KR20150128952A

KR20150128952A - 플루니솔리드의 국소 조성물 및 치료 방법

Info

Publication number: KR20150128952A
Application number: KR1020157028551A
Authority: KR
Inventors: 더글라스 안토니 바칸; 스티븐 비. 뉴하드; 니렌두 센; 아몰 수바시 만다레; 투샤르 데오람 자다브; 무케쉬 쿠마르
Original assignee: 메디시스 파마수티컬 코포레인션
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-11-18

Abstract

치료학적 유효량의 플루니솔리드 및 플루니솔리드를 가용화시키는 가용화제를 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물을 투여함으로써 대상체의 피부 상의 피부 질병 또는 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.

Description

플루니솔리드의 국소 조성물 및 치료 방법 {TOPICAL COMPOSITIONS OF FLUNISOLIDE AND METHODS OF TREATMENT}

관련 출원의 상호-참조

본 출원은 "플루니솔리드의 국소 조성물 및 치료 방법"이라는 제목으로 2013년 3월 15일 출원된 인도 특허 출원번호 303KOL2013의 우선권을 주장하며, 이의 기재 내용은 모든 목적에 있어서 본원에 참조로 통합된다.

국소 코르티코스테로이드는 항-염증, 항-소양성 및 혈관수축 작용에 유용하다. 플루니솔리드는 항-염증 글루코코르티코스테로이드, 6α-플루오로-11β,21-디히드록시-16α,17α-(이소프로필리덴디옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온에 대한 통상적인 명칭이며, 하기 화학 구조를 갖는다:

플루니솔리드는 고전적 평가 시스템에서 뚜렷한 항-염증 활성을 입증하였다. 이는 동물 항-염증 검정에서 코르티솔보다 수백배 더욱 강력하고, 맥켄지 피부 탈색 검사에 의해 측정된 바와 같은 항-염증 효과에서 덱사메타손보다 수백배 더욱 강력한 코르티코스테로이드이다. 코르티코스테로이드는 광범위한 항-염증 효과를 가지며, 염증 세포 및 염증 매개체의 방출 둘 모두를 억제하는 것으로 입증되었다. 이들 항-염증 작용은 천식에서 폐 기능을 향상시키고 증상을 제어하는 플루니솔리드의 효율에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 추정된다.

플루니솔리드의 합성 및 항-염증 용도는 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 번호 3,126,375에 기술되어 있다. 참조로서 통합된 미국 특허 번호 4,933,168은 플루니솔리드의 헤미히드레이트 형태 및 기관지 천식, 알레르기 류마티스 및 적합한 스테로이드 처리에 반응적인 기타 질환과 같은 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 플루니솔리드의 헤미히드레이트 형태를 함유하는 에어로졸 조성물을 기술한다.

참조로서 통합된 미국 특허 번호 4,427,670는 연장된 기간 동안 제조물에 안정성을 부여하기 위한 플루니솔리드, 포스파티드, 및 부틸히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸히드록시톨루엔 (BHT)중 적어도 하나를 함유하는 피부 제조물에 관한 것이다. 참조로서 통합된 유럽 특허 번호 0173478은 n-6 또는 n-3 시리즈의 필수 지방산 (EFA) 또는 등가의 다중불포화된 지방산과 조합되어 플루니솔리드와 같은 항-염증 글루코코르티코이드를 함유하는 피부 치료용 국소 조성물을 기재한다.

피부 질환 예컨대, 건선, 여드름, 피부염, 습진 및 태선은 빈번하게 염증을 수반하며, 이는 염증 세포 예컨대, 림프구, 마크로파지에 의해 분비된 많은 염증 사이토킨에 의해 그리고, 많은 국부적으로 또는 지역적으로 작용하는 물질 예컨대, 히스타민, 브라디키닌, 세로토닌, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔 및 혈소판-활성화 인자에 의해 매개될 수 있다. 국소 코르티코스테로이드-함유 피부 제조물은 이러한 피부 질환을 치료하기 위해 널리 사용되어 왔다.

그러나, 건선, 피부염, 여드름, 습진, 상처, 화상, 흡연/니코틴-유도 손상, 태양-유도된 손상 및 조로와 같은 피부 질병 및 질환은 물론 염증을 통해 피부에 손상을 초래하는 기타 질환을 치료하기 위한 더욱 효과적이고 안정한 약제 조성물에 대한 요구가 당해 분야에 여전히 남아있다. 본 발명은 이러한 및 기타 요구를 충족시킨다.

본 발명의 간단한 개요

치료학적 유효량의 플루니솔리드 또는 이의 염을 포함하는 국소 조성물을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 피부 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용하여 치료될 수 있는 피부 질환의 비제한적 예로는 비제한적으로, 지루성 또는 아토피 피부염, 국한성 신경피부염, 항문성기 가려움, 건선, 습진, 후기 알레르기 접촉 피부염, 건조증의 염증 상, 여드름, 상처, 화상, 흡연/니코틴-유도 손상, 태양-유도된 손상 및 조로는 물론, 염증을 통해 조직에 손상을 초래하는 기타 질환을 포함한다.

일부 구체예에서, 국소 조성물은 피부 질환 부위에 직접적으로 위치된다. 중요하게는, 본 발명의 국소 조성물이 플루니솔리드로의 전신 노출을 거의 내지 전혀 초래하지 않음이 밝혀졌다. 이와 같이, 일부 구체예에서, 조성물의 투여는 실질적으로 전신 노출을 초래하지 않으며, 즉, 플루니솔리드로의 전신 노출이 낮다. 또 다른 구체예에서, 국소 조성물은 플루니솔리드의 전신 노출을 초래하지 않는다.

일부 구체예에서, 국소 조성물 중 플루니솔리드는 무수 형태이며 즉, 플루니솔리드 무수물이다. 또 다른 구체예에서, 국소 조성물 중 플루니솔리드는 헤미히드레이트 형태이며 즉, 플루니솔리드 헤미히드레이트이다. 일부 구체예에서, 국소 조성물 중 플루니솔리드는 실질적으로 가용화되며 즉, 플루니솔리드의 90% 초과가 가용화된다.

일부 구체예에서, 국소 조성물은 에멀젼, 겔, 크림, 오일, 연고, 페이스트, 스프레이, 또는 로션이다. 일부 구체예에서, 국소 조성물은 크림이다. 일부 구체예에서, 크림은 액적 평균 직경이 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛인 크림 에멀젼이다. 일부 구체예에서, 조성물은 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼 형태이며, 이는 특히, 생성된 조성물이 크림 형태인 경우 플루니솔리드를 가용화시키는 것을 돕는다.

일부 구체예에서, 국소적 플루니솔리드 조성물은 하나 이상을 가용화제, 에멀젼화제, 연화제, 보존제, 습윤제, 수분제, 유백제, 증점제, pH 조절제 및 이들의 조합물을 포함한다.

전형적으로, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 약 0.01% 내지 약 0.35%이다. 일부 구체예에서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 조성물의 약 0.25 중량% 미만이다. 일부 구체예에서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 조성물은 조성물의 약 0.25 중량%이다. 일부 구체예에서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 조성물의 약 0.1 중량%이다.

다양한 구체예에서, 피부 질환은 코르티코스테로이드-반응성 피부병, 소양증, 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증, 아토피 피부염, 피부 염증, 또는 이들의 조합이다. 한 특정 예에서, 피부 질환은 건선이다. 또 다른 특정 예에서, 피부 질환은 아토피 피부염이다. 여전히 또 다른 특정 예에서, 피부 질환은 피부 염증이다.

일 양태에서, 본 발명은 피부 질환을 치료하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물로서, 치료학적 유효량의 플루니솔리드 또는 이의 염; 및 플루니솔리드를 가용화시키는 가용화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 가용화제는 비제한적으로, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜 7 메틸 에테르, 디메틸 설폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 물 및 이들의 조합물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 가용화제는 비제한적으로, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이소프로필 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 폴리에틸렌 글리콜 7 메틸 에테르, 이소프로필 이소스테아레이트와 이소프로필 팔미테이트의 혼합물 및 이소프로필 미리스테이트와 벤질 알콜의 혼합물을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 조성물은 에멀젼화제를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 국소 조성물에 사용하기에 적합한 에멀젼화제의 예는 비제한적으로, 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일, 레시틴, 스테아레스 2, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/PEG 100 스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 스테아레스-21, 폴리소르베이트 60, PPG 15 스테아릴 에테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 백색 와셀린, 카프릴로카프로일 폴리옥시-8 글리세리드 및 이들의 혼합물을 포함한다.

여전히 또 다른 구체예에서, 조성물은 연화제를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 예시적인 연화제는 비제한적으로, 미네랄 오일, 라놀린 알콜, 옥틸도데카놀, 올레일 알콜, 이소스테르산, 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 중쇄 트리글리세리드, 올리브 오일, 대두 오일, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 코코일 카프릴로카르프레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

여전히 또 다른 구체예에서, 조성물은 습윤제 또는 수분제 또는 이 둘 모두를 추가로 포함한다. 예시적인 습윤제 및 수분제는 비제한적으로, 글리세린, 이소프로필 이소스테아레이트, 알콕실화된 메틸 글루코스 유도체, 디메티콘 350, 디메티콘 360 및 시클로메티콘을 포함한다.

