JP2006511545A - カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールの組み合わせ物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬として許容可能な媒体中に少なくともカルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールを含む、ゲル、クリーム、ローション、溶液、又は軟膏の形態の医薬組成物、並びに皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎、の治療のための医薬製品を製造するためにこれらの組成物を使用することに関する。

Description

本発明は、医薬として許容可能な媒体中に少なくともカルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールを含む、ゲル、クリーム、ローション、溶液、又は軟膏の形態の医薬組成物、並びに皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎、の治療のための医薬製品を製造するためにこれらの組成物を使用することに関する。

より具体的には、本発明は、少なくともカルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールを特定の割合で含み、それにより、皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎の治療において、この２つの活性成分の間に相乗効果がみられる医薬組成物に関する。

活性成分の上記組み合わせは、皮膚疾患の治療に従来用いられていない。これは通常、それらが同じ配合中に存在する場合に、医薬品が示すことがある化学的安定性及び相互作用に関し、２つの活性成分の組み合わせにおいて当業者が直面する困難さのためである。

カルシトリオールは、身体中でカルシウムのレベルを調節するために用いられるビタミンＤアナログである。皮膚疾患の治療におけるその使用は、乾癬の治療について米国特許第４，６１０，９７８号明細書中に特に記載されている。上記特許は、カルシトリオールを含み、さらに抗炎症性薬、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、のある量を含む組成物を示唆している；しかし、カルシトリオール及びコルチコステロイドを混合することについての具体的ないかなる態様も、有効性について記載又は示唆されていない。結局、カルシトリオールとプロピオン酸クロベタゾールの組み合わせがなんらかの相乗効果を有するであろうことを予測することは、当業者にとって自明ではない。

ＷＯ００／６４４５０は、ビタミンＤアナログ及びプロピオン酸クロベタゾールを含む医薬組成物の使用について述べている。この特許出願中の組成物の全ての例は、カルシポトリオール及びベタメタゾンを組み合わせている。乾癬を患った患者に対する、カルシポトリオール単独、ベタメタゾン単独、又はその２つの活性薬の組み合わせの有効性の測定の比較は、組み合わせによって得られる効果が相加効果に相当することを示している。したがって、上記文献に関して、ビタミンＤアナログとコルチコステロイドの組み合わせが相乗効果を有することができることを、当業者は決して想像することができなかっただろう。
米国特許第４，６１０，９７８号明細書 国際公開ＷＯ／６４４５０パンフレット

本出願人は、驚くことに、カルシトリオールとプロピオン酸クロベタゾールの組み合わせが、ある種の皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎の治療に、相乗効果を与えることを発見した。

したがって、本発明は、医薬として許容可能な媒体中に、以下の：
ａ）カルシトリオール、及び
ｂ）プロピオン酸クロベタゾール、
を含む、局所使用のための、ゲル、クリーム、ローション、又は溶液の形態の医薬組成物に関する。

カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールは、別個に摂取された２つの活性薬のそれぞれによって得られる効果を一緒に加えることによって得られる理論的効果よりも高い治療効果を組成物に与えるように相乗的に作用する量で、本発明の組成物中に存在する。

本出願人は、驚くべきことに、同一組成物中で組み合わせた場合、カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールは、それらが別個に使用された場合よりも、皮膚疾患の治療において、より効果的であることを明らかにした。

これら２つの活性成分の間の相乗効果は、マウスの遅延型過敏症のモデル（Ｔｈ１タイプの免疫学的応答を構成する）において観測された。この試験は、Ｔｈ１タイプの病理学、例えば、乾癬における、製品の免疫調節特性を予測するための信頼できるモデルを代表する。

したがって、低投与量のプロピオン酸クロベタゾールは、それをカルシトリオールと組み合わせて用いた場合、有効作用を有するために充分となり、例えば、０．０１％のプロピオン酸クロベタゾールの使用は、それが０．０００３％のカルシトリオールと組み合わせられた場合には炎症の低減をもたらす（図２）一方、この濃度のプロピオン酸クロベタゾール単独では中庸の効果しか示さない（図１及び２）。

上で定義した発明による組成物においては、カルシトリオールは組成物１ｇに対して０．０００１から１ｍｇ（０．００１から１ｍｇ／ｇ組成物）の間の濃度で用いられうる。

本発明の１つの好ましい形態においては、組成物は、ゲル、クリーム、ローション、又は溶液であり、かつ、プロピオン酸クロベタゾールを、組成物の全質量に対して０．０１％から２％の間の濃度で含む。

