ES2631603T3

ES2631603T3 - Pomada con excelente estabilidad de formulación

Info

Publication number: ES2631603T3
Application number: ES12762791.7T
Authority: ES
Inventors: Tomoki Sakaguchi; Hidetoshi EMI
Original assignee: Maruho Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Maruho Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2011-03-31
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2017-09-01
Anticipated expiration: 2032-03-28
Also published as: EP2692347B1; WO2012133492A1; JPWO2012133492A1; EP2692347A4; EP2692347A1; JP5898676B2; TW201247241A; US20140018387A1; US9555025B2

Abstract

Una pomada que comprende: del 1 al 5 % en peso de 1-[2-[(4S)-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno×3/2 hidrato, del 3 al 7 % en peso de un inhibidor de la separación seleccionado entre el grupo que consiste en polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol y polioxietileno (54) polioxipropilen (39) glicol, del 15 al 50 % en peso de un gel de hidrocarburo, un controlador del pH seleccionado entre el grupo que consiste en diisopropanolamina, triisopropanolamina, trietanolamina y monoetanolamina, y del 0,05 al 0,4 % en peso de un antioxidante seleccionado entre el grupo que consiste en dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, propil galato, tocoferol y pentaeritritil-tetraquis[3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)propionato].

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Pomada con excelente estabilidad de formulacion Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una pomada con excelente estabilidad de formulacion, en particular, una pomada que puede mantener estable un derivado de naftaleno util como inhibidor de la PDE4, tiene uniformidad excelente del farmaco en la formulacion, y ademas tiene una dureza adecuada para su aplicacion, y estabilidad flsica.

Antecedentes de la tecnica

Hasta este momento, como principio activo que tiene un efecto inhibidor de la PDE4, se han realizado informes acerca de derivados de naftaleno, teniendo cada uno de ellos una estructura qulmica especlfica. Tambien se conocen composiciones medicas para prevenir o tratar el asma, agentes terapeuticos para la dermatitis, y agentes terapeuticos para lesiones de la piel, que aprovechan cada uno de ellos los efectos ventajosos de uno cualquiera de los derivados (por ejemplo, las bibliograflas de patentes 1 a 4 relacionadas a continuacion).

Sin embargo, dicho principio activo es un farmaco que no garantiza facilmente la estabilidad de una formulacion que lo contiene. Como solucion de solvatacion que garantiza la uniformidad o la exudacion de una pomada, se puede pensar con facilidad en un metodo para aumentar la dureza de la formulacion. En este caso, sin embargo, un problema esta causado por la dificultad en aplicar la pomada.

Documentos de la tecnica anterior

Bibliograflas de patentes

Bibliografla de patentes 1: JP-A-09-59255 Bibliografla de patentes 2: JP-A-10-226647 Bibliografla de patentes 3: Documento WO 2007/043426 Bibliografla de patentes 4: JP-A-2006-151964

Sumario de la invencion

Problemas que va a resolver la invencion

Un objetivo de la presente invencion es superar los problemas anteriormente mencionados de la tecnica anterior, y proporcionar una pomada que pueda mantener establemente un farmaco que tiene un efecto inhibidor de la PDE4, tiene uniformidad excelente del farmaco en la formulacion, y que ademas tiene una dureza adecuada para su aplicacion y estabilidad flsica (tal como la exudacion).

Los presentes inventores han realizado varias investigaciones para descubrir un controlador del pH, un antioxidante, una base y un inhibidor de la separation adecuados y los ingredientes seleccionados se combinan entre si, en el que lo resultante puede alcanzar la estabilidad de un farmaco que tiene un efecto inhibidor de la PDE4 y la uniformidad del farmaco, restringir el exudado del mismo, y proporcionar a la formulacion una dureza aplicable para su formulacion. Por lo tanto, la presente invencion se ha llevado a cabo.

