０．１．９）：
【０２６３】
【化７１】 によって示される。
【０２６４】 ８．３ 気管支炎及び気管支拡張症 式（１．０．０）の化合物によって保有される先に記載した特定の、そして別
個の阻害活性によれば、これらは、例えば短期のしかし重度の進行を有し、そし
て寒気への暴露、刺激性物質の呼吸、又は急性感染によって起こされる急性気管
支炎；非ジフテリア性咽頭炎の形態である急性咽頭気管気管支炎；気管中のピー
ナツ核の存在によって起こされるアラヒン酸気管支炎；大量の粘液膿性排泄物を
伴なう急性気管支炎の形態であるカタル性気管支炎；急性気管支炎又は慢性の一
般的疾患の繰り返す発病により、休止の段階後に再発する顕著な傾向を殆んど伴
ない、咳の発作、僅かな又は大量のいずれかの喀痰、及び肺組織の二次的変化に
よって特徴付けられる、気管支炎の長期に継続する形態である慢性気管支炎；激
しい咳及び呼吸困難症の発作によって特徴付けられる、クループ性気管支炎；粘
着性の喀痰の僅かな分泌によって特徴付けられる乾性気管支炎；喘息を持つヒト
における気道感染に続く気管支痙攣の徴候の発現によって特徴付けられる症候群
である感染性喘息性気管支炎；喀痰を伴なう咳を伴なう気管支炎である喀痰性気
管支炎；ブドウ球菌又は連鎖球菌によって起こされるブドウ球菌又は連鎖球菌性
気管支炎；並びに炎症が肺胞まで拡がり、これが時には胸膜下にキビの種のよう
な白みがかった黄色の顆粒化として観察可能な肺胞性気管支炎を含む種類、病因
、又は病理を問わない気管支炎の治療に有用である。
【０２６５】 気管支拡張症は、悪臭を放つ呼吸及び粘液膿性物質の喀痰を伴なう発作性の咳
によって特徴付けられる気管支の慢性拡張である。これは、管に均一性に影響す
ることができ、この場合これは円柱性気管支拡張症と呼ばれ、或いはこれは不規
則なポケットとして起こることができ、この場合これは嚢状気管支拡張と呼ばれ
る。拡張された気管支管が、終末球根状拡大を有する場合、紡錘状気管支拡張症
の用語が使用される。拡張の症状が細気管支まで発展した場合、これは、毛細管
性気管支拡張症と呼ばれる。気管支の拡張が球形の形の場合、この症状は嚢胞気
管支拡張症と呼ばれる。乾性気管支拡張症は、感染が一時的である場合に起こり
、そしてこれは、喀血、血の喀痰又は血で汚れた喀痰を伴なうことができる。乾
性気管支拡張症の休止期間中は、咳は喀痰を伴なわずに起こる。濾胞性気管支拡
張症は、影響された領域のリンパ様組織が、非常に大きくなり、そして気管支管
腔に突き出すことによって、気管支をひどくゆがめることができ、そして部分的
に閉塞する気管支拡張症の種類である。従って、式（１．０．０）の化合物は、
そのＰＤＥ４アイソザイムの阻害の直接の結果としての各種の先に記載した種類
の気管支拡張症の利益のある治療において有用である。
【０２６６】 式（１．０．０）の化合物の、気管支性喘息、慢性気管支炎及び本明細書中に
記載された関係する疾病及び疾患の治療に対する気管支拡張剤又は気管支鎮痙剤
としての使用は、以下の文節中に記載されているものを含み、当技術において既
知の多くの異なったｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルの使用によって証明されている。
【０２６７】 ｉｎ ｖｉｔｒｏの気管支鎮痙剤活性−モルモットの気管平滑筋の緩和を起こ
す式（１．０．０）の化合物の能力は、次の試験方法において証明される。モル
モット（３５０−５００ｇ）を、ペントタールナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｐ．）で殺す。気管を切開し、そして長さ２−３ｃｍの部分を摘出する。気
管を、交互の軟骨板において横断面に横に切開し、３−５ｍｍ厚さの組織の環を
得るようにする。近位及び遠位の環は捨てる。個々の環をステンレス鋼の支持体
に垂直に設置し、その片方を器官浴の底に固定し、一方他端を等長性変換器に接
続する。環を、Ｋｒｅｂの溶液（組成μＭ：ＮａＨＣＯ3 ２５；ＮａＣｌ １
１３；ＫＣｌ ４．７；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １．２；ＫＨ2ＰＯ4 １．２；Ｃ
ａＣｌ2 ２．５；グルコース １１．７）の浴に３７℃で浸し、そしてＯ2／Ｃ
Ｏ2（９５：５、ｖ／ｖ）のガスを通す。１ｇに予備負荷された、この方法で調
製された環は、自然に緊張力を発生し、そして平衡化の期間（４５−６０分）後
、鎮痙剤の添加により一様に緩和する。鎮痙活性を確認するために、式（１．０
．０）の試験化合物を生理食塩水に溶解し、そして増加する量で器官浴に５分間
隔で加えて、積算濃度−作用曲線を得る。
【０２６８】 上記の試験モデルにおいて、式（１．０．０）の化合物は、０．００１ないし
１．０μＭの範囲の濃度で、モルモットの気管の環調製物の濃度相関緩和を生じ
る。
【０２６９】 ＰＡＦ処置動物における気道過活動の抑制−モルモットを麻酔し、そして更に
上記で“ボンベシン誘導気管支狭窄に抑制”に記載したように肺機能の記録に対
して準備する。低投与量のヒスタミン（１．０−１．８μｇ／ｋｇ）の静脈注射
により、スパスモーゲンに対する気道の感受性を確立する。１時間にわたるＰＡ
Ｆ（血小板活性化因子）の注入（全投与量＝６００ｎｇ／ｋｇ）に続いて、注入
の停止の２０分後の低投与量のボンベシンの注射により、気道の過活動が発現し
、これはＰＡＦ暴露の前後の最大反応幅間の対になった差として表示されること
が明らかとなる。ＰＡＦ暴露中の注入による０．０１ないし０．１ｍｇ／ｋｇの
範囲の式（１．０．０）の化合物の投与は、ＰＡＦ−の抑制を、 ８．４ アレルギー性及び他の種類の鼻炎；静脈洞炎 アレルギー性鼻炎は、鼻の閉塞、かゆみ、水のような鼻漏、くしゃみ、及び時
々の無嗅覚によって特徴付けられる。アレルギー性鼻炎は、二つの疾患の範疇、
季節性及び四季性に分割され、これらにおいて、前者は、花粉又は戸外のカビの
胞子に帰され、一方後者は、家庭内のごみのダニ、動物のフケ、及びカビの胞子
のような通常のアレルゲンに帰される。アレルギー性鼻炎は、一般的に早期反応
及び後期反応を示す。早期反応は、マスト細胞の脱顆粒を伴ない、一方後期反応
は、好酸球、好塩基球、単球、及びＴ−リンパ球の侵入によって特徴付けられる
。各種の炎症仲介体が更にこれらの細胞によって放出され、これらの全ては、後
期の反応において示される炎症に寄与する。
【０２７０】 季節性アレルギー性鼻炎の特に有力な形態は、枯草病であり、これは、涙及び
かゆみ、鼻粘膜の膨張、鼻カタル、くしゃみの突然の発症を伴ない、そしてしば
しば喘息性の徴候を伴なう急性結膜炎によって特徴付けられる。式（１．０．０
）の化合物は、枯草病の利益のある治療において特に有用である。
【０２７１】 式（１．０．０）の化合物を治療剤として使用することができる他の種類の鼻
炎は、鼻の粘膜の急性充血に関係する頭に熱のない、乾燥及びその後の膜からの
粘液分泌の増加、鼻による呼吸の妨げ、及びある程度の疼痛によって特徴付けら
れる、急性カタル性鼻炎；慢性の形態であり、粘膜及び腺の消耗によって特徴付
けられるアトピー性鼻炎；膿の形成を伴なう慢性鼻炎である化膿性鼻炎；及び非
アレルギー性鼻炎であり、アレルギー性鼻炎と同様な徴候を伴なう血管の緊張力
及び浸透性の一過性の変化が、僅かな冷え、疲れ、怒り、及び不安のような刺激
によって起こされる血管運動性鼻炎を含む。
【０２７２】 アレルギー性鼻炎及び喘息間には認められた関係がある。アレルギー性鼻炎は
、しばしば喘息の付属症であり、そしてアレルギー性鼻炎を治療することが、喘
息を改善するものであることが証明されている。疫学的データが、更に重度の鼻
炎及び更に重度の喘息間の関係を示すために使用される。例えば、化合物Ｄ−２
２８８８は、アレルギー性鼻炎の治療に対する臨床前の開発において、強力な抗
アレルギー効果を示し、そして抗原で攻撃されたブタの鼻漏を阻害することを示
している。Ｍａｒｘ ｅｔ ３０ ａｌ．，“Ｄ−２２８８８−ａ ｎｅｗ Ｐ
ＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａ
ｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｌｌｅｒｇｉｃ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９９
Ｓ４４４，１９９７を参照されたい。もう一つの実験化合物ＡＷＤ−１２，２
８１は、アレルギー性鼻炎のラットモデルにおいて活性であることが示されてい
る。Ｐｏｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＡＷＤ１２−２８１，
ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｌｏｔｅ
ｐｒｅｄｎｏｌ ａｎｄ ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ
ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｗｎ ｎｏｒｗａｙ−ｒａｔｓ”，Ａｍ．Ｊ
．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．Ａ９５，１９９９を参照された
い。化合物Ｄ−２２８８８及びＡＷＤ−１２，２８１は、すでに更に上記に記載
され、そしてそれぞれ以下の式（０．０．２８）及び（０．０．３４）：
【０２７３】
【化７２】 によって示される。
【０２７４】 静脈洞炎は、解剖学上の近接、並びにある場合には共通する病因論及び病原論
に関して鼻炎に関係する。静脈洞炎は、洞の炎症であり、そしてこの症状は、化
膿性又は非化膿性、並びに急性及び慢性であることができる。炎症が局在する洞
によって、症状は、篩骨洞、前頭洞、上顎洞、又は蝶型骨洞静脈洞炎として知ら
れる。篩骨洞は、篩骨中に位置する副鼻腔洞の一つの型である。前頭洞は、前頭
骨に位置する対になった副鼻腔洞の一つである。上顎洞は、上顎骨の本体に位置
する対になった副鼻腔洞の一つである。従って、式（１．０．０）の化合物は、
急性又は慢性の静脈洞炎、しかし特に慢性の静脈洞炎の利益のある治療において
有用である。
【０２７５】 ８．５ リウマチ様関節炎、骨関節症、疼痛、熱、及び痛風 関節炎は、関節の炎症として定義され、そしてリウマチ様関節炎は、主として
関節の、通常多関節の慢性の全身性疾患であり、滑膜及び関節構造の炎症性の変
化、並びに筋肉の萎縮及び骨の粗化によって特徴付けられる。リウマチ様関節炎
の後期は、硬直及び変形によって特徴付けられる。リウマチ様関節炎は、人口の
１％より多くに影響する未知の病因の不具にする自己免疫疾患である。
【０２７６】 本明細書中で使用される“リウマチ様関節炎”の用語は、その範囲内に、当技
術において公知の関節炎に関係し、そしてそれに伴なう形態を、これらが、更に
式（１．０．０）の化合物によって治療することができるために適宜に含むこと
を意図している。従って、“リウマチ様関節炎”の用語は、炎症、感染、又は外
傷による、疼痛、熱、発赤、及び腫れによって特徴付けられる関節炎である急性
関節炎；痛風に伴なう急性関節炎である急性痛風性関節炎；リウマチ様関節炎の
ような慢性疾患における関節の炎症である慢性炎症性関節炎；骨関節炎である退
行性関節炎；細菌、リケッチア、マイコプラズマ、ウイルス、真菌、又は寄生虫
によって起こされる関節炎である感染性関節炎；ライム２０病に伴なう大関節の
関節症であるライム関節炎；リウマチ様関節炎において見られる滑膜の増殖を伴
なう関節の炎症である増殖性関節炎；乾癬が炎症性関節炎に伴なって起こる症候
群である乾癬性関節炎；及び椎間板に関係する炎症である脊椎関節炎を含む。
【０２７７】 進行性の関節破壊の原因であるリウマチ様関節炎の三つの主要な病理学的特徴
は、炎症、異常細胞的及び体液性反応、並びに滑液の過形成である。リウマチ様
関節炎の特別な細胞的病理は、Ｔ−細胞及び単球の存在を含む。主として記憶Ｔ
−細胞であるＴ−細胞は、リウマチ様関節炎の患者の滑液組織から回収された細
胞；及び同じ組織中に見出される単球の５０％までを構成し、３０−５０％は、
抗原を与える細胞であり、これは、疾患の自己免疫特性の表示である。前炎症性
サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、Ｉ
Ｌ−１３、及びＴＮＦ−αは、関節組織の損傷、炎症、過形成、パンヌス形成及
び骨吸収に対する主たる貢献者である。Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．ａｎｄ
Ｚｖａｉｆｉｅｒ，Ｗ．Ｊ．“Ｈｏｗ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ａｒｅ Ｔ−ｃｅ
ｌｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ？
”，Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３３ ７６８−７７３，１９９０を参照されたい。
これは、例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナルな抗体（Ｍａｂｓ）が、Ｒ
Ａの臨床試験において有望さを示した事実によって証明されている；Ｍａｉｎｉ
ｅｔ ａｌ．，“Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ（ＴＮＦ−α ｂｌｏｃｋａｄ
ｅ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）”，Ｃｌｉｎ．
Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０１ ２０７−２１２，１９９５。
【０２７８】 式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、好塩基球、好酸球、及びマスト細胞を
含む各種の炎症性細胞の活性を抑制するその能力の結果として、リウマチ様関節
炎の治療において有用である。式（１．０．０）の化合物のこれらの阻害活性は
、反応性酸素種、プロスタグランジン、及び炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−
５、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αの放出によるその広い範囲のｉｎ ｖｉｔｒｏ
抗炎症作用を有するとして、はるか上においてすでに記載されている；Ｃｏｈｅ
ｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＰ−８０，６３３”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
．２７８ １３５６−１３６１，１９９６；及び Ｂａｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａ
ｌ，“ＳＢ２０７４９９（Ａｒｉｆｉｏ），ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌ
ｅｃｔｉｖｅ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｈｓｐｈｏｄｉｅｓｔ
ｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌ
ａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
８４ ４２０−４２６，１９９８を更に参照されたい。式（１．０．０）のＰＤ
Ｅ４阻害剤は、更に家庭のごみのダニのような抗原を含む多くの異なった作用因
によって仲介されるＴ−細胞の増殖を阻害することにおけるその有効さの結果か
ら、リウマチ様関節炎の治療において有用であり、これは当技術において証明さ
れている；Ｂａｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．。単球からのサイトカ
インＩＬ−１０の放出を促進する式（１．０．０）の化合物の能力は、次に更に
式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤の全体的な抗炎症特性を増加する、粘液単核
細胞によって、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−９、ＩＬ−
１３、及びＧＭ−ＣＳＦの発生を減少することが可能である；Ｋａｍｂａｙａｓ
ｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｂｉｄ．。更に、刺激された単球からのＴＮＦ−αの放出
を阻害する式（１．０．０）の化合物の能力は、抗炎症性効果がＴＮＦ−αの蓄
積の抑制に対応することを示すことができる炎症の動物モデルに相関することが
できる。このような動物モデルの一つは、ＰＤＥ４阻害剤の経口投与による、マ
ウスにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α放出の阻害を含む；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ
，“Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４（ＰＤＥ４）
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＰ−８０，６３３ ｅｌｅｖａｔｅｓ ｃｙｃｌｉｃ
ＡＭＰ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ＴＮＦ−α ｐｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ
”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８０ ６２１−６２６，１９９７。
もう一つのこのような動物モデルは、ロリプラムの経口投与による、カラゲナン
によって誘導されたラットの足の浮腫の阻害を含む；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ，
“Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒ
ｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｒａｔ ｋｎ
ｅｅ：Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄ ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓ
ｅｓ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ”，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒ
ｅｓ．４６（ｓｕｐｐｌ．２）Ｓ１５３−Ｓ１５４，１９９７。
【０２７９】 リウマチ様関節炎の動物モデルは、当技術において更にＴＮＦ−αのＰＤＥ４
阻害剤によるｉｎ ｖｉｖｏの調節及びリウマチ様関節炎におけるその使用間の
相関を証明する目的で使用されている。マウスのアジュバント関節炎モデルのよ
うな急性関節炎の動物モデルにおけるロリプラムの活性は、当技術において証明
されている；Ｓｅｋｕｔ ｅｔ ａｌ，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）Ｉ
Ｖ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏ
ｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ｏｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１００（１）１２６−１３２，１９９５。コラーゲンＩＩ誘導関節炎（Ｃ
ＩＡ）モデルにおける疾患の重篤度を減少することに対するｓｃ．又はｉｐ．注
射後のロリプラムの能力は、当技術において証明されている；Ｎｙｍａｎ ｅｔ
ａｌ，“Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＩＩ ｉｎｄ
ｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｙ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏ
ｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ”，Ｏ
ｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８ ４１５−４１９，１９９７。この研
究において、ロリプラムに対する投与管理は、関節炎の発症前５日間一、日２回
、２ｍｇ／ｋｇであり、そしてこれは、関節炎の徴候の出現を有意に遅らせた。
治療の中止後、試験動物は、関節炎を発症し、そして対照群の関節炎の最高の症
状と同じに達した。同じ研究において、ロリプラムは、更に関節炎が明らかにな
った時点で、一日２回、３ｍｇ／ｋｇで投与された。この治療は、疾患の発達を
強烈に変化し、これによって重篤度の進行は停止し、そして治療を中止した後で
さえ、関節炎の症状は治療されていない動物において観察される水準に達しなか
った。研究者は、更に局所的リンパ節におけるＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γ ｍＲ
ＮＡの発現の強力な下方調節を証明することが可能であり、これは、ロリプラム
の主たる効果が、炎症化過程の作動因子相において発揮されることを示唆してい
る。Ｎｙｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｂｉｄ．。
【０２８０】 Ｉｎ Ｖｉｔｒｏのヒト単球によるＴＮＦ−α生産の阻害−ヒトの単球による
ｉｎ ｖｉｔｒｏのＴＮＦ−α生産に対する式（１．０．０）の化合物の阻害効
果は、欧州特許ＥＰ４１１ ７５４（Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ）及び国際特許
出願公開ＷＯ９０／１５５３４（Ｈａｎｎａ）に記載されているプロトコルによ
って測定することができる。言及された刊行物は、更に内毒素性ショックの二つ
のモデルを記載し、これは、式（１．０．０）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏの阻害
活性を測定するために使用することができる。これらのモデルで使用されたプロ
トコルは、詳細であり、そして試験化合物は、内毒素の注射によって誘導された
ＴＮＦ−αの血清濃度を減少することによる明確な結果を証明している。
【０２８１】 ＲＰ−７３４０１のような選択的ＰＤＥ４阻害剤は、疾患の有意な緩和、特に
連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）誘導関節炎に関係するもののような動物モデルにおけ
る関節の破壊、滑膜炎、及び線維症の改良を示すことを示している；Ｓｏｕｎｅ
ｓｓ ｅｔ ａｌ，“Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ
ｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｄｒｕｇｓ
１ ５４１−５５３，１９９８。
【０２８２】 リウマチ様関節炎の治療に対して特に興味あるものは、ＰＤＥ４阻害剤が疾患
の作用の部位において明確な効果を有することが観察されることである。例えば
、ＲＰ−７３４０１が、コラーゲンＩＩで処理されたマウスの足の関節のパンヌ
ス／軟骨界面におけるＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現を減少することが証明されて
いる。Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｂｉｄ．。ＲＰ７３４０１は、更に４０
０ｐｇの化合物を一日２回投与された３５人のリウマチ様関節炎の患者のプラセ
ボ−対照の二重盲式フェーズＩＩ研究におけるリウマチ様関節炎の患者において
臨床的に研究されている。化合物は、Ｃ−反応性タンパク質及びＩＬ−６血清濃
度の減少に伴なう臨床的改良に対する明確な傾向を誘導することが可能である。
Ｃｈｉｋａｎｚａ ｅｔ ａｌ，“Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ ＲＰ７３４０１ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏ
ｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３６：Ａｂｓｔ
ｒ．Ｓｕｐｐｌ．Ｉ，１８６，１９９７。
【０２８３】 Ｕ−９３７細胞を使用したインタクトな組織中のｃＡＭＰ蓄積の増加の分析−
式（１．０．０）の化合物のＰＤＥ４阻害活性を証明するために適したもう一つ
のアッセイは、大量のＰＤＥ４を含むことが示されているヒトの単球細胞系から
のＵ−９３７細胞を使用するものである。インタクトな細胞中のＰＤＥ４活性の
阻害を評価するために、試験管当たり約１０5細胞の密度の非分化Ｕ−９３７細
胞を、０．０１ないし１０００ｐＭの濃度範囲の試験化合物と共に１分間、そし
て１μＭのプロスタグランジンＥ２と共に更に４分間インキュベートする。反応
開始から５分後、細胞を１７．５％の過塩素酸の添加によって融解し、その後１
Ｍ炭酸カリウムの添加によってｐＨを中性にする。試験管のｃＡＭＰ含有率をＲ
ＩＡ技術を使用して測定する。このアッセイを行うための詳細なプロトコルは、
Ｂｒｏｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ，“Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｏｆ ｃ
ｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ”，Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ
Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ．１０ １−３３，１９７９に記載されている
。
【０２８４】 痛風は、プリン代謝の疾患の一つの群であり、そして完全に発症した痛風は、
高尿酸血症、回帰、尿酸一ナトリウム一水塩の結晶によって誘導される特徴的急
性炎症性関節炎、関節破壊及び重度の不具に導くことができる四肢の関節中又は
周囲の前記の結晶の砂様の沈積、並びに尿酸尿石症の各種の組み合わせによって
明示される。リウマチ性痛風は、リウマチ様関節炎のもう一つの名称である。砂
様痛風は、痛風灰又は尿酸ナトリウムの白亜質の沈積が存在する痛風である。い
くつかの治療剤、例えばフェニルブタゾン及びコルヒチンは痛風及びその付随す
る炎症の両方を治療することにおいて有用であり；一方他の治療剤、例えばスル
フィンピラゾン及びベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）は、尿酸
尿症特性のみを保有する。
【０２８５】 熱、又は発熱は、多くの異なった因子のいずれか一つの結果であることができ
るが、しかし本発明に関しては、このような熱は、咽頭結膜性熱又はリウマチ熱
として明示されるか、或いは炎症中に明示されるかのいずれかである。炎症に随
伴するものは疼痛、特にリウマチ様関節炎及び痛風にかかった関節及び連結組織
において経験される疼痛である。
【０２８６】 従って、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害性化合物は、痛風並びに炎症に伴な
う熱及び疼痛の治療において利益のある結果を提供する。 ８．６ 好酸球関連疾患 その全体的抗炎症活性の一部としての好酸球活性を阻害する式（１．０．０）
のＰＤＥ４阻害化合物の能力は、先に記載されている。従って、式（１．０．０
）の化合物は、好酸球関連疾患の治療的処置において有用である。このような疾
患は、好酸球増加症を含み、これは、血液中の異常に大きい数の好酸球の形成及
び蓄積である。疾患の名称は、フルオレセインの臭素誘導体を含むばら色の着色
剤又は染料である“エオシン”に由来し、これは患者の血液中の“好エオシン性
（訳注：好酸性）白血球”を容易に染色し、従って患者は容易に識別される。本
発明によって治療することができる特定の好酸球性疾患は、肺好酸球浸潤症であ
り、これは、肺実質の好酸球による浸潤によって特徴付けられる。この疾患は、
特にレフラー症候群を含み、これは咳、熱、呼吸困難、及び好酸球増加を伴なう
一過性の肺の浸潤によって特徴付けられる症状である。
【０２８７】 他の好酸球性疾患は、咳、呼吸困難、倦怠感、熱、寝汗、体重減少、好酸球増
加、及び肺末梢における非体節性非移動性浸潤を示す胸部皮膜によって特徴付け
られる慢性の間質性肺疾患である慢性好酸球性肺炎；通常動物に感染し、熱帯に
おいて起こる、Ｂｒｕｇｉａ ｍａｌａｙｉ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｂａｎｃ
ｒｏｆｔｉ、又はフィラリアに関係し、そして一時的夜間の喘鳴及び咳、著しく
昂進された好酸球増加、及び肺の拡散した細網小節浸潤によって特徴付けられる
潜在性フィラリア症の亜急性又は慢性の形態である熱帯性肺好酸球増加症；鼻腔
洞及び肺だけでなく更に皮膚、耳、眼窩、及び時には骨及び髄膜における炎症性
肉芽種症的病変によって特徴付けられ、そして気管支又は肺の空洞中のＡｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓの集団化によって形成される真菌球の最も普通の形である、アス
ペルギローマに導く疾患的症状となるＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種真菌による気管
支及び肺の感染である気管支肺炎性アスペルギルス症を含む。
【０２８８】 “肉芽腫症”の用語は、肉芽腫を含むことを意味し、そして“肉芽腫”の用語
は、単核炎症性細胞のいかなる小さい小節の限界決定された集合体、又は通常リ
ンパ球の縁によって取り巻かれ、病変の周囲に普通に見られる線維症を伴なう上
皮細胞に類似した修飾されたマクロファージのこのような収集体をも指す。ある
種の肉芽腫は好酸球を含む。肉芽腫の形成は、各種の感染性及び非感染性作用因
によって開始される慢性の炎症性反応を示す。多くのこのような肉芽腫症の症状
、例えば、チャーグ−ストラウス症候群とも更に呼ばれるアレルギー性肉芽腫性
血管炎は、式（１．０．０）の化合物を使用して治療可能であり、これは、一般
的に好酸球増加症、肉芽腫症反応、そして通常重度の喘息によって明示され、顕
著な肺の関係が存在する全身性壊死性血管炎である。関連する疾患は、結節性多
発動脈炎（ＰＡＮ）であり、これは、多発性の炎症及び破壊性の動脈病変によっ
て特徴付けられ、そして影響された器官系、特に肺の梗塞及び瘢痕から得られる
前兆及び徴候を伴なう小さい及び中程度の大きさの動脈に関係する全身性壊死性
血管炎の一つの形態である。本発明によって治療することができる他の好酸球関
連疾患は、気道に影響するものであり、これは、いかなる式（１．０．０）の化
合物とも関係しない治療剤に誘導され、又はこれとの反応によって起こされる。
【０２８９】 ８．７ アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、結膜炎、及びブドウ膜炎 アトピー性皮膚炎は、掻痒に対する皮膚の閾値が低下した遺伝性の体質を持つ
ヒトにおいて見られる慢性の炎症性皮膚疾患であり、これは、しばしばアレルギ
ー性鼻炎、枯草病、及び喘息を伴ない、そして主として極端なかゆみによって特
徴付けられる。アトピー性皮膚炎は、更にアレルギー性皮膚炎、及びアレルギー
性又はアトピー性湿疹と呼ばれる。
【０２９０】 アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、若い子供の最も普通の慢性炎症性皮膚疾患であ
り、そして幼児期間の人口の１０％ないし１５％に影響する。アトピー性皮膚炎
は、しばしば喘息及びアレルギーに伴なわれ、そして従ってこれがしばしば喘息
及び／又はアレルギー性鼻炎を持つヒトに起こるために、いわゆる“アトピー性
三疾患”の一つの構成要素として知られるようになった。Ｌｅｕｎｇ Ｄｙｍ，
Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：Ｆｒｏｍ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
Ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｒ．Ｇ．Ｌａｎｄｅｓ Ｃｏ．，Ａｕｓｔｉｎ，Ｔ
ｅｘａｓ，１−２２６，１９９６を参照されたい。従って、アトピー性皮膚炎を
伴なう免疫機能障害は、ＰＤＥ４の阻害剤である治療剤で治療可能である。例え
ば、ロリプラム、Ｒｏ−２０１７２４、及びデンブフィリンは、正常な患者、並
びにアトピー性皮膚炎を持つ患者からのヒトの末梢血単核細胞（ＨＰＢＭ）の増
殖の濃度相関阻害を生じることが報告されている。Ｔｏｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．
，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ，Ｅｄｓ．Ｐａｇｅ ａｎｄ Ｍｅｔ
ｚｇｅｒ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；及び Ｏ’
Ｂｒｉｅｎ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，３６９，１９９７をそれ
ぞれ参照されたい。これらの研究は、更にアトピー性皮膚炎の患者からのＨＰＭ
Ｂの増殖性反応が、ＰＤＥ４阻害に対して、正常な患者からのＨＰＢＭにおいて
観察される増殖のそれより敏感であることを決定している。
【０２９１】 皮膚のリンパ球に伴なう抗原を発現するＴ−細胞を分泌するＴｈ−２型サイト
カインは、この疾患における局所的ＩｇＥ反応の誘導及び好酸球の補充において
中心的な役割を演じる。アトピー性皮膚炎において見られる慢性の炎症は、Ｔｈ
２細胞の増大に導くことができる、反復される又は永続性のアレルゲンの暴露の
ようないくつかの相互依存因子の結果であると考えられる。アトピー性皮膚炎の
患者の血中のＩＬ−４、ＩＬ−５、及びＩＬ−３濃度の増加を生じるアレルゲン
特異的Ｔ−細胞の頻度の増加が存在することが証明されている。Ｌｅｕｎｇ Ｄ
ｙｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ
ｌ ｓｋｉｎ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，ＪＡＭＡ ２７８（２２）１９１４−１
９２３，１９９７を参照されたい。これは、ＩＬ−４及びＩＬ−３が、組織炎症
の部位への単核細胞及び好酸球の侵入に関係する付着分子である、血管付着分子
−１（ＶＣＡＭ−１）の発現を誘導するために有意である。更に、ＩＬ−５は、
好酸球活性化の鍵となる仲介体であり、これはアトピー性疾患の普通の特徴であ
る。
【０２９２】 リンパ球及び好塩基球中のｃＡＭＰの濃度の増加は、これらの細胞からの仲介
体の減少を伴なうことは永く知られており、そして更に最近になって、Ｈ２受容
体に作用するヒスタミンが、ｃＡＭＰ濃度を増加し、そしてマウスのＴｈ２細胞
中のＩＬ−４の生産を阻害することが報告されている。従って、アトピー性皮膚
炎のようなアトピー性疾患において、障害されたβ−アドレナリン作用性反応又
は白血球の炎症性反応の増加されたＰＤＥ４活性が存在することが推測される。
