JP2014024768A

JP2014024768A - 皮膚外用剤組成物

Info

Publication number: JP2014024768A
Application number: JP2012164456A
Authority: JP
Inventors: Sayaka Yamamoto; 清野香山本; Yoshiaki Kikuchi; 芳明菊池; Rina Shibozawa; 里奈志保沢
Original assignee: Iwaki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Iwaki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2012-07-25
Filing date: 2012-07-25
Publication date: 2014-02-06
Anticipated expiration: 2032-07-25
Also published as: JP5961062B2

Abstract

【課題】ステロイド経皮吸収性に優れた新規の皮膚外用剤組成物を提供すること。
【解決手段】（Ａ）酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれる一種のステロイド
（Ｂ）ジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分を含有することを特徴とする、皮膚外用剤組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚外用剤及び湿疹薬に関し、特にアトピー性皮膚炎、湿疹・皮膚炎、乾癬、痒疹等の改善に用いられるものである。

副腎皮質ホルモン（ステロイド）は、アトピー性皮膚炎、湿疹・皮膚炎群、蕁麻疹などの痒疹群、乾癬など多くの皮膚疾患に優れた効果を示し、外用剤として広く臨床上使用されている。

ステロイド性抗炎症剤については、ステロイド性抗炎症剤を特定の油性成分で溶解させ、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体で乳化して、さらに炭素数１６以上のアルコール及び無極性油又はトリグリセリドを配合したＯ／Ｗ乳化型組成物としたもの（特許文献１）や、ニトロセルロースの５〜１０重量％を、酢酸３−メチルブチルの３〜８重量％又は酢酸イソブチル３〜７重量％、及びアセトン１２〜８重量％の混合物に溶解し、更に、エチルアルコール５０〜８０重量％を添加した溶解剤に、シソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油の内、一種以上を含有して膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるよう溶解し、消炎剤としての外用非ステロイド抗炎症薬或いは外用副腎皮質ホルモンを含有させ、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにして薬物の経皮吸収性を高めたことを特徴とする皮膚上に皮膚組織に近い膜を形成するフィルム製剤（特許文献２）など、ステロイドの経皮吸収性を高める技術が提案されている。しかし、油性成分などの基剤が限定されたり、フィルム製剤であるために使用性などの問題点がある。このような実情から、基剤成分に縛られることなく、効果が高く使用性にも優れた外用剤の開発が望まれていた。

一方、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分（（Ｂ）成分）は痒み抑制作用や抗炎症作用を持ち、一般用医薬品の鎮痒消炎薬に有効成分として広く用いられている（非特許文献１、２）が、ステロイドの経皮吸収性及び貯留性の向上に対する作用は全く知られていない。

特開２００９−１１４０８１ＷＯ２００８／０５０４９１

エンクロンクリームＥＸ添付文書メンソレータムフレディメデイカルクリームＡ添付文書

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、基剤成分に縛られることなく、ステロイドの経皮吸収性が高くその効果が十分発揮される、塗り薬にも適用でき使用性にも優れた皮膚外用剤組成物を提供することを目的とする。

そこで本発明者は、基剤成分に縛られることなく、ステロイドの経皮吸収性が高くその効果が十分発揮される、塗り薬にも適用でき使用性にも優れた方法を鋭意検討した結果、
皮膚外用剤に、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれる一種のステロイド（（Ａ）成分）とジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分（（Ｂ）成分）を併用することにより、（Ａ）成分のステロイドの経皮吸収性が向上し、蒼白効果が増強され、その効果が十分発揮され、塗り薬にも適用でき使用性にも優れていることを見出し、これに基づいて本発明を完成した。

本発明は、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれる一種のステロイド（（Ａ）成分）とジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの特定の生理活性成分（（Ｂ）成分）を含有することにより、（Ａ）成分のステロイドの経皮吸収性が向上した皮膚外用剤組成物を提供するものである。

すなわち本発明は、
（Ａ）酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれる一種のステロイド
（Ｂ）ジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分を含有してなる皮膚外用剤組成物に関する。

（Ａ）成分と（Ｂ）成分を含有することにより、（Ｂ）成分により（Ａ）成分の経皮吸収性が向上し蒼白効果を増強できる。

酪酸クロベタゾンを（Ａ）成分の例として説明すると、酪酸クロベタゾンの４０〜８０倍、製剤中重量濃度で１〜２％のジフェンヒドラミン塩酸塩及び（Ａ）成分の２０〜４０倍、製剤中重量濃度で０.５〜１％のグリチルリチン酸ジカリウムを添加することにより、（Ａ）成分の経皮吸収性が向上し（Ａ）成分による蒼白効果を約２.５倍に増強できる。