Medios para resolver los problemas

En la pomada de la presente invencion que puede resolver los problemas anteriormente mencionados, los siguientes

se combinan entre si: un inhibidor de la separacion seleccionado entre el grupo que consiste en polioxietileno (196)

polioxipropilen (67) glicol, polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol, y polioxietileno (54) polioxipropilen (39)

glicol; y un gel de hidrocarburo como base. De este modo, la pomada consigue una excelente estabilidad del

farmaco y uniformidad del farmaco. Esta pomada se caracteriza por que contiene: 1 al 5 % en peso de 1-[2-[(4S)-4-

hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno 3/2 hidrato,

del 3 al 7 % en peso de uno o mas inhibidores de la separacion seleccionado entre el grupo que consiste en

polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol, y polioxietileno (54)

polioxipropilen (39) glicol,

del 15 al 50 % en peso de un gel de hidrocarburo,

un controlador del pH seleccionado entre grupo que consiste en diisopropanolamina, triisopropanolamina, trietanolamina, y monoetanolamina, y

del 0,05 al 0,4 % en peso de un antioxidante seleccionado entre el grupo que consiste en dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, propil galato, tocoferol, y pentaeritritil-tetraquis[3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)propionato].

La presente invencion, tambien se refiere a la pomada que se caracteriza por que el inhibidor de la separacion es polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, el controlador del pH es diisopropanolamina, y el antioxidante es

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

dibutilhidroxitolueno.

La presente invencion se refiere tambien a la pomada que se caracteriza por que tambien contiene al menos un 3 % en peso de 1,3-butilenglicol.

Efectos de la invencion

La presente invencion posibilita proporcionar una preparation farmaceutica (pomada) que contiene un farmaco que tiene efecto inhibidor de la PDE4, que es una preparacion farmaceutica cuya estabilidad no se habla garantizado facilmente hasta ahora, y garantiza una calidad necesaria para un medicamento.

Modo de llevar a cabo la invencion

A partir de ahora en el presente documento, se realizara una description de cada uno de los ingredientes contenidos en la pomada de la presente invencion.

Un principio activo de la presente invencion es uno de los derivados de naftaleno conocidos como farmaco que tiene un efecto inhibidor de la PDE4, es decir,

1-[2-[(4S)-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno-3/2 hidrato.

Este compuesto (formula molecular: C28H28N2O53/2H2O) tiene la siguiente formula estructural:

imagen1

En la pomada de la presente invencion, la cantidad de mezclado del farmaco es de 1 al 5 % en peso, mas preferentemente de 1,25 al 5 % en peso. Si la cantidad muestra una concentration baja de menos del 1 % en peso, es diflcil garantizar la estabilidad y la dispersabilidad del farmaco. Inversamente, si la cantidad muestra una concentracion mayor del 5 % en peso, el farmaco precipita desfavorablemente.

Acerca del principio activo combinado como inhibidor de la separation en la pomada de la presente invencion, es decir, polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol, o polioxietileno (54) polioxipropilen (39) glicol, su cantidad de mezclado es de 3 al 7 % en peso. Si la cantidad de mezclado es menor del 3 en peso, es diflcil garantizar la uniformidad del farmaco. Inversamente, si la cantidad de mezclado es mayor del 7 % en peso, la formulation pasa a tener desfavorablemente una dureza demasiado elevada y no se aplica con facilidad, y ademas se rebaja su propiedad de adherencia. En la presente invencion, es posible utilizar, como el polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, un producto comercialmente disponible, por ejemplo, UNILUB 70DP- 950B (nombre comercial) fabricado por NOF CORPORATION. Este compuesto, polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, es un compuesto que tambien se denomina polioxietilen (200) glicol polioxipropileno (70). Es posible utilizar, como el polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol, un producto comercialmente disponible, por ejemplo, ADEKA PLURoNiC F-68 (nombre comercial) fabricado por ADEKA CORPORATION, y utilizar, como el polioxietileno (54) polioxipropilen (39) glicol, un producto comercialmente disponible, por ejemplo, ADEKA PLURONIC P-85 (nombre comercial) fabricado por ADEKA CORPORATION.