ｃＡＭＰ反応の減少は、遺伝子に基本を有するか又は後天的状態であるＰＤＥ４
活性の増加の結果であることができる。
【０２９３】 アトピー性の患者からの異なった細胞種を、健康な志願者からのものと比較す
る研究が行われ、そして結果は、アトピー性の細胞のｃＡＭＰ−ＰＤＥ活性の増
加が、アトピー性皮膚炎中の異常炎症及び免疫細胞機能と相関することを示して
いる。更に、アトピー性白血球からのＰＤＥ４酵素が、ＰＤＥ４阻害剤に対して
、正常な白血球からのＰＤＥ４酵素より敏感であり、そして１４倍までの差を証
明している。Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｈａｎｉｆｉｎ，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄ
ｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ａｎｄ ｎｏｒ
ｍａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ”，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１２１（
１）４４−５１，１９９３を参照されたい。アトピー性の供与者からの末梢血単
核細胞の増殖の阻害において、ＰＤＥ４阻害剤による治療に対する増加した感受
性を更に知ることができる。例えば、ロリプラムは、ＰＨＡ刺激の正常なＰＢＭ
Ｃ増殖を阻害するより、ＰＨＡ刺激のアトピー性皮膚炎ＰＢＭＣ増殖を阻害する
ことが、それぞれＩＣ50＝２６００ｎＭと比較してＩＣ50＝２８０ｎＭと、有効
であることが見出されている。
【０２９４】 更に、選択的ＰＤＥ４阻害剤の構造的に異なった範囲が、ＰＡＦ、アラキドン
酸、ザイモサン活性化血漿、及び皮膚のアナフィラキシーのタンパク質のような
範囲の薬剤によって仲介された、モルモットにおける皮膚の好酸球増加症を減少
することにおいて有効であることが示されている。Ｂｅａｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ
．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖ
ｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ．Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｓ
ｔｈｍａ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．８ ２６２９−２
６３４，１９９８を参照されたい。このようなデータは、好酸球駆動皮膚疾患を
治療することにおけるＰＤＥ４阻害剤の使用を示している。このような治療は、
局所投与により、例えば臨床試験における２０人の患者に対して８日間にわたっ
て左右対称に適用された局所的なアチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）は、試験され
た炎症性の要素の全てを、定性的及び定量的な改良の両方を不都合な影響なく示
して、有効に阻害することが見出されている。Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，
“Ｔｙｐｅ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｈａｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉ−ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔ
ｉｓ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０７ ５１−５６，１９９６
を参照；そして更にＴｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＣＰ−８０，６３３，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖ
ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４”Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７８（３）１３４９−１３５５，
１９９６を参照されたい。
【０２９５】 従って、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、先に記載したようにアトピー
性皮膚炎の利益のある治療に有用である。式（１．０．０）の化合物が更に利益
のある結果を生じる治療的適用の関連する分野は、蕁麻疹の治療である。蕁麻疹
は、通常一時的な血管の反応であり、上部真皮に関係し、毛細管の拡大及び浸透
性の増加によって起こされる局在する浮腫を示し、そして膨疹又は発疹の発生に
よって特徴付けられる。多くの異なった刺激物質が蕁麻疹の反応を誘導すること
が可能であり、そしてこれは、免疫仲介、免疫関連又は免疫非関連機構を含むこ
とができる補体仲介、蕁麻疹発生物質誘導、物理的作用因誘導、ストレス誘導又
は特発性のような促進する原因によって分類することができる。症状は、更に攻
撃の期間によって急性又は慢性に指定することができる。血管性浮腫は、深部真
皮又は皮下或いは粘膜下組織における同様な反応である。
【０２９６】 式（１．０．０）の化合物により治療可能な最も普通の蕁麻疹の型は、副交感
神経系又は運動神経末端から放出されるアセチルコリンがマスト細胞からの仲介
体の放出を誘導し、そして運動、ストレス、又は周囲の熱の増加の条件によって
惹き起こされる非免疫学的過敏反応と考えられる、紅斑の部分によって囲まれた
明白な点状膨疹の存在によって特徴付けられるコリン作用性蕁麻疹；冷たい空気
、水又は対象物によって促進され、二つの形態：熱、関節痛、及び白血球増加に
伴なわれ、存在する病変が紅斑、熱症性丘疹及びマキュール斑である常染色体優
勢型、並びに通常特発性及び自己限定性である更に普通の獲得型で起こる寒冷蕁
麻疹；急速に吸収可能な蕁麻疹発生剤への暴露によって顕在化される局所的又は
全身的一時性な膨疹及び発赤反応である接触蕁麻疹；血管性浮腫である巨大蕁麻
疹；並びに虫刺されに対する過敏反応を示す持続性の皮膚発疹である丘疹性蕁麻
疹である。
【０２９７】 従って、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、先に記載したような各種の型
の蕁麻疹の利益のある治療に対して有用である。式（１．０．０）の化合物が更
に利益のある結果を生じる治療的適用の関連する分野は、各種の眼に対する使用
、特に結膜炎及びブドウ膜炎の治療である。
【０２９８】 結膜は、瞼を画し、そして強膜の露出された表面を覆う繊細な膜である。結膜
炎は、結膜の炎症であり、これは一般的に排出物を伴なう結膜の充血からなる。
式（１．０．０）の化合物で治療可能な最も普通の種類の結膜炎は、紫外線によ
って生じる光線性結膜炎；風邪又はカタルに伴なわれ、鮮明な充血、浮腫、半透
明性の喪失、及び粘液性又は粘液膿性の排出物によって特徴付けられる、急性の
感染性結膜炎である急性カタル性結膜炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ａｅｇｙｐ
ｔｉｕｓによって起こされ、急性カタル性結膜炎、そして“赤目”と呼ばれるも
のと同じ徴候を有する、粘液膿性の浮腫性結膜炎である急性伝染性結膜炎；枯草
病の構成要素であるアレルギー性結膜炎；空気中の抗原、例えば花粉、塵、胞子
、及び動物のフケによって起こされる直接型のアレルギー性結膜炎であるアトピ
ー性結膜炎；僅かな充血及び粘液性排出物のみを伴なう穏和な慢性結膜炎である
慢性カタル性結膜炎；細菌又はウイルス、特に淋菌、髄膜炎菌、肺炎菌、及び連
鎖球菌によって起こされ、そして結膜の激しい炎症及び膿のおびただしい排出に
よって特徴付けられる急性結膜炎である化膿性結膜炎；並びに幼児、特に少年に
影響する既知の原因の季節的発生の左右の結膜炎であり、そして平らな丘疹及び
濃厚なゼラチン質の浸出液によって特徴付けられる春季結膜炎である。従って、
式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、先に記載したような各種の結膜炎の利益
のある治療に対して有用である。式（１．０．０）の化合物が更に利益のある結
果を生じる治療的適用の関連する分野は、ブドウ膜炎の治療である。
【０２９９】 ブドウ膜は、虹彩、毛様体、及び脈絡膜を含む、眼の血管性中膜又は膜層であ
る。ブドウ膜炎は、ブドウ膜の全て又は一部の炎症であり、そして普通眼の他の
膜層、即ち、強膜及び角膜、並びに網膜にも同様に関係する。式（１．０．０）
の化合物で治療可能である最も普通のブドウ膜炎の種類は、虹彩炎、毛様体炎、
及び虹彩毛様体炎を含む、虹彩及び／又は毛様体の構造に関係するブドウ膜炎で
ある前ブドウ膜炎；リンパ球で囲まれた類上皮細胞及び巨大細胞の小結節集合体
によって特徴付けられる、ブドウ膜系のいかなる部分の、しかし特に後部のブド
ウ膜炎である肉芽腫性ブドウ膜炎；ブドウ膜系の後部、即ち虹彩及び毛様体の炎
症である非肉芽腫性ブドウ膜炎；レンズ誘導ブドウ膜炎の一つであり、嚢外レン
ズの手術又は嚢に対する他の外傷後、数週又は数ヶ月後にさえ観察される交感性
眼炎と同様な重度の前ブドウ膜炎である水晶体原性ブドウ膜炎；並びに脈絡膜炎
及び脈絡網膜炎を含む眼の後部の部分に関係するブドウ膜炎である後ブドウ膜炎
である。従って、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、先に記載したような各
種のブドウ膜炎の利益のある治療に対して有用である。
【０３００】 ８．８ 乾癬 乾癬は、微小膿瘍及び海綿状嚢胞、並びに各種の大きさの紅斑性の乾燥した鱗
状斑点によって特徴付けられる、ポリジーン遺伝及び変動する進行を伴なう普通
の慢性の鱗状皮膚病である。乾癬は、人口の約２％に影響し、そして米国におい
て年に１５０万人以上の患者が治療のために医師に相談する、普通の皮膚疾患で
ある。乾癬は、通常再発性であり、そしてある場合には非常に衰弱性であること
ができる。乾癬の病因は未知であるが、しかし遺伝的体質を伴なう自己免疫疾患
であるように見受けられる。
【０３０１】 乾癬は、真皮中のＣＤ４+リンパ球及び表皮中のＣＤ８+リンパ球を伴なう皮膚
の影響された領域における大型Ｔ−細胞の浸潤に関係する。これらのリンパ球は
、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αを分泌し、これらは角化細胞の増殖及
び分化を変化させる。更に、５％ないし１０％の乾癬の患者は、乾癬性関節炎を
発症し、この症状はリウマチ性関節炎のそれに非常に類似している。すでに上記
で検討したＰＤＥ４阻害剤によって示される広い範囲の抗炎症活性は、このよう
な阻害剤を乾癬の治療において利益を伴なって使用することを可能にする。
【０３０２】 初代培養の表皮基底細胞のＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４による治療は、
ｃＡＭＰ濃度の３倍の増加に導くことが証明されている。乾癬表皮切片及び角化
乾癬表皮切片のＲｏ２０−１７２４による治療は、対照に対してｃＡＭＰ濃度の
非常に顕著な増加が得られることが更に示されている。特定的には、角化乾癬表
皮中のｃＡＭＰ濃度の１３９５％の増加が観察されている。ＰＤＥ４阻害剤は、
更に局所的又は全身性の投与のいずれかによって、多くの仲介体の炎症性反応を
阻害することが示されている。例えば、ロリプラムは、マウスのクロトン油誘導
の耳の炎症を耳当たり０．０３ｍｇという低い局所的投与量で阻害することが示
されている。選択的ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４は、更にその効果をベヒ
クルと比較する二つの二重盲式研究において調査され、これは不都合な全身性又
は皮膚的な影響なく乾癬病変を改良することが示されている。
【０３０３】 ８．９ 多発性硬化症及び他の炎症性自己免疫疾患 硬化症は、硬変又は硬化であり、そして特に炎症、並びに結合組織の形成の増
加及び間質性物質の疾患の部分の硬化を指す。“硬化症”の用語は、主として結
合組織の沈積による神経系の硬化のようなもの、又は血管の硬化を定義するため
に使用される。多発性硬化症（ＭＳ）は、脱力、協調失調、感覚異常、言語障害
、及び視覚の不平となる各種の大きさの脱髄の病巣が、中枢神経系の白質中、時
には灰白質に発展して存在する疾患である。多発性硬化症は、多数の寛解及び再
発を含む長期の過程の未知の病因の疾患である。
【０３０４】 多発性硬化症は、慢性炎症及び脱髄に加えて、更に中枢神経系のグリオーシス
となる自己免疫疾患である。原発性進行性多発性硬化症及び再発性寛解性多発性
硬化症を含むいくつかの疾患の亜型がある。これらの疾患の亜型は、疾患の関係
する炎症の種類の進行に基づき、そして磁気共鳴映像（ＭＲＩ）に使用によって
、互いに識別することができる。基本的な疾患の機構に対して、多発性硬化症の
進行中に、炎症に基づく進行を、後で脱髄及び軸索の損傷に関係するものによっ
て置き換えることによって変化させることも更に可能である。Ｗｅｉｌｂａｃｈ
ａｎｄ Ｇｏｌｄ，“Ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｗｈａｔ ｉｓ ｏｎ
ｔｈｅ ｈｏｒｉｚｏｎ？”，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ １１ １３３−１５７，
１９９９を参照されたい。
【０３０５】 多発性梗塞において、脱髄によって特徴付けられる硬化症性のプラークが疾患
の顕著な特徴であるが、しかし中枢神経系の白質中で優勢である炎症性病変は局
在する。次に、脱髄の発症は、乏突起神経膠細胞の壊死によって起こされ、そし
て脱髄は主としてＴ−細胞及びマクロファージを含む浸潤物を伴い、これらは、
星状膠細胞、ミクログリア及び微小血管脳内皮細胞のような局所細胞と共にクラ
スＩＩの主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）を発現する。これらの細胞は、
このようにして抗原の授与及び炎症性反応に関係し、そしてＴＮＦ−α、ＴＮＦ
−β、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＦＮ−γを含む多くの前炎症性サイトカインが
多発性硬化症の患者の脳組織中で同定され、そしてこれらの存在は、一般的に活
性な病変を伴なう。特にＴＮＦ−αは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの髄索及び乏突起神経
膠細胞の損傷を仲介し、星状細胞を表面接着分子を発現するように誘導し、そし
て血液脳関門の破壊を伴なうために注目の焦点である。
【０３０６】 動物モデルが多発性硬化症におけるＴＮＦ−α役割を証明するために使用され
、例えば、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、抗ＴＮＦ抗体又は
可溶性ＴＮＦ受容体の投与は、保護的効果を与えることを示している。Ｓｅｌｍ
ａｊ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｌ
ａｐｓｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐ
ｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｂｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓ
ｉｓ ｆａｃｔｏｒ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．５６ １３５−１４１
，１９９５を参照されたい。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの濃度及びＥＡＥの進行間の
直接の相関関係が更に報告されている。Ｒｅｅｎｏ ｅｔ ａｌ．，“ＴＮＦ−
ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ｍｉｃｒｏｇｌ
ｉａ ａｎｄ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔ
ｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅ
ｌｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｈ１ ｃｙｔｏｋｉｎｅ
ｓ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４ ９４４−９５３，１９９５を参照されたい
。ＴＮＦ−αが多発性硬化症の仲介体であることを証明している更なる証拠は、
疾患の進行中の多発性硬化症の患者の脳脊髄液中のＴＮＦ−αの濃度の増加であ
る。更に、中枢神経系中のＴＮＦ−αを過剰発現しているトランスジェニックマ
ウスは、自然の脱髄の徴候を示し、一方トランスジェニックＴＮＦ−αを持たな
いマウスは、保護的効果を示している。Ｐｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｐ
ｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ
ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｓｈｏｗｉｎｇ
ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈ
ａ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２ １１２９４−１
１２９８，１９９５；及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，“ＴＮＦ ｉｓ ａ ｐｏｔ
ｅｎｔ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎ ａｕ
ｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ”，Ｎａｔ
ｕｒｅ Ｍｅｄ．４ ７８−８３，１９９８を参照されたい。
【０３０７】 ＰＤＥ４阻害剤が、更にＴＮＦ−αを減少するために、ＴＮＦ−αが、先に記
載したように、多発性硬化症を仲介することにおいて鍵となる役割を演じるため
に、これらは、多発性硬化症の治療において利益がある。例えば、実験的アレル
ギー性脳脊髄炎のキヌザルモデルにおいて、ロリプラムは、臨床的徴候の発症を
抑制し、そしてＭＲＩ映像中の異常が完全に破壊されていることが見出されてい
る。ＳＪＬマウスにおける実験的アレルギー性脳脊髄炎の慢性的再発に対するロ
リプラムの効果のもう一つの研究において、ロリプラムが、臨床的徴候及びこの
モデルの病理学的変化を改善することが示されている。Ｇｅｎａｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｍｙｅｌｉ
ｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ ｂｙ ａ ｃＡＭＰ
−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９２ ３６０１−３６０５，１９９５；及び
Ｓｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔ
ｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．７９ ５４−６１
，１９９７を参照されたい。
【０３０８】 ＰＤＥ４活性及びＴＮＦ−αの生産を阻害することに加えて、式（１．０．０
）の化合物は、更に免疫抑制剤として活性を保有し、そして炎症が自己免疫疾患
の要素の部分であるか、又は炎症が自己免疫疾患の病因の一部であるか、或いは
炎症が他の方法で自己免疫疾患に関係する自己免疫疾患の治療に対して特に有用
である。別の方法として、式（１．０．０）の化合物は、自己免疫反応が炎症性
疾患の要素の部分であるか、又は自己免疫反応が炎症性疾患の病因の一部分であ
るか、或いは自己免疫反応が他の方法で炎症性疾患に関係する炎症性疾患の治療
において有用な抗炎症剤である。従って、式（１．０．０）の化合物は、更に上
記で詳細に検討したように、多発性硬化症の治療において有用である。
【０３０９】 式（１．０．０）の化合物を含む治療剤によって治療することができる他の自
己免疫／炎症性疾患は、制約されるものではないが、溶血性貧血、再生不良性貧
血、純赤色細胞性貧血のような自己免疫性血液学的疾患並びに特発性血小板減少
性紫斑；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェゲナー肉芽腫症；皮膚
筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スチーブンス−ジョンソン症候群；特発
性スプルー；潰瘍性大腸炎及びクローン病のような自己免疫性炎症性腸疾患；内
分泌性オプタモパシー；グレーブ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺
炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）；前ブドウ膜炎及び
肉芽腫性（後）ブドウ膜炎；乾性角結膜炎及び流行性角結膜炎；びまん性間質性
肺線維症（間質性肺線維症）；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；
急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、最小変化腎症を含むネフローゼ症候
群を伴なう又は伴なわない糸球体腎炎；上記で更に詳細に検討した乾癬及びアト
ピー性皮膚炎を含む炎症性／高増殖性皮膚疾患、接触皮膚炎、アレルギー性接触
皮膚炎、良性家族性天疱瘡、天疱瘡性狼瘡、落葉性天疱瘡、及び尋常性天疱瘡を
含む。
【０３１０】 更に、式（１．０．０）の化合物は、器官移植に続く同種移植片拒絶反応の防
止に対する免疫抑制剤として使用することができ、このような器官は、典型的に
は、骨髄、腸、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚及び角膜の組織を含む。
【０３１１】 ８．１０ 炎症性腸疾患 潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、未知の原因の、腸の、主として粘膜及び粘膜下組織
の慢性の再発性潰瘍であり、そしてこれは、痙攣性の腹部疼痛、直腸の出血、及
び血、膿、及び粘液の僅かな糞の粒子を伴なう下痢ぎみの排泄物によって臨床的
に明示される。関連する腸の疾患は、大腸の上皮下のコラーゲン性物質の沈積よ
って特徴付けられ、そして漿液性下痢に導く体液及び電解質吸収の顕著な減少を
伴なう、痙攣性の腹部疼痛によって特徴付けられる、未知の病因の大腸炎の種類
であるコラーゲン性大腸炎；偽ポリープ、即ち潰瘍の部分間の浮腫状の炎症を起
こした粘膜の島の形成を伴なう潰瘍性大腸炎であるポリープ様大腸炎；並びに粘
膜及び粘膜下組織の疾患ではなく腸の全部の厚みの炎症であり、通常非乾酪化肉
芽腫の形成を伴ない、臨床的には潰瘍性大腸炎に類似しているが、しかし潰瘍は
しばしば縦方向又は深さ方向であり、この疾患は、しばしば分節された狭窄の形
成が普通であり、そして特に会陰部の瘻がしばしば合併症である経壁大腸炎を含
む。
【０３１２】 クローン病（ＣＤ）は、胃腸管のいかなる部分にも関係するが、しかし普通は
腸壁の瘢痕及び肥厚を伴ない、しばしば腸の閉塞並びに瘻及び膿瘍の形成に導き
、そして治療後の高率の再発を有する、回腸末端に関係する未知の病因の慢性の
肉芽腫性炎症性疾患である。潰瘍性大腸炎、クローン病及び上記で検討した関連
する疾患は、集合的に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と呼ばれる。これらの疾患は、免
疫学的に仲介され、そして病因は、動物モデル及び進歩した免疫学的技術の使用
によって確立されている、未知の原因の慢性の自然再発性疾患である。Ｂｉｃｋ
ｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ，“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔ
ｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＩＢＤ”，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ
．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４ ６−１０，１９９８；及びＭｕｒｔｈｙ
ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：
Ａ ｎｅｗ ｗａｖｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ
．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（７）７８５−８１８，１９９８を参照されたい。潰瘍性
大腸炎の発病率は、比較的安定しているが、クローン病の発病率は、有意に増加
している。
【０３１３】 炎症性腸疾患に対する現時点の治療は、５−アミノサリチル酸、コルチコステ
ロイド、並びにアザチオプリン、６−メルカプトプリン、及びメトトレキセート
のような免疫調節剤を含む。これらの薬剤は、広い範囲の不都合な副作用を有し
、そして疾患それ自体を緩和せず、そして従って更に有効な治療剤に対する継続
する必要性が存在する。式（１．０．０）の化合物は、ＴＮＦ−αの生産を阻害
する能力の結果として、ＴＮＦ−αが、炎症性腸疾患における免疫細胞活性化、
増殖、及び仲介体の放出を起こすために、炎症性腸疾患を利益を持って治療する
ことが可能である。Ｒａｄｆｏｒｄ−Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｗｅｌｌ，“Ｃ
ｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅ
ａｓｅ”，Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉ，．Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．
１０ １５１−１６４，１９９６を参照されたい。ＴＮＦ−αは、更に炎症性腸
疾患を持つ患者の大便及び腸粘液中で検出されている。更に、ＴＮＦのモノクロ
ーナルな抗体を使用したクローン病の初期に臨床研究は、有意な有望性を示して
いる。
【０３１４】 すでに更に上記で詳細に説明したように、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、末梢血単
核細胞から、これらの細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ 及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で
広い範囲の仲介体で刺激された後のＴＮＦ−αの放出の阻害に顕著な効果を有す
る。選択的ＰＤＥ４阻害剤アロフィリンは、ラットの大腸炎で試験された場合利
益のある効果を与えることを示している。更に、ラットの硫酸デキストラン誘導
大腸炎モデルにおいて、ロリプラム及び選択的ＰＤＥ４阻害剤ＬＡＳ３１０２５
は、プレドニゾランに匹敵する利益のある効果を証明している。両方の試験化合
物は、出血及び炎症性マーカーを改善することが示されている。Ｐｕｉｇ ｅｔ
ａｌ．，“Ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆ
ａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａ
ｔ”，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１４（４）Ａ１０６４，１９９８
を参照されたい。他の研究者は、胃腸の保護を与える選択的ＰＤＥ４阻害剤の能
力を証明するために、更なるモデルを使用している。例えば、ラットのリポ多糖
体誘導赤血球の血液溢出及びイヌの腸の低潅流が、選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプ
ラム及びデンブフィリンによって減衰することができることが示されている。Ｃ
ａｒｄｅｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＬＰＳ ｉｎｄｕｃ
ｅｄ ｂｏｗｅｌ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ｉ
ｎ ｒａｔｓ，ａｎｄ ｏｆ ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ ｉｎ ｄｏｇｓ，ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９９ １５３−１５９，
１９９６；及びＣａｒｄｅｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｅｎｄｏｔ
ｏｘｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｏｗｅｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ”，Ｍｅｔ．
Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）１
４２，１９９５を参照されたい。
【０３１５】 ８．１１ 敗血症性ショック、腎不全、悪液質、及び感染症 敗血症性ショックは、抵抗しがたい感染、これは、他の細菌、ウイルス、真菌
及び原虫によって生じることができるが、最も普通のグラム陰性細菌による感染
を伴なうショックである。敗血症性ショックは、血管系に対する感染性作用因の
内毒素又は他の産物の作用から得られるものと考えられ、大量の血液の毛管及び
静脈中における隔離を起こす。補体及びキニン系の活性化並びにヒスタミン、サ
イトカイン、プロスタグランジン、及び他の仲介体の放出が更に関係する。
【０３１６】 ラットの内毒素誘導急性腎不全のモデルにおいて、治療後処置として１０μｇ
／ｋｇ／分で与えられた選択的ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０１７２４が、尿のｃＡ
ＭＰの排出を有意に増加し、内毒素誘導の腎臓の血管抵抗の増加を顕著に減衰し
、そして腎臓の血流及び糸球体濾過率を減少させることが示されている。Ｒｏ−
２０１７２４は、内毒素で処置されたラットの生存率を改良することがされに示
されている。Ｃａｒｃｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．２７９ １１９７，１９９６を参照されたい。ペントキシフィリンも
更に敗血症性ショックにかかった患者において研究されている。この研究におい
て、敗血症性ショックの基準を満たす２４人のヒトが選択され、このうち１２人
は、２４時間にわたって１ｍｇ／ｋｇ／時のペントキシフィリンを受け、一方他
の１２人は、対照群として取り扱われた。２４時間後、治療群のＴＮＦ−α濃度
が有意に低下され、一方ＩＬ−６濃度が有意に増加していることが見出されてい
る。
【０３１７】 もう一つの研究において、５ないし５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３×のペントキ
シフィリン、又は１０ないし３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３×の選択的ＰＤＥ４阻
害剤ロリプリン及び０．１ないし３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．３×のデンブフィリン
による事前処置が、ラットのリポ多糖体誘導の腸赤血球血液溢出を減少させ、そ
してデンブフィリンが、腎臓血流及び心係数に影響せずに、リポ多糖体誘導腸間
膜血流の低下を阻害することにおいてペントキシフィリンより１００倍強力であ
ることが示されている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉｄ．，Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．を参照されたい。
【０３１８】 腎不全は、正常な負荷条件下の正常な血漿濃度における代謝物の排出に対する
腎臓の不能、或いは正常な摂取条件下の電解質を保持することに対する不能であ
る。急性型において、これは、尿毒症或いは通常高カリウム血症及び肺水腫を伴
なう乏尿又は無尿症によって特徴付けられる。先に記載した選択的ＰＤＥ４阻害
剤の活性に基づき、選択的ＰＤＥ４阻害剤が、腎不全、特に急性腎不全の治療に
おいて有用であることが証明されている。Ｂｅｇａｎｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ ｂｙ Ｒｏ−２０−１７２４ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ
−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ”，Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．２７８ ３７−４１，１９９６を参照された
い。更にＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈに譲渡された国際
特許出願公開ＷＯ９８／００１３５を参照されたい。従って、式（１．０．０）
の化合物は、腎不全、特に急性腎不全の治療において有用である。
【０３１９】 悪液質は、一般的な不健康及び栄養不良によって特徴付けられる体質性疾患の
深在的及び顕著な状態である。悪液質は、多くの原因となる因子の最終結果であ
ることができ、例えばこれは、細菌、ウイルス、真菌、及び原虫を含む多くの異
なった単細胞生物又は微生物のいずれか一つによる感染の結果であることができ
る。マラリア性悪液質は、代表的であり、そして重度のマラリアの前駆的攻撃か
ら得られる慢性の性質の徴候の群を含み、主たる徴候は、貧血、黄ばんだ皮膚、
黄色の強膜、脾腫、及び肝腫である。悪液質のもう一つの原因は、液素性又は他
の器官の機能の欠損又は劣化であり、例えば、下垂体性悪液質は、結核、性的機
能の喪失、下垂体標的腺の萎縮、徐脈、低体温、無関心、及び昏睡を含む下垂体
腺の機能の全体的欠損から得られる一連の症状を含む。尿毒症性悪液質は、進行
した腎不全の他の全身性症状に伴なう悪液質である。心臓性悪液質は、心臓疾患
による瘠せを含む。副腎性悪液質又はアジソン病は、副腎皮質ホルモン欠損症に
よって起こされる、低血圧、体重減少、無食欲、及び脱力によって特徴付けられ
る疾患である。これは、副腎皮質の結核又は自己免疫誘導破壊により、これは、
アルドステロン及びコルチゾルの欠損症となる。
【０３２０】 悪液質は、更に各種の種類の疾病状態の結果であることができる。癌性悪液質
は、悪性腫瘍の場合に見られる虚弱な瘠せた状態を含む。悪液質は、更にヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果であることができ、そして後天性免
疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と普通に呼ばれる症状を含む。式（１．０．０）の化
合物は、ＴＮＦ−α放出の下方調節又は阻害を与えるその能力に結果として、先
に記載した異なった種類の悪液質の治療において有用である。本発明の選択的Ｐ
ＤＥ４阻害剤は、末梢血単核細胞からの、これらの細胞が広い範囲の仲介体で刺
激された後のＴＮＦ−αの放出を阻害する顕著な効果を有する。ＴＮＦ−αの放
出は、その病因が病的、即ち不健康な、過剰の又は調節されないＴＮＦ−αの放
出に関係するか又はこれを含む、疾患又は症状の仲介的役割に関係し、又はそれ
を演じる。
【０３２１】 式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害化合物は、更に感染症、特にウイルスによる
感染の治療において有用であり、ここにおいてこのようなウイルスがその宿主中
のＴＮＦ−αの生産を増加するか、又はここにおいてこのようなウイルスがその
宿主中のＴＮＦ−αの上方調節に対して感受性であり、その複製又は他のウイル
ス性活性が不都合に影響される。このようなウイルスは、例えば、ＨＩＶ−１、
ＨＩＶ−２、及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザ
；アデノウイルス；及びヘルペスウイルス、特にＨｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ及
びＨｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘを含む。
【０３２２】 式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害性化合物は、更に酵母又は真菌感染症の治療
において有用であり、ここにおいて前記の酵母及び真菌は、ＴＮＦ−αによる上
方調節に対して感受性であるか、又はその宿主中のＴＮＦ−αの生産を顕在化す
る。このような方法で治療可能な特定の疾患は、真菌性髄膜炎である。式（１．
０．０）の化合物は、更に全身性の酵母及び真菌感染症の治療に対して選択され
る他の薬物と組み合わされた場合、即ちこれらと共に投与された場合、利益のあ
る効果を与える。このような選択される薬物は、制約されるものではないが、ポ
リミキシン、例えばポリマイシンＢ；イミダゾール、例えばクロトリマゾール、
エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾール；トリアゾール、例えばフル
コナゾール及びイトラコナゾール；並びにアムホテリシン、例えばアムホテリシ
ンＢ及びリポゾーム性アムホテリシンＢを含む。全身性酵母及び真菌感染の治療
に対する式（１．０．０）の化合物及び選択される薬物に関して、本明細書中で
使用される“共同投与”の用語は、（ａ）単一の投与剤形中に処方された場合の
患者に対するこのような化合物（類）及び薬物（類）の同時投与；（ｂ）お互い
に別個の投与剤形中に別個に処方された場合の患者に対するこのような化合物（
類）及び薬物（類）の実質的な同時投与；及び（ｃ）お互いが別個に処方され、
そしてある程度の有意な時間間隔で連続して投与される場合の患者に対するこの
ような化合物（類）及び薬物（類）の連続投与を意味し、そしてこれらを含むこ
とを意図している。
【０３２３】 ８．１２ 肝障害 先に記載したＴＮＦ−αの不都合な効果に加えて、更にこれは、ヒトに、多く
の動物モデルにおいて示された現象である肝不全を起こす。例えば、Ｔ−細胞仲
介の肝不全の急性モデルにおいて、コンカナバリンＡ又はブドウ球菌エンテロト
キシンＢのいずれかによる攻撃の３０分前に、０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ ｉ
．ｐ．で投与されたロリプラムは、血漿ＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γ濃度を有意に
減少し、一方これが更にＩＬ−１０の濃度を有意に増加することを示している。
Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
２８０ ５３，１９９７を参照されたい。この同じ研究において、ロリプラムは
、コンカナバリンＡ誘導のＩＬ−４放出を抑制することを示している。肝臓特異
的酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＳＤＨの血漿活性は、これらの濃度のいかなる増加
も大規模な肝細胞の破壊を示すものであるため、この研究で更に評価されている
。コンカナバリンＡを投薬されている投薬処置されていないマウス、又はガラク
トサミン／ブドウ球菌エンテロトキシンＢを投薬されているガラクトサミン感作
マウスの、０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．のロリプラムによる事前処置
において、ロリプラムが、上記の血漿酵素活性を投与量依存的に阻害することが
見出されている。従って、式（１．０．０）の化合物は、肝不全のようなＴ−細
胞疾患の治療において有用である。
【０３２４】 ８．１３ 肺高血圧症 血管拡張剤的第二メッセンジャーｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを加水分解するホスホ
ジエステラーゼの活性が、低酸素症誘導肺高血圧（ＨＰＨ）によって増加するこ
とができることは知られている。低酸素症は、血液による組織の充分な潅流にも
かかわらず生理学的水準より低い組織への酸素供給の減少である。結果としての
肺高血圧症は、圧力の増加、即ち肺動脈循環において、３０ｍｍＨｇより高い収
縮期、そして１２ｍｍＨｇより高い拡張期によって特徴付けられる。正常なラッ
ト及び低酸素症誘導肺高血圧を持つラットから隔離した肺動脈環を使用したモデ
ルを使用した場合、選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムがイソプレテレノール及び
フォルスコリンの緩和活性の効力を増していることが示されている。同様な効果
は、選択的ＰＤＥ３阻害剤であり、それによって低血圧症誘導肺高血圧症の肺動
脈の緩和を有意に改良するために、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４の両方の阻害を援助す
るミルリノンで観察されている。Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８２ １６５０，１９９７を参照されたい。従
って、式（１．０．０）の化合物は、肺高血圧、特に低血圧誘導肺高血圧症の治
療において有用である。
【０３２５】 ８．１４ 骨喪失性疾患 更に普通には骨粗鬆症と呼ばれる、骨喪失性疾患は、低い骨質量及び微小構造
破壊の症状であり、これは、最小の外傷を伴なう骨折となる。二次骨粗鬆症は、
全身性疾病又はグルココルチコイドのような薬物治療による。これまで闘われて
きた一次骨粗鬆症は、二つの症状：閉経期における発情物質の欠如による柱骨の
喪失であるＩ型骨粗鬆症、及び長期の再造形不能、食事不足、及び年齢に伴なう
上皮小体軸の活性化による皮質骨及び柱骨の喪失であるＩＩ型骨粗鬆症を含むも
のとして見られるべきである。成人の骨質量の主たる制御物質は、身体の活性、
再生内分泌の状態、及びカルシウム摂取を含み、そして骨の最適な維持は、三つ
の分野の全てにおける充分な状態が必要である。
【０３２６】 選択的ＰＤＥ４阻害剤が、骨喪失性疾患特に骨粗鬆症の利益のある治療におい
て有用であることが証明されている。Ｗａｌｋｅｒ ２５６／Ｓ保有ラットにお
ける骨喪失及び無機化小結節の形成並びに破骨細胞様細胞形成におけるデンブフ
ィリンの効果は、骨髄培養装置において研究されている。デンブフィリンの連続
した経口投与が、Ｗａｌｋｅｒ ２５６／Ｓ保有ラットの大腿骨の骨密度の減少
を阻害し、そして骨質量及び大腿骨骨幹端における柱表面当たりの破骨細胞及び
増骨細胞の数を復帰することが発見されている。デンブフィリンの投与は、更に
無機化小結節の数の増加及び破骨細胞様細胞の数の減少となることがｉｎ ｖｉ
ｔｒｏの骨髄培養装置において見出されている。これらの利益のある効果は、Ｐ
ＤＥ４阻害剤に対して特異的であり、そしてジブチリルｃＡＭＰによって模倣さ
れ、ＰＤＥ４アイソザイムがｃＡＭＰによる骨の交替において重要な役割を演じ
ていることを証明する。Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．５４ ６１３，１９９７；Ｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆ
ｆｅｃｔｓ ｏｆ ＸＴ−４４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ
ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｔｓ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｏｓｔｅｏｐｅｎ
ｉａ ｍｏｄｅｌｓ”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７９ ４７７−４８
３，１９９９；及びＭｉｙａｍｏｔｏに譲渡された日本特許第９１６９６６５（
１９９７）を参照されたい。従って、式（１．０．０）の選択的ＰＤＥ４阻害剤
は、骨喪失に関係する疾患、特に骨粗鬆症の治療において有用である。
【０３２７】 ８．１５ ＣＮＳ疾患 ＰＤＥ４選択的阻害剤ロリプラムは、最初抗鬱病剤として開発され、そしてそ
の指示に対する臨床試験における研究が継続されている。更に、選択的ＰＤＥ４
阻害剤が、パーキンソン病、Ｈｕｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ｒｅｄ
ｕｃｅ ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ＭＰＴＰ ｉｎ ｓｕｂｓｔａｎｔ
ｉａ ｎｉｇｒａ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．７ ２４３１−２４４０，１９９５；並びに学習及び記憶障害、Ｅｇ
ａｗａ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒａｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｐｔｉｃａｌ
ｉｓｏｍｅｒｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ，ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｔｈｅ ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ
ｉｎ ｒａｔｓ”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５ ２７５−２８１
，１９９７；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｅｒｉｏｒａｔｉｎｇ
ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ
ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ
ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
３２１ ２７３−２７８，１９９７；及びＢａｒａｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌ
ｉｐｒａｍ，ａ Ｔｙｐｅ ＩＶ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓ
ｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｓｔ
ａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ
ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｅｍｏｒｙ”，Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５ １５０２０−１５０２５
，１９９８を含む他の中枢神経系疾患において利益のある効果を与えることが証
明されている。
【０３２８】 遅発性ジスキネジー及び薬物依存症を治療するためのＰＤＥ４阻害剤の使用、
両方ともＭｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ Ｋａｉｓｙａ Ｌｔｄ．に譲渡された国際特
許出願公開ＷＯ９５／２８１７７及び日本特許第９２２２１４２３号（１９９７
）は、更に当技術において開示されている。ＰＤＥ４アイソザイムは、中脳ニュ
ーロンにおけるドーパミンの生合成を制御することにおいて主要な役割を演じて
いることが見出されている；従って、ＰＤＥ４阻害剤は、中脳ニューロン内若し
くはその周囲のドーパミンに伴なわれ又はそれによって仲介される疾患或いは疾
病の治療、Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ Ｔｙｐｅ ４，ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ
ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍ
ｉｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｅｄ
ｒａｔ ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．７５ ９１−９５，１９９７、において有用である。
【０３２９】 式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害化合物は、更に能動脈硬化性痴呆及び皮質下
部性痴呆の治療において有用である。更に血管性痴呆及び多発性梗塞性痴呆とも
呼ばれる脳動脈硬化性痴呆は、一連の小さい発作及び脳血管性疾患によって起こ
される神経学的欠損の不規則な分布の形態の、段階的に低下する過程を含む痴呆
である。皮質下部性痴呆は、皮質下部の脳構造に影響する病変によって起こされ
、そして情報を処理すること又は知的反応をすることにおける遅さを伴なう記憶
喪失によって特徴付けられる。含まれるものは、ハンチントン舞踏病、ウイルソ
ン病、振戦麻痺、及び視床萎縮を伴なう痴呆である。
【０３３０】 ８．１６ その他の治療的適用 ＰＤＥ４阻害剤が、虚血再潅流傷害の治療、Ｂｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｄ
ｅｌａｙｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｏｔｅ
ｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎ
ｇ ｇｌｏｂａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ”，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏ
ｒｔ ８ ３８２９−３８３２，１９９７及びＢｅｌａｙｅｖ ｅｔ ａｌ．“
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉ
ｅｒ ｄｉｓｔｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃ
ｈｅｍｉａ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＢＢＢ０２２：ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓ
ｔｕｄｙ”，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．７８７ ２７７−２８５，１９９８において
；自己免疫性糖尿病の治療、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐ
ｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉ
ｎｅ ａｎｄ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｅｖｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ
ＮＯＤ ｍｉｃｅ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７ ５７０−５７５，１９９８にお
いて；網膜の自己免疫症の治療、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ
ｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｉｎ ＥＡＵ：ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｏｎ ｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−１０−ｉｎ
ｄｕｃｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖ
ｉｓｕａｌ Ｓｃｉ．４０ ９４２−９５０，１９９９において；慢性リンパ球
性白血球症の治療、Ｋｉｍ ａｎｄ Ｌｅｒｎｅｒ，“Ｔｙｐｅ ４ ｃｙｃｌ
ｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｓｐｈａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｃｈ
ｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ”，Ｂｌｏｏｄ ９２
２４８４−２４９４，１９９８において；ＨＩＶ感染症の治療、Ａｎｇｅｌ
ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｙｐｅ ＩＶ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｓ ａ ｐｏｔ
ｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，
ＡＩＤＳ ９ １１３７−１１４４，１９９５及びＮａｖａｒｒｏ ｅｔ ａｌ
．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔ
ｙｐｅ ＩＶ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉ
ｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙ
ｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ
：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ＮＦＡＴ”，
Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２ ４７１２−４７２０，１９９８において；紅斑性狼瘡の
治療、Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．に譲渡された日本特許第
１００６７６８２号において；腎臓及び尿管の疾患の治療、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ
ＡＧに譲渡されたドイツ特許第ＤＥ４２３０７５５号（１９９４）において；泌
尿生殖器及び胃腸疾患の治療、Ｓｃｅｒｉｎｇ ＡＧに譲渡された国際特許出願
公開ＷＯ９４／０６４２３において；そして前立腺疾患の治療、Ｐｏｒｓｓｍａ
ｎｎに譲渡された国際特許宿願公開ＷＯ９９／０２１６１及びＳｔｉｅｆに譲渡
された国際特許宿願公開ＷＯ９９／０２１６１において有用であることが証明さ
れている。
【０３３１】 上記の説明によって、式（１．０．０）の化合物が、以下の疾病、疾患、及び
症状からなる群から選択されるいかなる一つ又はそれ以上の一員の利益のある治
療において有用であることは了解されるものである： −種類、病因、又は病理を問わない喘息；或いはアトピー性喘息；非アトピー
性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支炎性ＩｇＥ仲介喘息；気管支喘息
；体質性喘息；真性喘息；病理学的障害によって起こされる内因性喘息；環境的
要素によって起こされる外因性喘息；未知の又は不明な原因の体質的喘息；非ア
トピー性喘息；気管支炎性喘息；肺気腫性喘息；運動誘発性喘息；職業性喘息；
細菌、真菌、原虫又はバクテリア感染によって起こされる感染性喘息；非アレル
ギー性喘息；初期喘息；幼児喘鳴症候群からなる群から選択される一員である喘
息； −慢性又は急性気管支狭窄；慢性気管支炎；小気道閉塞症；及び気腫； −種類、病因、又は病理を問わない閉塞性又は炎症性気道疾患；或いは喘息；
塵肺症；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；それに伴なう慢性
の気管支炎、肺気腫又は呼吸困難症を含むＣＯＰＤ；不可逆性進行性気道閉塞を
特徴付けられるＣＯＤＰ；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物治療
の結果の気道過活動の追発からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症
性気道疾患； −種類、病因、又は病理を問わない塵肺症；或いはアルミニウム症又はボーキ
サイト作業員病；炭粉症又は鉱夫喘息；石綿症又はスチーム配管工喘息；石粉症
又はケイ肺病；ダチョウの羽の粉塵を吸入することにより起こるタイローシス；
鉄粒子の吸引によって起こる鉄症；ケイ粉症又は研磨工病；綿花肺症又は綿花粉
喘息；或いはタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症； −種類、病因、又は病理を問わない気管支炎；或いは急性気管支炎；急性咽頭
気管気管支炎；アラヒン酸性気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎
；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；喀痰性気管支炎；ブドウ球菌又は連鎖
球菌性気管支炎；及び肺胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管
支炎； −種類、病因、又は病理を問わない気管支拡張症；或いは円柱性気管支拡張症
；嚢状気管支拡張症；紡錘性気管支拡張症；毛細管性気管支拡張症；嚢腫性気管
支拡張症；乾性気管支拡張症；及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選択され
る一員である気管支拡張症； −季節性アレルギー性鼻炎；又は四季性アレルギー性鼻炎；或いは種類、病因
、又は病理を問わない静脈洞炎；或いは化膿性又は非化膿性静脈洞炎；急性又は
慢性静脈洞炎；及び篩骨洞、前頭洞、上顎洞、又は蝶型骨洞静脈洞炎からなる群
から選択される一員である静脈洞炎； −種類、病因、又は病理を問わないリウマチ様関節炎；或いは急性関節炎；急
性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節炎；感染性関節炎；ライム病性
関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；及び脊椎関節炎からなる群から選択され
る一員であるリウマチ様関節炎； −痛風、並びに炎症に伴なう熱及び疼痛； −種類、病因、又は病理を問わない好酸球関連疾患；或いは好酸球増加症；肺
好酸球浸潤症；レフレル症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増加症；気
管支肺炎性アスペルギルス症；アスペルギローマ；肉芽腫含有好酸球症；アレル
ギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発性関節炎（
ＰＡＮ）；及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球
関連疾患； −アトピー性皮膚炎；又はアレルギー性皮膚炎；或いはアレルギー性又はアト
ピー性湿疹； −種類、病因、又は病理を問わない蕁麻疹；或いは免疫仲介蕁麻疹：補体仲介
蕁麻疹；蕁麻疹発生物質誘導蕁麻疹；物理的作用因誘導蕁麻疹；ストレス誘導蕁
麻疹；特発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性浮腫；コリン作用性蕁麻
疹；常染色体上の優性遺伝子型又は後天性型の寒冷蕁麻疹；接触蕁麻疹；巨大蕁
麻疹；及び丘疹性蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹； −種類、病因、又は病理を問わない結膜炎；或いは照射性結膜炎；急性カタル
性結膜炎；急性感染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カ
タル性結膜炎；化膿性結膜炎；及び春季結膜炎からなる群から選択される一員で
ある結膜炎； −種類、病因、又は病理を問わないブドウ膜炎；或いはブドウ膜の全て又は一
部の炎症；前ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜
炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性ブドウ膜炎；後ブドウ膜炎；脈絡膜炎
；及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎； −乾癬； −種類、病因、又は病理を問わない多発性硬化症；或いは原発性進行性多発性
硬化症；及び再発性弛張性多発性硬化症からなる群から選択される一員である多
発性硬化症； −種類、病因、又は病理を問わない自己免疫性／炎症性疾患；或いは自己免疫
性血液学的疾患；溶血性貧血；再生不良性貧血；純赤色細胞性貧血；特発性血小
板減少性紫斑；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェゲナー肉芽腫症
；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スチーブンス−ジョンソン症候群
；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分
泌性オプタモパシー；グレーブ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎
；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病又はＩ型真性糖尿病；前ブドウ膜炎；肉芽
腫性又は後ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；流行性角結膜炎；びまん性間質性肺線維
症又は間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフロ
ーゼ症候群を伴なう又は伴なわない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフロ
ーゼ症候群；最小変化腎症；炎症性／高増殖性皮膚疾患；乾癬；アトピー性皮膚
炎；接触皮膚炎；アレルギー性接触皮膚炎；良性家族性天疱瘡；天疱瘡性狼瘡；
落葉性天疱瘡；及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫
性／炎症性疾患； −器官移植に続く同種移植片拒絶反応の防止； −種類、病因、又は病理を問わない炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；或いは潰瘍性大
腸炎（ＵＣ）；コラーゲン性大腸炎；ポリープ様大腸炎；経壁性大腸炎；及びク
ローン病（ＣＤ）からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患； −種類、病因、又は病理を問わない敗血病性ショック；或いは腎不全；急性腎
不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒性悪液質；心臓性悪液
質；副腎性悪液質又はアジソン病；癌性悪液質；及びヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）による感染後の悪液質からなる群から選択される一員である敗血病性ショ
ック； −肝損傷； −肺高血圧；及び低酸素症誘導の肺高血圧； −骨喪失疾患；一次骨粗鬆症；及び二次骨粗鬆症； −種類、病因、又は病理を問わない中枢神経系疾患；或いは鬱病；パーキンソ
ン病；学習及び記憶障害；遅発性ジスキネジー；薬物依存症；脳動脈硬化性痴呆
；並びにハンチントン舞踏病、ウイルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴なう痴
呆からなる群から選択される一員である中枢神経系疾患； −感染、特にＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイル
ス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ及
びＨｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘを含むヘルペスウイルスからなる群から選択さ
れる一員であるウイルスを含むウイルスによる感染、ここにおいてこのようなウ
イルスは、その宿主のＴＮＦ−αの生産を増加するか、又はここにおいてこのよ
うなウイルスは、その宿主のＴＮＦ−αの上方調節に対して感受性であり、その
複製又は他の重大な活性が不都合に影響するような上記の感染； −酵母及び真菌感染、ここにおいて前記酵母及び真菌が：特に制約されるもの
ではないが、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ；イミダゾール、例えばクロ
トリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾール；トリアゾー
ル、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアムホテリシン、例えば
アムホテリシンＢ及びリポゾーム性アムホテリシンＢを含む、全身性酵母及び真
菌感染の治療に対して選択された他の薬剤と共に投与された場合、宿主中のＴＮ
Ｆ−αによる上方調節又はＴＮＦ−α生産の顕在化に対して感受性である前記感
染、例えば真菌性髄膜炎；並びに −虚血再潅流障害；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫症；慢性リンパ性白血病
；ＨＩＶ感染；紅斑性狼瘡；腎及び尿管疾患；泌尿生殖器及び胃腸疾患；及び前
立腺疾患。
【０３３２】 発明の詳細な説明 ９．０ 他の薬物及び治療法との組み合わせ 本発明は、式（１．０．０）の化合物が、単独で使用されるか又は更に普通に
は、患者に投与するための適当な投与剤形を製造するために医薬的に受容可能な
担体と共に使用されるかの如何に関わらず、本明細書中に記載された治療の方法
に使用される唯一の治療剤である態様を企図している。本発明の他の態様は、式
（１．０．０）の化合物の、ある種の特定の所望する治療の最終結果を得るため
に患者に共同投与される、一つ又はそれ以上の更なる治療剤といっしょの組み合
わせを企図している。第２、等の治療剤は、更に一つ又はそれ以上の式（１．０
．０）の化合物であるか、又は当技術において既知の、そして本明細書中で詳細
に説明された一つ又はそれ以上のＰＤＥ４阻害剤であることができる。更に典型
的には、第２、等の治療剤は、治療剤の異なった群から選択されるものである。
これらの選択は、以下で詳細に説明される。
【０３３３】 式（１．０．０）の化合物及び一つ又はそれ以上の他の治療剤に関して、本明
細書中で使用される“共同投与”、“共同投与される”、及び“組み合わせて”
の用語は、次のこと：（ａ）治療を必要とする患者に対する、化合物（類）及び
治療剤（類）の、このような成分が、前記成分が実質的に同時に前記患者に放出
される、単一の投与剤形中にいっしょに処方される場合の、このような組み合わ
せの同時投与；（ｂ）治療を必要とする患者に対する、化合物（類）及び治療剤
（類）の、このような成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取され、これ
により前記成分が患者に実質的に同時に放出される、互いに別個の投与剤形中に
別個に処方される場合の、このような組み合わせの実質的な同時投与；（ｃ）治
療を必要とする患者に対する、化合物（類）及び治療剤（類）の、このような成
分が、前記患者によってそれぞれの摂取間に有意な時間間隔がある連続した時間
に摂取され、これによって前記成分が実質的に異なった時間で前記患者に放出さ
れる、互いに別個の投与剤形中に別個に処方される場合の、このような組み合わ
せの連続投与；並びに（ｄ）治療を必要とする患者に対する、化合物（類）及び
治療剤（類）の、このような成分が、単一投与剤形中にいっしょに処方され、こ
れが前記成分を制御された方法で放出し、これによってこれらが、同時に、連続
して、及び／又は重複して、同時に及び／又は異なった時間で患者によって摂取
される場合の、このような組み合わせの連続投与；を意味し、そして確かにそれ
を指し、そしてそれを含むことを意図している。
【０３３４】 ９．１ ロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻 害剤及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストと 共に 一つ又はそれ以上の式（１．０．０）の化合物が、ロイコトリエン生合成阻害
剤、即ち５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び／又は５−リポキシゲナ
ーゼ活性化タンパク質アンタゴニストとの組み合わせで使用されて、本発明の態
様を形成する。すでに上記で言及したように、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ
）は、アラキドン酸を代謝する酵素の二つの群の一つであり、他の群は、シクロ
オキシゲナーゼ、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２である。５−リポキシゲナーゼ活性
化タンパク質は、１８ｋＤａの膜結合アラキドン酸結合タンパク質であり、これ
は細胞のアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼによる転換を刺激する。アラキド
ン酸は、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に転換
され、そしてこの経路は、最後に炎症性のロイコトリエンの生産に導き；従って
、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質又は５−リポキシゲナーゼ酵素自体を
遮断することによって、この経路に伴なう利益のある阻害に対する所望する目標
を与える。このような５−リポキシゲナーゼ阻害剤の一つは、上記で式（０．１
