JP2011504870A - ビタミンd誘導体および任意にステロイド系抗炎症剤を含む、ワセリンフリーの軟膏形態にある新規組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
- 塗布後、ワセリンを含む複数の組成物は、べたついて脂っぽいように感じられ、さらに光沢がある。皮膚上に残される脂肪残余物により、乾癬を有する患者が、その表面に脂っぽい痕跡を残す危険なく、治療後衣服を着用することを妨げ、このことは患者が治療に従うことを必ずしも促さない。規定の治療に伴うノンコンプライアンスは、失敗の主因である:記事「Patients with psoriasis and their compliance with medication, Richardset al, J. Am. Acad Dermatol., October 1999, p. 581-583」によれば、乾癬のような慢性疾患を有する患者の40%が、治療に従わない。前記医薬組成物で使用されるビヒクルの特徴は、患者の治療に対するコンプライアンスに直結する;
- さらに、ワセリンベースの軟膏の形態にある組成物の調製は、化合物および特定の条件を必要とする。実際、ワセリンは室温で固体であり、40°Cより高い融点を有する。他の化合物と混合することを可能とするために、それは液体状態で配合する必要があり、それゆえ40°Cより高い温度で製造する必要がある。これは特に出願WO2006/005842における場合である。しかし、そのような方法は、不利な点として痂皮(encrusting)現象の形成を有する。実際、その中心に比較した組成物の外側の冷却がより急速であれば、完全な均一化の生成を遅れさせ、または妨げさえする効果を有する異常な硬化(痂皮)を引き起こす;
-最後に、ビタミンD誘導体、特にカルシトリオール、およびコルチコイド、特にクロベタゾールの配合物は、熱に対するこれらの活性薬剤の感受性のために壊れやすい;
といった理由から満足されるものではない。
- 少なくとも1つのビタミンD誘導体;
- グリセリルベヘネート、および/または誘導体、ならびに/あるいはそれらの混合物;
- 任意に、少なくとも1つの付加脂溶性増粘剤またはゲル化剤;
- 活性成分に対する少なくとも1つの溶媒、前記溶媒は40°Cより高い沸点を有する;
- 少なくとも1つの脂肪物質
を含む。
- Essoにより販売されているMarcol 152またはPrimol 352のような、ミネラルオイル;
- SPCIによりMigyol 812の名で市販されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドのようなトリグリセリド;
- GattefosseによりMODの名で市販されているオクチルドデシルミリステート、GoldschmitによりTegosoft TNの名で市販されているC12-C15アルキルベンゾエート、またはCognisによりCetiol SN PHの名で市販されているセテアリルイソノナノエートのようなエステル;
- ならびにそれらの混合物
から選択される。
- Sictiaにより販売されているスウィートアーモンドオイル、またはCPFにより販売されているゴマ油のような植物油、
- RhodiaによりMirasil CM5の名で市販されているシクロメチコーン、またはDow CorningによりQ7 9120 silicone fluidの名で市販されているジメチコーンのようなシリコーンオイル、
- Essoにより販売されているMarcol 152またはPrimol 352のようなミネラルオイル;
- ペルヒドロスクアレン、
- SPCIによりMigyol 812の名で市販されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドのようなトリグリセリド;
- GattefosseによりMODの名で市販されているオクチルドデシルミリステート、GoldschmitによりTegosoft TNの名で市販されているC12-C15アルキルベンゾエート、またはCognisによりCetiol SN PHの名で市販されているセテアリルイソノナノエートのようなエステル
- CognisによりEutanol Gの名で市販されているオクチルドデカノールのようなGuerbetアルコール、
- ならびにそれらの混合物
から選択される別の脂肪物質を添加してよい。
カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドのような中鎖トリグリセリドは、いくつかの植物油よりもはるかに油っぽくないように感じられるために選択される。さらに、それらにより、皮膚の脂肪酸に近い化学組成物によって、活性薬剤の浸透に理想的な環境が提供される。最後に、セテアリルイソノナノエートは、皮膚上で乾燥してソフトな感触を示す特性を有するエステルである。
UniqemaによりArlacel 165の名で市販されている、グリセリルステアレートとPEG-100ステアレートの混合物、GattefosseによりGelot 64の名で市販されている、グリセリルステアレートとPEG-75ステアレートの混合物、CognisによりCutina GMSVの名で市販されているグリセリルステアレートのようなグリセリルエステルおよび任意にポリエチレングリコールエステル;CrodaによりPolawax NFの名で市販されている自己乳化ワックス、あるいは
emulsifying waxes, such as the self-emulsifying wax sold under the name Polawax NF by Croda,
GattefosseによりApifilの名で市販されているビーワックスPEG-8のような乳化ワックス;あるいは、UniqemaによりTween 80の名で市販されているポリソルベート80、あるいはGattefosseによりSedefos 75の名で市販されている、グリセリルステアレートとPEG-2ステアレートの混合物、