En la presente invencion, el gel de hidrocarburo es un ingrediente utilizado como pomada para aplicacion externa y, por ejemplo, se puede utilizar PLASTIBASE (nombre comercial registrado) y similares. La cantidad combinada del gel de hidrocarburo es de 15 al 50 % en peso. Si la cantidad de mezclado es menor del 15 % en peso, es diflcil garantizar la calidad de la formulacion desde el punto de vista de la uniformidad del farmaco y de la combination. Inversamente, si la cantidad de mezclado es mayor del 50 % en peso, la formulacion pasa a tener desfavorablemente una dureza demasiado elevada y no se aplica con facilidad.

Acerca del principio combinado como controlador del pH en la pomada de la presente invencion, es decir,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

diisopropanolamina (DIPA), triisopropanolamina, trietanolamina, o monoetanolamina, su cantidad de mezclado solamente debe ser la cantidad que permita que el pH de una fase de farmaco de la pomada se ajuste al intervalo de 8 a 10,5. La fase de farmaco a la que se hace referencia en el presente documento denota una solucion en un sistema monofasico homogeneo en el que el farmaco, el controlador del pH y el antioxidante se disuelven en una base acuosa (tal como 1,3-butilenglicol). El pH de la fase de farmaco es un valor obtenido por la medicion del pH de la fase de farmaco. Cuando se utiliza DIPA como controlador del pH, su cantidad de mezclado es de 0,04 al 5 % en peso. Si la cantidad de mezclado es menor del 0,04 % en peso, el farmaco tiene mala estabilidad, de manera que un tiempo despues de su preparacion, se genera un producto de degradation. Inversamente, si la cantidad de mezclado es mas del 5 % en peso (la cantidad llmite superior en precedentes en cada uno de los cuales el controlador se utiliza en una formulation externa ordinaria), la cantidad supera una cantidad utilizable de la misma en cualquier formulacion externa ordinaria. Por lo tanto, desfavorablemente, no se habla verificado en la actualidad que la cantidad alcanza el mantenimiento de la seguridad.

Acerca del principio combinado como antioxidante (estabilizante) en la pomada de la presente invention, es decir, dibutilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), propil galato, tocoferol, o pentaeritril-tetraquis[3-(3,5-di-t-butil-4- hidroxifenil)propionato], la cantidad de mezclado es de 0,05 al 0,4 % en peso. Si la cantidad de mezclado es menor del 0,05 % en peso, la estabilidad del farmaco es mala, de manera que se produce un producto de degradacion. Cuando se utiliza BHT como antioxidante, no es adecuado que BHT se anada a un medicamento en una cantidad innecesariamente grande. Por lo tanto, un intervalo optimo de su cantidad es el intervalo indicado en el presente documento.

En la presente invencion, esta permitido incorporar 1,3-butilenglicol como agente de disolucion, ademas de los ingredientes anteriormente mencionados, en una cantidad de al menos un 3 % en peso, preferentemente en una cantidad de 3 al 20 % en peso. Tambien esta permitido incorporar, en la pomada de la presente invencion, cera de abeja o alcohol estearllico como base distinta de gel de hidrocarburo, o incorporar a la misma vaselina (preferentemente, vaselina blanca) para ajustar la cantidad del conjunto al 100 % en peso.

La formulacion de pomada de la presente invencion se puede producir de acuerdo con un metodo convencional para producir una pomada. Por ejemplo, una formulacion de pomada deseada se puede obtener (1) premezclando de forma uniforme los ingredientes basicos (un gel de hidrocarburo, vaselina blanca, cera de abejas blanca, y alcohol estearllico); y un inhibidor de la separation (tal como polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol) para preparar una fase oleosa, seguido por (2) premezclado de un farmaco, un agente de disolucion (tal como 1,3-butilenglicol), un controlador del pH (tal como diisopropanolamina o acido cltrico monohidrato) y un antioxidante (tal como dibutilhidroxitolueno) a la fase oleosa bajo calentamiento y agitation.

A partir de ahora en el presente documento, se demostraran ejemplos de trabajo de la formulacion de pomada de la presente invencion.