추가의 구체예에서, 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 본원에 기술된 조성물에 사용하기에 적합한 예시적인 보존제는 비제한적으로, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 디아조디닐 우레아 및 이들의 조합물을 포함한다.

추가의 또 다른 구체예에서, 조성물은 증점제를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 증점제는 비제한적으로, 아크릴레이트 코-폴리머 (페물렌 (Pemulen)TM TR-1), 카르보머 호모폴리머 타입 C (카르보폴 (Carbopol) 980), 세피네오 (sepineo) P 600 및 이들의 조합물을 포함한다.

여전히 기타 구체예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 예시적인 항산화제는 비제한적으로, 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸히드록시아니솔 (BHA)을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 항산화제는 BHT이다.

또 다른 구체예에서, 조성물은 킬레이트제를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 킬레이트제는 비제한적으로, EDTA, 에데테이트 디소듐 등을 포함한다.

여전히 또 다른 구체예에서, 조성물은 유백제 예컨대, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트 또는 티타늄 디옥시드를 추가로 포함한다.

특정 구체예에서, 조성물은 하기 중 하나 이상을 추가로 포함한다: 에멀젼화제, 연화제, 보존제, 킬레이트제, 항산화제, 증점제, 습윤제, 수분제, 유백제, pH 조절제 및 이들의 조합물. 또 다른 구체예에서, 조성물은 하기 각각을 추가로 포함한다: 에멀젼화제, 연화제, 보존제, 킬레이트제, 항산화제, 증점제, 습윤제/수분제, 유백제, pH 조절제 및 이들의 조합물.

일부 구체예에서, 국소 플루니솔리드 조성물은 에멀젼, 겔, 크림, 오일, 스프레이, 연고, 페이스트 또는 로션이다. 일부 구체예에서, 조성물은 크림이다. 일부 구체예에서, 조성물은 마이크로에멀젼이다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 나노에멀젼이다.

일부 구체예에서, 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 표 1-17에 제시된 조성물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 표 12-17에 제시된 조성물로부터 선택된다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 피부 질환 (또는 피부 질병 또는 피부 병)을 치료하는 방법으로서, 대상체에 본원에 기재된 국소 플루니솔리드 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 국소 조성물은 피부 질환의 부위에 직접적으로 위치하게 된다. 또 다른 구체예에서, 국소 조성물은 플루니솔리드의 실질적인 전신 노출을 유도하지 않는다. 여전히 또 다른 구체예에서, 플루니솔리드는 실질적으로 가용화되며, 즉 플루니솔리드의 90% 초과가 가용화되며, 더욱 바람직하게는, 플루니솔리드의 93% 초과가 가용화되며, 더욱 바람직하게는, 플루니솔리드의 95% 초과가 가용화되며, 더욱 바람직하게는, 플루니솔리드의 97% 초과가 가용화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼 형태이며, 이는 특히 국소 조성물이 크림 형태인 경우 플루니솔리드를 가용화시키는 것을 돕는다. 여전히 기타 구체예에서, 국소 조성물은 에멀젼, 겔, 크림, 오일, 연고, 스프레이, 페이스트, 또는 로션이다. 바람직한 구체예에서, 국소 조성물은 크림이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 국소 조성물은 피부 또는 두피로 투여하기 위해 포뮬레이션된다.

일부 구체예에서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.35 중량%이다. 기타 구체예에서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 조성물의 약 0.25 중량%이다. 또 다른 구체예에서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 조성물의 약 0.1 중량%이다.

일부 구체예에서, 피부 질환은 비제한적으로, 지루성 또는 아토피 피부염, 국한성 신경피부염, 항문성기 가려움, 건선, 습진, 후기 알레르기 접촉 피부염, 건조증의 염증 상, 여드름, 상처, 화상, 흡연/니코틴-유도 손상, 태양-유도된 손상 및 조로는 물론, 염증을 통해 조직에 손상을 초래하는 기타 질병/병을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 피부 질환은 피부병, 소양증, 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증, 아토피 피부염, 피부 염증, 또는 이의 조합을 포함한다. 기타 바람직한 구체예에서, 피부 질환은 건선, 아토피 피부염 또는 피부 염증이다.

하기를 포함하는 피부 질환 치료용 조성물이 본원에 제공된다: 치료학적 유효량의 플루니솔리드 또는 이의 염; 및 플루니솔리드 또는 이의 염을 피부 질환 부위에 전달하기 위한 수단. 일부 구체예에서, 피부 질환 부위에 플루니솔리드를 전달하기 위한 수단은 플루니솔리드를 가용화시키기 위한 가용화 수단을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 피부 질환 부위에 플루니솔리드를 전달하기 위한 수단은 하기 중 적어도 하나를 포함한다: 플루니솔리드를 가용화시키기 위한 가용화 수단, 화학적 안정성을 보장하기 위한 보존 수단, 수중유 또는 유중수 에멀젼을 생성하기 위한 유질 (오일) 수단, 에멀젼을 유지하기 위한 에멀젼화 수단, 점도를 증가시키기 위한 증점 수단, 구체예의 물리적 특성을 확립하기 위한 연화 수단, 금속 이온에 의한 분해에 대해 보호하기 위한 킬레이팅 수단, 공기로의 노출에 의한 분해에 대해 보호하기 위한 항산화 수단, 또는 미생물 오염에 대해 보호하기 위한 항미생물 수단.

또한, 대상체의 피부 상에서 피부 질환을 치료하기 위한 시스템으로서, 피부 질환 부위에 치료학적 유효량의 플루니솔리드를 국소적으로 전달하기 위한 수단을 포함하는 시스템이 본원에 제공된다. 다양한 구체예에서, 전달 수단은 하기 중 적어도 하나를 포함하는 에멀젼, 겔, 크림, 포말, 오일, 연고, 페이스트, 스프레이 또는 로션이다: 플루니솔리드를 가용화시키기 위한 가용화 수단, 플루니솔리드가 피부를 침투하게 하기 위한 침투 수단, 화학적 안정성을 보장하기 위한 보존 수단, 수중유 또는 유중수 에멀젼을 생성시키기 위한 유질 (오일) 수단, 에멀젼을 유지하기 위한 에멀젼화 수단, 구체예의 물리적 특성을 확립하기 위한 증점 또는 계면활성제 수단, 금속 이온에 의한 분해에 대해 보호하기 위한 킬레이팅 수단, 공기로의 노출에 의한 분해에 대해 보호하기 위한 항산화 수단, 또는 미생물 오염에 대해 보호하기 위한 항미생물 수단.

대상체의 피부 상에서 피부 질환을 치료하기 위한 시스템으로서, 치료학적 유효량의 플루니솔리드 또는 이의 염을 피부 질환의 부위로 국소 전달하기 위한 수단을 포함하는 시스템이 본원에 추가로 제공된다. 일 구체예에서, 전달 수단은 에멀젼, 겔, 크림, 오일, 스프레이, 연고, 페이스트, 또는 로션이다.

이러한 및 기타 특징, 양태 및 구체예가 하기 "발명의 상세한 설명" 섹션은 물론 그 뒤를 따르는 실시예 1-17 및 청구범위에서 설명된다.

발명의 상세한 설명

활성 약제 성분 (API)으로서 플루니솔리드를 함유하는 국소 약제 제형이 기술된다. 플루니솔리드 제형은 적어도 부분적으로 염증을 특징으로 하는 피부 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 국소 플루니솔리드 조성물이 기타 플루니솔리드 조성물에 비해 많은 이점을 가짐을 놀랍게도 발견하였다. 예를 들어, 본 발명의 국소 플루니솔리드 조성물은 가용화된 형태의 플루니솔리드를 함유한다. 바람직하게는, 플루니솔리드의 90% 초과, 93% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과가 가용화된 형태이다. 또한, 본 발명의 국소 플루니솔리드 조성물은 플루니솔리드로의 전신 노출을 매우 낮게 유도하거나 전혀 유도하지 않는다. 게다가, 본 발명의 국소 플루니솔리드 조성물은 저장시 매우 안정적이다. 바람직하게는, 저장 시 본 발명의 국소 조성물에서 플루니솔리드의 양이 거의 또는 전혀 변화되지 않는다.