コルチコステロイドには遅延性の血管収縮作用があり、その結果薬物適用部位からの薬物の移行量に応じた強度で皮膚が蒼白化し白斑が生じる。したがって、蒼白化反応と臨床効果との間には、高度の相関性が認められており、蒼白化効果が大きければ臨床効果も大きいと考えられる。

本発明によれば、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を含有したことにより、（Ａ）成分であるステロイドの経皮吸収性が向上した皮膚外用剤組成物を提供することができる。ステロイドの吸収性が高いため、製剤あたりのステロイド添加量を減らすことができ、ステロイドの副作用を小さくできるという利点を有する。

以下、本発明について更に詳述すると、本発明の皮膚外用剤組成物において、（Ａ）成分は、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれるステロイド、好ましくは酪酸クロベタゾンであり、その量は、製剤中に０.０１〜１.０重量％
、好ましくは０.０１〜０.３重量％である。

本発明で用いられる（Ｂ）成分はジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムであり、これらの配合量はそれぞれの成分の有効薬量である、ジフェンヒドラミン塩酸塩（０.５〜２.０重量％）、グリチルリチン酸ジカリウム（０.３〜１.０重量％）とすることが好ましい。

本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、通常皮膚外用剤に用いられる油性成分、水性成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、安定化剤等を必要に応じて配合しても良い。

油性成分としては、例えば、セトステアリルアルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸グリセリン、流動パラフィン、ワセリン、スクワラン、ミツロウ、パルミチン酸等が挙げられる。
水性成分としては、例えば、水、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、パラベン類等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、有機アミン等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール等が挙げられる。

安定化剤としてはトコフェロール、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）、エデト酸ナトリウム水和物等が挙げられる。

また、本発明の皮膚外用剤の剤形は任意であり、ローション、クリーム、ゲル、軟膏等が挙げられる。但し、上記の剤形に限定されるものではない。本発明の皮膚外用剤は通常の皮膚外用剤の製造方法に準じて調製できる（第１６改正日本薬局方解説書２０１１、Ａ１２６〜Ａ１４９）。

本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎、湿疹・皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、紅皮症等の治療に使用することができる。

次に、本発明の皮膚外用剤の有効性について実験例を挙げて説明する。以下、実施例と比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。

試験試料として、
０.０２５％酪酸クロベタゾン、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例１）、
０.０２５％酪酸クロベタゾン含有クリーム（比較例１）、
０.０２５％酪酸クロベタゾン及び２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩含有クリーム（比較例２）、
０.０２５％酪酸クロベタゾン及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（比較例３）、
０.０２０％酪酸クロベタゾン、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例２）、
０.０２０％酪酸クロベタゾン含有クリーム（比較例４）、
０.０５０％酪酸クロベタゾン含有クリーム（比較例５）、
０.０５０％プロピオン酸アルクロメタゾン、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例３）、
０.０５０％プロピオン酸アルクロメタゾン含有クリーム（比較例６）、
０.０６０％ベタメタゾン吉草酸エステル、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例４）、
０.０６０％ベタメタゾン吉草酸エステル含有クリーム（比較例７）、
０.１５０％吉草酸酢酸プレドニゾロン、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例５）、
０.１５０％吉草酸酢酸プレドニゾロン含有クリーム（比較例８）、
０.０３２％ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例６）、
０.０３２％ベタメタゾンジプロピオン酸エステル含有クリーム（比較例９）、
０.０５０％フランカルボン酸モメタゾン、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例７）、
０.０５０％フランカルボン酸モメタゾンエステル含有クリーム（比較例１０）、
０.０２５％クロベタゾールプロピオン酸エステル、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例８）、
０.０２５％クロベタゾールプロピオン酸エステル含有クリーム（比較例１１）、
０.０２５％酢酸ジフロラゾン、２.０％ジフェンヒドラミン塩酸塩及び１.０％グリチルリチン酸ジカリウム含有クリーム（実施例９）、
０.０２５％酢酸ジフロラゾン含有クリーム（比較例１２）の２１試料を用い、皮膚外用剤の臨床薬理的有効性の検討に通常用いられるパッチテストによる皮膚蒼白化試験により、ステロイドによる血管収縮作用による皮膚の蒼白化反応の強度を指標にして、各試料のステロイドの経皮吸収性の比較を行った。