本発明の別の主題は、組成物１ｇあたり０．００１から１ｍｇの間（０．００１から１ｍｇ／ｇ）の濃度でカルシトリオールを含み、且つ、組成物の全質量に対して０．０１質量％のプロピオン酸クロベタゾールを含むことが有利である。

先に説明した組成物は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、又はゲルであることが好ましく、軟膏であることが有利である。

本発明の組成物は、したがって、クリーム、ローション、溶液、又はゲル、又は軟膏のいずれかの形態に、適したベシクルを用いることによって配合される。

好ましくは、クリーム類は、鉱物油の混合物、又は、直ちに乳化するミツロウ及び水の混合物から形成されることができ、これに、少量のオイル、例えばアーモンドオイル中に溶解されたカルシトリオールが加えられる。

ローションは、カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールを高分子量のアルコール、例えばポリエチレングリコール中に溶解することによって調製されうる。

軟膏は、オイル、例えばアーモンドオイル中のカルシトリオールの溶液及びプロピオン酸クロベタゾールの溶液を、加熱したパラフィン中に一緒に混合し、次にその混合物を冷却するにまかせることによって調製されうる。

ゲルは、好ましくは、カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールを適切な割合で適切な割合で、カルボマー、ポロキサマー、又はセルロース質タイプのゲル中に分散又は溶解させることによって調製することができる。

必要に応じて、その他の成分が上記局所用組成物に添加されることができ、それは保存剤などであり、例えば、ＤＬ−α−トコフェロール、又は香料である。

本発明はまた、皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎の治療において、カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールの間の相乗効果を示すことを特徴とする、上で定義した医薬組成物の１つに関する。

本発明はまた、皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎、有利には乾癬、の治療のための医薬品の製造のために、上で定義した組成物の１つを使用することに関する。

本発明はまた、医薬として許容可能な媒体中に以下の：
ａ）カルシトリオール、及び
ｂ）プロピオン酸クロベタゾール
を含む局所使用のための軟膏形態の医薬組成物を、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎を治療するための医薬品の製造のために使用することに関する。

本発明の組成物は、皮膚疾患の治療の場合において、従来技術に対して以下の長所を提供する：
− カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールの組み合わせ物を含む組成物は、カルシトリオール単独の使用よりも、よりよい有効性を有するという利点をもち、
− プロピオン酸クロベタゾール及びカルシトリオールの組み合わせ物の使用は、治療期間を短縮することを可能にし、
− カルシトリオールと局所用プロピオン酸クロベタゾール、例えばプロピオン酸クロベタゾールとの混合物を含む組成物は、カルシトリオールの低投与量使用を可能にし、したがって、カルシトリオールの副作用（過敏症及び高カルシウム血症）を、そしてさらに、コルチコステロイドの使用に伴う危険、特に、免疫不全症及びＨＰＡ軸（視床下部・下垂体・副腎の軸）の機能変異を低減することを可能にし、
− カルシトリオール及びプロピオン酸クロベタゾールの使用は、乾癬にかかった皮膚などの敏感肌でのカルシトリオールの刺激の副作用を低減し、したがって、カルシトリオール治療の耐性を増加させる。

以下の実施例は本発明の対象を説明するが、制限されるものではない。
〔実施例１：ハプテンで感作されたマウスのモデル〕
簡単のため、以下に続く実施例においては、カルシトリオールは製品Ａとして表示し、プロピオン酸クロベタゾールは製品Ｂとして表示する。

生後８週間のＢａｌｂ／ｃマウスを、製品Ａもしくは製品Ｂ、又はエタノール中に希釈したＡ及びＢ、を用いて、第１日目から第６日目に腹部の皮膚を前処理した。第６日目に、腹部の皮膚に、エタノール中５０ｍｇのオキサゾロン（ｏｘａ）を局所適用することによって積極的に感作した。第１１日目に、エタノール中の２０ｍｇのｏｘａの適用を、右耳に行った。
スチューデントのｔ試験を、結果の統計解析のために用いた。

〔１．Ａ．耳水腫〕
マイクロメーターを使用して、第１１日目（予備感作させたマウスにオキサゾロンを適用する直前）及び第１２日目の２４時間後に、耳の厚さを測定した。耳水腫は、第１１日目及び第１１日目の間の耳の厚さの測定値の差として表される。耳の厚さの値は、スチューデントのｔ試験を用いて統計的に解析される。試験結果は、製品に対する、投与量−応答効果を示す（図１）。相乗効果を観測することができるようにするために、０．０１％の投与量を選択して、製品Ａ及び製品Ｂの組み合わせ品を用いて処置を行った。図２は、製品Ａと製品Ｂの組み合わせ品を使用したときの相乗効果を示す。

