RU2238734C2

RU2238734C2 - Фармацевтическая композиция

Info

Publication number: RU2238734C2
Application number: RU2001131558A
Authority: RU
Inventors: Эрик ДИДРИКСЕН (DK); Эрик ДИДРИКСЕН; Герт ХЕЙ (DK); Герт ХЕЙ
Original assignee: Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб)
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2004-10-27
Also published as: CA2370565A1; EP2450043A1; MEP39108A; CY1120659T1; LT3146969T; PL351387A1; NZ515142A; ES2674563T3; PT2455083E; NO329486B1; HU230045B1; EP2915534A1; EP2915534B1; HRP20010779B1; AU2278300A; CN1351499A; BRPI0009956B1; EP2450043B1; BR122012030846B1; HK1045650A1

Abstract

Композиция предназначена для нанесения на кожу при лечении псориаза и родственных кожных болезней. Композиция включает аналог витамина D, кортикостероид и растворитель. Разность между рН для оптимальной стабильности аналога витамина D и рН для оптимальной стабильности кортикостероида составляет, по меньшей мере, 1. Композиция может быть выполнена в форме мази, крема, лосьона. Новая композиция позволяет устранить неудобства двухкомпонентного или многокомпонентного режима лечения псориаза и других воспалительных кожных заболеваний. Удовлетворительное медикаментозное лечение достигается за более короткий период времени, что приводит к снижению побочных эффектов активных соединений. Способ лечения упрощается при использовании одного препарата, что приводит к повышению его безопасности для пациента. 2 с. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.

Description

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для нанесения на кожу, которые содержат, по крайней мере, один витамин D или аналог витамина D и, по крайней мере, один кортикостероид. Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим два или несколько фармакологически активных соединений, которые имеют низкую совместимость по величине рН, соответствующей их оптимальной стабильности, при этом указанные фармакологически активные соединения предпочтительно представляют собой, по крайней мере, один аналог витамина D и, по крайней мере, один кортикостероид.

Предпосылки создания изобретения

Для лечения ряда состояний, требующих дермальной терапии, например, для лечения псориаза, часто показано использование комбинированной терапии, предусматривающей введение двух или даже более различных фармакологически активных соединений. Таким образом, для лечения, например, псориаза обычно применяется комбинированная терапия, предусматривающая использование стероидного соединения, такого как кортикостероидное соединение, и аналога витамина D, такого как кальципотриол, при этом каждое из указанных активных соединений приготавливают в виде отдельных препаратов.

До настоящего времени не было описано какой-либо фармацевтической композиции для местного применения, содержащей комбинацию аналога витамина D и стероида для местного применения. Более того, указанные два типа соединений часто имеют оптимальную стабильность при значительно отличающихся значениях рН, что ставит под сомнение возможность получения фармацевтического препарата для местного применения, содержащего стероидное соединение в сочетании с аналогом витамина D. Патент США №5565462 относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим некоторые ксантиновые соединения, где указанные композиции могут содержать дополнительные активные соединения, такие как стероиды и витамин D и их производные. Однако не существует каких-либо описаний композиции для местного применения, содержащей как стероид, так и витамин D, или аналог, или производное витамина D, и не существует каких-либо описаний способа получения такой композиции.

Ниже описаны примеры трудностей, с которыми сталкиваются специалисты при попытке получить комбинированную композицию для местного применения, содержащую как витамин D или аналог или производное витамина D, так и стероид для местного применения. Аналог витамина D, кальципотриол, а также другие аналоги витамина D для своей максимальной стабильности требуют значения рН выше 8, тогда как кортикостероиды, такие как бетаметазон (9-фтор-11, 17, 21-тригидрокси-16-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион) для своей максимальной стабильности требуют значения рН в пределах 4-6. Поскольку вспомогательные материалы и добавки, обычно используемые в качестве основы для препаратов местного применения, таких как кремы и/или мази, включают кислотные или щелочные соединения определенного вида или определенной реакционной способности, то объединить эти два активных соединения в одной композиции и при этом поддерживать хорошую стабильность указанных активных соединений до сих пор не представлялось возможным.