．１４）で示したジロイトンである。ロイコトリエン合成阻害剤の群の中で、式
（１．０．０）の化合物との医療的組み合わせを形成するために有用なものは、
以下のものである： （ａ）Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−アルキルヒドロキサミド酸；セレナイト（ｓ
ｅｌｅｎｉｔｅ）；ヒドロキシベンゾフラン；ヒドロキシアミン；及びカテコー
ルを含むレドックス活性剤；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，
“５−Ｌｉｐｏｘｉｇｅｎａｓｅ”，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６３
３８３−４１７，１９９４；Ｗｅｉｔｚｅｌ ａｎｄ Ｗｅｎｄｅｌ，“Ｓｅｌ
ｅｎｏｅｎｚｙｍｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｖｉａ ｔｈｅ ｐｅｒ
ｏｘｉｄｅ ｔｏｎｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８ ６２８８−９２，
１９９３；Ｂｊｏｒｎｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｎｉｔｅ ｉｎｃ
ｕｂａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＮＡＤＰＨ ａｎｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔｈｉｏ
ｒｅｄｏｘｉｎ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｙｉｅｌｄｓ ｓｅｌｅｎｉｄｅ，ｗｈ
ｉｃｈ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ｃｈａｎｇｅｓ
ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｉｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｕ
ｍ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｉｒｏｎ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ３５ ８５１１−６，１９９６及びＳｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，“
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ
Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０ １９５５−６８，１９９７を参照され
たい。
【０３３５】 （ｂ）Ｉｎ ｖｉｔｒｏでロイコトリエンの合成を阻害することが見出された
ＳＨ基と反応するアルキル化剤及び化合物；Ｌａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“
Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ １−ｃｈｌｏｒｏ−２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅ
ｎｚｅｎｅ ｏｎ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ
ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５ ８６３−７１，１９９８を参照されたい
；及び （ｃ）５−リポキシゲナーゼの非レドックス阻害剤として作用することができ
る、チオピラノインドール及びメトキシアルキルトリアゾール構造に基づく５−
リポキシゲナーゼの競合的阻害剤；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｂｉｄ．；及びＨａｍｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ
（ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅ
ｎｔ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆ
ｉｌｅ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｌ−７３９，０１
０”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０ ２８６６−７５，１９９７を参照されたい
。
【０３３６】 ヒドロキサム酸アラキドニルが５−リポキシゲナーゼを阻害することの観察は
、以下の式（０．１．１４）及び（５．２．１）：
【０３３７】
【化７３】 によって示される、Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体ジロイトン及びＡＢＴ−７６１の
ような臨床的に有用な選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤の発見に導いた。
【０３３８】 もう一つのＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、フェンロイトン（Ａｂｂｏｔｔ−７
６７４５）であり、これは以下の式（５．２．２）：
【０３３９】
【化７４】 によって示される。
【０３４０】 ジロイトンは、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに譲渡された米国特
許第４，８７３，２５９号（Ｓｕｍｍｅｒｓ等）に包含され、これは、以下の式
（５．２．３）：
【０３４１】
【化７５】 によって示すことができるリポキシゲナーゼ阻害化合物を含む、インドール、ベ
ンゾフラン、及びベンゾチオフェンを開示しており、式中、Ｒ1は、Ｈ；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；又はＮＲ2Ｒ3であり、ここでＲ2及び
Ｒ3は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；又はＯＨであり；Ｘは、Ｏ；Ｓ；ＳＯ2；又
はＮＲ4であり、ここでＲ4は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）アルカ
ノイル；アロイル；又はアルキルスルホニルであり；Ａは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
レン；又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレンであり；ｎは、１−５であり；そしてＹは
、Ｈ；ハロ；ＯＨ；ＣＮ；ハロ置換アルキル；（Ｃ1−Ｃ12）アルキル；（Ｃ2−
Ｃ12）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ8）チオアルキル；アリール；アリールオキシ；アロイル；（Ｃ1−Ｃ1 2 ）アリールアルキル；（Ｃ2−Ｃ12）アリールアルケニル；（Ｃ1−Ｃ12）アリ
ールアルコキシ；（Ｃ1−Ｃ12）アリールチオアルコキシ；又はアリール；アリ
ールオキシ；アリーオイル；（Ｃ1−Ｃ12）アリールアルキル；（Ｃ2−Ｃ12）ア
リールアルケニル；（Ｃ1−Ｃ12）アリールアルコキシ；（Ｃ1−Ｃ12）アリール
チオアルコキシの置換された誘導体であり；ここで前記の置換基は、ハロ；ＮＯ 2 ；ＣＮ；又は（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−アルコキシ−及び−ハロ置換アルキル
であり；Ｚは、Ｏ又はＳであり；そしてＭは、Ｈ；医薬的に受容可能なカチオン
；アロイル；又は（Ｃ1−Ｃ12）アルカノイルである。
【０３４２】 関連する化合物は、米国特許第４，７６９，３８７号（Ｓｕｍｍｅｒｓ等）；
米国特許第４，８２２，８１１号（Ｓｕｍｍｅｒｓ）；米国特許第４，８２２，
８０９号（Ｓｕｍｍｅｒｓ及びＳｔｅｗａｒｔ）；米国特許第４，８９７，４２
２号（Ｓｕｍｍｅｒｓ）；米国特許第４，９９２，４６４号（Ｓｕｍｍｅｒｓ等
）；及び米国特許第５，２５０，５６５号（Ｂｒｏｏｋｓ及びＳｕｍｍｅｒｓ）
；に開示され、これらのそれぞれは、本明細書中に参考文献として、その全てが
あたかも本明細書中に記載されているように援用される。
【０３４３】 ジロイトン又は先に記載したその誘導体のいずれもは、式（１．０．０）の化
合物と組み合わせて、本発明の態様を形成する。 フェンロイトンは、米国特許第５，４３２，１９４号；米国特許第５，４４６
，０６２号；米国特許第５，４８４，７８６号；米国特許第５，５５９，１４４
号；米国特許第５，６１６，５９６号；米国特許第５，６６８，１４６号；米国
特許第５，６６８，１５０号；米国特許第５，８４３，９６８号；米国特許第５
，４０７，９５９号；米国特許第５，４２６，１１１号；米国特許第５，４４６
，０５５号；米国特許第５，４７５，００９号；米国特許第５，５１２，５８１
号；米国特許第５，５１６，７９５号；米国特許第５，４７６，８７３号；米国
特許第５，７１４，４８８号；米国特許第５，７８３，５８６号；米国特許第５
，３９９，６９９号；米国特許第５，４２０，２８２号；米国特許第５，４５９
，１５０号；及び米国特許第５，５０６，２６１号；中に開示され、これらのそ
れぞれは、本明細書中に参考文献として、その全てがあたかも本明細書中に記載
されているように援用される。このようなＮ−ヒドロキシ尿素及び関連する５−
リポキシゲナーゼの阻害剤並びに炎症性ロイコトリエンの合成の更なる説明は、
国際特許出願公開ＷＯ９５／３０６７１；ＷＯ９６／０２５０７；ＷＯ９７／１
２８６５；ＷＯ９７／１２８６６；ＷＯ９７／１２８６７；ＷＯ９８／０４５５
５；及びＷＯ９８／１４４２９；中に見出すことができる。
【０３４４】 テポキサリンは、短命なｉｎ ｖｉｖｏ活性を持つ二重ＣＯＸ／５−ＬＯ阻害
剤であり、これは、二つの系列のハイブリッド化合物の開発に導き、これらはそ
れぞれ以下の式（５．２．４）及び（５．２．５）：
【０３４５】
【化７６】 のＮ−ヒドロキシ尿素及びヒドロキサム酸であり、式中、Ｒ1ないしＲ4は、Ｈ；
Ｃｌ；ＣＨ3；エチル；イソ−プロピル；又はｎ−プロピルであり、或いはＲ3及
びＲ4は、いっしょに（ＣＨ2）5又は（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2であり；そしてＲ5 は、メチル；エチル；イソ−プロピル；メトキシ；トリフルオロメチル；クロロ
メチル；プロピオン酸エチル；フェニル；２−フリル；３−ピリジル；又は４−
ピリジルである。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒ
ｅａ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ
ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”，
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ ９ ９７９−９８４，１９９９を参照されたい。
【０３４６】 もう一つのＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５であり、
これは以下の式（５．２．６）：
【０３４７】
【化７７】 によって示される。Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５は、ジロイトンより長い作用期間
を有する；Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔ．２７２ ７２４，１９９５。
【０３４８】 なお更なるＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１であり、
これは以下の式（５．２．７）：
【０３４９】
【化７８】 によって示される。Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１は、均質な物理的に安定な、そし
てほぼ単分散の処方のエアゾール投与によって肺に放出される；Ｇｕｐｔａ ｅ
ｔ ａｌ．，“Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ５−ｌ
ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１，ｉ
ｎ ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４７ ２０７−２１８，１９９７。
【０３５０】 フェンロイトン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１或い
は先に記載したこれらの、又はテポキサリンの誘導体のいずれもは、式（１．０
．０）の化合物と組み合わされて、本発明の態様を形成する。
【０３５１】 ５−ＬＯ生合成経路の解明以来、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害するか、又
はペプチド−若しくは非ペプチドロイコトリエン受容体と拮抗するかどちらが更
に好都合かに関する議論が続いている。５−リポキシゲナーゼ阻害剤が、５−Ｌ
Ｏ産物の全ての範囲を作用を遮断し、一方ＬＴ−アンタゴニストは、より狭い効
果を生じることから、５−リポキシゲナーゼの阻害剤が、ＬＴ−受容体アンタゴ
ニストより優れているように考えられる。然しながら、本発明の態様は、以下に
記載するように、式（１．０．０）の化合物とＬＴ−アンタゴニスト、並びに５
−ＬＯ阻害剤との組み合わせを含む。先に記載したＮ−ヒドロキシ尿素及びヒド
ロキサム酸の群と異なった化学構造を有する５−リポキシゲナーゼの阻害剤は、
更に式（１．０．０）の化合物との組み合わせに使用して、本発明の更なる態様
を形成する。このような異なった群の例は、以下の式（５．２．８）：
【０３５２】
【化７９】 のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドであり、式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；Ｒ’は、メチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オ
クチル、又はフェニルであり；そしてＲは、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１−又は２−ナフチル、或いはＣｌ、Ｆ
、Ｂｒ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はイソ−プロピルによって
一又は二置換されたフェニルである。好ましい化合物は、以下の式（５．２．９
）：
【０３５３】
【化８０】 のものである。これらの化合物の更なる説明は、Ｂｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，“
Ｎ−（５−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ａｌｋｙｌｓｕ
ｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ５
−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ５（４）７７９−７８６，１９９７中に見出すことがで
きる。
【０３５４】 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤のもう一つの別個の群は、Ｃｕａｄｒｏ ｅｔ
ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ２，６−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｅｎｏｌ ｈｙｄｒａｚｏ
ｎｅｓ ａｓ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｂｉ
ｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６ １７３
−１８０，１９９８中に記載されている２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノー
ルヒドラゾンの群である。この種類の化合物は、以下の式（５．２．１０）：
【０３５５】
【化８１】 によって示され、式中、“ｈｅｔ”は、ベンゾオキサゾール−２−イル；ベンゾ
チアゾール−２−イル；ピリジン−２−イル；ピラジン−２−イル；ピリミジン
−２−イル；４−フェニルピリミジン−２−イル；４，６−ジフェニルピリミジ
ン−２−イル；４−メチルピリミジン−２−イル；４，６−ジメチルピリミジン
−２−イル；４−ブチルピリミジン−２−イル；４，６−ジブチルピリミジン−
２−イル；及び４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルである。
【０３５６】 式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンア
ミド、又は式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒド
ラゾン、或いは先に記載したこれらの誘導体のいずれもは、式（１．０．０）の
化合物と組み合わされて、本発明の態様を形成する。
【０３５７】 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤の更なる別個の群は、Ｚｅｎｅｃａ ＺＤ−２１
３８が属するメトキシテトラヒドロピランの群である。ＺＤ−２１３８は、以下
の式（５．２．１１）：
【０３５８】
【化８２】 によって示される。ＺＤ−２１３８は、多くの種において経口的に高度に選択的
で、そして高度に活性であり、そして経口投与による喘息及びリウマチ様関節炎
の治療において評価されている。ＺＤ−２１３８及びその誘導体に関する更なる
詳細は、Ｃｒａｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５ ２６０
０，１９９２；及びＣｒａｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
６ ２９５，１９９３中に開示されている。
【０３５９】 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤のもう一つの別個の群は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ
Ｂｅｅｃｈａｍの化合物ＳＢ−２１０６６１が属する群である。ＳＢ−２１０
６６１は、以下の式（５．２．１２）：
【０３６０】
【化８３】 によって示される。
【０３６１】 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤の二つの更なる、そして関連する群は、Ｍｅｒｃ
ｋ Ｆｒｏｓｓｔによって発見されたピリジル置換２−シアノナフタレン化合物
の系列及び２−シアノキノリン化合物の系列を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害
剤のこれらの二つの群は、以下の式（５．２．１３）及び（５．２．１４）：
【０３６２】
【化８４】 によってそれぞれ示される、Ｌ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５３０によっ
て例示される。Ｌ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５３０に関する詳細は、Ｄ
ｕｂｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ５−ｌ
ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｌ−７４６，５３０”，Ｂｉ
ｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８ １２５
５−１２６０，１９９８；及び国際特許出願公開ＷＯ９５／０３３０９（Ｆｒｉ
ｅｓｅｎ等）中に開示されている。
【０３６３】 式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒ
ドロピラン；又は式（５．２．１２）の代表化合物ＳＢ−２１０６６１及びこれ
が属する群；又はＬ−７３９，０１０が属するピリジニル置換２−シアノナフタ
レン化合物の系列、若しくはＬ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化
合物に系列；或いは先の記載した群のいずれもの先に記載した誘導体のいずれも
は、式（１．０．０）の化合物と組み合わされて、本発明の態様を形成する。
【０３６４】 ５−リポキシゲナーゼ酵素に加えて、ロイコトリエンの生合成において有意な
役割を演じる他の内因性作用因は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（Ｆ
ＬＡＰ）である。この役割は、５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的役割とは対照
的に、間接的なものである。然しながら、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク
質のアンタゴニストは、ロイコトリエンの細胞内合成を阻害するために使用され
、そしてこれ自体は、更に式（１．０．０）の化合物と組合わせて使用されて、
本発明の態様を形成する。
【０３６５】 ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に結合し、それによって存在するアラ
キドン酸の内因性集積の使用を遮断する化合物は、インドール及びキノリン構造
から合成されている；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｂｉ
ｄ．；Ｒｏｕｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，“ＭＫ−８８６，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎ
ｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｌｏｃｋｓ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｔｈｅ ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ
ｉｎ ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ”，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５ １４３６−４２，１９９０；及びＧｏｒｅｎ
ｎｅ ｅｔ ａｌ．，“｛（Ｒ）−２−ｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ−ｍｅｔｈ
ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉ
ｄ｝（ＢＡＹ ｘ１００５），ａ ｐｏｔｅｎｔ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ａｎｔｉ−Ｉ
ｇＥ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙｓ”，Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８ ８６８−７２，１９９４を参照され
たい。
【０３６６】 キフリポン（ｑｕｉｆｌｉｐｏｎ）ナトリウムと呼ばれるＭＫ−５９１は、以
下の式（５．２．１５）：
【０３６７】
【化８５】 によって示される。
【０３６８】 化合物の先に記載したインドール及びキノリン群、並びにこれらがそれに属す
る特定の化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ ｘ １００５、又は
先に記載した群のいずれもの先に記載した誘導体のいずれもは、式（１．０．０
）の化合物と組み合わされて、本発明の態様を形成する。
【０３６９】 ９．２ ロイコトリエンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4に対する受 容体アンタゴニストと共に 一つ又はそれ以上の式（１．０．０）の化合物が、ロイコトリエンＬＴＢ4、
ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせ
で使用される。炎症性反応を仲介することにおいてこれらのロイコトリエンの最
も有意なものは、ＬＴＢ4及びＬＴＤ4である。これらのロイコトリエンの受容体
に対するアンタゴニストの群は、以下の項目において説明される。
【０３７０】 Ｌ−６５１，３９２を含む４−ブロモ−２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチ
アジン−３−オンは、ＬＴＢ4に対する強力な受容体アンタゴニストであり、こ
れは、米国特許第４，９３９，１４５号（Ｇｕｉｎｄｏｎ等）及び米国特許第４
，８４５，０８３号（Ｌａｕ等）中に記載されている。Ｌ−６５１，３９２は、
以下の式（５．２．１６）：
【０３７１】
【化８６】 によって示される。
【０３７２】 ＣＧＳ−２５０１９ｃを含むアミジノ化合物の群は、米国特許第５，４５１，
７００号（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ及びＳｕｈ）；米国特許第５，４８８，１６０号
（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ）；及び米国特許第５，６３９，７６８号（Ｍｏｒｒｉｓ
ｓｅｙ及びＳｕｈ）中に記載されている。ＬＴＢ4に対するこれらの受容体アン
タゴニストは、ＣＧＳ−２５０１９ｃによって代表され、これは、以下の式（５
．２．１７）：
【０３７３】
【化８７】 によって示される。
【０３７４】 ＬＴＢ4に対する受容体アンタゴニストであるベンゾオキサオールアミンの群
の一員であるオンタゾラストは、欧州特許第５３５ ５２１号（Ａｎｄｅｒｓｋ
ｅｗｉｔｚ等）中に記載され；そして以下の式（５．２．１８）：
【０３７５】
【化８８】 によって示される。研究者の同じグループは、更に国際特許出願公開ＷＯ９７／
２１６７０（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ等）；及びＷＯ９８／１１１１９（Ａｎ
ｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ等）中に記載されているＬＴＢ4に対する受容体アンタゴ
ニストであるベンゼンカルボキシイミドアミドの群を発見し；そしてこれらは、
ＢＩＩＬ ２８４／２６０によって代表され、以下の式（５．２．１９）：
【０３７６】
【化８９】 によって示される。
【０３７７】 ザフィルルカストは、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4に対する受容体アンタ
ゴニストであり、これは、Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）の名称で商業的に販売
されている。これは、米国特許第４，８５９，６９２号（Ｂｕｒｎｓｔｅｉｎ等
）；米国特許第５，３１９，０９７号（Ｈｏｌｏｈａｎ及びＥｄｗａｅｄｓ）；
米国特許第５，２９４，６３６号（Ｅｄｗａｅｄｓ及びＳｈｅｒｗｏｏｄ）；米
国特許第５，４８２，９６３号；米国特許第５，５８３，１５２号（Ｂｅｒｎｓ
ｔｅｉｎ等）；及び米国特許第５，６１２，３６７号（Ｔｉｍｋｏ等）中に記載
されている複素環アミド誘導体の群に属する。ザフィルルカストは、以下の式（
５．２．２０）：
【０３７８】
【化９０】 によって示される。
【０３７９】 アブルカストは、ＬＴＤ4に対する受容体アンタゴニストであり、これは、Ｒ
ｏ ２３−３５４４／００１と呼ばれ、そして以下の式（５．２．２１）：
【０３８０】
【化９１】 によって示される。
【０３８１】 モンテルカストは、ＬＴＤ4に対する受容体アンタゴニストであり、これはＳ
ｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の名称で商業的に販売され、そして米国特許第５
，５６５，４７３号中に記載されている。モンテルカストは、以下の式（５．２
．２２）：
【０３８２】
【化９２】 によって示される。
【０３８３】 ＬＴＤ4に対する他の受容体アンタゴニストは、プランルカスト、ベルルカス
ト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（
ＣＧＰ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹ ｘ ７１９５を含む。
【０３８４】 先に記載したＬ−６５１，３９２を含む化合物のフェノチアジン−３−オンの
群；ＣＧＳ−２５０１９ｃを含むアミジノ化合物の群；オンタゾラストを含むベ
ンゾオキサオールアミンの群；ＢＩＩＬ２８４／２６０によって代表されるベン
ゼンカルボキシイミドアミドの群；ザフィルルカストを含む複素環アミド誘導体
；アブルカスト及びモンテルカスト並びにこれらが属する化合物の群；或いは先
に記載した群のいずれもの先に記載した誘導体のいずれもが、式（１．０．０）
の化合物と組み合わされて、本発明の態様を形成する。
【０３８５】 ９．３ 更なる組み合わせを形成するための他の治療剤と共に 一つ又はそれ以上の式（１．０．０）の化合物が、他の治療剤、並びに非治療
剤といっしょに使用されて、本発明の更なる態様であり、そして本明細書中に記
載された有意な数の異なった疾病、疾患、及び症状の治療において有用である組
み合わせを形成する。前記の態様は、一つ又はそれ以上の式（１．０．０）の化
合物を、一つ又はそれ以上の以下のものといっしょに含む： （ａ）ＰＤＥ４阻害剤； （ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；又は５−リポキシゲナーゼ活
性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト； （ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）のア
ンタゴニストの二重阻害剤； （ｄ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のアンタゴニストを含む、ロイ
コトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）； （ｅ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステ
ミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミン性Ｈ1受容
体アンタゴニスト； （ｆ）胃保護性Ｈ2受容体アンタゴニスト； （ｇ）プロピルヘキセドリン、フェニレフェリン、フェニルプロパノールアミン
、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラ
ヒドロゾリン塩酸塩、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチールノルエピネフリ
ンを含む充血除去性の使用に対する経口又は局所投与される、α1−及びα2−ア
ドレナリン受容体アゴニスト血管収縮神経交感神経刺激剤； （ｈ）α1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニストの５−リポキシゲナーゼ（
５−ＬＯ）の阻害剤との組み合わせ； （ｉ）臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピ
レンゼピン；及びテレンゼピンを含む、抗コリン作用性剤； （ｊ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロ
ール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オル
シプレナリン、ビトルテロールメシラート、及びピルブテロールを含む、β1−
ないしβ4−アドレナリン受容体アゴニスト； （ｋ）テオフィリン及びアミノフィリン； （ｌ）ナトリウムクロモグリケート； （ｍ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニスト； （ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；ロフェコキシブを含むＣＯＸ−２選択
的阻害剤；及び一酸化窒素ＮＳＡＩＤ； （ｏ）擬似インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）； （ｐ）シクレソニド； （ｑ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセト
ニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン
、及びモメタゾンフロエートを含む全身性副作用を減少した吸入用グルココルチ
コイド； （ｒ）トリプターゼ阻害剤； （ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト； （ｔ）内因性炎症本体に対して活性なモノクローナル抗体； （ｕ）ＩＰＬ ５７６； （ｖ）エタネルセプト、インフリキシマブ、及びＤ２Ｅ７を含む抗腫瘍壊死因子
（ＴＮＦα）剤； （ｗ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤ； （ｘ）ＴＣＲペプチド； （ｙ）インターロイキン転換酵素（ＩＣＥ）阻害剤； （ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤； （ａａ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤； （ｂｂ）カテプシン； （ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤； （ｄｄ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤； （ｅｅ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニスト； （ｆｆ）各種の疎水性基を伴なうオーロチオ基の形態の金； （ｇｇ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキ
セート； （ｈｈ）抗痛風剤例えばコルヒチン； （ｉｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール； （ｊｊ）尿酸尿症剤、例えばプロベネシッド、スルフィンピラゾン、及びベンゾ
ブロマロン； （ｋｋ）抗腫瘍剤、特にビンブラスチン及びビンクリスチンのようなビンカアル
カロイドを含む細胞分裂阻害剤； （ｌｌ）成長ホルモン分泌促進剤； （ｍｍ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、即ちストロメリシ