が言及されてよい。好ましくは、ポリソルベート80が使用されるであろう。
Among the additives, there may be mentioned for example, taken alone or combined:
- RocheからのDLアルファトコフェロールアセテートのようなビタミンEおよびその誘導体、Rocheからのアスコルビルパルミテート、ClariantによりNipanox BHTの名で市販されるブチルヒドロキシトルエンのようなビタミンCおよびその誘導体のような抗酸化剤、
- ビタミンPPまたはナイアシンアミドのようなビタミン、
- Bertek Pharmaceuticals社によりポリオールプレポリマー-2(Polyolprepolymer-2)の商標名で市販されるPPG-12/SMDIコポリマー、あるいは例えばCognis社により販売されるエノキソレン(Enoxolone)のようなグリチルレチン酸のような鎮静剤
- 例えば糖およびその誘導体、グリコール、グリセリン、ソルビトールが言及されてよい、保湿剤または湿潤剤
- レクチン、コレステロール
- ClariantによりNipagin Mの名で市販されるメチルパラベン、ClariantによりNipasolの名で市販されるプロピルパラベン、あるいはClariantによりPhenoxetolの名で市販されるフェノキシエタノールのような保存剤、
- クエン酸、ナトリウムシトレート、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミンのような、酸または塩基、
- 前記調製物に特定の特性を付与することを可能とする他の添加物
が単独でまたは組み合わせて言及されてよい。
- 1重量%から25重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
- 1重量%から20重量%のエタノールまたは溶媒液体オイル
- 0.5重量%から10重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤
- 活性薬剤に対する溶媒であるかそうではない、1重量%から98重量%の皮膚軟化液、
- 0.0001重量%から1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
- 0重量%から20重量%の添加物
を含む。
- 1重量%から20重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
- 1重量%から15重量%のエタノールまたは溶媒液体オイル
- 1重量%から5重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤
- 10重量%から90重量%の皮膚軟化液、
- 0重量%から20重量%の結合剤、
- 0.0001重量%から0.1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
- 0重量%から10重量%の添加物、特にトリエタノールアミンのような有機塩基
を含む。
- 10重量%から20重量%、少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
- 1重量%から15重量%のエタノールまたは溶媒液体オイル
- 10重量%から80重量%の皮膚軟化液、
- 0重量%から10重量%の結合剤、
- 0.0001重量%から0.001重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
- 0.001重量%から0.05重量%の少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤、好ましくはクロベタゾール、
- 0重量%から5重量%の添加物、特にトリエタノールアミンのような有機塩基
を含む。
- 分化および増殖に関するケラチン化疾患に関連する皮膚科学的条件、特に、尋常性座瘡、面皰性座瘡、多型座瘡、酒さ性座瘡、結節性(nodulocystic)座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、ならびに、日射座瘡(solar acne)、薬物性座瘡、または職業性座瘡のような二次座瘡
- 魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリア病(Darrier’s disease)、手掌足底角化症、白板症および白板症様状態、皮膚または粘膜(口腔)苔癬
- 細胞増殖性疾患を伴う、または伴わない、炎症性免疫アレルギー成分を有する皮膚科学的状態、特に皮膚、粘膜、または爪の乾癬、乾癬リウマチ、ならびに、湿疹、呼吸性アトピー、アトピー性皮膚炎、または歯肉肥大のような皮膚アトピー
- ウイルス性または非ウイルス性起源の、良性または悪性皮膚あるいは上皮増殖、特に尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔または血液性乳頭腫症、Tリンパ腫
- 紫外線により誘導されてよい増殖、特に基底細胞または鱗状細胞上皮腫
- 皮膚前癌病変、特にケラチン細胞腫(keratocanthoma)
- 免疫性皮膚病(immune dermatosas)、特に紅斑性狼瘡
- 水疱性免疫疾患
- コラーゲン疾患、特に硬皮症
- 免疫学的要素を有する皮膚科学的または一般的状態
- 紫外線照射による皮膚疾患、光誘導性または時間的皮膚老化、あるいは照射性色素沈着または角化症、あるいは、時間的または照射性老化に関するいずれかの病変、特に乾燥症
- 脂腺腺機能疾患、特に座瘡性高脂漏症、単純脂漏症、または脂漏性皮膚炎
- 循環疾患または皮膚線条
- 肥満、脂質異常症、非インスリン依存性糖尿病、またはX症候群
- 関節炎のような炎症状態
- 癌または前癌状態
- 異なる起源の脱毛症、特に化学療法または放射線に起因する脱毛症