即ち、パッチテスト用テープ（スマートプラクティスジャパン株式会社製、アメリカ）に各試料を約２０mgずつ塗布し、健康成人男子の前腕（肘より下の腕）に貼布した。貼布５時間後（実施例１、比較例１〜３）もしくは４時間後（実施例２及び３、比較例４〜６）もしくは３時間後（実施例４〜９、比較例７〜１２）にパッチテスト用テープ及び薬剤を除去し、塗布場所の皮膚の蒼白度を３０分後及び１〜１０時間後の１時間毎に肉眼観察により判定した。判定基準は表１に示す５段階評価を用いた。

ＡＵＥＣ（薬剤除去後の蒼白化の強度―時間曲線下面積）

（Ａ）成分が酪酸クロベタゾンの場合、表２のＡＵＥＣ（０〜１０時間後）から明らかなように、（Ｂ）成分を含有する実施例１は、（Ｂ）成分を含有しない比較例１に比べ明らかに強い蒼白効果を示した。また、（Ｂ）成分のうちそれぞれ１成分を含有する比較例２及び３に比べ実施例１は明らかに強い蒼白効果を示し、実施例１のＡＵＥＣ（０〜１０時間後）から比較例１のＡＵＥＣ（０〜１０時間後）を引いた値は、比較例２及び３のＡＵＥＣ（０〜１０時間後）それぞれから比較例１のＡＵＥＣ（０〜１０時間後）を引いた値の和より大きいことから、（Ｂ）成分２種による相乗効果が示唆される。

また、（Ｂ）成分を含有する実施例２（０.０２０％酪酸クロベタゾン）は、（Ｂ）成分を含有しない比較例４（０.０２０％酪酸クロベタゾン）に比べ明らかに強い蒼白効果を示し、同じように（Ｂ）成分を含有しない比較例５（０.０５０％酪酸クロベタゾン）と同程度の蒼白化であった。このことより、（Ｂ）成分により（Ａ）成分による蒼白効果が約２.５倍増強されたことが示唆される。

また、（Ａ）成分がプロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれる一種のステロイドと（Ｂ）成分を含有した実施例３〜９は、（Ｂ）成分を含有しない比較例６〜１２にそれぞれ比べ明らかに強い蒼白効果を示した。

このように、（Ａ）成分であるステロイドを含有する外用剤にジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分（（Ｂ）成分）を配合することにより、（Ａ）成分であるステロイドの経皮吸収性が向上し、蒼白効果が増強された。蒼白化が強い製剤が臨床効果も高いことは認められている事実である。

次に本発明を、処方例を挙げてより具体的に説明するが、これにより限定されるもので
はない。
［処方例］クリーム剤
酪酸クロベタゾン（（Ａ）成分）０.０２５
ジフェンヒドラミン塩酸塩（（Ｂ）成分）２.０
グリチルリチン酸ジカリウム（（Ｂ）成分）１.０
油相
セトステアリルアルコール７.０
中鎖脂肪酸トリグリセリド５.０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０５.０
モノステアリン酸グリセリン２.０
パラオキシ安息香酸メチル０.０６
パラオキシ安息香酸プロピル０.０２
水相
プロピレングリコール５.０
結晶セルロース・カルメロースナトリウム１.５０
エデト酸ナトリウム水和物０.０１
リン酸適量
精製水残部
合計１００.０（重量％）
油相と水相を８０℃に加温し混合、乳化した後、６０℃に冷却し、水溶性の（Ｂ）成分を添加しｐＨを調整し、その後（Ａ）成分を添加してクリーム剤を調製した。

Claims

（Ａ）酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれる一種のステロイド
（Ｂ）ジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分
を含有することを特徴とする、皮膚外用剤組成物。
（Ａ）酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、フランカルボン酸モメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、酢酸ジフロラゾンから選ばれる一種のステロイド
（Ｂ）１〜２％（重量）ジフェンヒドラミン塩酸塩及び０.５〜１％（重量）グリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分
を含有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
（Ａ）酪酸クロベタゾン
（Ｂ）ジフェンヒドラミン塩酸塩及びグリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分
を含有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤組成物。
（Ａ）酪酸クロベタゾン
（Ｂ）１〜２％（重量）ジフェンヒドラミン塩酸塩及び０.５〜１％（重量）グリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分
を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤組成物。
（Ａ）酪酸クロベタゾン
（Ｂ）１〜２％（重量）ジフェンヒドラミン塩酸塩及び０.５〜１％（重量）グリチルリチン酸ジカリウムの生理活性成分
油性成分、水溶性成分、界面活性剤、保存料、ｐＨ調整剤
を含有することを特徴とする、クリーム剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚外用剤組成物。