ン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ並びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−
１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭ
Ｐ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ
−１０）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）； （ｎｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）； （ｏｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）； （ｐｐ）線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）； （ｑｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）； （ｒｒ）カプサイシン； （ｓｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；及びＤ−４
４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体アンタゴニス
ト； （ｔｔ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ
阻害剤；及び （ｕｕ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト。
【０３８６】 発明の詳細な説明 １０．０ 医薬組成物及び製剤 以下の説明は、式（１．０．０）の化合物を、他の治療剤又は大部分が慣用的
な医薬的に受容可能な担体である非治療剤と、これらが所望される場合、いっし
ょに混合して、いかなる所定の患者に対しても使用される、投与の異なった経路
に対して適した、並びにいかなる所定の患者が治療される疾病、疾患、又は症状
に対して適当な投与剤形を形成する方法に関する。
【０３８７】 本発明の医薬組成物は、いかなる一つ又はそれ以上の先に記載した本発明の阻
害性化合物、又は更に先に記載されたような医薬的に受容可能なその塩を、医薬
的に受容可能な担体と、当技術において公知であるこのような担体の特性及び期
待する性能に従っていっしょに含む。
【０３８８】 担体物質と混合して、単一投与剤形を製造することができる活性成分の量は、
治療される宿主及び投与の特定の様式によって変化するものである。然しながら
、いかなる特定の患者に対する特定の投与量及び治療管理も、使用される特定の
化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時間、排泄の
速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、並びに治療される特定の疾
患の重篤度を含む各種の要素に依存するものであることは了解されるべきである
。活性成分の量は、更に成分が共同投与される治療又は予防剤がある場合にはそ
れに依存してもよい。
【０３８９】 先に記載した本発明の化合物は、酸、エステル、又は記載された化合物が属す
る化合物の他の化学的群の形態で使用することができる。これらの化合物を、上
記において詳細に記載し、そして当技術において公知の方法によって、各種の有
機又は無機の酸及び塩基から誘導された医薬的に受容可能な塩の形態は、更に本
発明の範囲内である。式（１．０．０）の化合物を含む活性成分は、特に前記の
塩の形態が、前記の活性成分又は以前に使用された前記活性成分のある種の他の
塩の形態の遊離の形態と比較して、前記の活性成分に改良された薬物動力学的特
性を与える場合、しばしばその塩の形態で使用される。前記活性成分の医薬的に
受容可能な塩の形態は、更に最初これが以前に保有していなかった、所望する薬
物動力学的特性を前記の活性成分に与えることができ、そして更にその身体中の
その治療的活性に関する、前記の活性成分の薬力学に積極的に影響することがで
きる。
【０３９０】 好ましく影響することができる前記の活性成分の薬物動力学的特性は、例えば
、前記の活性成分が細胞膜を通して運搬される様式を含み、これは次に前記活性
成分の吸収、分布、生転換及び排泄に、直接的に、そして積極的に影響すること
ができる。医薬組成物の投与経路は重要であり、そして各種の解剖学的、生理学
的及び病理学的要素が生体利用性に決定的に影響するが、前記の活性成分の溶解
度は、通常使用される特定の塩の形態の特性に依存する。更に、当業者が理解す
るように、前記の活性成分の水溶液が治療される患者の身体への前記の活性成分
の最も迅速な吸収を与えるものであり、一方脂質溶液及び懸濁液、並びに固体の
投与剤形は、前記の活性成分のより迅速ではない吸収となるものである。前記の
活性成分の経口摂取が、安全性、好都合さ、及び経済性の理由から最も好ましい
投与経路であるが、しかしこのような経口投与剤形の吸収は、極性、胃腸粘膜の
刺激によって起こる嘔吐、消化酵素及び低ｐＨによる破壊、食物及び他の薬物の
存在中の不規則な吸収又は推進、及び粘膜、腸内細菌叢又は肝臓の酵素による代
謝のような身体的特性によって不都合に影響することができる。前記の活性成分
の異なった医薬的に受容可能な塩の形態への処方は、経口投与剤形の吸収に伴な
って遭遇する先に記載した問題の一つ又はそれ以上を克服又は緩和することにお
いて効果的であることができる。
【０３９１】 更に上記で引用した医薬的な塩の中で、好ましいものは、制約されるものでは
ないが、酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコ
ハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、
メグルミン塩、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウ
ム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレイン
酸塩、トシラート、及びトロメタミン塩を含む。
【０３９２】 多重塩の形態は、本発明の化合物が、このような医薬的に受容可能な塩を形成
することが可能な一つより多い基を含む場合、本発明の範囲内に含まれる。典型
的な多重塩の形態の例は、制約されるものではないが、二酒石酸塩、二酢酸塩、
二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩、及び三塩酸塩を
含む。
【０３９３】 本発明の医薬組成物は、いかなる一つ又はそれ以上の先に記載した本発明の阻
害性化合物、又は更に先に記載した医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容
可能な担体と共に、当技術において公知であるこのような担体の特性及び期待す
る性能に従っていっしょに含む。
【０３９４】 本明細書中で使用される“担体”の用語は、受容可能な希釈剤、賦形剤、アジ
ュバント、ベヒクル、可溶化助剤、粘度改良剤、保存剤及び最終医薬組成物に好
ましい特性を与える当業者にとって公知の他の薬剤を含む。このような担体を例
示するために、本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に受容可能な
担体の簡単な調査、そしてその後に各種の種類の成分の更に詳細な説明を続ける
。典型的な担体は、いかなる方法でも制約されるものではないが、イオン交換組
成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例え
ばヒト血清アルブミン；リン酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム
；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水素化ヤシ油；水；電解質の塩、
例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナ
トリウム、及び亜鉛塩；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニル
ピロリドン；セルロース基剤物質；例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム；ポリエチレングリコール；ポリアクリレート；蝋；ポリエチレン−ポリオキ
シプロピレン−ブロックポリマー；及び羊毛脂を含む。
【０３９５】 更に特定的には、本発明の医薬組成物に使用される担体は、本質的に以下の項
目に引用されるものからなる群から独立に選択される一員である添加剤の各種の
群及び種を含む。
【０３９６】 酸性化剤及びアルカリ性化剤は、所望する又は所定のｐＨを得るために加えら
れ、そして酸性化剤、例えば酢酸、氷酢酸、リンゴ酸、及びプロピオン酸を含む
。塩酸、硝酸及び硫酸のような強酸を使用することができるが、しかしより好ま
しくない。アルカリ性化剤は、例えばエデトール（ｅｄｅｔｏｌ）、炭酸カリウ
ム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウ
ムを含む。ジエタノールアミン及びトロラミンのような活性アミン基を含むアル
カリ性化剤も更に使用することができる。
【０３９７】 医薬組成物が有意な圧力下でエアゾールとして放出される場合、エアゾール噴
射剤が必要である。このような噴射剤は、例えばジクロロジフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、及びトリクロロモノフルオロメタンのような受容
可能なフルオロクロロ炭化水素；窒素；又はブタン、プロパン、イソブタン又は
これらの混合物のような揮発性炭化水素を含む。
【０３９８】 医薬組成物が、不都合な条件に放置される可能性があるか或いは皮膚が細菌、
真菌又は原虫による感染にさらされる持続性の擦り傷又は切り傷である皮膚の部
分に、局所的に適用される場合、抗細菌、抗真菌及び抗原虫剤を含む抗微生物剤
が加えられる。抗微生物剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニ
ルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、カリウムソルベート（ｓｏｒｂａｔｅ
）、及びソルビン酸のような化合物を含む。抗真菌剤は、安息香酸、ブチルパラ
ベン、エチールパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び安息香酸ナ
トリウムのような化合物を含む。
【０３９９】 抗微生物性保存剤が、本発明の医薬組成物に、通常水相を侵すが、しかしある
場合には組成物の油相中でも更に増殖することができる、可能性のある有害な微
生物の増殖に対してこれらを保護するために加えられる。従って、水及び脂質の
両方に溶解性を持つ保存剤が好ましい。適当な抗微生物性保存剤は、例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノー
ル、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナ
トリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、
ヒダントイン誘導体、第四アンモニウム化合物及びカチオン性ポリマー、イミダ
ゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、並びにエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）三ナトリウムを含む。保存剤は、好ましくは全組成物の約０．０１％ないし
約２．０重量％の範囲の量で使用される。
【０４００】 酸化防止剤、例えばアノキソメル（ａｎｏｘｏｍｅｒ）、アスコルビン酸パル
ミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜
リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピルオクチル及びドデシル、メタ
重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、並びにトコフェロールは、医薬組成物の成分
の全てを、組成物自体又は使用環境中に存在する酸化剤による損傷又は分解から
保護するために加えられる。
【０４０１】 緩衝剤は、一旦確立された組成物の所望するｐＨを、外部の薬剤及び組成物の
成分の変化する平衡の影響に対して維持するために使用される。緩衝剤は、医薬
組成物の調製における当業者にとって知られたもの、例えば酢酸カルシウム、メ
タリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、及び酒石酸の中から選択することが
できる。
【０４０２】 キレート化剤は、医薬組成物のイオン強度の維持を補助するために使用され、
そして破壊的な化合物及び金属に結合し、そして効果的に除去し、そして例えば
エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、及びエデト酸を含む。
【０４０３】 皮膚科学的活性剤は、本発明の医薬組成物に、これらが局所的に適用される場
合加えられ、そして例えばペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキシルレソ
ルシノール、フェノール、塩酸テトラサイクリン、ラミン（ｌａｍｉｎ）及びキ
ネチン（ｋｉｎｅｔｉｎ）のような創傷治癒剤；皮膚癌の治療に対するレチノイ
ド、例えばレチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート（ｅ
ｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、及びアロチノイ
ド（ａｒｏｔｉｎｏｉｄ）；皮膚感染の治療に対する穏和な抗細菌剤、例えばレ
ゾルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベン
ゾイル、エリスロマイシン、及びクリンダマイシン；体部白癬、足白癬、カンジ
ダ症及び癜風の治療に対する抗真菌剤、例えばグリセオフルビン、ミコナゾール
、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、及びケトコナゾールのよ
うなアゾール、及びナフチフィン（ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）及びテルフィナフィン
（ｔｅｒｆｉｎａｆｉｎｅ）のようなアリルアミン；単純皮膚ヘルペス、帯状疱
疹、及び水痘の治療に対する抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロ
ビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、及びバラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒ）；掻痒症、アトピー性及び接触性皮膚炎の治療に対する抗ヒスタミン剤、
例えばジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、テルフェナジ
ン、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉ
ｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａ
ｓｔｉｎｅ）、及びテメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）；疼痛、刺激及び
痒みを和らげるための局所麻酔剤、例えばベンゾカイン、リドカイン、ジブカイ
ン、及び塩酸プラモキシン；疼痛及び炎症を和らげるための局所鎮痛剤、例えば
サリチル酸メチル、カンフル、メントール、及びレゾルシノール；感染を防止す
るための局所防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム及びポビドンヨード；並びに
トコフェロール、酢酸トコフェロール、レチン酸及びレチノールのようなビタミ
ン及びその誘導体を含む。
【０４０４】 分散及び懸濁剤は、安定した製剤の調製に対する補助として使用され、そして
例えばポリゲーナン（ｐｏｌｉｇｅｅｎａｎ）、ポビドン、及び二酸化ケイ素を
含む。
【０４０５】 皮膚軟化剤は、皮膚、特に水分の過剰の損失のために乾燥した皮膚を柔軟にし
、そして滑らかする、好ましくは非油性の、そして水溶性の薬剤である。このよ
うな薬剤は、局所的適用を意図した本発明の医薬組成物と共に使用され、そして
例えば炭化水素油及び蝋、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド
、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸のメチル又は他のアルキルエステル、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸、Ｃ 10 −Ｃ20脂肪族アルコール、ラノリン及び誘導体、ポリエチレングリコール（２
００−６００）のような多価アルコールエステル、ポリエチルソルビタン脂肪酸
エステル、蝋エステル、リン脂質、及びステロール；水中油乳剤の調製に対して
使用される乳化剤；賦形剤、例えばラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）
及びポリエチレングリコールモノメチルエーテル；湿潤剤、例えばソルビトール
、グリセリン及びヒアルロン酸；軟膏基剤、例えばワセリン、ポリエチレングリ
コール、ラノリン、及びポロキサメル（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）；浸透促進剤、例
えばイソソルビン酸ジメチル、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）；保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウ
ム、プロピルパラベン、安息香酸カリウムのような第四アンモニウム化合物及び
チメロサール；シクロデキストリンを含む金属イオン封鎖剤；溶媒、例えばアセ
トン、アルコール、抱水アミレン、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油
、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、
イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、ピーナツ
油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエ
ーテル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ゴマ油、及び精
製水；安定剤、例えば糖酸カルシウム及びチモール；界面活性剤、例えば塩化ラ
ピリウム（ｌａｐｙｒｉｕｍ）；ラウレス４、即ちα−ドデシル−ω−ヒドロキ
シ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）又はポリエチレングリコールモノド
デシルエーテルを含む。
【０４０６】 乳化及び剛化剤並びに乳化添加剤を含む乳化剤は、これらが本発明の医薬組成
物の基剤を形成する場合、水中油乳剤を調製するために使用される。このような
乳化剤は、例えばＣ10−Ｃ20脂肪族アルコール及び２ないし２０モルのエチレン
オキシド又はプロピレンオキシドと縮合した前記の脂肪族アルコール、２ないし
２０モルのエチレンオキシドと縮合した（Ｃ6−Ｃ12）アルキルフェノール、エ
チレングリコールのモノ−及びジ−Ｃ10−Ｃ20脂肪酸エステル、Ｃ10−Ｃ20脂肪
酸モノグリセリド、ジエチレングリコール、ＭＷ２００−６０００のポリエチレ
ングリコール、ＭＷ２００−３０００のポリプロピレングリコール、そして特に
ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチ
レンソルビタン、親水性蝋エステル、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ
）アルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、モ
ノ−及びジ−グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸プロ
ピレングリコール、エチレングリコール及びポリオキシエチレングリコールのモ
ノ−及びジステアリン酸エステルの混合物、モノステアリン酸プロピレングリコ
ール、並びにヒドロキシプロピルセルロースのような非イオン性乳化剤を含む。
活性なアミン基を含む乳化剤も更に使用することができ、そして典型的には脂肪
酸の石鹸、例えばＣ10−Ｃ20脂肪酸のナトリウム、カリウム及びトリエタノール
アミンの石鹸；アルカリ金属、アンモニウム又は置換されたアンモニウム（Ｃ10 −Ｃ30）アルキル硫酸塩、（Ｃ10−Ｃ30）アルキルスルホン酸塩、及び（Ｃ10−
Ｃ50）アルキルエトキシエーテルスルホン酸塩のようなアニオン性乳化剤を含む
。他の適当な乳化剤は、ひまし油及び水素化されたひまし油；レシチン；及び変
化する粘度を有し、そしてカルボメル（ｃａｒｂｏｍｅｒ）９１０、９３４、９
３４Ｐ、９４０、９４１及び１３４２の製品名称で呼ばれる、両方ともスクロー
ス及び／又はペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋した、アクリル酸の
ポリマーといっしょの２−プロピオン酸のポリマーを含む。第四アンモニウム、
モルホリウム及びピリジニウム化合物に基づくものを含む、活性アミン基を有す
るカチオン性乳化剤を、更に使用することができる。同様に、ココベタイン（ｃ
ｏｃｏｂｅｔａｉｎｅｓ）、ラウリルジメチルアミンオキシド及びココイルイミ
ダゾリン（ｃｏｃｏｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ）のような活性アミン基を有す
る両性乳化剤を使用することができる。有用な乳化及び剛化剤は、更にセチルア
ルコール及びステアリン酸ナトリウム；そしてオレイン酸、ステアリン酸、及び
ステアリルアルコールのような乳化添加剤を含む。
【０４０７】 賦形剤は、例えばラウロカプラム及びポリエチレングリコールモノメチルエー
テルを含む。 本発明の医薬組成物が局所的に適用される場合、浸透促進剤を使用することが
でき、これは、例えばイソソルビン酸ジメチル、ジエチル−グリコール−モノエ
チルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、及びジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。このような組成物は、更に典型的には軟膏基剤、
例えばワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリン、及び更に界面活性剤及び
乳化剤として働くことができる、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン
のブロックコポリマーであるポロキサメルを含むものである。
【０４０８】 保存剤は、本発明の医薬組成物を周囲の微生物による分解的攻撃から保護する
ために使用され、そして例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピ
リジニウム、モノチオグリセリン、フェノール、フェノキシエタノール、メチル
パラゲン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピルパラバン
、第四アンモニウム化合物、特に塩化ポリキセトニウム（ｐｏｌｉｘｅｔｏｎｉ
ｕｍ）のようなポリマー、安息香酸カリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスル
ホキシラート、プロピオン酸ナトリウム及びチメロサールを含む。
【０４０９】 金属イオン封鎖剤は、本発明の医薬組成物の安定性を改良するために使用され
、そして例えばシクロデキストリンを含み、これは、各種の物質と包接複合体を
形成することが可能である天然の環式オリゴ多糖のファミリーであり、そして変
化する環の大きさのものであり、環中に６−、７−及び８個のグルコース残基を
有するものは、普通それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン
、及びγ−シクロデキストリンと呼ばれる。適当なシクロデキストリンは、例え
ばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン
、δ−シクロデキストリン及びカチオン化シクロデキストリンを含む。
【０４１０】 本発明の医薬組成物の調製において使用することができる溶媒は、例えばアセ
トン、アルコール、抱水アミレン、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油
、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、
イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、ピーナツ
油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエ
ーテル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ゴマ油、及び精
製水を含む。
【０４１１】 使用に適している安定剤は、例えば糖酸カルシウム及びチモールを含む。 剛化剤は、典型的には局所適用に対する製剤において、所望する粘度及び取り
扱い特性を与えるために使用され、そして例えばセチルエステル蝋、ミリスチル
アルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化蝋、微結晶蝋、白蝋、及び黄蝋
を含む。
【０４１２】 糖は、本発明の医薬組成物に各種の所望する特性を与え、そして得られる結果
を改良するためにしばしば使用され、そして例えばグルコース、キシロース、フ
ルクトース、レオース、リボース、ペントース、アラビノース、アロース、タロ
ース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、エ
リトロース、グリセルアルデヒド、又はこれらのいずれもの組み合わせのような
単糖、二糖及び多糖類を含む。
【０４１３】 界面活性剤は、本発明の多成分医薬組成物に対して安定性を与え、これらの組
成物の保有する特性を向上し、そして前記の組成物に所望する新しい特質を与え
るために使用される。界面活性剤は、湿潤剤、消泡剤、水の表面張力の減少剤と
して、そして乳化剤、分散剤及び浸透剤として使用され、そして例えば塩化ラピ
リウム；ラウレス４、即ちα−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，
２−エタンジイル）又はポリエチレングリコールモノドデシルエーテル；ラウレ
ス９、即ち分子当たり平均約９個のエチレンオキシド基のポリエチレングリコー
ルモノドデシルエーテルの混合物；モノエタノールアミン；ノノキシノール（ｎ
ｏｎｏｘｙｎｏｌ）４、９及び１０、即ちポリエチレングリコールモノ（ｐ−ノ
ノルフェニル）エーテル；ノノキシノール１５、即ちα−（ｐ−ノニルフェニル
）−ω−ヒドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノノキシノール３０、即
ちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン
）；ポロキサレン（ｐｏｌｏｘａｌｅｎｅ）、即ちポリエチレン−ポリプロピレ
ングリコール型の非イオン性ポリマー、ＭＷ＝約３０００；更に上記で軟膏基剤
の検討において言及したポロキサマー；ステアリン酸ポリオキシル８、４０及び
５０、即ちポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α−ヒドロキシ−ω−ヒド
ロキシ−；オクタデカン酸；ポリオキシ１０オレイルエーテル、即ちポリ（オキ
シ−１，２−エタンジイル）、α−［（Ｚ）−９−オクタデセニル−ω−ヒドロ
キシ−；ポリソルベート２０、即ちソルビタン、モノドデカン酸塩、ポリ（オキ
シ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート４０、即ちソルビタン、モノヘキ
サデカン酸塩、ポリ（オキシ−１，２−ジイル）；ポリソルベート６０、即ちソ
ルビタン、モノオクタデカン酸塩、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポ
リソルベート６５、即ちソルビタン、トリオクタデカン酸塩、ポリ（オキシ−１
，２−エタンジイル）；ポリソルベート８０、即ちソルビタン、モノ−９−モノ
オクタデセン酸塩、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート８
５、即ちソルビタン、トリ−９−オクタデセン酸塩、ポリ（オキシ−１，２−エ
タンジイル）；ラウリル硫酸ナトリウム；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレ
イン酸ソルビタン；モノパルミチン酸ソルビタン；モノステアリン酸ソルビタン
；セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；及びトリステアリ
ン酸ソルビタンを含む。
【０４１４】 本発明の医薬組成物は、当業者にとって充分に理解される、非常に簡単な方法
論を使用して調製することができる。本発明の医薬組成物が、簡単な水性及び／
又は他の溶媒の溶液である場合、全体の組成物の各種の成分は、ほとんど便宜さ
を考えて決められるものであるいかなる実際的な順序ででもいっしょにされる。
水に対して減少した溶解度を有するが、しかし同じ水との補助溶媒に対して充分
な溶解度を有する成分は、前記補助溶媒に全て溶解することができ、その後補助
溶媒溶液は担体の水部分に加えられ、これによってその中の溶質は水に溶解され
るものである。この分散／溶液法を補助するために、界面活性剤を使用すること
ができる。
【０４１５】 本発明の医薬組成物が乳剤の形態である場合、医薬組成物の成分は、次の一般
的方法によっていっしょにされるものである。水の連続相は、最初約６０°ない
し約９５℃、好ましくは約７０°ないし約８５℃の範囲の温度に加熱され、使用
されるこの温度の選択は、水中油乳剤を構成する成分の物理的及び化学的特性に
依存する。水の連続相がこの選択された温度に達した後、この段階で加えられる
べき最終組成物の成分は、水と混合され、そして高速の撹拌下でその中に分散さ
れる。次に、水の温度を概略その元の水準に戻し、その後、次の段階を構成する
組成物の成分が、中程度の撹拌下の組成物の混合物中に加えられ、そして最初の
２段階の成分にもよるが、撹拌が約５ないし約６０分間、好ましくは約１０ない
し約３０分間継続される。その後、組成物の混合物は、受動的に又は能動的に約
２０°ないし約５５℃まで冷却され、残りの段階のいかなる成分もが添加され、
その後、全体の組成物中のその本来の所定の濃度に達するまで充分な量の水が加
えられる。
【０４１６】 本発明によれば、医薬組成物は、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は
油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、適当な分散又は湿潤剤及
び懸濁剤を使用して当技術において既知の技術によって調剤することができる。
滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌
注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることがで
きる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、
リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の固定油が溶媒又
は懸濁液媒体として慣用的に使用される。この目的に対して、合成のモノ−又は
ジ−グリセリドを含むいかなる刺激性の低い固定油も使用することができる。オ
レイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はひまし油
、特にこれらのポリオキシエチレン化された形態のような、天然の医薬的に受容
可能な油がそうであるように、注射用製剤の調製に有用である。これらの油溶液
又は懸濁液は、更にＲｈ、ＨＣＩＸ又は同様なアルコールのような長鎖アルコー
ル希釈剤又は分散剤を含むことができる。
【０４１７】 本発明の医薬組成物は、制約されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸
濁液又は溶液を含むいかなる経口的に受容可能な投与剤形でも経口的に投与する
ことができる。経口使用に対する錠剤の場合、普通に使用される担体は、ラクト
ース及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤
も典型的には更に加えられる。カプセルの形態の経口投与に対して、有用な希釈
剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口投与に対して水性
懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化及び懸濁剤と混合される。所望する場合
、ある種の甘味、芳香又は着色剤を更に加えることができる。別の方法として、
本発明の医薬組成物は、直腸投与に対する座薬の形態で投与することができる。
これらは、薬剤を、室温では固体であるが、しかし直腸の温度では液体であり、
そして従って直腸で溶融して、薬物を放出するものである適当な非刺激性の賦形
剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、ココアバ
ター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを含む。
【０４１８】 本発明の医薬組成物は、更に特に眼、皮膚、又は胃腸管下部の疾患を含む、治
療の目標が局所的適用によって容易に接近可能な部分又は器官を含む場合、局所
的に投与することができる。適当な局所用製剤は、これらの部分又は器官のそれ
ぞれに対して容易に調製される。
【０４１９】 胃腸管下部に対する局所適用は、先に記載したように直腸座薬の形態又は適当
な浣腸製剤で行うことができる。局所的に活性な経皮貼布を更に使用することが
できる。
【０４２０】 局所適用に対して、医薬組成物は一つ又はそれ以上の担体中に懸濁又は溶解さ
れた活性成分を含む適当な軟膏中に処方することができる。本発明の化合物の局
所投与に対する担体は、制約されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白ワ
セリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化
合物、乳化用蝋及び水を含む。別の方法として、医薬組成物は、一つ又はそれ以
上の医薬的に受容可能な担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む適当なロー