Entre tanto, cada formulacion de pomada del Ejemplo comparativo 6 y 7, para referencia, se produjo usando cera microcristalina o ceresina, en lugar del gel de hidrocarburo. Cada formulacion de pomada del Ejemplo comparativo 12, 13, 14, 15 y 16 se produjo usando, en lugar de polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, monoestearato de polioxietilenglicol, monoestearato de sorbitan, monoestearato de glicerina, acido estearico, o un ester de sacarosa de acido alifatico.

Ejemplos

1. Ensayo comparativo acerca de la estabilidad del farmaco

Se prepararon las pomadas (Ejemplos 1 a 6 y Ejemplos comparativos 1 y 2) teniendo cada una de ellas una composition mostrada en la Tabla 1 descrita a continuation. La estabilidad del farmaco se evaluo midiendo la cantidad de un producto de degradacion resultante en cada uno del tiempo de preparacion (tiempo inicial) y a los tiempos respectivos tras almacenamiento a 40°C y 75 % HR durante un mes, tras almacenamiento a 40°C y 75 % HR durante tres meses y despues de almacenamiento a 60°C durante cuatro semanas. Aproximadamente un criterio de juicio (Indice de aseguramiento de calidad) sobre la estabilidad, una cualquiera de las pomadas se considero de "buena estabilidad del farmaco” en el caso donde el porcentaje del producto de degradacion fue un 0,1 % o menos tras almacenamiento a 40°C y 75 % HR durante tres meses, que era un 0,1 % o menos despues del almacenamiento a 60°C durante las dos semanas, o que era un 0,2 % o menos despues del almacenamiento a 60°C durante las cuatro semanas.

En ese ensayo comparativo, el "gel de hidrocarburo" utilizado era un producto comercialmente disponible, “PLASTIBASE” (fabricado por Bristol-Myers Company), y el “polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol (inhibidor de la separacion)" utilizado era un producto comercialmente disponible, “UNILUB 70DP-950B” (NOF CORPORATION). La cantidad de combination del acido cltrico monohidrato se configuro al 0,02 % en peso; la de cera de abeja blanca al 5 % en peso; y la del alcohol estearllico al 5 % en peso. La cantidad de combinacion de la vaselina blanca se ajusto para configurar la cantidad del conjunto al 100 % en peso.

5

10

15

20

25

30

35

[TABLA 11

Ingrediente: Ejem. 1 Ejem. 2 Comp. Eiem. 1 Ejem. 3 Ejem. 4 Comp. Ejem. 2 Ejem. 5 Ejem. 6

Farmaco: 1,25 5 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

1,3-BG: 15 15 15 15 15 15 15 15

BHT: 0,2 0,2 0,05 0,4 0,2 0,2 0,2

DIPA: 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,04 5

UNILUB: 5 5 5 5 5 5 5

Gel de hidrocarburo: 25 25 25 25 25 25 25 25

Otros ingredientes comunes: Cltrico y monohidrato, Cera de abeja blanca, Alcohol estearllico, Vaselina blanca

: Inicial 0 0 0 0 0 2,56 0 0

Cantidad de producto de degradacion (%): 40 °C ■ 1M 0,05 0,05 0,15 0,09 0,05 - 0,04 0,07

40 °C ■ 3M: 0,06 0,05 0,19 0,10 0,07 - 0,10 -

PS o ^ CD: 0,07 0,08 - - - - - 0,07

Como se muestra en los resultados del ensayo dela Tabla 1, la cantidad de pomada del Ejemplo comparativo 1, que no contiene BHT, la cantidad del producto de degradacion fue del 0,15 % despues del almacenamiento a 40°C y 75 % para el un mes, y que fue del 0,19 % tras el almacenamiento a 40°C y 75 % para los tres meses. Por lo tanto, la pomada fue una formulacion incapaz de garantizar la estabilidad del farmaco. Por el contrario, las pomadas de los Ejemplos 1 a 6, que contiene cada una de ellas BHT en una proporcion del 0,05 % en peso, 0,2 % en peso o 0,4 % en peso, tuvieron cada una de ellas buena estabilidad del farmaco.