- ぜんそく、I型糖尿病、多型硬化症、または他の免疫系の選択的機能障害のような免疫系疾患
- 動脈硬化または高血圧のような循環器系状態
の治療を意図する医薬を調製してよい。
Advantageously, the method according to the invention comprises the following steps:
a) 不活性相を調製する工程:グリセリルベヘネートを、不活性相の他の構成成分と混合する。この混合物は、相の種々の構成要素を流動性にするために、加熱する必要がある。この相の組成物に入れられる複数の揮発性化合物を、撹拌しながら、およそ40°Cで導入してよい。混合物を調製したらすぐに、室温に冷却する。この相の特徴の1つは、室温に冷却するにもかかわらず化合物を液体状態に維持することである。
b) 活性相を調製する工程:活性薬剤を、40°Cより高い沸点を有するそれぞれの溶媒と混合し、これらの構成成分は潜在的に熱感受性でおよび/または引火性である。
c) その後活性相および不活性相を、均一な組成物を取得するために室温で混合する。
d) 取得される組成物は、本明細書に規定される粘度を有する組成物を取得するために必要な時間の間、保持されることができる。好ましくは、前記組成物は16時間、好ましくは24時間保持されることができる。特に、24時間後、前記組成物は軟膏の最終粘度を有する
の工程を含む。前記組成物がまたステロイド系抗炎症剤も含む場合、前記方法はこの抗炎症剤を工程b)で取得される溶液に直接導入するか、あるいは溶液を取得するまで少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤を溶媒と混合し、その後工程c)の混合物中にこの溶液を導入する工程を含む。
Preferably, the method of manufacture comprises the following steps:
a) 不活性相を調製する工程:グリセリルベヘネート、ならびに、溶媒および活性薬剤とは異なる化合物を、好ましくは油性化合物および/またはロウ、ならびに他の潜在的な添加剤を、ゆっくりと撹拌しながら、融解に必要な温度、好ましくは少なくとも60°C以上の温度で混合する。当業者は、混合する構成成分の性質により加熱温度を調節するであろう。この相の組成物に入る複数の揮発性化合物を、撹拌しながらおよそ40°Cで導入してよい。取得される混合物は、溶媒および活性薬剤とは異なり、当業者が利用可能な方法の一つで冷却され、好ましくは、穏やかに撹拌しながら室温で、または室温に到達するまで冷却される。
b) 活性相を調製する工程:ビタミンD誘導体を、そのアルコール性溶媒、すなわち好ましくはエタノール、あるいは油性溶媒、すなわち好ましくはミネラルオイル、トリグリセリドまたはエステルと混合する。
c) その後活性相を穏やかに撹拌しながら室温で不活性相中に取り込む
d) 組成物の最終粘度を、少なくとも24時間後に測定する。
の工程を含む。
- 全ての成分が液相で混合されているために、活性薬剤が均一性が良好であること
- 冷却の間の分散現象(encrusting phenomenon)がないこと、製造の最後まで生成物の流動性が良好であること
- 製造の最後で容量が小さく、軟膏型の組成物の最終粘度にわずか約24時間後に達するために、包装が容易であること
- 室温で実行される混合のために、溶媒の揮発、ならびに熱感受性活性薬剤、特にカルシトリオールのようなビタミンD誘導体の分解が回避されること
といった有利な点を付与する。
100%無水エタノール中、0.02% BHT存在下における30 ppmカルシトリオール溶液
参照物質に対するHPLCによるアッセイ技術
開始時間(T0)を100%とみなす。
a) 脂質相または不活性相の調製
全てのオイルおよび安定要素構成成分を、製造ビーカーに導入する。成分を均一に融解させるために、混合物を恒温状態で撹拌させる。脂肪相添加物を必要であれば加え、その後混合物を、穏やかに撹拌しながら室温に冷却する。
ビタミンD誘導体の保存溶液を、適切な溶媒中に調製し、必要であれば抗酸化剤を添加し、活性薬剤が可溶化するまで混合物を撹拌する。
方法:
ブルックフィールド(Brookfield)RVDVII+
ローター4
速度: 30 rpm
時間: 30秒
温度: 25°C
製造の最後の粘度: 15,737 cps
T24時間で室温における粘度: 95,991 cps
Viscosity at the end of manufacture: 15 737 cps
Viscosity at RT at T24H: 95 991 cps
巨視的外観:粘性で柔軟な軟膏、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観:カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
全ての配合物に対して、室温、 4°C、および40°Cで、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、および6ヵ月後に、配合物の巨視的または微視的試験により物理的安定性を測定した。
巨視的外観:粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観:カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
巨視的外観:粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観:カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
巨視的外観:粘性で柔軟なリポゲル(lipogel)、微量に黄色い輝きを有する白色
微視的外観:カルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネート結晶は存在しない
Claims (27)
- 無水軟膏の形態である組成物であって、