ション又はクリーム中に処方することができる。適当な担体は、制約されるもの
ではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、セチルエス
テル蝋、セテアリル（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノー
ル、ベンジルアルコール及び水を含む。
【０４２１】 本発明の範囲内の医薬組成物は、本明細書中に記載したように、ＰＤＥ４活性
の調節によって仲介される又はそれに伴なう疾病、疾患及び症状を治療又は予防
するために必要な、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む活性成分を、全身
性投与に対して適した投与剤形で与えるものを含む。このような医薬組成物は：
（１）動脈内、皮内又は経皮、皮下、筋肉内、脊髄内、鞘内、又は静脈内である
注射又は注入、ここにおいて前記の活性成分は：（ａ）溶液中に溶質として含ま
れ；（ｂ）乳剤の不連続相として、又は注射若しくは注入した時に逆転する逆性
乳剤の不連続相として含まれ、前記の乳剤は適当な乳化剤を含む；又は（ｃ）コ
ロイド若しくは微粒子の懸濁した固体として懸濁液中に含まれ、前記の懸濁液は
適当な懸濁剤を含む；（２）貯留物として適当な身体の組織又は空洞への注射又
は注入、ここにおいて前記の組成物は前記活性成分の貯留所を与え、そしてその
後、前記の活性成分の全身性分布に対する遅延−、継続−、及び／又は制御−放
出を与える；による放出に対して適した液体の形態中の前記活性成分；（３）適
当な固体の形態の前記の医薬組成物の適当な身体の組織又は空洞への点滴注入、
吸入又は通気、ここで前記活性剤は：（ａ）前記活性成分の遅延−、継続−、及
び／又は制御−放出を与える固体の植込み組成物中に含まれ；（ｂ）肺に吸入さ
れる粒状組成物中に含まれ；又は（ｃ）適当な身体の組織若しくは空洞に吹き込
まれる粒状組成物中に含まれ、ここで前記の組成物は所望により活性成分の遅延
−、継続−、及び／又は制御−放出を与える；或いは（４）前記の活性成分の経
口放出に対する適当な固体又は液体の形態の前記の医薬組成物の摂取、ここで前
記の活性成分は固体の投与剤形中に含まれ；又は（ｂ）液体投与剤形中に含まれ
る；を含むものである。
【０４２２】 先に記載した医薬組成物の特定の投与剤形は、（１）室温では固体であるが、
しかし体温では溶融する基剤を含み、活性成分をこれらが含浸されたものと共に
身体の周囲の組織中にゆっくりと放出し、ここで活性成分が吸収され、そして運
搬されて、全身性投与となる、植込みの特別な種類としての座薬；（２）（ａ）
遅延放出用経口錠剤、カプセル、キャプレッツ、ロゼンジ、トローチ、及び多粒
子剤；（ｂ）治療される患者の胃における放出及び吸収を防止して、胃から遠位
で放出することを促進する腸溶性被覆錠剤及びカプセル；（ｃ）２４時間の期間
までの制御された様式で活性成分の全身性放出を与える継続放出経口錠剤、カプ
セル及び多粒子剤；（ｄ）即時溶解錠剤；（ｅ）カプセル化された溶液；（ｆ）
経口ペースト；（ｇ）治療される患者の食餌中に組み込まれた又は組み込まれる
粒子の形態；及び（ｈ）溶液、懸濁液、乳剤、逆性乳剤、エリキシル剤、エキス
剤、チンキ、及び濃縮物からなる群から選択される液体経口投与剤形；からなる
群から選択される固体経口投与剤形；を含む。
【０４２３】 本発明の範囲内の医薬組成物は、本明細書中に記載したように、ＰＤＥ４活性
の調節によって仲介される又はそれに伴なう疾病、疾患及び症状を治療又は予防
するために必要な、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む活性成分を、局所
投与に対して適した投与剤形で与えるものを含み、ここにおいて前記の医薬組成
物は、前記の活性成分を：（１）動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内面、嚢内、皮
内又は経皮、束内、靭帯内、髄内、筋肉内、鼻内、神経内、眼内、即ち眼に対す
る投与、骨内、骨盤内、心膜内、脊髄内、胸骨内、滑液嚢内、足根内面、又は鞘
内である局所部位への；前記の活性成分の前記の局所部位への遅延放出、制御放
出、及び／又は継続放出を与える成分を含む注射又は注入；ここで前記の活性成
分は（ａ）溶液中に溶質として；（ｂ）乳剤の不連続相として、又は注射若しく
は注入された時逆転する逆性乳剤の不連続相として、前記の乳剤は適当な乳化剤
を含む；又は（ｃ）懸濁液中のコロイド若しくは微粒子の形態の懸濁した固体と
して、前記の懸濁液は適当な懸濁剤を含む；中に含まれる；又は（２）前記活性
成分の前記の局所部位への放出に対する貯留物としての注射又は注入；ここにお
いて前記の組成物は前記活性成分の貯留所を与え、そしてその後、前記の活性成
分の前記の局所部位に対する遅延−、継続−、及び／又は制御−放出を与え、そ
してここにおいて前記組成物は、更に前記の活性成分が主として局所的活性を有
し僅かな全身性に影響する活性を伴なうことを確実にする成分を含む；によって
前記の活性成分を放出するために適した液体の形態で含むか；或いはここにおい
て前記の医薬組成物は、前記の活性成分を：（３）前記の局所部位への点滴注入
、吸入又は通気、ここで前記活性剤は：（ａ）前記の局所部位に設置される固体
の植込み組成物中に、前記組成物は所望により前記の活性成分の前記の局所部位
への遅延−、継続−、及び／又は制御−放出を与える；（ｂ）肺を含む局所部位
に吸入される粒状組成物中に；又は（ｃ）局所部位に吹き込まれる粒状組成物中
に；含まれ、そしてここにおいて前記組成物は、更に前記の活性成分が主として
局所的活性を有し微々たる全身性に影響する活性を伴なうことを確実にするもの
である成分を含み、そして所望により活性成分の局所部位への遅延−、継続−、
及び／又は制御−放出を与える；によって前記の活性成分を放出するために適し
た固体の形態で含む。眼における使用に対して、医薬組成物は、塩化ベンジルア
ルコニウムのような保存剤を含む又は含まないかのいずれかの、等張のｐＨを調
節された滅菌生理食塩水中の微小化された懸濁液、又は好ましくは等張のｐＨを
調節された滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。別の方法とし
て、眼における使用に対して、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方す
ることができる。
【０４２４】 本発明の医薬組成物は、更に鼻腔エアゾール又はネブライザー、乾燥粉末吸入
器又は計量投与量吸入器の使用による吸入よって投与することができる。このよ
うな組成物は、医薬的調剤の技術における公知の技術によって調製され、そして
ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、生体利用性を向上する吸収促進剤、
水素化フッ化炭素、及び／又は他の慣用的な可溶化又は分散剤を使用して、生理
食塩水中の溶液として調製することができる。
【０４２５】 すでに記載したように、本発明の式（１．０．０）の活性成分は、治療される
患者に対して適当な液体の形態の医薬組成物として注射又は注入によって全身性
的に投与することができる。適当に処方された医薬的組成物が、一旦注射又は注
入された場合、治療される患者の身体の全体及び器官系の全てに浸透することを
可能にするものである多くの部位及び器官系が患者の身体中に存在する。注射は
、通常シリンジにより関係する組織に押し込まれる医薬組成物の１回分の投与量
である。注射の最も普通の種類は、筋肉内、静脈内、及び皮下である。対照的に
、注入は、医薬組成物の関係する組織への徐々に行われる導入である。注入の最
も普通の種類は静脈である。他の種類の注射及び注入は、動脈内、皮内又は経皮
（皮下を含む）、又は脊髄内、特に鞘内を含む。これらの液体の医薬組成物にお
いて、活性成分は、溶液中に溶質として存在することができる。これは、このよ
うな組成物の最も普通の、そして最も好ましい種類であるが、しかし適当に良好
な水に対する溶解度を有する塩の形態の活性成分が必要である。このような組成
物に対して、水（又は生理食塩水）は断然最も好ましい溶媒である。時には過飽
和溶液が使用することができるが、しかしこれらは、これらを毎日基準の使用に
対して非実用的にする、溶解性の問題を与える。
【０４２６】 時々起こるように、要求される程度の水に対する溶解度を有する式（１．０．
０）のある種の化合物の形態を得ることが可能ではない場合、乳剤を調製するこ
とは当業者の技術の範囲であり、これは、不連続又は内部相である一つの液体の
小さい小球体の、これと非混和性である連続又は外部相である第２の液体中の分
散物である。二つの液体は、医薬的に受容可能である乳化剤の使用によって、乳
化状態に維持される。従って、活性成分が水不溶性の油である場合、これは、こ
れが不連続相である乳剤として投与することができる。更に活性成分が水不溶性
であるが、しかし水と非混和性である溶媒中に溶解することができる場合、乳剤
を使用することができる。活性成分が、水中油乳剤と呼ばれるものの不連続又は
内部相として最も普通に使用されるものであるが、これは更に油中水乳剤と普通
に呼ばれる逆性乳剤の不連続又は内部相としても使用することができる。この場
合、活性成分は水に可溶性であり、そして単純に水溶液として投与することがで
きる。然しながら、逆性乳剤は、血液のような水性媒体中に注射又は注入された
時に逆転し、そして活性成分の水溶液を使用して得ることができるより、水性媒
体中への迅速なそして効果的な分散を与える利益を提供する。逆性乳剤は、当技
術において公知の適当な医薬的に受容可能な乳化剤を使用することによって調製
される。活性成分が限定された水に対する溶解度を有する場合、これは更に適当
な医薬的に受容可能な懸濁剤を使用して調製された、懸濁液中のコロイド状又は
微粒子状の形態の懸濁された固体として投与することができる。活性成分を含む
懸濁された固体は、更に遅延−、継続−、及び／又は制御−放出組成物として処
方することができる。
【０４２７】 全身性の投与は、液体の注射又は注入によって最もしばしば行われるものであ
るが、活性成分を固体として放出することが都合がよく又は必要でさえある多く
の状況が存在する。固体の全身性投与は、活性成分を含む適当な固体の形態中の
医薬組成物の点滴注入、吸入又は通気によって行われる。活性成分の点滴注入は
、適当な身体組織又は空洞への固体の植込み組成物を設置することを必要とする
ことができる。植込みは、固体活性成分の粒子がが分散された、或いは恐らく液
体活性成分の小球体又は隔離された泡が捕獲された生体適合性及び生体腐食性物
質のマトリックスを含むことができる。好ましくは、マトリックスは、破壊され
そして身体によって完全に吸収されるものである。マトリックスの組成は、更に
好ましくは長期に、数ヶ月ほどにさえ及ぶ、活性成分の制御−、継続−、及び／
又は遅延放出を与えるように選択される。
【０４２８】 “植込み”の用語は、最もしばしば活性成分を含む固体の医薬組成物を指し、
一方“貯留物”の用語は、通常活性成分を含む液体の医薬組成物を意味し、これ
はいかなる適当な身体の組織又は空洞中にも貯留されて、貯蔵所又は溜まりを形
成し、これは周囲の組織及び器官にゆっくりと移動し、そして最終的に全身性の
分布となる。然しながら、これらの区別は当技術において必ずしも厳密には固執
されず、そして従って、液体の植込み及び固体の貯留物、並びにそれぞれに対す
る固体及び液体の混合物の形態さえも本発明の範囲に含まれることを意図してい
る。座薬は、これらが室温では固体であるが、しかし患者の体温では溶融する基
剤を含み、活性成分をこれらが含浸されたものと共に患者の身体の周囲の組織中
にゆっくりと放出し、ここで活性成分が吸収され、そして運搬されて、全身性投
与となるために、植込みの一種類と考えることができる。
【０４２９】 全身性投与は、更に粉末、即ち活性成分を含む粒状組成物を吸入又は通気によ
って達成することができる。例えば、粉末の形態の活性成分は、粒状製剤をエア
ゾール化するための慣用的な装置を使用して肺に吸入することができる。粒状製
剤としての活性成分は、更に通気、即ち簡単な粉末の散布又は粒状製剤をエアゾ
ール化するための慣用的な装置を使用することによって適当な身体の組織又は空
洞に吹き込み又は他の方法で分散することによっても投与することができる。こ
れらの粒状組成物は、更に活性成分の遅延−、継続−、及び／又は制御−放出を
与えるために充分に理解された原理及び既知の物質によって調剤することができ
る。
【０４３０】 本発明の活性成分を、液体又は固体の形態のいずれかで使用することができる
全身性投与の他の方法は、経皮、鼻腔内、及び眼の経路を含む。特に、公知の薬
物放出技術によって調製される経皮貼布は、調製され、そして治療される患者の
皮膚に適用され、その後、活性剤は、その処方された溶解度特性の理由によって
表皮を通って、そして患者の皮膚の表皮層に移動し、ここでこれは、患者の一般
的循環の一部として取り込まれ、最終的に活性成分の全身性分布を、所望する長
期にわたって与えることができる。更に含まれるものは、治療される患者の皮膚
の表皮層の下に、即ち皮膚の表皮及び真皮間に置かれる植込みである。このよう
な植込みは、この放出技術において普通に使用される公知の原理及び物質によっ
て調剤することができ、そして患者の全身性循環への活性成分の制御−、継続−
、及び／又は遅延−放出を与えるような方法で調製することができる。このよう
な表皮下（皮下）植込みは、経皮貼布と同じ設置の容易さ及び放出効率を与える
が、しかし患者の皮膚の最上部層にさらされる結果としての劣化、損傷又は事故
的な除去にさらされる制約はない。
【０４３１】 式（１．０．０）の活性成分を含む医薬組成物の先の記載において、均等な表
現：“投与”、“の投与”、“投与すること”、及び“を投与すること”は、前
記の医薬組成物に関して使用されている。このように使用されているように、こ
れらの表現は、治療を必要とする患者に、本発明の医薬組成物を、本明細書中に
記載された投与経路のいずれにもよって与えることを意味することを意図し、こ
こにおいて活性成分は、前記の患者のＰＤＥ４活性の調節によって仲介される又
はそれに伴なう疾病、疾患、又は症状の治療において有用である、式（１．０．
０）の化合物、又はプロドラッグ、誘導体、或いはその代謝物である。従って、
本発明の範囲内には、患者に投与した場合、式（１．０．０）に化合物を直接又
は間接的に与えることが可能ないかなる他の化合物も含まれる。このような化合
物は、プロドラッグとして認識され、そして式（１．０．０）の化合物のこのよ
うなプロドラッグを調製するために多くの確立された方法が利用可能である。
【０４３２】 ＰＤＥ４活性の調節によって仲介される又はそれに伴なう疾病、疾患、又は症
状の治療又は予防に対して有効な式（１．０．０）の化合物の投与量及び投与率
は、阻害剤の特質、患者の大きさ、治療の目標、治療される病理の特質、使用さ
れる特定の医薬組成物、並びに治療する医師の観察及び結論のような各種の要素
に依存するものである。
【０４３３】 例えば、投与剤形が経口、例えば錠剤又はカプセルである場合、式（１．０．
０）の化合物の適当な投与量水準は、一日当たり約０．１μｇ／ｋｇないし約５
０．０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは一日当たり約５．０μｇ／ｋｇないし約
５．０ｍｇ／ｋｇ体重の間、更に好ましくは一日当たり約１０．０μｇ／ｋｇな
いし約１．０ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは一日当たり約２０．０
μｇ／ｋｇないし約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の間の活性成分であるものである。
【０４３４】 投与剤形が気管支及び肺に、例えば粉末吸入器又はネブライザーによって局所
的に投与される場合、式（１．０．０）の化合物の適当な投与量水準は、一日当
たり約０．００１μｇ／ｋｇないし約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは
一日当たり約０．５μｇ／ｋｇないし約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の間、更に好まし
くは一日当たり約１．０μｇ／ｋｇないし約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして
最も好ましくは一日当たり約２．０μｇ／ｋｇないし約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重
の間の活性成分であるものである。
【０４３５】 先に記載したように使用することができる一日当たりの経口投与量の範囲を例
示するために、１０ｋｇ及び１００ｋｇの代表的体重を使用した場合、式（１．
０．０）の化合物の適当な投与量水準は、一日当たり約１．０−１０．０μｇな
いし５００．０−５０００．０ｍｇの間、好ましくは一日当たり約５０．０−５
００．０μｇないし５０．０−５００．０ｍｇの間、更に好ましくは一日当たり
約１００．０−１０００．０μｇないし１０．０−１００．０ｍｇの間、そして
最も好ましくは一日当たり約２００．０−２０００．０μｇないし５．０−５０
．０ｍｇの間の式（１．０．０）の化合物を含む活性成分であるものである。こ
れらの投与量の範囲は、一定の患者に対する一日当たりの活性成分の全投与量を
示す。投与量が投与される一日当たりの回数は、その異化及び浄化の速度を反映
する活性成分の半減期、並びに治療効力を必要とする患者において得られる、前
記の活性成分の最小及び最適血液血漿濃度又は他の体内流体濃度のような薬理学
的及び薬物動力学的要素に依存するものである。
【０４３６】 投与されるものである一日当たりの投与回数及び投与当たりの活性成分の量を
決定する場合、更に多くの要素を考慮しなければならない。このような他の要素
の少なからず重要なものは、治療される患者の個々の反応である。従って、例え
ば活性成分が喘息の治療又は予防に使用され、そしてエアゾール吸入によって肺
に局所的に投与される場合、供給装置の作動、即ち吸入器の“一吹き”からなる
１ないし４回の投与が、毎日投与されるものであり、それぞれの投与は、約５０
．０μｇないし約１０．０ｍｇの活性成分を含む。
【０４３７】 発明の詳細な説明 １１．０ 調製例及び研究実施例 多くの調製例の記載が以下に続き、これによって式（１．０．０）の特定の化
合物の調製に使用される中間体が製造された。更に式（１．０．０）の特定の化
合物の調製を示す多くの実施例が以下に続く。これらの調製例及び実施例は、本
発明の化合物及び方法を更に例示し、それに従って当業者によって、これらが容
易に調製することができることを意図している。当業者は、更に利用可能な多く
の他の適当な方法、並びに以下に記載される方法の受容可能な変形を承知してい
るものである。
【０４３８】 以下に続く記載は、本発明を例示する目的のものであり、そして本発明の範囲
に対していかなる方法においても制約、表示又は暗示を惹き起こすことを意図す
るものではない。本明細書の特許請求の範囲は、本発明を引用し、企図されたそ
の範囲を表示し、そしてその特色を指摘する目的に対するものである。
【０４３９】 以下の調製例において、調製された化合物の分析上の特徴は、ＧＣＭＳ、ＡＭ
ＰＩ、ＡＰＣＩ又はサーモスプレー法によって測定された質量分光分析によって
行われた。全ての1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの装置によって得ら
れた。
【０４４０】 調製例１ 式（５．０．１）の４−アセチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル：
【０４４１】
【化９３】 ４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、
ブチルビニルエーテル（１２．５ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（４．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロ
パン（４５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸タリウム（５．８ｇ、２２．０ｍｍ
ｏｌ）、及び酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、乾燥ジメチル
ホルムアミド（５０ｍＬ）中の窒素下の混合物を、９０℃で３時間加熱した。１
，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン（４５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ
）及び酢酸パラジウム（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の追加の投入量を加え、
そして反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２
５ｍＬの２Ｎ塩酸を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで
反応混合物を３００ｍＬの水中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×３００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、そして次いで水及び食塩水で洗浄し、そ
してその後硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、そして濃縮して油状物を
得た。油状物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用し、酢
酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出して精製して、２．５ｇの４−アセチル−
２−フルオロ−ベンゾニトリルの最終産物を油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）
、７．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４４２】 調製例２ 式（５．０．２）の２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル
）−ベンゾニトリル：
【０４４３】
【化９４】 塩化セリウム（ＩＩＩ）（４．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフ
ラン（３０ｍＬ）中の０℃の撹拌された懸濁液中に、３．０Ｍの塩化メチルマグ
ネシウムのテトラヒドロフラン中の溶液（６．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下に
より加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、その後、４−アセチル−２−フルオロ
ベンゾニトリル（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
Ｌ）中の溶液を滴下により加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして次
いで５ｍＬの２Ｎの酢酸を滴下により加えてクエンチした。その後、反応混合物
を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎの酢酸で２のｐＨに酸性化し、そして次いで
酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、水及び食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、そして次いで濃縮して、
油状物を得た。油状の産物を、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用し、酢酸
エチル／ヘキサン（１：１）で溶出して精製して、１．９５ｇの２−フルオロ−
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリルの最終産物を油
状物として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ+，１００）。
【０４４４】 調製例３ 式（５．０．３）の２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−プロ
パン−２−オール：
【０４４５】
【化９５】 ２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリ
ル（１．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の０
℃の撹拌された溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中の
１．０Ｍの溶液（３４ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合
物を周囲温度まで温め、次いで３０分間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、
次いでメタノール（２０ｍＬ）を滴下により加えてクエンチした。次いで反応混
合物をクロロホルム（７００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄し
た。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、その後、濾液に含まれた有機抽
出物を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、そして濃縮して、１
．６ｇの２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−
オールを琥珀色のゴム状物として得た。 ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ+，１００）。
【０４４６】 調製例４ 式（５．０．４）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ピ
リミジン−５−カルボン酸エチルエステル：
【０４４７】
【化９６】 無水のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−クロロ−５−カルボエトキ
シピリミジン（０．７３ｇ）［Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｈ．；Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇ
ｅｒ，Ｆ．；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，Ｅ．Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ（１９６２）８０
３］に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オール（０．６７ｇ）及び炭酸セ
シウム（３．２ｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱してから、
周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。混合した有機相を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を真空中で濃縮して、粗製の油状物を得て
、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）によ
って精製して、純粋な表題化合物（０．７６ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、
６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．９
９（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。 ＬＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（ｍ＋Ｈ）+。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：
１）Ｒf＝０．５８。
【０４４８】 調製例５ 式（５．０．５）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ピ
リミジン−５−カルボン酸：
【０４４９】
【化９７】 テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の、上記調製例４の産物
（０．７６ｇ）に、水酸化リチウム（０．２６ｇ）を加えた。２時間後、酢酸エ
チル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加え、そして次いで有機相を辞去した。
水層に３Ｎの塩酸をｐＨが２に達するまで加えた。次いで得られた酸性の層を酢
酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、純粋な表題化合物を固体
（０．６０ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ９．０（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）
、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．
０５（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ｍ−Ｈ）+。
【０４５０】 調製例６ 式（５．０．６）の４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニト
リル：
【０４５１】
【化９８】 ｐ−アセチルベンゾニトリル（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の、テトラヒド
ロフラン中の−７８℃の撹拌された溶液に、３．０Ｍの塩化メチルマグネシウム
のテトラヒドロフラン中の溶液（７．６、２３．０ｍｍｏｌ）を滴下により加え
た。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、そして次いでメタノールを滴下によ
り加えてクエンチした。その後、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、シュ
ウ酸を分割して加えて酸性化し、そして次いでジエチルエーテル（２×２００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、水（１×４０ｍＬ）、食塩水（１×４０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、そして次いで濃縮
して、油状物を得た。油状の産物をシリカゲルのクロマトグラフィーを使用し、
酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出して精製して、１．４ｇの４−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリルを透明な油状物として得た。 ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ+、１００）。
【０４５２】 調製例７ 式（５．０．７）の２−（４−アミノメチル−フェニル）−プロパン−２−オー
ル：
【０４５３】
【化９９】 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリル（１．４ｇ、
８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液
に、１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液（２６ｍＬ、２６．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流し、０℃に冷却し、そして次いでメタ
ノールを滴下により加えてクエンチした。その後、反応混合物をクロロホルム（
３００ｍＬ）中に注ぎ、水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ 4 ）で乾燥し、そして濃縮して、１．１ｇの２−（４−アミノメチル−フェニル
）−プロパン−２−オールを、融点６２−４℃の白色の固体として得た。 分析値。Ｃ10Ｈ11ＮＯに対する計算値：Ｃ、７４．５１；Ｈ、６．８８；Ｎ、８
．６９。実測値：Ｃ、７２．７４；Ｈ、８．８９；Ｎ、７．６６。
【０４５４】 調製例８ 式（５．０．８）の４−［４−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−カルボ
ン酸エチルエステル：
【０４５５】
【化１００】 表題化合物を、４−フルオロフェノールでベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−オールを置き換えて上記の調製例４に記載した方法と類似の方法で調製した。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．１（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、７．
１（ｍ，４Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）。
【０４５６】 調製例９ 式（５．０．９）の４−［４−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−カルボ
ン酸：
【０４５７】
【化１０１】 表題化合物を、４−［４−フルオロ−フェニル］−ピリミジン−５−カルボン
酸エチルエステルから、上記の調製例５に記載した方法と類似の方法で調製した
。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８．６（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、
７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】 実施例１ 式（６．０．１）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−
ピリミジン−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
−エチル）−ベンジルアミド：
【０４５９】
【化１０２】 無水のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−イルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸（０．３４ｇ）に、１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３０ｇ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２１ｇ）、及びジイソプロ
ピルエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し