이와 같이, 본 발명은 국소 플루니솔리드 조성물, 및 피부 질환의 치료가 필요한 대상체에 치료학적 유효량의 플루니솔리드 또는 이의 염, 및 가용화제를 포함하는 국소 조성물을 투여하여 대상체의 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 방법 및 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 피부 질병 및 피부 질환의 비제한적 예로는 건선, 피부염, 여드름, 습진, 상처, 화상, 흡연/니코틴-유도 손상, 태양-유도된 손상 및 조로는 물론, 염증을 통해 조직에 대해 손상을 초래하는 기타 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

예시적 정의

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "국소 도포"는 점막 도포를 제외하는 외부 신체 표면 예컨대, 피부 및 모발로의 도포를 지칭한다. 예시적인 국소 투여 형태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에멀젼, 리니먼트, 향유 (balm), 포말, 겔, 크림, 수용액, 오일, 스프레이, 연고, 페이스트, 샴푸 및 컨디셔너, 로션, 또는 현탁액.

용어 "치료" 또는 "치료하는" 및 본원에 사용된 바와 같은 기타 문법적 동의어는 질병 또는 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 약화시키거나 개선시키고, 추가적인 증상을 예방하거나, 증상의 근본적인 대사 원인을 개선하거나 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나 (예를 들어, 질병 또는 질환의 발달을 저지하거나), 질병 또는 질환을 완화하거나, 질병 또는 질환의 퇴행을 초래하거나, 질병 또는 질환에 의해 초래된 상태를 완화하거나, 질병 또는 질환의 증상을 중단시키는 것을 포함하며, 본원에 기재된 플루니솔리드 조성물의 예방적 사용을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 치료될 피부 질환의 증상 중 하나 이상을 일정 정도로 완화시킬 투여될 플루니솔리드의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 사인, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 요망되는 변화일 수 있다. 적절한 "치료학적 유효량"은 개체마다 상이할 수 있으며, 당해 분야에 공지된 기법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은 부형제가 독물학적, 제조 및 평가의 요구되는 기준을 충족시킴을 의미한다.

용어 "선택적으로"는 후속하여 기술된 구성요소가 존재할 수 있거나 없어서, 이러한 기술은 구성요소가 존재하는 예 및 구성요소가 존재하지 않는 예를 포함함을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 "국소 전달"은 피부의 표면 또는 피부 내에 약물의 약물학적 또는 기타 효과를 발휘하게 할 의도로 일반적 질병의 피부 징후 (예를 들어, 건선) 또는 피부 질환 (예를 들어, 여드름)을 직접적으로 치료하기 위해 피부로의 약물 함유 제형 도포를 지칭한다. 국소 전달은 다양한 약제학적 투여 형태 예컨대, 연고, 크림, 패취, 겔, 국소 스프레이 및 로션을 포함한다.

본 명세서에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 또는 본 기재 내용의 견지에서 당업자에게 이해될 바와 같이 단수가 단지 기능적 구체예가 아닌 경,우 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수는 하나 초과를 의미할 수 있으며, "일 구체예"는 설명이 다수 구체예에 적용됨을 의미할 수 있다. 추가적으로, 본 기재 내용에서, "또는"은 (용어 "및/또는"으로 나타낸 바와 같이) "또는"의 포괄적 및 배타적 의미 둘 모두를 나타내며, 배타적인 것으로 명백히 나타내지 않는 한 "또는"의 배타적 의미를 단독으로 내포하지 않는다. 따라서, 목록은 목록의 항목의 모든 가능한 조합을 포함하며 또한, 각 항복을 서로 배타적으로 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 용어의 의미는 특정 기재내용을 숙지하는 경우 당업자에게 자명해질 것이다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서는 용어 "포함한다", "구성된다" 또는 "본질적으로 구성된다" 중 하나를 단순히 사용할 수 있지만, 이는 달리 명시하지 않는 한 또는 그 용어가 청구범위에 사용되지 않는 한 (이 경우, 본 용어는 청구범위 해석하의 이들의 일반적으로 허용되는 의미를 가질 것임) 모든 3가지의 가능성을 기술하는 단순한 약기이다. 따라서, 본 용어가 상기 사용되는 경우, 이들은 달리 명확하게 지적되지 않는 한 세 가지 모든 가능성을 표시한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "대략", "약" 및 "실질적으로"는 요망되는 기능을 여전히 수행하거나 요망되는 결과를 여전히 달성하는 언급된 양에 근접한 양을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "대략", "약" 및 "실질적으로"는 언급된 양의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만에 속하는 양을 나타낼 수 있다.

본원에 언급된 모든 중량 백분율은 달리 언급되지 않는 한 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.

예시적인 국소 플루니솔리드 조성물

본 발명에 유용한 국소 플루니솔리드 조성물의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 플루니솔리드 이외에, 본원에 기술된 조성물은 국소 약제 또는 화장 포뮬레이션에 유용할 당해 분야에 공지된 추가적인 구성요소를 함유할 수 있다. 이들 추가적인 구성요소의 비제한적 예는 용매, 가용화제, 침투제, 에멀젼화제, 증점제, 오일, 연화제, 계면활성제, 킬레이트제, 항산화제, 보존제, 착색제, 및 퍼퓸을 포함한다.

플루니솔리드

본원에 기술된 본 발명에 유용한 조성물에서, 플루니솔리드 또는 이의 염은 가용화된 형태 및/또는 결정질 형태를 포함하나 이에 제한되지 않은 피부 흡수에 적합한 약제학적으로 접근가능한 형태로 존재한다.

일부 구체예에서, 피부 흡수를 위한 약제학적으로 접근가능한 형태의 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양은 높다. 예를 들어, 국소 조성물 중에 존재하는 플루니솔리드의 적어도 약: 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 피부 흡수를 위한 약제학적으로 접근가능한 형태이다.

일부 구체예에서, 조성물에 존재하는 플루니솔리드는 실질적으로 가용화되며 즉, 모두 가용화되거나 약 5% 미만이 가용화되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물에 존재하는 플루니솔리드는 실질적으로 가용화되며 즉, 모두가 가용화되거나 약 3% 미만이 가용화되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물에 존재하는 플루니솔리드는 실질적으로 가용화되며 즉, 모두가 가용화되거나 약 1% 미만이 가용화되지 않는다. 따라서, 본 발명의 조성물에서 예를 들어, 국소 조성물에 존재하는 적어도 약: 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 가용화되며 즉, 가용화된 형태이다.

일부 구체예에서, 가용화된 플루니솔리드는 에멀젼 형태이다. 일부 구체예에서, 가용화된 플루니솔리드는 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼 형태이다.

당업자에게 의해 자명한 바와 같이, 조성물 중의 플루니솔리드의 전체 양은 변화될 수 있다. 예를 들어, 조성물 중의 플루니솔리드의 전체 양은 약 0.001% 내지 약 5%일 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물 중 플루니솔리드의 양은 약 0.0025% 내지 약 0.05%이다. 일부 구체예에서, 플루니솔리드의 양은 약 0.01% 내지 약 0.25%이다. 일부 구체예에서, 플루니솔리드의 양은 약 0.25%, 또는 그 미만이다. 양태에서, 조성물 중의 플루니솔리드의 양은 약 0.1%이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중의 플루니솔리드의 양은 약 0.05% 내지 0.25%이다. 구체예에 따르면, 조성물 중의 플루니솔리드의 양은 약: 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들 값 중 임의의 2개의 값 사이의 임의의 범위이다. 일부 구체예에서, 조성물 중의 플루니솔리드의 양은 약: 0.5%, 0.45%, 0.4%, 0.35%, 0.3%, 0.25%, 0.2%, 0.15%, 0.1% 또는 0.05% 미만이다.

바람직한 구체예에서, 플루니솔리드는 치료학적 유효량 즉, 대상체의 피부 질환의 부위에 전달되는 경우, 조성물이 의도된 치료학적 작용을 행사하게 하는 양의 플루니솔리드로 본원에 기술된 조성물 및 방법에 일반적으로 존재한다. 일부 바람직한 구체예에서, 플루니솔리드는 조성물의 전체 중량의 약 0.01% 내지 약 0.35%, 및 더욱 바람직하게는, 조성물의 전체 중량의 약 0.05% 내지 약 0.25%를 구성한다. 일 양태에서, 조성물 중 플루니솔리드의 양은 약 0.1% 또는 약 0.25%이다.

구체예에 따르면, 조성물은 적어도 약 99:1, 98:2 또는 97:3의 가용화된 형태의 플루니솔리드 및 결정질 형태의 플루니솔리드의 중량 비를 갖는다. 구체예에 따르면, 조성물은 적어도 약 96:4, 95:5, 94:6, 93:7, 92:8 또는 91:9의 가용화된 형태의 플루니솔리드 및 결정질 형태의 플루니솔리드의 중량 비를 갖는다. 구체예에 따르면, 조성물은 적어도 약 90:10 내지 80:20의 가용화된 형태의 플루니솔리드 및 결정질 형태의 플루니솔리드의 중량 비를 갖는다. 여전히 다른 구체예에 따르면, 조성물은 적어도 약 80:20 내지 50:50의 가용화된 형태의 플루니솔리드 및 결정질 형태의 플루니솔리드의 중량 비를 갖는다. 다른 양태에서, 조성물은 50:50 미만의 가용화된 형태의 플루니솔리드 및 결정질 형태의 플루니솔리드의 중량 비를 갖는다.