Поэтому врачи вынуждены прибегать к назначению обращающимся к ним пациентам двухкомпонентной схемы с последовательным нанесением двух кремов/мазей, каждые из которых содержат одно из соединений, приготовленных при рН, соответствующем их максимальной стабильности. Это может приводить к несовместимости указанных препаратов, такой, что пациенты должны, например, наносить один крем/одну мазь утром, а другой крем или другую мазь вечером. Само собой разумеется, что такой режим создает определенные неудобства для пациента, а также затрудняет введение правильной дозы. Richard, H.L и др. сообщают в J.Am.Acad. Dermatol. 1999 Oct; 41(4):581-3 об исследовании пациентов с псориазом и о соблюдении ими режима лечения. Эти авторы сообщают, что плохое соблюдение указаний врача пациентами с хроническими состояниями, такими как псориаз, является главной проблемой для специалистов-медиков: тридцать девять процентов участников сообщали, что они не соблюдали рекомендованный режим лечения. Участники группы, не соблюдавшие режим лечения, имели, по их собственной оценке, более тяжелую форму псориаза, были моложе и имели более молодой возраст к началу заболевания, чем те участники, которые соблюдали режим лечения. Участники группы, не соблюдавшей режим лечения, сообщали, что псориаз оказывал большее влияние на их повседневную жизнь.

Поэтому целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для нанесения на кожу, где указанная композиция позволяет устранить неудобства двухкомпонентного или многокомпонентного режима лечения псориаза и других воспалительных кожных заболеваний, включая заболевания ногтей. Получение указанной композиции позволит значительно улучшить качество жизни для большого числа пациентов с псориазом, особенно пациентов, относящихся к группе, не соблюдающей режим лечения и имеющей, по их собственной оценке, более тяжелую форму псориаза, а также более молодых пациентов и пациентов, имеющих более молодой возраст к началу болезни, чем те пациенты, которые соблюдали назначенный режим лечения.

Краткое описание изобретения

Для решения вышеуказанных проблем была разработана фармацевтическая композиция для местного дермального применения, содержащая первый фармакологически активный компонент А, состоящий, по крайней мере, из одного витамина D или аналога витамина D, и второй фармакологически активный компонент В, состоящий, по крайней мере, из одного кортикостероида.

Подробное описание изобретения

В качестве первого фармакологически активного компонента А предпочтительно использовать соединение, выбранное из группы, состоящей из сеокальцитола; кальципотриола; кальцитриола; такальцитола; максакальцитола; парикальцитола; фалекальцитола; 1α,24S-дигидрокси-витамин D2; и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)-метокси)-метил]-9, 10-секопрегна-5(Z), 7(Е), 10(19)-триена, а также их смесей.

Более предпочтительными являются аналоги витамина D, выбранные из группы, состоящей из кальципотриола; кальцитриола; такальцитола; максакальцитола; и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)-метокси)-метил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триена, а также их смесей. Синтетические аналоги витамина D являются более предпочтительными для композиций настоящего изобретения, чем природный витамин D или производные витамина D, поскольку терапевтическое действие последнего может оказаться менее селективным для лечения кожных болезней, таких как псориаз.

Другими неограничивающими примерами соединений витамина D, входящего в состав первого фармацевтически активного компонента А, являются:

альфакальцидол;

1α-гидрокси-витамин D2;

1α-гидрокси-витамин D5;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-1-гептил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6-гидрокси-6-метил-1-гептил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6-гидрокси-6-метилгепт-1(Е)-ен-1-ил-9,10)-секопрегна-5(Z),1 (Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6-этил-6-гидрокси-1-октил)-9,10)-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(7-гидрокси-7-метил-1-октил)-9,10)-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(7-гидрокси-7-метилокт-1(Е)-ен-1-ил-9,10)-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6’-метил-1’-гептил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(3)-(5’-гидрокси-5’-метил-1’-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(Е), 10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4’-гидрокси-4’-этил-1’-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6’-гидрокси-1’-гексилокси-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5’-гидрокси-5’-этил-1’-гептилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5’-гидрокси-5’-метил-1’-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5’-метил-1’-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4’-гидрокси-4’-(1’’-пропил)-1’-гептилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4’-гидрокси-4’-метил-1’-пентилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3’-гидрокси-3’-метил-1’-бутилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(4-гидрокси-4-метил-1-пентил)-9,10-секопрегна-5(Z), 7(Е), 10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(5-этил-5-гидрокси-1-гептил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(5-этил-5-гидрокси-гепт-1(Е)-ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5’-гидрокси-5’-метил-гекса-1’(Е),3’(Е)-диен-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5’-этил-5’-гидрокси-гепта-1’(Е),3’(Е)-диен-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(6’-гидрокси-гекса-1’(Е),3’(Е)-диен-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5’-циклопропил-5’-гидрокси-пента-1’(Е),3’(Е)-диен-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен (5’(R)- и 5’(S)-изомеры);