てから、上記の調製例３の化合物（０．２６ｇ）、２−フルオロ−４−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリルを一度に加えた。１８時間撹
拌した後、水（２５ｍＬ）を加え、そして次いで得られた混合物をジクロロメタ
ン（３×３０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥した後
、有機層を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、
純粋な表題化合物をガラス状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、
８．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−６
．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ
）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
，２Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４２６（ｍ＋Ｈ）+。
【０４６０】 実施例２ 式（６．０．２）の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−
ピリミジン−５−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベ
ンジルアミド：
【０４６１】
【化１０３】 表題化合物の調製を、２−（４−アミノメチル−フェニル）−プロパン−２−
オール（調製例７）を、２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−
プロパン−２−オールの代わりに使用する以外は、上記の実施例１に記載した方
法と類似の方法で行った。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、
７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，
１Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）。 ＬＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０８（ｍ＋Ｈ）+。
【０４６２】 実施例３ 式（６．０．３）の２−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−１−［６−（４−フル
オロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミド：
【０４６３】
【化１０４】 表題化合物を４−［４−フルオロ−フェノキシ］−ピリミジン−５−カルボン
酸及び２−クロロ−ベンジルアミンから、上記の実施例１に記載した方法と類似
の方法で調製した；融点１３５−７℃。 分析値。Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ2ＣｌＦに対する計算値：Ｃ、６０．４３；Ｈ、３．６６
；Ｎ、１１．７４。実測値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、３．５５；Ｎ、１１．６３。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 7/06 7/06 9/12 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/02 13/02 13/08 13/08 13/12 13/12 17/00 17/00 17/04 17/04 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 21/00 21/00 25/14 25/14 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/10 31/10 31/16 31/16 31/18 31/18 31/20 31/20 31/22 31/22 35/02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 409/14 409/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マギー，トーマス・ヴィクター アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 マーファット，アンソニー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 CC29 CC62 CC75 CC81 CC92 DD12 DD29 EE01 4C084 AA18 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA52 MA58 MA59 MA60 MA63 MA65 MA66 MA67 NA14 ZA022 ZA122 ZA152 ZA332 ZA342 ZA422 ZA512 ZA552 ZA592 ZA662 ZA812 ZA892 ZA942 ZA962 ZA972 ZB082 ZB092 ZB112 ZB132 ZB152 ZB212 ZB272 ZB332 ZB352 ZC312 ZC552 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC48 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA33 ZA34 ZA42 ZA51 ZA55 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB09 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB27 ZB33 ZB35 ZC31 ZC55

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（１．０．０）： 【化１】 ［式中： −ｊは、０又は１であり； −ｋは、０又は１であり； −ｍは、０又は１であり； −ｎは、１又は２であり； −Ｗは、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）t−、ここにおいてｔは０、１、又は２であり
    ；或いは−Ｎ（Ｒ3）−であり； ここにおいて、 −Ｒ3は、−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−ＯＲ12；フェニル；又はベンジ
    ルであり； −ＲA及びＲBは、それぞれ−Ｈ；−Ｆ；−ＣＦ3；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
    −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；フェニル；又はベンジルからなる群から独立に
    選択される一員であり；ここにおいて前記アルキル、シクロアルキル、フェニル
    、又はベンジル分子は、それぞれ独立に０ないし３個の置換基Ｒ10で置換され； 但し、 上記の、そして全ての他の適用可能なＲA及びＲBの意味に対して、ＲA又はＲB の置換基としてのＲ10が、−ＯＲ12、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）
    ＮＲ12Ｒ13の意味を有する場合、Ｅの意味としての−ＯＲ12に対する前記−ＯＲ 12 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13の位置関係が、ビシナ
    ルなものではないことを条件とし； ここにおいて、 −Ｒ10は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
    ル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
    ）ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13；−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
    Ｒ13；−ＮＲ12Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ13；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ12Ｒ13からなる群から
    選択される一員であり； ここにおいて、 −Ｒ12及びＲ13は、それぞれ−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；フェニル；又は
    ベンジルからなる群から独立に選択される一員であり；ここにおいて前記アルキ
    ル、フェニル、又はベンジルは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される０ないし
    ３個の置換基で置換され； 或いは、 ＲA及びＲBは、ｍが１であることを条件として、いっしょに選択されて、以下
    の式（１．１．０）： 【化２】 のスピロ分子を形成し； ここにおいて、 ｒ及びｓは、ｒ＋ｓの合計が少なくとも１でありしかし５より大きくないこと
    を条件として、独立に０ないし４であり； そして、 −ＱAは、−ＣＨ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｏ−、及び−
    Ｓ（＝Ｏ）t−からなる群から選択され、ここでｔは０、１、又は２であり；そ
    して前記スピロ分子は、ＱAを定義する−ＣＨ2−基の炭素原子を含むそのいずれ
    もの一つ又はそれ以上の炭素原子に関して、０ないし３個の置換基Ｒ10で置換さ
    れ、ここでＲ3及びＲ10は、上記で定義したような同じ意味を有し； 但し、 上記の、そして全ての他の適用可能なＲA及びＲBの意味に対して、ＲA又はＲB の置換基としてのＲ10が、−ＯＲ12、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）
    ＮＲ12Ｒ13の意味を有する場合、Ｅの意味としての−ＯＲ12に対する前記−ＯＲ 12 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13の位置関係が、ビシナ
    ルなものではないことを条件とし； −ＲC及びＲDは、ＲC及びＲDの少なくとも一つが−Ｈでなければならないこと
    以外は、上記でＲA及びＲBに対して定義した通りの同じ意味を有し、そしてこれ
    らは、お互いに、そしてＲA及びＲBのものから独立に選択され； −ＺAは、 以下のもの からなる群から独立に選択される一員であり： −（ａ）飽和又は不飽和の環式又は二環式（Ｃ3−Ｃ9）複素環基、これは、フ
    ラニル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；
    イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリ
    ル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；トリアゾリル；テトラゾリル；
    ２，３−ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル；１，３−ジヒド
    ロイソ−ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インドリル；インドリニル；
    イソインドリニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；４Ｈ−１−ベンゾピラニル；１
    Ｈ−２−ベンゾピラニル；クロマニル；イソクロマニル；キノリニル；イソキノ
    リニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル；１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−イソキノリニル；１，３−ベンゾジオキソリル；３Ｈ−２，１−ベンゾ
    オキサチオリル；ベンゾオキサゾリル；１，２−ベンゾイソオキサゾリル；２，
    １−ベンゾイソオキサゾリル；１，２−ベンゾジチオリル；１，３−ベンゾジチ
    オリル；ベンゾチアゾリル；１，２−ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリ
    ル；インダゾリル；１，４−ベンゾジオキサニル；４Ｈ−３，１−ベンゾオキサ
    ジニル；２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；１，４−ベンゾチアジニル；１，
    ２−ベンゾチアジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；フタラジニル；シンノ
    リニル；１，２，３−ベンゾチアジアゾリル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾ−チア
    ジアジニル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾ−オキサジアジニル；ベンゾオキシトリ
    アジニル；１，２，３−ベンゾトリアジニル；１，２，４−ベンゾトリアジニル
    ；及びベンゾテトラジニルからなる群から選択される一員であり； ここにおいて前記複素環基は、そのいずれもの一つ又はそれ以上の窒素原子に
    関して０又は１個のＲ9置換基によって置換され、ここにおいて、 −Ｒ9は、−Ｈ；及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から独立に選択され
    ； 更にここにおいて、前記複素環基は、そのいずれもの一つ又はそれ以上の炭素
    原子に関して０−３個のＲ16置換基によって置換され、ここにおいて、 −Ｒ16は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＮＯ2；−ＮＲ12Ｒ1 3 ；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；フェニル；及びベンジルからなる
    群から独立に選択され；ここにおいてＲ12及びＲ13は、上記で定義した通りの同
    じ意味を有し；そしてここにおいて前記アルキル、アルコキシ、又はシクロアル
    キルは、それぞれ０−３個のＲ18置換基で独立に置換され； ここにおいて、 −Ｒ18は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；−ＣＦ3；−ＮＲ12Ｒ13；及び
    フェニルからなる群から独立に選択され；ここにおいてＲ12及びＲ13は、上記で
    定義した通りの同じ意味を有し； そして更にＺAは、 −（ｂ）０−３個のＲ16置換基で独立に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
    ルであり、ここにおいてＲ16は、上記で定義した通りの同じ意味を有し； そしてなお更にＺAは、 （ｃ）０ないし３個の置換基Ｒ4で置換されたフェニル又はピリジルであり、 ここにおいて、 −Ｒ4は、 以下のもの からなる群から独立に選択される一員であり： −（１）−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12；−Ｃ（＝Ｏ
    ）ＯＲ12；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13；−ＯＣ（
    ＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12；−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ
    ）ＯＲ12；−ＮＲ14Ｓ（＝Ｏ）pＲ12；及び−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ12Ｒ13；ここにお
    いてｐは、０、１、又は２であり、そしてＲ12及びＲ13は、上記で定義した通り
    の同じ意味を有し； ここにおいて、 −Ｒ14は、−Ｈ；−ＣＨ3；及び−ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され； そして更にＲ4は、 −（２）独立に−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり
    、ここにおいて上記のＲ4の定義中の−ＯＲ12のＲ12は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ルの意味を有し；ここにおいて前記アルキル又はアルコキシは、０−３個の置換
    基−Ｆ若しくは−Ｃｌ；又は０若しくは１個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカ
    ルボニル−；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−；又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカ
    ルボニルオキシ−で、それぞれ独立に置換され； そしてなお更にＲ4は、 −（３）独立にフェニル；ベンジル；或いはフラニル；テトラヒドロフラニル
    ；オキシエタニル；チエニル；テトラヒドロチエニル；ピロリル；ピロリジニル
    ；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリジニル
    ；チアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イソチアゾリジニル；ピラゾ
    リル；ピラゾリジニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イミダゾリル；イ
    ミダゾリジニル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペ
    リジニル；ピペラジニル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；ピラニ
    ル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル
    ；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；２−Ｈ−クロメニ
    ル；クロマニル；ベンゾチエニル；１−Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル
    ；ベンゾオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニ
    ル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニル；及びプリ
    ニルからなる群から選択される複素環分子であり；ここにおいて前記フェニル、
    ベンジル、又は複素環分子は、０ないし２個の置換基Ｒ10でそれぞれ独立に置換
    され、ここにおいてＲ10は、上記で定義した通りの同じ意味を有し； 或いは、 ＺAがフェニルとして選択された場合、隣接する炭素上のＲ4は、これらが結合
    している炭素原子及びこれらと離れたフェニル環といっしょに選択されて、２，
    ３−ベンゾフラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，３−ジヒドロイソ
    ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インドリル；インドリニル；イソイン
    ドリニル；２Ｈ−１−ベンゾピラニル；４Ｈ−１−ベンゾピラニル；１Ｈ−ベン
    ゾピラニル；クロマニル；イソクロマニル；キノリニル；イソキノリニル；１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リニル；１，３−ベンゾジオキソリル；３Ｈ−２，１−ベンゾオキサチオリル；
    ベンゾオキサゾリル；１，２−ベンゾイソオキサゾリル；２，１−ベンゾイソオ
    キサゾリル；１，２−ベンゾジチオリル；１，３−ベンゾジチオリル；ベンゾチ
    アゾリル；１，２−ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル
    ；１，４−ベンゾジオキサニル；４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル；２Ｈ−１
    ，４−ベンゾオキサジニル；１，４−ベンゾチアジニル；１，２−ベンゾチアジ
    ニル；キナゾリニル；キノキサリニル；フタラジニル；シンノリニル；１，２，
    ３−ベンゾチアジアゾリル；２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジニル；２Ｈ−
    １，２，４−ベンゾオキサジアジニル；ベンゾオキサトリアジニル；１，２，３
    −ベンゾトリアジニル；１，２，４−ベンゾトリアジニル；及びベンゾテトラジ
    ニルからなる群から選択される一員を含むベンゼン核縮合複素環分子を形成し； −ＺBは、フェニル；ピリジル；ピリミジニル；イミダゾリル；シクロペンチ
    ル；シクロヘキシル；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルナニル、
    ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］
    オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オク
    ト−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−７−エニル、ビシクロ［３．
    ３．１］ノナニル、又はアダマンタニルであり； −Ｒ1及びＲ2は、それぞれ−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＲ12；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ1 2 ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12；−ＣＮ；−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｒ13；及び−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ12Ｒ13からなる群から独立
    に選択される一員であり；ここにおいてｐは、０、１、又は２であり；そしてＲ 12 及びＲ13は、上記で定義した通りの同じ意味を有し； Ｅは、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＮ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ヒド
    ロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＲ12Ｒ13；−ＮＲ12Ｓ（
    ＝Ｏ）2Ｒ13；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ12Ｒ13からなる群から選択され；ここにお
    いてＲ12及びＲ13は、上記で定義した通りの同じ意味を有し； そして、 −Ｒ7及びＲ8は、それぞれ−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＲ12；（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12；−Ｎ
    Ｒ12Ｒ13；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；フェニル；ベンジル；又は
    ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；イ
    ミダゾリル；ピリジニル；テトラゾリル；インドリル；及びベンゾイミダゾリル
    からなる群から選択される複素環分子からなる群から独立に選択され；ここにお
    いて前記フェニル、ベンジル、又は複素環分子は、それぞれ０ないし２個の置換
    基Ｒ10で独立に置換され、ここにおいてＲ10は、上記で定義した通りの同じ意味
    を有し； −ｊ又はｋが１であるか、又はｊ及びｋの両方が同時に１である場合、式（１
    ．０．０）の化合物は、Ｎ−オキシドの形態である］ の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
  2. 【請求項２】 ｍが、０又は１であり；ｎが１であり；ｊ及びｋが、０又は１であり；Ｒ1が
    、−Ｈ、−Ｆ、又は−Ｃｌであり；Ｒ2が、−Ｈ、−Ｆ、又は−Ｃｌであり；Ｒ3 が−Ｈであり；ＲA及びＲBの片方が−ＣＨ3であり、そして他方が−Ｈ又は−Ｃ
    Ｈ3であり；ＲC及びＲDの片方が−Ｈであり、そして他方が−Ｈ又は−ＣＨ3であ
    り；ＺBが、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル
    、チエニル、チアゾリル、インドリン−２−オニル、又はピラジニルであり；Ｅ
    が、−Ｈ、−ＯＲ12、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、又は−Ｓ（＝Ｏ
    ）2ＮＨ2であり；ＺAが、置換されていないピリジル、又はＲ4で置換されている
    フェニルであり、ここにおいてＲ4は、２回選択され、そして−Ｆ若しくは−Ｃ
    ｌであるか、又はさもなければＲ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ 2 、−ＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、若
    しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3からなる一つの置換基であり；或いはＺAは、フェニ
    ルであり、ここにおいて二つのＲ4がこれらが結合している炭素原子及びこれら
    がその一部であるフェニル環といっしょに選択されて、１，３−ベンゾジオキソ
    リル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、クロマニル、１，３−
    ベンゾジチオリル、又は１，４−ベンゾジオキサニルを形成する、請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｍが０であり；ｎが１であり；ｊが０であり；ｋが０であり；Ｒ1が−Ｈ、−
    Ｆ、又は−Ｃｌであり；Ｒ2が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−ＣＨ3であり；Ｒ3
    が−Ｈであり；ＲCが−Ｈであり；ＲDが、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；ＺBが、フェ
    ニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オ
    キサゾリル、インドリン−２−オニル、ピリジル、又はピラジニルであり、Ｅが
    、−Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、
    −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、又は−Ｎ
    （ＣＨ3）2であり；ＺAが、フェニル又はピリジルであり、ここにおいてＲ4は、
    ２回選択され、そして−Ｆ若しくは−Ｃｌであるか、又はさもなければＲ4は、
    −Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＳＣＨ3、−ＯＣＨ3、
    −ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3からなる一
    つの置換基であり；或いはＺAは、フェニルであり、ここにおいて二つのＲ4がこ
    れらが結合している炭素原子及びこれらがその一部であるフェニル環といっしょ
    に選択されて、１，３−ベンゾジオキソリルを形成する、請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ｍが０であり；ｎが１であり；ｊが０であり；ｋが０であり；Ｒ1が−Ｈであ
    り；Ｒ2が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、又はＣＨ3であり；Ｒ3が−Ｈであり；ＲCが−
    Ｈであり；ＲDが、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；ＺBが、フェニル、フラニル、又は
    チエニルであり；Ｅが、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、又は−Ｃ（
    ＯＨ）（ＣＨ3）2であり；ＺAが、フェニル又はピリジルであり、ここにおいて
    Ｒ4は、２回選択され、そして−Ｆ若しくは−Ｃｌであるか、又はさもなければ
    Ｒ4は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、又は−ＮＯ2からなる一つの置換基
    であり；或いはＺAは、フェニルであり、ここにおいて二つのＲ4がこれらが結合
    している炭素原子及びこれらがその一部であるフェニル環といっしょに選択され
    て、１，３−ベンゾジオキソリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（６．０．１）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ
    ）−ピリミジン−５−カルボン酸２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
    チル−エチル）−ベンジルアミド； 式（６．０．２）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ
    ）−ピリミジン−５−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）
    −ベンジルアミド； 式（６．０．３）の、２−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−１−［６−（２，
    ４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミド； 式（６．０．４）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−２−Ｎ−［４−（メトキシ）ベンジル］−カルボキサミド； 式（６．０．５）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−２−Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］−カルボキサミド
    ； 式（６．０．６）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ
    ）−ピリミジン−５−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド； 式（６．０．７）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−２−Ｎ−［（フラン−２−イル）メチル］−カルボキサミド； 式（６．０．８）の、２−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−１−［６−（２，
    ４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミド； 式（６．０．９）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−２−Ｎ−［１−メチル−１−（４−メトキシ）ベンジル］−カル
    ボキサミド； 式（６．０．１０）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−［１−メチル−１−（チオフェン−２−イル）メチル
    ］−カルボキサミド； 式（６．０．１１）の、２−Ｎ−［１−メチル−１−（チオフェン−２−イル
    ）メチル］−１−［６−（ピリジン−３−イル）−オキシ−ピリミジン−５−イ
    ル］−カルボキサミド； 式（６．０．１２）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−チオフェン−２−イル−エチル）−ア
    ミド； 式（６．０．１３）の、１−［６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−オ
    キシ−ピリミジン−５−イル］−２−Ｎ−［（３−メチル）チオフェン−２−イ
    ル）メチル］−カルボキサミド； 式（６．０．１４）の、２−Ｎ−［（４−メトキシ）フェニル）メチル］−１
    −［６−（ピリジン−３−イル）−オキシ−ピリミジン−５−イル］−カルボキ
    サミド； 式（６．０．１５）の、２−Ｎ−［（４−クロロ−チオフェン−２−イル）メ
    チル］−１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−
    カルボキサミド； 式（６．０．１６）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イルメチル
    ）−アミド； 式（６．０．１７）の、２−Ｎ−［（５−クロロ−フラン−２−イル）メチル
    ］−１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カル
    ボキサミド； 式（６．０．１８）の、１−［６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−オ
    キシ−ピリミジン−５−イル］−２−Ｎ−［チアゾール−２−イル）メチル］−
    カルボキサミド； 式（６．０．１９）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）ベンジル
    ］−カルボキサミド； 式（６．０．２０）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ベンジル
    アミド； 式（６．０．２１）の、２−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−１−［
    ６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミド
    ； 式（６．０．２２）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルボキサミド； 式（６．０．２３）の、２−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−１−｛６−［３
    −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェノキシ］−ピリミジン−５−イル｝−カル
    ボキサミド； 式（６．０．２４）の、２−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−１−［６−（４
    −シアノ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミド； 式（６．０．２５）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド； 式（６．０．２６）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−（４−メチルスルホアミノ−ベンジル）−カルボキサ
    ミド； 式（６．０．２７）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−［１−メチル−１−（５−クロロ−２−チオフェニル
    ）メチル］−カルボキサミド； 式（６．０．２８）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル
    ）エチル］−アミド； 式（６．０．２９）の、２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）
    −ベンジル］−１−［６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル
    ］−カルボキサミド； 式（６．０．３０）の、１−［６−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）−ベンジル
    ］−カルボキサミド； 式（６．０．３１）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）−ベンジ
    ル］−カルボキサミド； 式（６．０．３２）の、２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）
    −ベンジル］−１−［６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−カルボキサミド； 式（６．０．３３）の、１−［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）−ベンジル
    ］−カルボキサミド； 式（６．０．３４）の、２−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−１−［６−（
    ピリジン−３−イル）−オキシ−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミド； 式（６．０．３５）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−（４−イミノ−ベンジル）−カルボキサミド； 式（６．０．３６）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸４−アミノ−ベンジルアミド； 式（６．０．３７）の、２−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）−チオフェ
    ン−２−イル］−１−［６−（ピリジン−３−イル）−オキシ−ピリミジン−５
    −イル］−カルボキサミド； 式（６．０．３８）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフ
    ェン−２−イルメチル］−アミド； 式（６．０．３９）の、２−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）
    −チオフェン−２−イル］−１−［６−（ピリジン−３−イル）−オキシ−ピリ
    ミジン−５−イル］−カルボキサミド； 式（６．０．４０）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチ
    ル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド； 式（６．０．４１）の、２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）
    −ベンジル］−１−［６−（３−メチルチオ−フェノキシ）−ピリミジン−５−
    イル］−カルボキサミド； 式（６．０．４２）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−｛４−［（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）−シク
    ロヘキシル］メチル｝−カルボキサミド； 式（６．０．４３）の、１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−２−Ｎ−［（５−メチル−ピラジン−２−イル）メチル］−カ
    ルボキサミド； 式（６．０．４４）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）
    −アミド； 式（６．０．４５）の、２−Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンジル）−１−
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミ
    ド； 式（６．０．４６）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド； 式（６．０．４７）の、２−Ｎ−［（４−アミノスルホニル）−ベンジル］−
    １−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキ
    サミド； 式（６．０．４８）の、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキ
    シ）−ピリミジン−５−カルボン酸４−スルファモイル−ベンジルアミド； 式（６．０．４９）の、２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）
    −ベンジル］−１−［６−（３−メチルカルボニル−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−カルボキサミド； 式（６．０．５０）の、１−［６−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリミジン
    −５−イル］−２−Ｎ−｛４−［（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）−シクロ
    ヘキシル］メチル｝−カルボキサミド； 式（６．０．５１）の、２−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−イソ−プロピル）
    −ベンジル］−１−［６−（３−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−５−イル］−カルボキサミド；及び 式（６．０．５２）の、２−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−１−［６−（３
    −メチルカルボニル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−カルボキサミド
    ； からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 好酸球の活性化及び顆粒減少を制御するＰＤＥ４アイソザイムによって仲介さ
    れる疾病、疾患又は症状にかかった患者を治療する方法であって、前記治療を必
    要とする前記患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（１．０．０）の
    化合物を投与することを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 好酸球の活性化及び顆粒減少を制御するＰＤＥ４アイソザイムによって仲介さ
    れる疾病、疾患又は症状にかかった患者の治療に使用する医薬組成物であって、
    前記治療を必要とする前記患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（１
    ．０．０）の化合物を医薬的に受容可能なその担体と共に含む、前記医薬組成物
    。
  8. 【請求項８】 前記疾病、疾患及び症状が： −種類、病因、又は病理を問わない喘息；或いはアトピー性喘息；非アトピー
    性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支炎性ＩｇＥ仲介喘息；気管支喘息
    ；体質性喘息；真性喘息；病理学的障害によって起こされる内因性喘息；環境的
    要素によって起こされる外因性喘息；未知の又は不明な原因の体質的喘息；非ア
    トピー性喘息；気管支炎性喘息；肺気腫性喘息；運動誘発性喘息；職業性喘息；
    細菌、真菌、原虫又はバクテリア感染によって起こされる感染性喘息；非アレル
    ギー性喘息；初期喘息；幼児喘鳴症候群からなる群から選択される一員である喘
    息； −慢性又は急性気管支狭窄；慢性気管支炎；小気道閉塞症；及び気腫； −種類、病因、又は病理を問わない閉塞性又は炎症性気道疾患；或いは喘息；
    塵肺症；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；それに伴なう慢性
    気管支炎、肺気腫又は呼吸困難症を含むＣＯＰＤ；不可逆性進行性気道閉塞を特
    徴付けられるＣＯＤＰ；成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物治療の
    結果の気道過活動の追発からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症性
    気道疾患； −種類、病因、又は病理を問わない塵肺症；或いはアルミニウム症又はボーキ
    サイト作業員病；炭粉症又は鉱夫喘息；石綿症又はスチーム配管工喘息；石粉症
    又はケイ肺病；ダチョウの羽の粉塵を吸入することにより起こるタイローシス；
    鉄粒子の吸引によって起こる鉄症；ケイ粉症又は研磨工病；綿花肺症又は綿花粉
    喘息；或いはタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症； −種類、病因、又は病理を問わない気管支炎；或いは急性気管支炎；急性咽頭
    気管気管支炎；アラヒン酸性気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎
    ；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；喀痰性気管支炎；ブドウ球菌又は連鎖
    球菌性気管支炎；及び肺胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管
    支炎； −種類、病因、又は病理を問わない気管支拡張症；或いは円柱性気管支拡張症
    ；嚢状気管支拡張症；紡錘性気管支拡張症；毛細管性気管支拡張症；嚢腫性気管
    支拡張症；乾性気管支拡張症；及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選択され
    る一員である気管支拡張症； −季節性アレルギー性鼻炎；又は四季性アレルギー性鼻炎；或いは種類、病因
    、又は病理を問わない静脈洞炎；或いは化膿性又は非化膿性静脈洞炎；急性又は
    慢性静脈洞炎；及び篩骨洞、前頭洞、上顎洞、又は蝶型骨洞静脈洞炎からなる群
    から選択される一員である静脈洞炎； −種類、病因、又は病理を問わないリウマチ様関節炎；或いは急性関節炎；急
    性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変形性関節炎；感染性関節炎；ライム病性
    関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；及び脊椎関節炎からなる群から選択され
    る一員であるリウマチ様関節炎； −痛風、並びに炎症に伴なう熱及び疼痛； −種類、病因、又は病理を問わない好酸球関連疾患；或いは好酸球増加症；肺
    好酸球浸潤症；レフレル症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増加症；気
    管支肺炎性アスペルギルス症；アスペルギローマ；肉芽腫含有好酸球症；アレル
    ギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群；結節性多発性関節炎（
    ＰＡＮ）；及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球
    関連疾患； −アトピー性皮膚炎；又はアレルギー性皮膚炎；或いはアレルギー性又はアト
    ピー性湿疹； −種類、病因、又は病理を問わない蕁麻疹；或いは免疫仲介蕁麻疹：補体仲介
    蕁麻疹；蕁麻疹発生物質誘導蕁麻疹；物理的作用因誘導蕁麻疹；ストレス誘導蕁
    麻疹；特発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性浮腫；コリン作用性蕁麻
    疹；常染色体上の優性遺伝子型又は後天性型の寒冷蕁麻疹；接触蕁麻疹；巨大蕁
    麻疹；及び丘疹性蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹； −種類、病因、又は病理を問わない結膜炎；或いは照射性結膜炎；急性カタル
    性結膜炎；急性感染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カ
    タル性結膜炎；化膿性結膜炎；及び春季結膜炎からなる群から選択される一員で
    ある結膜炎； −種類、病因、又は病理を問わないブドウ膜炎；或いはブドウ膜の全て又は一
    部の炎症；前ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜
    炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性ブドウ膜炎；後ブドウ膜炎；脈絡膜炎
    ；及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎； −乾癬； −種類、病因、又は病理を問わない多発性硬化症；或いは原発性進行性多発性
    硬化症；及び再発性弛張性多発性硬化症からなる群から選択される一員である多
    発性硬化症； −種類、病因、又は病理を問わない自己免疫性／炎症性疾患；或いは自己免疫
    性血液学的疾患；溶血性貧血；再生不良性貧血；純赤色細胞性貧血；特発性血小
    板減少性紫斑；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェゲナー肉芽腫症
    ；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スチーブンス−ジョンソン症候群
    ；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分
    泌性オプタモパシー（ｏｐｔｈａｍｏｐｓｔｈｙ）；グレーブ（Ｇｒａｖｅ’ｓ
    ）病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年
    性糖尿病又はＩ型真性糖尿病；前ブドウ膜炎；肉芽腫性又は後ブドウ膜炎；乾性
    角結膜炎；流行性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症；特発
    性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴なう又は伴な
    わない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフローゼ症候群；最小変化腎症；
    炎症性／高増殖性皮膚疾患；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触皮膚炎；アレルギー
    性接触皮膚炎；良性家族性天疱瘡；天疱瘡性狼瘡；落葉性天疱瘡；及び尋常性天
    疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫性／炎症性疾患； −器官移植に続く同種移植片拒絶反応の防止； −種類、病因、又は病理を問わない炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；或いは潰瘍性大
    腸炎（ＵＣ）；コラーゲン性大腸炎；ポリープ様大腸炎；経壁性大腸炎；及びク
    ローン病（ＣＤ）からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患； −種類、病因、又は病理を問わない敗血病性ショック；或いは腎不全；急性腎
    不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒性悪液質；心臓性悪液
    質；副腎性悪液質又はアジソン病；癌性悪液質；及びヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
    ＩＶ）による感染後の悪液質からなる群から選択される一員である敗血病性ショ
    ック； −肝損傷； −肺高血圧；及び低酸素症誘導の肺高血圧； −骨喪失疾患；一次骨粗鬆症；及び二次骨粗鬆症； −種類、病因、又は病理を問わない中枢神経系疾患；或いは鬱病；パーキンソ
    ン病；学習及び記憶障害；遅発性ジスキネジー；薬物依存症；脳動脈硬化性痴呆
    ；並びにハンチントン舞踏病、ウイルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴なう痴
    呆からなる群から選択される一員である中枢神経系疾患； −感染、特にＨＩＶ−１、ＨＶＩ−２、及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイル
    ス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ及
    びＨｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘを含むヘルペスウイルスからなる群から選択さ
    れる一員であるウイルスを含むウイルスによる感染、ここにおいてこのようなウ
    イルスは、その宿主のＴＮＦ−αの生産を増加するか、又はここにおいてこのよ
    うなウイルスは、その宿主のＴＮＦ−αの上方調節に対して感受性であり、その
    複製又は他の重大な活性が不都合に影響するような上記感染； −酵母及び真菌感染、ここにおいて前記酵母及び真菌が、制約されるものでは
    ないが、ポリミキシン、ポリマイシン（Ｐｏｌｙｍｙｃｉｎ）Ｂ；イミダゾール
    、クロトリマゾール、エコナゾール（ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、及
    びケトコナゾール；トリアゾール、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）
    及びイトラナゾール（ｉｔｒａｎａｚｏｌｅ）；並びにアムホテリシン、アムホ
    テリシンＢ及びリポゾーム性アムホテリシンＢを含む、全身性酵母及び真菌感染
    の治療に対して選択された他の薬剤と共に投与された場合、宿主中のＴＮＦ−α
    による上方調節又はＴＮＦ−α生産の顕在化に対して感受性である、前記感染；
    並びに −虚血再潅流障害；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫症；慢性リンパ性白血病
    ；ＨＩＶ感染；紅斑性狼瘡；腎及び尿管疾患；泌尿生殖器及び胃腸疾患；及び前
    立腺疾患； からなる群から選択される一つ又はそれ以上の一員を含む、請求項６に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 前記疾病、疾患又は症状が、（１）関節炎症、慢性リウマチ性関節炎、リウマ
    チ様脊椎炎、骨関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎、皮膚炎
    及びクローン病を含む炎症性疾患及び症状；（２）喘息、急性呼吸窮迫症候群、
    慢性肺炎症性疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、及びケイ粉症を含む呼吸器
    疾患及び症状；（３）敗血症、敗血性ショック、内毒性ショック、グラム陰性敗
    血症、毒性ショック症候群、細菌、ウイルス又は真菌感染による熱及び筋痛症、
    並びにインフルエンザを含む感染性疾患及び症状；（４）自己免疫性糖尿病、全
    身性紅斑性狼瘡、移植片に対する宿主の反応、同種移植片拒絶反応、多発性硬化
    症、乾癬、及びアレルギー性鼻炎を含む免疫性疾患及び症状；（５）骨吸収疾患
    ；再潅流損傷；感染又は悪性腫瘍に対する二次性悪液質；ヒト後天性免疫不全症
    候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、又はＡＩＤＳ関連症
    候群（ＡＲＣ）に対する二次性悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；１型真性
    糖尿病；及び白血病を含む他の疾患及び症状からなる群から選択される一員であ
    る、請求項８に記載の治療の方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（１．０．０）の化合物の、以下のもの： （ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害
    剤、並びにジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）；ＡＴＢ−７６１；フェンロイトン
    （ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）；テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）；Ａｂｂｏｔｔ
    −７９１７５；Ａｂｏｔｔ−８５７６１；式（５．２．８）のＮ−（５−置換）
    −チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；式（５．２．１０）の２，６−ジ
    −ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａ
    ＺＤ−２１３８；式（５．２．１２）のＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置
    換２−シアノナフタレン化合物Ｌ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物
    Ｌ−７４６，５３０；インドール及びキノリン化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８
    ６、及びＢＡＹｘ１００５からなる群から選択される、５−リポキシゲナーゼ活
    性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト； （ｂ）フェノチアジン−３−オン化合物、Ｌ−６５１，３９２；アミジノ化合
    物、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾオキサゾールアミン化合物、オンタゾラスト
    （ｏｎｔａｚｏｌａｓｔ）；ベンゼンカルボキシイミドアミド化合物、ＢＩＩＬ
    ２８４／２６０；化合物、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、アブ
    ルカスト（ａｂｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、
    プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ベルルカスト（ｖｅｒｌｕｋａｓｔ
    ）（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（
    ｉｒａｌｕｋａｓｔ）（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹｘ７１９５からなる
    群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4に
    対する受容体アンタゴニスト； （ｃ）ＰＤＥ４阻害剤； （ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；及び５−リポキシゲナーゼ
    活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト； （ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）の
    アンタゴニストの二重阻害剤； （ｆ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4のロイコトリエンアンタゴニ
    スト（ＬＴＲＡ）； （ｇ）抗ヒスタミン性Ｈ1受容体アンタゴニスト、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉ
    ｚｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、デスロラタジン（ｄｅｓｌ
    ｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ア
    ステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ
    ）、クロルフェニラミン； （ｈ）胃保護性Ｈ2受容体アンタゴニスト； （ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフェリン、フェニルプロパノールアミ
    ン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリン（Ｏｘｙｍｅ
    ｔａｚｏｌｉｎｅ）塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、塩酸キシロメタゾリン
    、及び塩酸エチールノルエピネフリンからなる群から選択される、充血除去性の
    使用に対する経口又は局所投与される、α1−及びα2−アドレナリン受容体アゴ
    ニスト血管収縮神経交感神経刺激剤； （ｊ）上記（ｉ）に記載の一つ又はそれ以上のα1−及びα2−アドレナリン受
    容体アゴニストの、上記（ａ）に記載の一つ又はそれ以上の５−リポキシゲナー
    ゼ（５−ＬＯ）の阻害剤との組み合わせ； （ｋ）抗コリン作用性剤、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）
    ；臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）；臭化オキシトロピウム（ｏｘ
    ｉｔｒｏｐｉｕｍ）；ピレンゼピン（ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）；及びテレンゼ
    ピン（ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ）； （ｌ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテ
    ロール、サルブタモール、ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、サルメテ
    ロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、テルブタリン、オルシプレナリン（ｏｒｃｉ
    ｐｒｅｎａｌｉｎｅ）、ビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ）、及びピルブ
    テロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ）からなる群から選択されるβ1−ないしβ4−
    アドレナリン受容体アゴニスト； （ｍ）テオフィリン及びアミノフィリン； （ｎ）ナトリウムクロモグリケート（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）； （ｏ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニスト； （ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；及び一酸化窒素ＮＳＡＩＤ； （ｑ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）； （ｒ）擬似インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）； （ｓ）シクレソニド（Ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）； （ｔ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセ
    トニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）
    、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、及びモメタゾンフロ
    エート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）からなる群から選択される、
    全身性副作用を減少した吸入用グルココルチコイド； （ｕ）トリプターゼ阻害剤； （ｖ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト； （ｗ）内因性炎症本体に対して活性なモノクローナル抗体； （ｘ）ＩＰＬ５７６； （ｙ）エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆ
    ｌｉｘｉｍａｂ）、及びＤ２Ｅ７からなる群から選択される抗腫瘍壊死因子（Ｔ
    ＮＦα）剤； （ｚ）レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）からなる群から選択されるＤ
    ＭＡＲＤ； （ａａ）ＴＣＲペプチド； （ｂｂ）インターロイキン転換酵素（ＩＣＥ）阻害剤； （ｃｃ）ＩＭＰＤＨ阻害剤； （ｄｄ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤； （ｅｅ）カテプシン； （ｆｆ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤； （ｇｇ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤； （ｈｈ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニスト； （ｉｉ）疎水性基との組み合わせのオーロチオ基の形態の金； （ｊｊ）シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセートからなる群
    から選択される免疫抑制剤； （ｋｋ）コルヒチンからなる群から選択される抗痛風剤； （ｌｌ）アロプリノールからなる群から選択されるキサンチンオキシダーゼ阻
    害剤； （ｍｍ）プロベネシッド、スルフィンピラゾン、及びベンゾブロマロン（ｂｅ
    ｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）からなる群から選択される尿酸尿症剤； （ｎｎ）ビンブラスチン及びビンクリスチンからなる群から選択される分裂阻
    害剤である抗腫瘍剤； （ｏｏ）成長ホルモン分泌促進剤； （ｐｐ）ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎｓ）、コラゲナーゼ、ゼラ
    チナーゼ、アグレカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）、コラゲナーゼ−１（Ｍ
    ＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１
    ３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０
    ）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）からなる群から選択されるマトリ
    ックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤； （ｑｑ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）； （ｒｒ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）； （ｓｓ）塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）からなる群から選択される線
    維芽細胞増殖因子； （ｔｔ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）； （ｕｕ）カプサイシン； （ｖｖ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント（ｔａｌｎｅ
    ｔａｎｔ））；及びＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ1及
    びＮＫ3受容体アンタゴニスト； （ｗｗ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスター
    ゼ阻害剤； （ｘｘ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト； からなる群から選択される一つ又はそれ以上の一員との組み合わせ。
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