일부 구체에에서 선택된 제형에 따라, 조성물은 약: 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 또는 2%; 또는 1% 미만의 결정 형태의 플루니솔리드의 양을 갖는다. 구체예에 따르면, 조성물은 50% 초과 및 90% 만큼 높은 결정 형태의 플루니솔리드의 양을 갖는다.

기타 구체예에 따르면, 상위-가용화 범위를 갖는 가용화된 형태의 플루니솔리드의 양은 적어도 약 97%-99%이다. 기타 구체예에 따르면, 중위-가용화 범위의 가용화된 형태의 플루니솔리드의 양은 적어도 약 94%-96%이다. 기타 구체예에 따르면, 하위-가용화 범위의 가용화된 형태의 플루니솔리드의 양은 적어도 약 90%-93%이다. 본 발명은 상위-가용화 범위, 중위-가용화 범위 및 하위-가용화 범위의 국소 플루니솔리드 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 국소 플루니솔리드 조성물은 상위-가용화 범위이다.

예시적인 국소 투여 형태

본원에 기재된 플루니솔리드 조성물은 약물의 국소 적용에 적합한 임의의 형태이다. 국소 투여 형태의 비제한적 예는 에멀젼, 리니먼트, 향유, 포말, 겔, 크림, 수용액, 오일, 스프레이, 연고, 페이스트, 샴푸 및 컨디셔너, 로션, 현탁액 및 임의의 이들의 조합을 포함한다. 따라서, 피부 질환 부위에 플루니솔리드를 국소적으로 전달하기 위한 수단은 비제한적으로, 에멀젼, 리니먼트, 향유, 포말, 겔, 크림, 수용액, 오일, 스프레이, 연고, 페이스트, 샴푸 및 컨디셔너, 로션, 또는 현탁액 형태의 조성물을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 국소 크림 투여 형태, 국소 연고 투여 형태 및 국소 겔 투여 형태이다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 크림은 피부를 연화시키는 기능을 하는 반고체 유중수 (W/O) 또는 수중유 (O/W) 에멀젼이다. 크림은 용이하게 스프레딩되며, 비유지성이며, 밝으며, 피부에 냉각 효과를 가지며, 물로 세척하기 용이하며, 옷을 염색시키지 않는다. 크림은 에멀젼이 헤어에 의해 덮인 신체 일부 예컨대, 두피, 다리, 팔, 가슴 등에 도포되는 경우 특히 유리하다. 피부에 도포되는 제조물에 대한 O/W 또는 W/O 에멀젼의 선택은 여러 인자에 의존적이다. 피부에 자극이 되는 의약이 내상 (internal phase)으로 존재하는 소입자로서 피부에 도포된다면 더욱 우수하게 용인된다. 외상 (external phase)은 이들이 피부와 직접적으로 접촉하고 피부를 자극하게 한다. 따라서, 오일 중에 더욱 용이하게 용해되는 의약은 O/W 에멀젼으로서 피부에 도포되며, 여기서 오일이 내상이며, 반면 물에 용해되는 의약은 W/O 에멀젼으로서 도포되며, 여기서 물이 내상이다. W/O 크림 에멀젼은 비파괴 피부 상에 스프레딩될 수 있다. 이들은 O/W 에멀젼보다 더욱 균일하게 스프레딩되는데, 피부 상의 천연 오일이 에멀젼의 오일 외상과 용이하게 혼합되기 때문이다.

또한, 당업자가 이해하는 바와 같이, 로션은 외부 도포로 의도된 현탁액이다. 이들은 미세하게 분말화된 의약을 함유하며, 이들은 피부를 냉각시키고 부드럽게 하고 건조시키고 보호한다. 로션은 러빙 (rubbing) 없이 일반적으로 도포되며, 유지 또는 오일 느낌을 남기지 않으면서 큰 영역의 피부에 용이하게 작용한다.

겔은 적어도 2개의 구성요소로 구성된 치수 안정적이며, 용이하게 변형가능한 액체 및 선택적으로 가스-풍부의 분산된 시스템이다. 겔은 겔에 현탁된 입자 크기가 더 작다는 것을 제외하고는 마그마 및 밀크와 유사하다.

연고는 피부 또는 점막으로 도포시키고자 하는 반고체 의약 투여 형태이다. 이들은 윤활시키고 연화시키기 위해 또는 약물 전달을 위한 베이스 (약물을 함유하는 비히클)로서 사용된다. 일부 의약은 다른 것에 비해 일부 유형의 연고 베이스로 전달되는 경우 더욱 안정적이거나 피부에 의해 더욱 용이하게 흡수될 수 있다.

또한, 본 기재내용의 문맥에서, 플루니솔리드의 신규한 국소 조성물은 예를 들어, 겔, 크림, 연고, 에멀젼, 현탁액, 용액, 드롭 (drop), 로션, 페인트, 페서리 (pessary), 더치 (douche), 좌약, 트로치, 스프레이, 스폰지, 필름, 패치 또는 포말 형태일 수 있다. 플루니솔리드의 국소 조성물은 대상체의 환부 영역으로 국소 도포하기 위한 것이다. 바람직하게는, 안정한 국소 조성물은 크림, 겔 또는 연고 형태이다.

예시적인 약제학적으로 허용되는 부형제

본원에 기재된 플루니솔리드 조성물은 국소 약제 또는 화장 포뮬레이션에 유용한 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 추가적인 구성요소를 함유할 수 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 부형제의 비제한적 예는 가용화제, 에멀젼화제, 연화제, 완충제, 보존제, 증점제, 수분제, 안정화제, 소포제, 알칼리화제/중화제 및 비히클을 포함한다. 하나의 부형제가 하나 초과의 기능을 수행할 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 본 기재 내용의 국소 플루니솔리드 조성물은 당업자에게 널리 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.

예시적인 용매/공-용매 & 에멀젼화제

본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 가용화제 또는 플루니솔리드를 가용화시키기 위한 용매를 포함한다. 본원에 기재된 국소 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 가용화제/용매는 비제한적으로, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 물, 헥실렌 글리콜, 폴리소르베이트 60, 폴리글리세릴-3-올레에이트, 소르비톨 용액, 백색 와셀린, 잔탄 검, 세토마크로골 1000, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 시클로메티콘, 디메티코놀, 디메티콘 코폴리올, 히드록시옥타코사닐 히드록시 스테아레이트, 메톡시 PEG-22/도데실글리콜 코폴리머, 카르보머 940, 도쿠세이트 소듐, 트롤아민 NF, 카르보머 934P, 폴록사머 407, 트리올레인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 벤질 알콜, 세토스테아릴 알콜, 디메틸 이소소르비드, 디메틸 설폭시드, PEG-7 메틸 에테르, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소스테아르산을 포함한다. 용매/가용화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 3% w/w 내지 약 75% w/w의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

바람직한 구체예에서, 조성물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 가용화제(들)/용매를 포함한다: 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜 7 메틸 에테르, 디메틸 설폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 물 및 이들의 조합물.

바람직한 구체예에서, 조성물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 가용화제(들)/용매를 포함한다: 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 이소프로필 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 폴리에틸렌 글리콜 7 메틸 에테르, 이소프로필 이소스테아레이트와 이소프로필 팔미테이트의 혼합물 및 이소프로필 미리스테이트와 벤질 알콜의 혼합물. 일부 구체예에서, 가용화제는 벤질 알콜이다.

에멀젼화제는 에멀젼에서 2개의 상의 표면 장력을 감소시켜, 개별 상의 합체를 방지한다. 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 에멀젼화제(들)를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에멀젼화제, 즉, 본원에 기재된 국소 조성물에 사용하기에 적합한 에멀젼화제는 비제한적으로, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레스-12, 에물긴 B-1 (Henkel), 세테아레스-20, 에물긴 (Eumulgin) B-2 (Henkel), 세테아레스-30, 라네테 (Lanette) O (Henkel), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 카프릴로카프로일 폴리옥시-8 글리세리드 (Labrasol), 쿠티나 (Cutina) GMS (Henkel), PEG-100 스테아레이트, 메틸 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트, 아르라셀 (Arlacel) 165, PEG-100 스테아레이트, 스테아레스-2, 스테아레스-20, 스테아레스-21, 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20 (Tween 20), 폴리소르베이트 40 (Tween 40), 폴리소르베이트 60 (Tween 60), 폴리소르베이트 80 (Tween 80), 라우라미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 알기네이트, 카라게난, 글루케이트 (Glucate) DO, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 페물렌 (Pemulen) TR 1, 페물렌 TR 2, 카르보머 1342, 카르보머 980, 카르보머 1382, 카르보머 1342, 카르보머 934, 백랍, 카르보머 934P, 카르보머 940, 카르보머 941, 카르보머 974P, 카르보머 980, 및 디이소프로판올아민, PEG 7 메틸 에테르, 카르보머 981, 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일, 레시틴, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/PEG 100 스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, PPG 15 스테아릴 에테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 에멀젼화제(들)는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05% w/w 내지 약 25% w/w의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

바람직한 구체예에서, 조성물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 에멀젼화제(들)를 포함한다: 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일, 레시틴, 스테아레스 2, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/PEG 100 스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 스테아레스-21, 카프릴로카프로일 폴리옥시-8 글리세리드, 폴리소르베이트 60, PPG 15 스테아릴 에테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트 및 이들의 혼합물.