De manera similar, la cantidad de pomada del Ejemplo comparativo 2, que no contenla DIPA, se produjo un producto de degradacion ya en el momento inicial (inmediatamente despues de la preparacion). Se ha entendido que este ejemplo era una formulacion incapaz de garantizar la estabilidad del farmaco. Por el contrario, las pomadas de los Ejemplos 1 a 6, que contiene cada una de ellas DIPA en una proporcion del 0,04 % en peso, 0,8 % en peso o 5 % en peso, tuvieron cada una de ellas buena estabilidad del farmaco. El pH de la fase de farmaco de cada uno de los Ejemplos 1 a 6 estuvo comprendido de 8 a 10,5.

2. Ensayo comparativo acerca de la estabilidad del farmaco, dureza de la formulacion, y exudation

Se prepararon las pomadas (Ejemplos 1, 7 y 8, y Ejemplos comparativos 3 a 5) teniendo cada una de ellas una composition mostrada en la Tabla 2 descrita a continuation. Las pomadas se compararon entre si acerca de la estabilidad del farmaco, dureza de la formulacion y exudado, basandose en la diferencia de la cantidad combinada del gel de hidrocarburo. Estos tres elementos de evaluation son elementos para evaluar las respectivas calidades de las formulaciones. La dureza y la exudacion, de las tres, son evaluaciones relacionadas con la sensacion de uso.

Respecto a la uniformidad del farmaco de la Tabla 2, se uso lo siguiente como criterio de juicio para una buena uniformidad: la desviacion estandar relativa del contenido en un porcentaje es un 3 % o menos en el momento de la preparacion (tiempo inicial), y en la evaluacion con el tiempo (despues un mes o dos meses a 40°C), la desviacion estandar es del 6 % o menos. La desviacion estandar relativa del contenido en porcentaje es un valor obtenido recogiendo las correspondientes muestras de las regiones superior, intermedia e inferior del recipiente de almacenamiento, y que presentan una desviacion estandar relativa del correspondiente contenido en porcentaje para las muestras. En lo que respecta a la dureza de la formulacion, se uso un penetrometro para medir el grado de penetration de cada una de las formulaciones a 25°C, y el grado se comparo con el de una formulacion externa ordinaria comercialmente disponible. Como norma de calidad, se uso lo siguiente: la formulacion no tenia grado peor que la preparacion comercialmente disponible. Cuando el grado era de 6,0 mm o mas, se consideraba que la formulacion era buena. Respecto al exudado, cualquiera de las formulaciones se considero de "buena" cuando el valor de las mismas era del 5 % o menos.

[TABLA 21

Ingrediente: Comp. Ejem. 3 Comp. Ejem 4 Exam.7 Ejem. 1 Exam.8 Comp. Ejem. 5

Farmaco: 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

1,3-BG: 15 15 15 15 15 15

BHT: 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

DIPA: 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8

UNILUB: 5 5 5 5 5 5

Gel de hidrocarburo: - 5 15 25 50 64

: Acido cltrico monohidrato, Cera de abeja blanca, Alcohol estearllico, Vaselina

Otros ingredientes comunes: blanca

I Inicial: 0,6 0,6 1,0 0,6 0,4 -

5

10

15

20

25

Desviacion estandar relativa desviacion del contenido ( %): 40°C ■ 1M 7,7 8,2 1,3 1,4 0,5