a. カルシポトリオール、カルシトリオール、ドキセルカルシフェロール、セカルシトール、マキサカルシトール、セオカルシトール、タカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S-ジヒドロキシビタミンD2、1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-[((3-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)メトキシ)メチル]-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)トリエン、および{4-[6-エチル-4'-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2'-プロピルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノールより選択される、少なくとも1つのビタミンD誘導体、
b. グリセリルベヘネート、その誘導体、またはそれらの混合物
c. 40°Cより高い沸点を有する少なくとも1つの溶媒
を含み、ワセリンまたはポリオルガノシロキサンエラストマーを含まないことを特徴とする、組成物。 - 前記40°Cより高い沸点を有する溶媒が、アルコール型、グリコール型、または油型の溶媒であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記グリセリルベヘネートが、組成物の総重量に対して1重量%と40重量%との間、好ましくは5重量%と30重量%との間、より好ましくは10重量%と20重量%との間の量で存在することを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- さらに少なくとも1つの付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤も含むことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- さらに少なくとも1つの付加的な脂肪物質も含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ビタミンD誘導体がカルシトリオールであることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記カルシトリオールが、組成物の総重量に対して0.00001重量%と5重量%との間、好ましくは0.0001重量%と1重量%との間、より好ましくは0.0001重量%と0.1重量%との間の量で存在することを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- 少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤もまた含むことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ステロイド系抗炎症剤が、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ならびにそれらの薬剤として許容しうるエステルおよびアセトニドより選択されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記ステロイド系抗炎症剤がクロベタゾールプロピオネートであることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記クロベタゾールプロピオネートが、組成物の総重量に対して0.0001重量%と10重量%との間、好ましくは0.001重量%と5重量%との間、より好ましくは0.001重量%と0.1重量%との間の量で存在することを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- 前記40°Cより高い沸点を有する溶媒の総量が、組成物の総重量に対して1重量%と20重量%との間であることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤が、オレイルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコール、ステアリルアルコール、水素化ホホバ油、水素化ヒマワリ油、水素化ヒマシ油、水素化ヤシ油、水素化ラノリン油、ラノリン、脂肪酸のグリセリルエステル、水素化ココナッツグリセリド、ならびにジエチレングリコールまたはプロピレングリコールモノステアレートより選択されることを特徴とする、請求項6から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの界面活性剤、および/または少なくとも1つの油、および/または少なくとも1つの結合剤を含むことを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記油が、植物油、ミネラルオイル、シリコーンオイル、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、オクチルドデシルミリステート、C12-C15アルキルベンゾエート、セテアリルイソノナノエート、およびそれらの混合物より選択されることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
- 組成物の総重量に対して
a. 1重量%から25重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
b. 1重量%から20重量%のエタノールまたは液状油溶媒
c. 0.5重量%から10重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤
d. 活性薬剤に対する溶媒であるかそうではない、1重量%から98重量%の皮膚軟化液、
e. 0.0001重量%から1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
f. 0重量%から20重量%の添加物
を含むことを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。 - 組成物の総重量に対して、
a. 1重量%から20重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
b. 1重量%から15重量%のエタノールまたは液状油溶媒、
c. 1重量%から5重量%の付加的な脂溶性増粘剤またはゲル化剤、
d. 10重量%から90重量%の皮膚軟化液、
e. 0重量%から20重量%の結合剤、
f. 0.0001重量%から0.1重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
g. 1重量%から10重量%の添加物、特にトリエタノールアミンのような有機塩基
を含むことを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。 - 組成物の総重量に対して、
a. 10重量%から20重量%の、好ましくは少なくとも10重量%のグリセリルベヘネート、
b. 1重量%から15重量%のエタノールまたは液状油溶媒、
c. 1重量%から80重量%の皮膚軟化液、
d. 0.0001重量%から0.001重量%の少なくとも1つのビタミンD、好ましくはカルシトリオール、
e. 0.001重量%から0.05重量%の少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤、好ましくはクロベタゾール
を含むことを特徴とする、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。 - 医薬としての、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- a. 分化および増殖に関するケラチン化疾患に関連する皮膚科学的条件、特に、尋常性座瘡、面皰性座瘡、多型座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、ならびに、日射座瘡、薬物性座瘡、または職業性座瘡のような二次座瘡、
b. 魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリア病、手掌足底角化症、白板症および白板症様状態、皮膚または粘膜(口腔)苔癬、
c. 細胞増殖性疾患を伴う、または伴わない、炎症性免疫アレルギー成分を有する皮膚科学的状態、特に皮膚、粘膜、または爪の乾癬、乾癬リウマチ、湿疹のような皮膚アトピー、呼吸性アトピー、または歯肉肥大、
d. ウイルス性または非ウイルス性起源の、良性または悪性皮膚または上皮増殖、特に尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔または血液性乳頭腫症、Tリンパ腫
e. 紫外線により誘導されてよい増殖、特に基底細胞または鱗状細胞上皮腫、
f. 皮膚前癌病変、特にケラチン細胞腫、
g. 免疫性皮膚病、特に紅斑性狼瘡、
h. 水疱性免疫疾患、
i. コラーゲン疾患、特に硬皮症、
j. 免疫学的要素を有する皮膚科学的または一般的状態、
k. 紫外線照射に対する被爆による皮膚疾患、光誘導性または時間的皮膚老化、あるいは照射性色素沈着および角化症、あるいは時間的または照射性老化に関するいずれかの病変、特に乾燥症、
l. 脂腺機能疾患、特に座瘡性高脂漏症、単純脂漏症、または脂漏性皮膚炎、
m. 循環疾患または皮膚線条
の治療を意図する医薬を調製するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物の使用。 - 前記医薬が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または湿疹の治療を意図することを特徴とする、請求項19に記載の使用。
- 少なくとも1つのビタミンD誘導体を含む少なくとも1つの活性相、および少なくともグリセリルベヘネートを含む少なくとも1つの不活性相を含む組成物の調製方法であって、相群を混合する最終工程を室温で実行することを特徴とする方法。
- 前記相群が、最終工程で混合する前に液体であることを特徴とする請求項22に記載の調製方法。
- a. 少なくともグリセリルベヘネートを不活性相の他の構成成分と混合することにより、不活性相を調製する工程、
b. ビタミンD誘導体を含む溶液が取得されるまで、ビタミンD誘導体を40°Cより高い沸点を有する少なくとも1つの溶媒と混合することにより、活性相を調製する工程
c. 均一な組成物を取得するために、前記活性相を前記不活性相と室温で混合する工程
を含むことを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物を調製する、請求項22または23に記載の方法。 - 工程bで調製される不活性相の構成成分が、混合の前に加熱され、その後工程cに記述されたように活性相と不活性相を混合する前に室温に冷却されることを特徴とする、請求項24に記載の調製方法。
- 溶液が取得されるまで、少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤を溶媒と混合する工程、およびその後混合物中にこの溶液を導入する工程を含むことを特徴とする、請求項22から25のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記少なくとも1つのステロイド系抗炎症剤を、請求項24に規定された工程bにおいて取得される溶液中に直接導入することを特徴とする、請求項26に記載の調製方法。
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