일부 구체예에서, 에멀젼화제는 또한 경화제이다. 에멀젼화제/경화제의 비제한적 예는 비제한적으로, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 백랍 (세틸 에스테르 왁스), 백색 와셀린 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 에멀젼화제/경화제 이외에, 본원에 기재된 조성물은 또한, 하나 이상의 용매/가용화제 및 경화제가 또한 아닌 하나 이상의 에멀젼화제를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 에멀젼 안정화제는 비제한적으로, 글리세릴 모노스테아레이트 (스테아르산 함유 또는 비함유), 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 또는 이들의 혼합물 및 세토마크로골 1000을 포함한다. 에멀젼 안정화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 % w/w 내지 약 15 % w/w의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

일부 구체예에서, 조성물은 에멀젼이며, 에멀젼의 액적 직경은 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 구체예에서, 조성물은 유중수 에멀젼이며, 지유성 베이스; 45 중량% 미만의 물; 및 약 8 또는 그 미만의 친수성-친유성 밸런스를 갖는 계면활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 수중유 에멀젼이며, 지유성 베이스, 45 중량% 초과의 물, 및 약 9 또는 그 초과의 친수성-친유성 밸런스를 갖는 계면활성제를 포함한다.

예시적인 연화제

일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 연화제(들)를 포함한다. 본 발명의 국소 조성물에 사용하기 적합한 연화제의 비제한적 예는 미네랄 오일, 라놀린 알콜, 옥틸도데카놀, 올레일 알콜, 이소스테르산, 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 중쇄 트리글리세리드, 올리브 오일, 대두 오일, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 코코일 카프릴로카르프레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 연화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 % w/w 내지 약 45 % w/w의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

일부 구체예에서, 조성물은 크림이며, 크림 중의 연화제의 총 양은 약 5% 내지 30%, 또는 약 5% 내지 10%이다.

예시적인 보존제 & 킬레이트제

보존제는 미생물 성장을 방지하거나 느리게 하며, 전형적으로 하기와 같은 4개 주요 화합물 타입 중 하나에 속한다: 산, 알콜, 4차 암모늄 화합물 또는 유기 수은 화합물. 킬레이트제는 금속 이온을 결합시킬 능력을 가지며, 자동-산화, 금속 이온에 의해 빈번하게 촉매작용되는 현상을 방지하며, 동시에 미생물 성장에 필수적인 철 및 구리 이온에 결합함으로써 보존제의 활성을 향상시킨다.

일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 보존제(들)를 포함한다. 보존제의 비제한적 예는 클로로-m-크레솔, 시트르산, 이미드우레아, 디소듐 에데테이트, 에톡실화된 알콜, 글리세린, 1,2,6-헥산트리올, 파라벤, 포타슘 소르베이트, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 소듐 바이설파이트, 소듐 시트레이트, 소듐 메타바이설파이트, 소르브산, 타닌산, 아연 스테아레이트, 부틸화된 히드록시톨루엔, 벤조산, 살리실산, 디클로로벤질 알콜, 포름알데히드, 알파-토코페롤, 소듐 아스코르베이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트 페놀, m-크레솔, 비스페놀, 세트리미드, 이미드우레아, 벤즈알코늄 클로라이드, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 클로로부탄올, 클로르헥시딘, 도우셀 (Dowcell) 200 (Dow Chemical Co), 글리단트 (Glydant) (디메틸올-25,5-디메틸히단토인, Lonza, Inc), 게르말 (Germal) 115 (이미다졸리딜우레아, Sutton Laboratories), 게르말 II (디아졸리디닐우레아, Sutton Laboratories), 소듐 히드록시메틸글리시네이트, 부잔 (Buzan) 1504 (디메트히드록시메틸 피라졸, Buckman Labs), 페녹시에탄올, 클로로크레솔, 벤조일 퍼옥시드, 메틸클로로이소티아졸린, 메틸이소티아졸린, 벤질 알콜 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 보존제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 % w/w 내지 약 5.0 % w/w의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

바람직한 구체예에서, 조성물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 보존제(들)를 포함한다: 메틸파라벤, 프로필파라벤, 디아조디닐 우레아, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논 및 이들의 혼합물. 이들 조성물에 유용한 보존제의 적절한 양은 당업자에 의해 공지되거나 용이하게 획득가능하거나 당업자에 의해 결정될 수 있다.

일부 구체예에서, 킬레이트제가 조성물에 포함된다. 킬레이트제의 비제한적 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 에틸렌디아민, 포르핀, 헴, 니트릴로트리아세트산, 및 시트르산을 포함한다. 이러한 조성물에 유용한 킬레이트제의 적절한 양은 당업자에 의해 공지되어 있거나 용이하게 획득가능하다.

일부 구체예에서, 조성물은 EDTA, 시트르산 및 이들의 조합물로부터 선택된 하나 이상의 킬레이트제(들)를 포함한다.

예시적인 증점제

증점제는 천연, 반-합성 또는 합성일 수 있으며, 조성물의 점도를 증가시키는데 사용된다. 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 증점제(들) 또는 증점화제(들)를 포함한다.

본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 증점제는 비제한적으로, 소듐 알기네이트, 잔탄 검, 카라게난, 아카시아, 아가, 검 트래거캔트, 카르복시폴리메틸렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 셀룰로스 폴리머, 카르보머 및 이들의 혼합물을 포함한다. 증점제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05% w/w 내지 약 15 % w/w의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

바람직한 구체예에서, 조성물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 증점제(들)를 포함한다: 아크릴레이트 코-폴리머 (페물렌TM TR-1), 카르보머 호모폴리머 타입 C (카르보폴 980), 세피네오 P 600 및 이들의 혼합물.

일부 구체예에서, 조성물은 크림이며, 증점제의 총 양은 약 30% 이하이다. 일부 구체예에서, 증점제의 양은 약 3% 내지 12%이다.

예시적인 안정화제/항산화제

안정화제는 다양한 조건하에 안정한 포뮬레이션을 유지하는데 이용된다. 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 안정화제를 포함한다. 안정화제의 비제한적 예는 항산화제 예컨대, 토코페롤 및 부틸화된 히드록실 톨루엔, 또는 환원제 예컨대, 아스코르브산을 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 BHA 및 BHT로부터 선택된 항산화제를 포함한다.

이들 조성물에 유용한 항산화제의 적절한 양은 당업자에 의해 공지되거나 용이하게 획득가능하다.

수분제 /피부 컨디셔너/습윤제

일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 수분제(들), 스킨 컨디셔너(들) 또는 습윤제(들)를 포함한다.

본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 수분제는 비제한적으로, 디메티콘 360, 디메티콘 350 및 시클로메티콘을 포함하는 디메티콘을 포함한다. 수분제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 % w/w 내지 약 15 % w/w의 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 피부 컨디셔너 또는 습윤제는 비제한적으로, 알콕실화된 메틸 글루코스 유도체, 글리세린 및 이소프로필 이소스테아레이트를 포함한다. 피부 컨디셔너 또는 습윤제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 % w/w 내지 약 40 % w/w 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

겔화제

일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 겔이며, 따라서 이는 하나 이상의 겔화제(들)를 포함한다. 본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 겔화제는 비제한적으로, 합성 거대분자 (예를 들어, 카르보머, 폴리비닐 알콜 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머), 검 예컨대, 트래거캔트, 소듐 알기네이트, 겔라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스를 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산제 예컨대, 알콜 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 겔화제가 분쇄, 기계적 혼합 또는 교반, 또는 이들의 조합에 의해 분산될 수 있다. 겔화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 % w/w 내지 약 15 % w/w 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

소포제

일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 하나 이상의 소포제(들)를 포함한다. 본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 소포제는 비제한적으로, 시메티콘, 디메티콘, 에탄올 및 에테르를 포함한다. 소포제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 % w/w 내지 약 5 % w/w 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

예시적인 완충제

본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 완충제는 비제한적으로, 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트, 알루미늄 히드록시드, 마그네슘 히드록시드, 알칼리 메탈 히드록시드 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 완충제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05% w/w 내지 약 5 % w/w 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

예시적인 산

본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 산은 비제한적으로, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 염산, 황산, 질산, 옥살산, 말론산, 타르타르산, 말산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 글루콘산, 글리신, 락트산, 시트르산 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 산은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05% w/w 내지 약 5 % w/w 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

예시적인 알칼리화제/중화제

본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 알칼리화제/중화제는 비제한적으로, 트리이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 이소프로판올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 알칼리화제/중화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 % w/w 내지 약 15 % w/w 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

예시적인 비히클

본 발명의 국소 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 비제한적으로, 물, 알콜 용매, 히드로알콜 용매, 글리콜 기반 용매, 천연 오일, 합성 오일, 중쇄 트리글리세리드 및 백색 와셀린을 포함한다. 비히클은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 % w/w 내지 약 95 % w/w 양으로 조성물에 혼입될 수 있다. 요망되는 양은 의도된 용도 및 요망되는 포뮬레이션 특징에 좌우될 것이다.