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(6’-гидрокси-6’-метил-гепта-1’(Е),3’’(Е)-диен-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-(2-гидрокси-2-пентил)-фенилметокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-(3-гидрокси-3-пропил)-фенилметокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-гидрокси-4-метил-1-пентилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-гидрокси-4-метил-1-пент-2-инилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-гидрокси-4-трифторметил-5,5,5-трифтор-1-пент-2-инилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[3-(2-гидрокси-2-пропил)-феноксиметил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-гидрокси-3-этил-1-пентилтиометил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-гидрокси-3-этил-1-пентилсульфонилметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-((1-гидрокси-1-метил)этил)фенилтиометил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3,3-дифтор-4-гидрокси-4-метил-1-пентилоксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(6’-этил-6’-гидрокси-окт-1’-ин-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(7’-этил-7’-гидрокси-нон-1’-ин-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1,5-дигидрокси-5-этил-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-1-метокси-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-этокси-5-этил-5-гидрокси-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-метокси-4-гидрокси-4-этил-2-гексин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-этокси-4-гидрокси-4-этил-2-гексин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)17(20)(Z)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(5-этил-5-гидрокси-1-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-(6-этил-6-гидрокси-1-октин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-4,4-дифтор-5-гидрокси-гептилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(3),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4,4-дихлор-5-гидрокси-5-метил-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4,4-дифтор-5-гидрокси-5-метил-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-фтор-4-метил-пентил-окси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-этил-4-фтор-гексил-окси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-фтор-5-метил-гексил-окси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R),20(S)-Тригидрокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-метокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-этокси-20-(4-этил-4-гидрокси-1-гексил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-[3-(2-гидрокси-2-метил-1-пропокси)проп-1Е-ен-1-ил]-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(4-этил-4-гидрокси-1-гексилтио)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[5-метил-5-гидрокси-1-гексилтио]-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-[3-(1-метил-1-гидрокси-этил)бензилтио]-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-метил-3-гидрокси-1-бутилтио)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидрокси-гепт-1(Е)-ен-3-ин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

24-Оксо-1(S),3(R),25-тригидрокси-20(S)-9,10-секохолеста-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-оксо-4-гидрокси-4-этил-1-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(5-метил-5-гидрокси-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-этил-4-гидрокси-гексилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-этил-4-гидрокси-гекс-2-инилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-гидрокси-4-метил-пентилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(4-гидрокси-4-метил-пент)-2-ин-1-илокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20-метил-18-(3,1-гидрокси-1-метил-этил)фенилметилокси)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-метокси-4-гидрокси-4-метил-1-пентил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(1-этокси-4-гидрокси-4-метил-1-пентил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен; изомер А;

1(S),3(R)-25-Тригидрокси-(20(S)-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),23(Е)-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(6’-гидрокси-6’-метил-4’(Е)-гептен-1’-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19)-триен;

1(S),3(R),22(S),25-Тетрагидрокси-20(R),9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(19),23(Е)-тетраен;

22(S)-Этокси-1(S)-3(R),25-тригидрокси-10(R),-9,10-секохолеста-5(Z),7(E),10(1,23(E)-тетраен;

1(S),3(R)’-Дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метил-этил)феноксиметил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(E),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(R)-изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(3-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенилтиометил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(R)-изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(S)-(4-гидрокси-4-метилпент-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидроксигепт-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(S)-изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(5-этил-5-гидроксигепта-1(Е),3(Е)-диен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен или соответствующий 20(S)-изомер;

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(R)-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1(Е)-ен-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),16-тетраен, (24(S)-изомер) или соответствующий 24(R)-изомер; и

1(S),3(R)-Дигидрокси-20(1,5-дигидрокси-5-этил-2-гептин-1-ил)-9,10-секопрегна-5(Z),7(Е),10(19),17(20)Z-тетраен, оба 22-изомера.