40°C ■ 2M: - - 5,2 2,6 1,9 -

Grado de penetracion (mm): Inicial 10,0 10,1 7,6 7,1 6,0 5,5

Exudado (%): 30 °C ■ 2M 7,7 6,5 3,4 1,8 2,3 -

Como se muestra en los resultados del ensayo de la Tabla 2, el caso en que no se anadio gel de hidrocarburo (Ejemplo comparativo 3), y el caso en que se anadio el gel de hidrocarburo en una proporcion del 5 % en peso (Ejemplo comparativo 4) estuvieron fuera de los valores de la norma tanto respecto de la uniformidad del farmaco como de la exudacion, no consiguiendo garantizar una calidad para la formulacion externa. Por el contrario, los casos en los que el gel de hidrocarburo se anadio en una proporcion del 15 al 50 % en peso (Ejemplos 1, 7 y 8), cada uno de ellos consiguio valores excelentes respecto a la uniformidad del farmaco, la dureza y la exudacion, de forma que se identificaron como una formulacion capaz de garantizar calidad para una formulacion externa. Sin embargo, en lo que respecta a la pomada en la que se anadio el gel de hidrocarburo en una proporcion del 64 % en peso (Ejemplo comparativo 5), siendo la proporcion aproximadamente la proporcion maxima que se puede anadir, la dureza fue inferior al valor convencional (grado de penetracion: inferior a 6,0 mm). Por lo tanto, se ha entendido que, en lo que respecta a la sensacion de uso, esta pomada no se aplica con facilidad, de forma que es inadecuada para una formulacion.

Posteriormente, se prepararon las pomadas con la composicion mostrada en las Tablas 3 y 4. Se realizaron evaluaciones acerca de las propiedades flsicas de las formulaciones obtenidas en el caso de usar cera microcristalina o ceresina, que es una base de un hidrocarburo saturado diferente a los geles de hidrocarburo (vease la Tabla 3). Tambien se realizo una investigacion acerca de una cantidad de mezclado optima de polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol anadido como el inhibidor de la separacion (vease la Tabla 4). En lo que respecta a la propiedad adhesiva de cada una de las formulaciones, se uso un reometro para medir la formulacion a 25°C, y la propiedad adhesiva resultante se comparo con la de una formulacion externa ordinaria comercialmente disponible. Como norma de calidad, se uso lo siguiente: la formulacion no tenia peor propiedad que la preparacion comercialmente disponible. Cuando el valor medido fue de 10,0 mJ o menos, se considero que la formulacion era "buena".

[Tabla 31

Ingrediente: Ejemplo 2 Comp. Ejem. 6 Comp. Ejem. 7

Farmaco: 5 5 5

1,3-BG: 15 15 15

BHT: 0,2 0,2 0,2

DIPA: 0,8 0,8 0,8

UNILUB: 5 5 5

Gel de hidrocarburo: 25 - -

Cera microcristalina: - 25 -

Ceresina: - - 25

Otros ingredientes comunes: Acido cltrico monohidrato, Cera de abeja blanca, Alcohol estearllico, Vaselina blanca

Ingrediente: Ejemplo 2 Comp. Ejem. 6 Comp. Ejem. 7

Desviacion estandar relativa del: Inicial 0,4 - -

40°C ■ 1M: 0,5

contenido (%)

40°C ■ 2M: 1,9 - -

Grado de penetracion (mm): Inicial 8,1 4,4 3,5

Exudado(%): 30°C ■ 2M 2,1 0,3 0,0

Propiedad adhesiva (mJ): Inicial 5,7 - -

[Tabla 41

Ingrediente: Ejem. 2 Comp. Exam.8 Exam.9 Exam.10 Comp. Exam.9 Comp. Exam.10 Comp. Ejem. 11

Farmaco: 5 5 5 5 5 5 5

1,3-BG: 15 15 15 15 15 15 15

BHT: 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

DIPA: 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8

UNILUB: 5 2 3 7 8 14 30

Gel de hidrocarburo: 25 25 25 25 25 25 25

Otros ingredientes comunes: Acido cltrico monohidrato, Cera de abeja blanca, Alcohol estearllico blanca Vaselina

: Inicial 0,4 0,1 0,5 0,4 0,1 0,1 -

Desviacion estandar relativa del: 40°C ■ 1M 0,5 2,2 1,0 1,8 4,2 6,9

5

10

15

20

25

30

contenido (%): 40 °C ■ 2M 1,9 9,5 2,7 2,4 2,1 - -

Grado de penetracion (mm): Inicial 8,1 7,4 6,7 6,0 5,0 4,3 3,8

Exudado (%): 30 °C ■ 2M 2,1 - 1,9 1,4 - - -

Propiedad adhesiva ______(mJ)______: Inicial 5,7 6,0 6,9 7,9 11,1 14,1 31,3

Como resultado, respecto de los casos que utilizan cera microcristalina o ceresina (Ejemplos comparativos 6 y 7), su dureza quedo fuera de los valores de la norma. Por lo tanto, se ha entendido que estas formulaciones eran formulaciones muy duras. A partir de este resultado, se ha determinado que el uso de estas bases no proporciona a ninguna formulacion una buena sensacion de uso.