바람직한 구체예에서, 조성물은 비히클로서 물을 포함하며, 물은 100이 되게 하는 양 즉, 100%의 포뮬레이션이 되게 하기에 충분한 양으로 존재한다.

유백제

일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 추가로 유백제를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유백제의 예는 비제한적으로, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트 및 티타늄 디옥시드를 포함한다. 존재하는 경우, 유백제는 약 0.5% w/w 내지 약 10% w/w의 양으로 조성물 내로 혼입될 수 있다.

안정성

본원에 기재된 조성물의 pH 값은 변화될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 pH 값은 약: 4, 5, 6, 7, 또는 8일 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물의 pH 값은 약 5 내지 7이다. 시트르산, 소듐 시트레이트, 소듐 히드록시드 및 트리에탄올아민은 예를 들어, 구체예에 따라 pH를 조절하는데 사용될 수 있다.

본원에 기재된 조성물의 안정성은 특정 온도 및 상대 습도 (RH) 조건하에 조성물의 저장 기간에 대해 플루니솔리드의 양 또는 플루니솔리드-관련 불순물의 양에 있어서 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 특정 온도 및 상대 습도 (RH) 하에 지정된 기간 동안 저장 후 또는 특정 횟수의 냉동-해동 사이클 후 물리적으로 또는 화학적으로 안정하다. 일부 구체예에서, 조성물은 플루니솔리드의 양 변화가 특정 온도 및 상대 습도 하에 지정된 기간 동안 10% 이하인 경우 안정한 것으로 간주된다. 지정된 기간은 약 3 내지 12 개월일 수 있다. 구체예에 따르면, 지정된 기간은 1년 초과 예를 들어, 15, 18, 21, 또는 24 개월일 수 있다. 2년 초과의 지정 기간이 마찬가지로 포함된다.

일부 구체예에서, 조성물 중 플루니솔리드의 양 변화는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월의 저장 기간 후 약 10% 이하이다. 일부 구체예에서, 조성물 ㅈ중 플루니솔리드의 양 변화는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 2년 저장 후 약 10% 이하이다. 일부 구체예에서, 조성물 중 플루니솔리드의 양 변화는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 저장 후 및 25℃ and 60% 상대 습도에서 2년 저장 후 10% 이하이다. 일부 구체예에서, 조성물 중 플루니솔리드의 양 변화는 1, 2, 또는 3 냉동-해동 사이클 후 약 10% 이하이다. 일부 구체예에서, 냉동-해동 사이클은 약 -10℃ 내지 약 -20℃에서 3 내지 4일간의 저장 및 약 40℃에서 3 내지 4일간의 저장을 포함한다.

피부 질환의 예시적 치료 방법

본원에 기술된 조성물을 사용하여 피부 질환의 치료가 필요한 대상체의 피부에서 피부 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 본 방법은 피부 질환으로부터 고통받는 대상체에 유효량의 플루니솔리드 함유 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 당업자는 발생할 수 있는 부작용 예컨대, 독성 또는 피부 자극을 방지하거나 감소시키기에 적절한 양의 플루니솔리드를 결정하여 사용할 수 있다.

예시적인 피부 질환

본원에 기술된 본 발명에 의해 치료가능한 피부 질환의 비제한적 예는 피부병, 소양증, 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증, 아토피 피부염, 여드름, 습진, 상처, 화상, 흡연/니코틴-유도 손상, 태양-유도된 손상 및 조로 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본원에 기술된 본 발명에 의해 치료가능한 기타 피부 질환은 염증은 물론, 염증을 통한 피부에 대한 손상을 초래하는 기타 상태를 포함한다. 일부 기타 특정 구체예에서, 피부 질환은 건선이다. 일부 기타 특정 구체예에서, 피부 질환은 경증 또는 중증 피부병이다. 여전히 기타 특정 구체예에서, 피부 질환은 피부 염증이다.

일부 구체예에서, 피부 질환은 건선이다. 건선은 피부 및 관절에 영향을 끼치는 일반적으로, 적색 인설의 건선 반 (red, scaly psoriatic patch)이 피부에 나타나게 하는 T-세포 매개된 염증 질환이다. 건선에 의해 초래된 건선 플라크로 불리는 인선 반은 염증 및 과도 피부 생성 영역이다. 손톱 및 발톱이 빈번하게 걸린다. 건선은 가장 일반적인 자가면역 질환 중 하나인 것으로 간주된다. 일부 구체예에서, 건선은 만성 건선이다.

일부 구체예에서, 피부 질환은 아토피 피부염이다. 아토피 피부염은 피부의 레아진 (IgE) 관련된 만성 질환이다. 아토피 피부염을 갖는 인간에서, 피부는 건조하며, 쉽게 자극을 받으며, 알레르기 반응의 즉시형 과민증 유형을 겪으며, 전형적으로 인설이며, 종종 두꺼워지며, 보통 적색이며, 빈번하게 감염되고, 때때로 삼출성이며, 가렵다. 일부 구체예에서, 아토피 피부염은 경증 또는 중증 아토피 피부염이다.

조성물의 적용 방법은 의도된 용도에 따라 변화될 수 있다. 조성물은 비제한적으로, 얼굴, 목, 팔(들), 다리(들), 손(들), 가슴 또는 두피를 포함하는, 피부 질환에 의해 감염된 영역으로 국부적으로 도포될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 전체 신체에 도포될 수 있다.

일부 구체예에서, 임의의 표시를 위한 조성물 투여는 플루니솔리드의 실질적인 전신 노출을 초래하지 않으며 즉, 전신 노출은 예를 들어, 5% 아래로 낮다. 일부 구체예에서, 환자로의 투여된 후 전신 흡수되는 조성물 중의 플루니솔리드의 양의 넓은 범위는 약 0.01% 내지 50%이다. 일부 구체예에서, 조성물 중의 플루니솔리드의 약 50% 미만 예를 들어, 약 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 또는 1% 미만이 환자로의 투여 후 전신 흡수된다. 일부 구체예에서, 환자로의 투여 후 전신 흡수되는 조성물 중의 플루니솔리드의 양의 범위는 약 0.01% 내지 25%이다. 일부 구체예에서, 환자로의 투여 후 전신 흡수되는 조성물 중의 플루니솔리드의 양의 범위는 약 0.01% 내지 15%이다. 일부 구체예에서, 환자로의 투여 후 전신 흡수되는 조성물 중의 플루니솔리드의 양의 범위는 약 0.01% 내지 10%이다. 일부 구체예에서, 환자로의 투여 후 전신 흡수되는 조성물 중의 플루니솔리드의 양의 범위는 약 0.01% 내지 5%이다. 일부 구체예에서, 환자로의 투여 후 전신 흡수되는 조성물 중의 플루니솔리드의 양의 범위는 약 0.01% 내지 2%이다.

예시적인 처리 스케줄

본원에 기재된 플루니솔리드 조성물은 필요시에 또는 사전-설정 스케줄에 따라 피부에 도포될 수 있다. 조성물은 임의의 기타 화장 또는 약제 조성물(들)의 도포 전에 피부를 깨끗하게 하기 위해 직접 도포될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 기타 화장 또는 약제 조성물(들) 위로 도포될 수 있다. 매번 도포된 양, 도포 영역, 도포 기간 및 도포 빈도는 사용자의 특정 요구에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 수일 내지 수개월 또는 심지어 수년의 기간 동안 주 1회, 1일 1회 내지 1일 5회 범위의 빈도로 도포될 수 있다.

일부 구체예에서, 조성물은 피부 질환을 치료하기 위해 1 내지 12주의 기간 동안 주 3일 내지 7일 및 1일 1회, 2회 또는 3회의 투여로 도포된다. 일부 구체예에서, 약 0.1% 내지 0.25% 플루니솔리드를 함유하는 포뮬레이션이 선호된다.

특정 구체예가 상기 기술되어 있지만, 기술된 구체예는 단지 예시임이 이해될 것이다. 따라서, 본원에 기술된 시스템 및 방법은 기술된 구체예를 기초로 하여 제한되어서는 안된다. 그보다는, 본원에 기술된 조성물, 시스템 및 방법은 상기 설명과 함께 취해질 경우 하기의 청구범위 견지에서만 제한되어야 한다.

실시예

실시예 1: 국소 플루니솔리드 조성물

특정 구체예에 따르면, 피부 질환 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기를 포함할 수 있다:

표 1

제조 절차:

플루니솔리드를 45℃-50℃로 가열 또는 교반하에 벤질 알콜에 용해시켰다.