В качестве второго фармакологически активного компонента В предпочтительно использовать стероид для местного применения группы I, II или III, а более предпочтительно среду для ослабления действия стероида (группы I и II). Компонент В предпочтительно выбран из группы, состоящей из бетаметазона (9-фтор-11,17,21-тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) и его сложных эфиров, таких как 21-ацетат, 17-адамантоат, 17-бензоат, 17-валерат и 17,21-дипропионат; альклометазона и его сложных эфиров, таких как дипропионат; клобетазола и его сложных эфиров, таких как пропионат; клобетазона и его сложных эфиров, таких как 17-бутират; дезоксиметазона; дифлукортолона и его сложных эфиров; дифлоразона и его сложных эфиров, таких как диацетат; флуоцинонида; флуметазона и его сложных эфиров, таких как пивалат; флуоцинолона и его простых и сложных эфиров, таких как ацетонид; флутиказона и его сложных эфиров, таких как пропионат; флупреднидена и его сложных эфиров, таких как ацетат; хальцинонида; гидрокортизона и его сложных эфиров, таких как 17-бутират; мометазона и его сложных эфиров, таких как фуроат; и триамцинолона и его простых и сложных эфиров, таких как ацетонид; а также их смесей. Более предпочтительными примерами кортикостероидов являются бетаметазон или его сложные эфиры, такие как 17-валерат или 17,21-дипропионат, клобетазон или его сложные эфиры, такие как пропионат, триамцинолон или его простые эфиры и/или его сложные эфиры, такие как ацетонид, или ацетонид-21-N-бензоил-2-метил-β-аланинат, или ацетонид-21-(3,3-диметилбутират), или гидрокортизон, или его сложные эфиры, такие как 17-бутират.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для нанесения на кожу, которые содержат, по крайней мере, один витамин D или аналог витамина D и, по крайней мере, один кортикостероид и которые обладают более высокой эффективностью при лечении псориаза и других воспалительных кожных заболеваний у человека и других млекопитающих, чем указанные фармакологически активные компоненты, используемые отдельно. Указанную эффективность предпочтительно измеряют как процентное изменение по шкале оценок PASI при лечении псориаза и родственных кожных болезней, таких как себорейный псориаз и себорейный дерматит.

По шкале оценок PASI (площадь поражения псориазом и показатель тяжести заболевания) определяют степень и тяжесть псориаза у пациента. Оценку PASI вычисляют по следующей формуле:

Руки: 0,2(R+T+S)Е=Х

Туловище: 0,3(R+T+S)E=Y

Ноги: 0,4(R+T+S)E=Z

где R = оценка покраснения, Т = оценка толщины, S = оценка чешуйчатости, а Е = оценка степени псориаза по шкале от 0 до 4, означают следующее:

0 = проявления отсутствуют, 1=<10%, 2=10-29%, 3=30-49% и 4=50-69%. Сумма X+Y+Z дает полную PASI-оценку, которая может составлять от 0 до 64,8.

Описание чертежей

На фиг.1 представлен график процентного изменения по шкале оценок PASI, измеренного во время 4-недельных клинических испытаний, где эффективность препарата настоящего изобретения, содержащего гидрат кальципотриола (52,2 мкг/г) и дипропионат бетаметазона (0,643 мг/г), сравнивают с эффективностью препарата, изготовленного в том же носителе и содержащего лишь гидрат кальципотриола (52,2 мкг/г), и препарата, изготовленного в том же носителе и содержащего дипропионат бетаметазона (0,643 мг/г). На фиг.1 показано, что эффективность препарата настоящего изобретения значительно превышает эффективность, достигаемую при использовании двух препаратов, содержащих по одному компоненту. Изменения в PASI-оценках показывают, что у группы пациентов, прошедших лечение препаратом настоящего изобретения, наблюдался успех в лечении псориаза, который до сих пор не был достигнут ни при лечении коммерчески доступными препаратами, содержащими либо кальципотриол, либо бетаметазон, ни при альтернативном лечении такими коммерчески доступными препаратами (ср.), и тем самым подтверждают преимущество присутствия двух активных компонентов в одном и том же препарате (EOT = конец лечения).

На фиг.2 представлена таблица процентного изменения оценок PASI при каждом посещении и в конце лечения для того же клинического испытания, которое было описано на фиг.1.

На фиг.3 представлена гистограмма, на которой приведен процент респондентов, определенный в результате проводимой специалистами оценки общей эффективности при каждом посещении и в конце лечения в том же самом клиническом испытании, которое было описано на фиг.1. Респонденты определены здесь как пациенты с заметным улучшением состояния кожи или очищением кожи.

На фиг.4 представлена таблица, в которой приводятся данные процента респондентов, полученные в результате проведенной специалистами оценки общей эффективности при каждом посещении и в конце лечения, ср. с фиг.3, в том же самом клиническом испытании, которое было описано на фиг.1.