En lo que respecta a la cantidad de mezclado de polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol anadido como el inhibidor de la separacion, la combinacion en la que la cantidad era una proporcion del 2 % en peso no da ningun problema a las formulaciones en lo que respecta ni a la dureza de la formulacion ni a la propiedad adhesiva, por lo tanto, se mostraron valores adecuados para estas propiedades. Sin embargo, este caso fracaso en garantizar la uniformidad del farmaco (Ejemplo comparativo 8). Cuando la cantidad de mezclado del polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol fue del 8 % o mas en peso (Ejemplos comparativos 3 a 11), la dureza y la propiedad adhesiva de las formulaciones quedo fuera de los criterios de evaluacion, ya que estos ejemplos tendieron al deterioro de la sensacion de uso. Por el contrario, las pomadas de la presente invencion (Ejemplos 2, 9 y 10), cada uno de ellos consiguio valores excelentes respecto a la uniformidad del farmaco, la dureza y la exudacion, de forma que se identificaron como una formulacion capaz de garantizar calidad para una formulacion externa. A partir de estos resultados, se ha determinado que la cantidad de mezclado optima del polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol esta comprendida del 3 al 7 % en peso.

3. Ensayos comparativos acerca de la estabilidad y la uniformidad del farmaco

Se realizaron investigaciones sobre las formulaciones en cada una de los cuales el inhibidor de la separacion combinado en las pomadas se cambio de polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol a un compuesto distinto. Cada uno de los compuestos investigados como inhibidor de la separacion era un tensioactivo del tipo ester de acido monoestearico, un compuesto acido alifatico superior, y un ester de sacarosa de acido alifatico descrito en la Tabla 5.

[Tabla 5'

Ingrediente: Ejem. 1 Comp. Ejem. 12 Comp. Ejem. 13 Comp. Ejem. 14 Comp. Ejem. 15 Comp. Exam.16

Farmaco: 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

1,3-BG: 15 15 15 15 15 15

BHT: 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

DIPA: 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8

UNILUB: 5 - - - - -

Acido monoestearico de

propilenglicol

Monoestearato de sorbitan: - - 5 - - -

Monoestearato de glicerilo: - - - 5 - -

Acido estearico: - - - - 5 -

Ester de acido graso de sacarosa: - - - - - 5

Gel de hidrocarburo: 25 25 25 25 25 25


: Acido cltrico monohidrato, Cera de abeja blanca, Alcohol estearllico, Vaselina

Otros ingredientes comunes: blanca

: Inicial 0,6 0,5 0,6 0,5 - 0,3

Desviacion estandar: 40 °C ■ 1M 1,4 0,7 0,6 0,3 0,5

relativa del

contenido (%): 40 0C ■ 2M 2,6 2,5 - - - 1,5

Cantidad de producto de: Inicial 0 0 0 0 0 0

degradacion (%): 60°C ■ 2W 0,07 0,27 0,43 0,20 1,32 0,20

Como se muestra en la Tabla 5, en los casos (Ejemplos comparativos 12 a 16) de combinar los tensioactivos de tipo ester de acido monoestearico, el compuesto acido alifatico superior, y el ester de sacarosa de acido alifatico, respectivamente, se comprobo que estas pomadas deberlan garantizar la uniformidad del farmaco. Sin embargo, las pomadas no tuvieron exito en garantizar la estabilidad del farmaco. Especlficamente, en lo que respecta a la estabilidad, se estimaron las correspondientes cantidades producidas de los productos de degradacion individuales

resultantes. Como resultado, En los Ejemplos comparativos 12 a 16, cada una de las cantidades fue superior al 0,1 % a 60°C despues de dos semanas. Por lo tanto, se ha entendido que estas pomadas eran formulaciones incapaces de garantizar la estabilidad del farmaco.