시트르산과 소듐 시트레이트를 정제수와 프로필렌 글리콜의 혼합물에 용해시키고 60℃-65℃로 가열하여 수성 상을 구성하였다.

오일 상 구성요소 즉, 세토스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트 및 백랍의 혼합물을 60℃-65℃에서 용융시키고 잘 혼합하였다. 약물 용액을 오일 상에 첨가하였다.

약물 용액을 함유하는 오일 상을 10 내지 15분 동안 균질화 하에 수성 상에 첨가하고 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 2: 국소 플루니솔리드 조성물

다른 특정 구체예에 따라, 피부 상의 피부 감염 또는 기타 피부 질환의 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기를 포함할 수 있다:

표 2

제조 절차:

오일상 구성요소 즉, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 1000, 이소프로필 미리스테이트 및 디메티콘 350의 혼합물을 60℃-65℃에서 용융시키고 잘 혼합하였다. 약물 용액을 오일 상에 첨가하였다.

약물 용액을 함유하는 오일 상을 20 내지 30분 동안 균질화하에 수성 상에 첨가하고 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 3: 국소 플루니솔리드 조성물

표 3

제조 절차:

플루니솔리드를 45℃-50℃로의 가열 또는 교반 하에 디메틸 이소소르비드 중에 용해시켰다.

카르보폴 980을 시트르산을 함유하는 프로필렌 글리콜과 정제수의 혼합물에 용해시키고 60℃-65℃로 가열하여 수성 상을 구성하였다.

오일상 구성요소 즉, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트의 혼합물을 60℃-65℃에서 용융시키고 잘 혼합하였다. 약물 용액을 오일 상에 첨가하였다.

약물 용액을 함유하는 오일 상을 20 내지 30분 동안의 균질화 하에 수성 상에 첨가하였다. 디이소프로판올아민을 나머지 양의 프로필렌 글리콜에 용해시키고 최종 에멀젼에 첨가하였다. 최종 포뮬레이션을 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 4: 국소 플루니솔리드 조성물

표 4

제조 절차:

플루니솔리드를 45℃-50℃로의 가열 또는 교반 하에 이소프로필 이소스테아레이트 및 이소프로필 팔미테이트에 용해시켰다.

디아졸리디닐 우레아를 정제수와 글리세린의 혼합물에 용해시키고 60℃-65℃로 가열하여 수성 상을 구성하였다.

오일 상 즉, 세틸 알콜과 스테아레스 21의 혼합물을 60℃-65℃에서 용융시키고 잘 혼합하였다. 약물 용액을 오일 상에 첨가하였다.

약물 용액을 함유하는 오일 상을 20 내지 30분 동안의 균질화 하에 수성 상에 첨가하고 최종 포뮬레이션을 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 5: 국소 플루니솔리드 조성물

표 5

제조 절차:

글리세린을 일부 정량의 정제수에 용해시켰다. 페물렌 TR-1을 나머지 정량의 정제수에 분산시키고 이어서 글리세린-물 혼합물에 첨가하여 잘 혼합하였다. 이러한 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하였다. 이는 수성 상을 구성한다.

세토스테아릴 알콜, 스테아레스 2, 세테아레스 20, 및 미네랄 오일 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하고 완전히 용융시켰다. 이는 오일 상을 구성한다.

오일 상을 수성 상에 첨가하고 20 내지 30분 동안 균질화시켰다. 이는 크림 베이스를 구성한다. 플루니솔리드는 첨가되는 경우, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르에 용해시키고 크림 베이스에 첨가하고, 10 내지 15분 동안 균질화시키고 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 6: 국소 플루니솔리드 조성물

표 6

제조 절차:

글리세린 및 메틸 파라벤을 일부 정량의 정제수에 용해시켰다. 페물렌 TR-1을 나머지 정량의 정제수에 분산시키고 이어서, 글리세린과 메틸 파라벤 혼합물에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이러한 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하였다. 이는 수성 상을 구성한다.

세토스테아릴 알콜, 스테아레스 2, 세테아레스 20, 미네랄 오일, 디메티콘 350 및 프로필 파라벤 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하고 완전히 용융시켰다. 이는 오일 상을 구성한다.

오일 상을 수성 상에 첨가하고 20 내지 30분 동안 균질화시켰다. 이는 크림 베이스를 구성한다. 플루니솔리드를 프로필렌 글리콜에 용해시키고 크림 베이스에 첨가하고 10 내지 15분 동안 균질화시켰다. 이어서 이를 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 7: 국소 플루니솔리드 조성물

표 7

제조 절차:

오일 상을 수성 상에 첨가하고 20 내지 30분 동안 균질화시켰다. 이는 크림 베이스를 구성한다. 플루니솔리드를 디메틸 이소소르비드에 용해시키고 크림 베이스에 첨가하고 10 내지 15분 동안 균질화시켰다. 이어서 이를 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 8: 국소 플루니솔리드 조성물

표 8

제조 절차:

글리세린 및 메틸 파라벤을 일부 정량의 정제수에 용해시켰다. 페물렌 TR-1을 나머지 정량의 정제수에 분산시키고 이어서 글리세린 및 메틸 파라벤 혼합물에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이러한 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하였다. 이는 수성 상을 구성한다.

오일 상을 수성 상에 첨가하고 20 내지 30분 동안 균질화시켰다. 이는 크림 베이스를 구성한다.

플루니솔리드를 디메틸 설폭시드에 용해시키고 크림 베이스에 첨가하고 10 내지 15분 동안 균질화시켰다. 이어서 이를 교반하에 실온으로 냉각하였다.

실시예 9: 국소 플루니솔리드 조성물

표 9

제조 절차:

플루니솔리드를 PEG 7 메틸 에테르에 용해시키고 크림 베이스에 첨가하고 10 내지 15분 동안 균질화시켰다. 이어서 이를 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 10; 국소 플루니솔리드 조성물

표 10

제조 절차:

글리세린을 일부 정량의 정제수에 용해시켰다. 페물렌 TR-1을 나머지 정량의 정제수에 분산시키고 이어서 글리세린-물 혼합물에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이러한 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하였다. 이는 수성 상을 구성한다.

세토스테아릴 알콜, 스테아레스 2, 세테아레스 20, 미네랄 오일, 디메티콘 350 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하고 완전히 용융시켰다. 이는 오일 상을 구성한다.

플루니솔리드를 벤질 알콜에 용해시키고, 크림 베이스에 첨가하고 10 내지 15분 동안 균질화시켰다. 이어서 이를 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.

실시예 11: 국소 플루니솔리드 조성물

표 11

제조 절차:

글리세린을 일부 정량의 정제수에 용해시켰다. 페물렌 TR-1을 나머지 정량의 정제수에 분산시키고 이어서 글리세린 및 물 혼합물에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이러한 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하였다. 이는 수성 상을 구성한다.

세토스테아릴 알콜, 스테아레스 2, 세테아레스 20 혼합물을 60℃ 내지 65℃로 가열하고 완전히 용융시켰다. 이는 오일 상을 구성한다.

플루니솔리드를 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 알콜 혼합물에 용해시키고 오일 상에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이는 약물을 갖는 오일 상을 구성한다.

약물을 갖는 오일 상을 수성 상에 첨가하고 20 내지 30분 동안 균질화시켰다. 이어서 이를 교반하에 실온으로 냉각하였다.

실시예 12: 국소 플루니솔리드 조성물

다른 특정 구체예에 따라, 피부 상의 피부 감염 또는 기타 피부 질환의 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 제시된 표 12에 제시된 것들을 포함할 수 있다:

표 12

표 12의 플루니솔리드 조성물에 대한 안정성 데이타

포뮬레이션 12C:

포뮬레이션 12D:

포뮬레이션 12E:

포뮬레이션 12F:

포뮬레이션 12G:

포뮬레이션 12H:

포뮬레이션 12I:

제조 절차:

오일 상의 구성요소를 스테인레스 강철 컨테이너에 취하고 65 내지 70℃의 온도로 가열하였다. 약물 상을 65℃에서 벤질 알콜 중에서 플루니솔리드 (무수 형태 또는 헤미히드레이트 형태)를 용해시킴으로써 제조하고, 이어서 20분 동안 초음파 처리하였다. 오일 상을 약물 상과 혼합하였다.

수성 상의 구성요소를 스테인레스 강철 컨테이너에 취하고 65 내지 70℃의 온도로 가열하였다. 약물 상을 함유하는 오일 상을 20분 동안 균질화 하에 수성 상에 첨가하여 에멀젼을 수득하였다. 에멀젼을 교반 하에 실온 (25℃)으로 냉각하였다.