〔１．Ｂ． 神経節細胞の計数〕
第１２日目、ｏｘａの繰り返し適用の一日後、に頸部脱臼によって動物を犠牲にした。実験群別に神経節細胞を集め且つ混合した。細胞懸濁液を調製し、そして次に細胞を数えた。細胞数は、動物１頭当たりで表す。図３は、製品Ｂに対する投与量−応答効果を示す。相乗効果を観測することを可能にするために、０．０１％の投与量を選択し、製品Ａ及び製品Ｂの組み合わせを用いる処置を行った。図４は、製品Ａと製品Ｂの組み合わせを使用したときの相乗効果を示す。

〔１．Ｃ．インターフェロン−γの皮膚濃度の測定〕
第１２日目にオキサゾロンを適用された耳について、８ｍｍの生体組織検査を行った。ホモジナイズした後、ＩＦＮ−γの濃度を標準ＥＬＩＳＡ試験によって測定した。結果は、ホモジナイズしたもののｐｇ／ｍｌで表し、かつ、スチューデントのｔ試験を用いて結果の統計分析を行った。インターフェロン−γはＴｈ１タイプのサイトカインであり、この動物モデルにおいて強く発現される。試験の結果は、製品Ａ及び製品Ｂの組み合わせたときに相乗効果を示す。

マウスの耳水腫の強度に対する、プロピオン酸クロベタゾールの局所適用の投与量−応答効果を示す図である。表された結果は、７頭のマウスの平均である（±ＳＤ（標準偏差））。統計値は、スチューデントのｔ試験を用いて決定した（ＮＳ：有意でない p > 0.05；*** p < 0.001）。 マウスの耳水腫に対する、カルシトリオール（製品Ａ）及びプロピオン酸クロベタゾール（製品Ｂ）の組み合わせ物の局所適用によって生み出される相乗効果を示す図である。表された結果は、７頭のマウスの平均である（±ＳＤ（標準偏差））。統計値は、スチューデントのｔ試験を用いて決定した（ＮＳ：有意でない p > 0.05；*** p < 0.001）。 耳神経節細胞の総数に対する、プロピオン酸クロベタゾール（製品Ｂ）の局所適用の投与量−応答効果を示す図である。 神経節細胞の総数に対する、カルシトリオール（製品Ａ）及びプロピオン酸クロベタゾール（製品Ｂ）の組み合わせ物の適用によって生じる相乗効果を示す図である。 ＩＦＮ−γの皮膚濃度に対する、カルシトリオール（製品Ａ）及びプロピオン酸クロベタゾール（製品Ｂ）の組み合わせ物の適用によって生じる相乗効果を示す図である。濃度は、ｐｇ／ｍｌ±ＳＤで表される。統計的有意性は、スチューデントのｔ試験を用いて決定した（ＮＳ：有意でない p > 0.05；*** p < 0.001）。

Claims (13)

1. 医薬として許容可能な媒体中に以下の：
   ａ）カルシトリオール、及び
   ｂ）プロピオン酸クロベタゾール、
   を含む、局所使用のための、ゲル、クリーム、ローション、又は溶液の形態の医薬組成物。
2. 前記カルシトリオールが、組成物１ｇ当たり０．００１から１ｍｇの間の濃度で用いられることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記プロピオン酸クロベタゾールが、組成物の全質量に対して０．０１質量％から２質量％の間の濃度で用いられることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 皮膚疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
5. アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
6. 乾癬を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
7. 医薬として許容可能な媒体中に以下の：
   ａ）カルシトリオール、及び
   ｂ）プロピオン酸クロベタゾール、
   を含む、局所使用のための、ゲル、クリーム、ローション、又は溶液の形態の医薬組成物であって、前記組成物が前記組成物の全質量に対して０．０１質量％のプロピオン酸クロベタゾールを含有することを特徴とする医薬組成物。
8. 組成物１ｇ当り０．００１から１ｍｇの間（０．００１から１ｍｇ／ｇ組成物の間）の濃度でカルシトリオールを用いることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記組成物が、軟膏、クリーム、ローション、溶液、又はゲル、好ましくは軟膏の形態であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の組成物。
10. 皮膚疾患を治療するための医薬品の製造のための、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
11. 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
12. 前記皮膚疾患が乾癬であることを特徴とする請求項１０記載の使用。
13. 医薬として許容可能な媒体中に以下の：
    ａ）カルシトリオール、及び
    ｂ）プロピオン酸クロベタゾール、
    を含む局所使用のための軟膏の形態の医薬組成物を、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、及び脂漏性皮膚炎を治療するための医薬品の製造のために使用すること。