5 4. Comparacion de la dureza con pomadas comercialmente disponibles

Se realizo una comparacion de la dureza entre cada una de las formulaciones externas ordinarias comercialmente disponibles, y las pomadas de la presente invencion que tenlan las composiciones respectivas de los Ejemplos 1 y 2. Los resultados medidos de las mismas se muestran en la Tabla 6 descrita a continuacion. El metodo de medicion 10 fue el mismo que se ha descrito anteriormente.

[Tabla 61

Nombre de la formulacion: Grado de penetracion (mm)

Ejemplo 1: 7,1

Ejemplo 2: 8,1

Pomada Protopic 0,1 %: 7,9

Pomada Antebate 0,1 %: 9,0

Pomada Nerisona 0,1 %: 7,1

Pomada Dermovate 0,05 %: 9,4

Pomada Locoid: 6,8

Pomada Anderm 5 %: 9,1

A partir de los resultados de las mediciones de la Tabla 6, se ha entendido que las pomadas de la presente invencion que tenlan las composiciones respectivas de los Ejemplos 1 y 2 tuvieron una dureza adecuada para su 15 aplicacion de la misma forma que las formulaciones externas ordinarias comercialmente disponibles.

5. Comparacion de la propiedad adhesiva con pomadas comercialmente disponibles

Se realizo una comparacion de propiedad adhesiva entre cada una de las formulaciones externas ordinarias 20 comercialmente disponibles, y la pomada de la presente invencion que tenia las composiciones del Ejemplo 2. Los resultados medidos de las mismas se muestran en la Tabla 7 descrita a continuacion. El metodo de medicion fue el mismo que se ha descrito anteriormente.

[Tabla 7]

Nombre de la formulacion: Valor medido (mJ)

Ejemplo 2: 5,7

Pomada Antebate 0,1 %: 5,4

Pomada Nerisona 0,1 %: 6,3

Pomada Sawastin 0,1 %: 3,2

Pomada Dermovate 0,05 %: 6,2

Pomada Betnevate 0,12 %: 4,2

Pomada Locoid: 8,7

Pomada Vesicum 5 %: 4,1

Pomada Anderm 5 %: 3,1

25 A partir de los resultados de las mediciones de la Tabla 7, se comprobo que la pomada de la presente invencion, que tenia la composicion del Ejemplo 2, no ocasiono ningun problema en lo que respecta a la propiedad adhesiva, que es un indice para estimar la pegajosidad de la formulacion, de la misma forma que las formulaciones externas ordinarias comercialmente disponibles.

30 Aplicabilidad industrial

La pomada de la presente invencion tiene una estabilidad del farmaco y una uniformidad de la formulacion excelentes, y tiene una dureza adecuada para su aplicacion, y estabilidad fisica. Por lo tanto, de acuerdo con la invencion, la pomada posibilita garantizar la calidad necesaria para un medicamento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una pomada que comprende:

5 del 1 al 5 % en peso de 1-[2-[(4S)-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno-3/2 hidrato,

del 3 al 7 % en peso de un inhibidor de la separacion seleccionado entre el grupo que consiste en polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol y polioxietileno (54) polioxipropilen (39) glicol,

10 del 15 al 50 % en peso de un gel de hidrocarburo,

un controlador del pH seleccionado entre el grupo que consiste en diisopropanolamina, triisopropanolamina, trietanolamina y monoetanolamina, y

del 0,05 al 0,4 % en peso de un antioxidante seleccionado entre el grupo que consiste en dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, propil galato, tocoferol y pentaeritritil-tetraquis[3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)propionato].

15
2. La pomada de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el inhibidor de la separacion es polioxietileno (196) polioxipropilen (67) glicol, el controlador del pH es diisopropanolamina y el antioxidante es dibutilhidroxitolueno.
3. La pomada de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que contiene ademas un 3 % en peso de 1,3-butilenglicol.