실시예 13: 국소 플루니솔리드 조성물

다른 특정 구체예에 따라, 피부 상의 피부 감염 또는 기타 피부 질환의 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 제시된 표 13에 제시된 것들을 포함할 수 있다:

표 13

표 13에 대한 안정성 데이타

포뮬레이션 13A:

포뮬레이션 13B:

포뮬레이션 13C:

포뮬레이션 13D:

제조 절차:

수성 상의 구성요소를 적합한 스테인레스 강철 컨테이너에 취하고 65 내지 70℃의 온도로 가열하였다. 약물 상을 함유하는 오일 상을 20분 동안 균질화 하에 수성 상에 첨가하여 에멀젼을 수득하였다.

에멀젼을 교반 하에 실온 (25℃)으로 냉각하였다.

실시예 14: 국소 플루니솔리드 조성물

다른 특정 구체예에 따라, 피부 상의 피부 감염 또는 기타 피부 질환의 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 제시된 표 14에 제시된 것들을 포함할 수 있다:

표 14

표 14에 대한 안정성 데이타

포뮬레이션 14B:

포뮬레이션 14C:

포뮬레이션 14D:

제조 절차:

실시예 15: 국소 플루니솔리드 조성물

다른 특정 구체예에 따라, 피부 상의 피부 감염 또는 기타 피부 질환의 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 제시된 표 15에 제시된 것들을 포함할 수 있다:

표 15

표 15에 대한 안정성 데이타

포뮬레이션 15B:

포뮬레이션 15C:

포뮬레이션 15D:

포뮬레이션 15E:

제조 절차:

수성 상을, 스테인레스 강철 컨테이너에서 정제수, 디소듐 에데테이트 및 글리세린을 혼합하고 65 내지 70℃의 온도로 가열함으로써 제조하였다. 잔탄 검을 교반하에 이 용액에 분산시켰다.

약물 상을 함유하는 오일 상을 20분 동안 균질화 하에 수성 상에 첨가하여 에멀젼을 수득하였다. 세피네오 P 600 (적용가능한 경우)을 10분 동안의 균질화 하에 최종 에멀젼화된 벌크에 첨가하였다. 에멀젼을 교반 하에 실온 (25℃)으로 냉각하였다.

실시예 16: 국소 플루니솔리드 조성물

다른 특정 구체예에 따라, 피부 상의 피부 감염 또는 기타 피부 질환의 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 제시된 표 16에 제시된 것들을 포함할 수 있다:

표 16

표 16에 대한 안정성 데이타

제조 절차:

오일 상의 구성요소를 적합한 컨테이너에 취하고 교반하여 혼합하였다. 플루니솔리드를 오일 상에 첨가하고 내용물을 혼합하였다. 혼합물을 요망되는 정량의 정제수와 연속 교반으로 혼합하여 투명한 마이크로에멀젼을 형성하였다. 세피네오 p 600 및 티타늄 디옥시드-알루미늄전분 옥테닐 숙시네이트를 5분 동안의 균질화 하에 마이크로에멀젼에 첨가하였다.

실시예 17: 국소 플루니솔리드 조성물

다른 특정 구체예에 따라, 피부 상의 피부 감염 또는 기타 피부 질환의 부위로 플루니솔리드를 전달하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물은 하기 제시된 표 17에 제시된 것들을 포함할 수 있다:

표 17

표 17에 대한 안정성 데이타

포뮬레이션 17C:

제조 절차:

본 출원은 상기 상세히 설명되었지만, 다양한 변형이 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 청구범위에서 문구 "을 위한 수단" 또는 "을 위한 단계"의 사용은 35 U.S.C. §112, 6^th 단락을 원용하여 본 발명을 나타낸다. 그러나, 용어 "수단" 또는 "단계"가 청구범위에서 특정하게 명시되어 있지 않다면, 35 U.S.C. §112, 6^th 단락이 원용되지 않는 것이다.

특허, 특허 출원, 논문, 텍스트 북 및 기타 등등을 포함하는 본원에 언급된 모든 참고문헌, 및 이들에 인용된 참고문헌은 이들이 이미 존재하지 않는 범위까지 그 전체가 본원에 참자로 통합된다. 통합된 문헌 및 유사 자료 중 하나 이상이 비제한적으로, 정의된 용어, 용어 사용, 기술된 기법 또는 기타 등등을 포함하여 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원이 기준이 된다.

Claims

치료학적 유효량의 플루니솔리드 또는 이의 염; 및 플루니솔리드를 가용화시키는 가용화제를 포함하는, 피부 질환을 치료하기 위한 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 가용화제가 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜 7 메틸 에테르, 디메틸 설폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 물 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 가용화제가 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이소프로필 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 폴리에틸렌 글리콜 7 메틸 에테르, 이소프로필 이소스테아레이트와 이소프로필 팔미테이트의 혼합물 및 이소프로필 미리스테이트와 벤질 알콜의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 가용화제가 벤질 알콜인 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 에멀젼화제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 5항에 있어서, 에멀젼화제가 폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일, 레시틴, 스테아레스 2, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/PEG 100 스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 스테아레스-21, 폴리소르베이트 60, PPG 15 스테아릴 에테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 백색 와셀린, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 연화제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 7항에 있어서, 연화제가 미네랄 오일, 라놀린 알콜, 옥틸도데카놀, 올레일 알콜, 이소스테르산, 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 중쇄 트리글리세리드, 올리브 오일, 대두 오일, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 코코일 카프릴로카르프레이트 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 습윤제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 9항에 있어서, 습윤제가 글리세린, 알콕실화된 메틸 글루코스 유도체, 이소프로필 이소스테아레이트 및 이들의 조합물로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 수분제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 11항에 있어서, 수분제가 디메티콘 350, 디메티콘 360, 시클로메티콘, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 13항에 있어서, 보존제가 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 디아조디닐 우레아 및 이들의 조합물로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 증점제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 15항에 있어서, 증점제가 아크릴레이트 코-폴리머 (페물렌 (Pemulen)^TM TR-1), 카르보머 호모폴리머 타입 C (카르보폴 (Carbopol) 980), 세피네오 (sepineo) P 600 및 이들의 혼합물 및 이들의 조합물로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 17항에 있어서, 항산화제가 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)인 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 킬레이트제를 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 19항에 있어서, 킬레이트제가 디소듐 에데테이트인 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 에멀젼화제, 연화제, 보존제, 킬레이트제, 항산화제, 증점제, 습윤제, 수분제, 유백제, pH 조절제 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 추가로 포함하는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물이 에멀젼, 겔, 크림, 오일, 스프레이, 연고, 페이스트 또는 로션인 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물이 표 1-17에 기재된 조성물로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물이 표 12-17에 기재된 조성물로부터 선택되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 존재하는 플루니솔리드의 양이 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.35 중량%인 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 플루니솔리드가 실질적으로 가용화되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 플루니솔리드의 약 90% 내지 약 99%가 가용화되는 국소 플루니솔리드 조성물.
제 1항에 있어서, 플루니솔리드의 약 97% 내지 약 99%가 가용화되는 국소 플루니솔리드 조성물.
국소 플루니솔리드 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하여 대상체에서 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 조성물이 치료학적 유효량의 플루니솔리드 또는 이의 염; 및 플루니솔리드를 가용화시키는 가용화제를 포함하는 방법.
제 29항에 있어서, 국소 조성물이 피부 질환 부위에 직접적으로 위치하게 되는 방법.
제 29항에 있어서, 국소 조성물이 플루니솔리드의 실질적인 전신 노출을 초래하지 않는 방법.
제 29항에 있어서, 플루니솔리드가 실질적으로 가용화되는 방법.
제 32항에 있어서, 가용화된 플루니솔리드가 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼으로 존재하는 방법.
제 29항에 있어서, 국소 조성물이 에멀젼, 겔, 크림, 오일, 연고, 스프레이, 페이스트, 또는 로션인 방법.
제 34항에 있어서, 국소 조성물이 크림인 방법.
제 29항에 있어서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양이 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.35 중량%인 방법.
제 29항에 있어서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양이 조성물의 약 0.25 중량%인 방법.
제 29항에 있어서, 국소 조성물에 존재하는 플루니솔리드의 양이 조성물의 약 0.1 중량%인 방법.
제 29항에 있어서, 조성물이 표 1-17에 기재된 국소 조성물로부터 선택되는 방법.
제 29항에 있어서, 조성물이 표 12-17에 기재된 국소 조성물로부터 선택되는 방법.
제 29항에 있어서, 피부 질환이 피부병, 소양증, 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증, 아토피 피부염, 피부 염증, 또는 이의 조합인 방법.
제 41항에 있어서, 피부 질환이 건선, 아토피 피부염 또는 피부 염증인 방법.
제 29항에 있어서, 국조 조성물이 피부 또는 두피에 투여되도록 포뮬레이션되는 방법.
치료학적 유효량의 가용화된 플루니솔리드 또는 이의 염을 피부 질환 부위에 국소적으로 전달하기 위한 수단을 포함하는, 대상체의 피부 상의 피부 질환을 치료하기 위한 시스템.
제 44항에 있어서, 전달 수단이 에멀젼, 겔, 크림, 오일, 스프레이, 연고, 페이스트, 또는 로션인 시스템.