Композиции для местного применения

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения в форме мази, крема, лосьона, предпочтительно лосьона для нанесения на волосистую часть головы, жидкой мази или другой растекающейся жидкости или полужидкого препарата, который предпочтительно является безводным, или в форме эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле". В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, указанной композицией настоящего изобретения является однофазная композиция, т.е., композиция, содержащая систему из одного растворителя, такая как мазь.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к безводной фармацевтической композиции для нанесения на кожу, где указанная композиция включает: первый фармакологически активный компонент А, состоящий, по крайней мере, из одного аналога витамина D; второй фармакологически активный компонент В, состоящий, по крайней мере, из одного кортикостероида, где разность между рН для оптимальной стабильности первого фармакологически активного компонента А и рН для оптимальной стабильности второго фармакологически активного компонента В составляет, по крайней мере, 1; и по крайней мере, один компонент С в качестве растворителя, выбранный из группы, состоящей из:

(i) соединений общей формулы R³(ОСН₂С(R¹)Н)_xOR² (I), где x означает число в пределах 2-60, R¹ в каждом из звеньев x независимо представляет собой Н или СН₃, R² представляет собой прямой или разветвленный С_1-20алкил или бензоил, а R³представляет собой Н или фенилкарбонилокси;

(ii) ди-(прямых или разветвленных)-С_4-10алкиловых сложных эфиров дикарбоновых С₄-С₈-кислот;

(iii) прямых или разветвленных С_12-18алкилбензоатов;

(iv) прямых или разветвленных С_2-4алкиловых сложных эфиров прямых или разветвленных С_10-18алкановых или алкеновых кислот;

(v) сложных диэфиров пропиленгликоля с С_8-14алкановыми кислотами и

(vi) разветвленных первичных С_18-24алканолов,

где компоненты А и В определены выше.

Было обнаружено, что в указанных комбинированных композициях, содержащих компонент С в качестве растворителя, активные компоненты, несмотря на различие их рН/профилей стабильности, могут сосуществовать, не разлагаясь, при этом. Что касается их рН, то тенденции к воздействию этих активных соединений друг на друга либо сведены до минимума, либо вообще отсутствуют.

Предпочтительно, чтобы максимальная разность между рН для оптимальной стабильности указанных фармакологически активных соединений составляла, по крайней мере, 1,5, более предпочтительно, по крайней мере, 2, в частности, по крайней мере, 2,5, более конкретно, по крайней мере, 3, а особенно, по крайней мере, 4 и, например, по крайней мере, 5.

В общей формуле (I), определенной выше, предпочтительно, чтобы фактор х (который обозначает число звеньев в скобках) был равен числу в пределах 4-50, более предпочтительно 4-40, в частности 4-30, конкретно 5-25, более конкретно 10-20, например, около 15. Кроме того, предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой СН₃.

Предпочтительно, чтобы указанный компонент С был выбран из соединений общей формулы Н(ОСН₂С(R¹)Н)_xOR² (II), где R¹, х и R² определены выше, и их смесей.

Неограничивающие конкретные примеры вышеупомянутых компонентов С в качестве растворителей типов (i)-(vi) приведены ниже, включая их торговые названия:

Арламол Е (полиоксиэтилен-(15)-стеариловый эфир);

Арламол DoA (диизооктиловый сложный эфир адипиновой кислоты);

Арлазольв 200 (полиоксиэтилен-20-изогексадециловый эфир);

Эвтанол G (2-октилдодеканол);

Финзольв (изостеарилбензоат);

Финзольв Р (полиоксипропилен-15-стеариловый эфир бензойной кислоты).

Сложные изопропиловые эфиры прямых или разветвленных С₁₀-С₁₈алкановых или алкеновых кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, изопропиллинолат и изопропилмоноолеат;

Миглиол 840 (сложный диэфир пропиленгликоля и каприловой и каприновой кислот);

DPPG (дипелагонат пропиленгликоля);

Процетил AWS (СН₃(СН₂)₁₄CH₂(ОСН(СН₃)CH₂)₅-(OCH₂)₂₀OH).

Композиции настоящего изобретения могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в области фармацевтики. Так, например, безводные композиции могут быть получены путем включения данных компонентов в хорошо известную мазь или лосьон в качестве основы-наполнителя, такой как белый полутвердый парафин (также известный как вазелин), или Plastibase™ (основа, полученная из полиэтилена (средняя молекулярная масса около 21000) и вазелинового масла), или ESMA-P™ (микрокристаллический воск). Так, например, препарат композиции настоящего изобретения обычно получают путем расплавления полутвердого парафина, добавления раствора (обычно при концентрации в пределах 0,0005-2,5 мас.%) аналога витамина D в требуемом количестве компонента С, используемого в качестве растворителя, например, арламола Е, и последующего добавления дисперсии кортикостероида, компонента В, в парафиновом масле, с размером частиц обычно от 0,1 до 20 мкм, а затем охлаждения полученной смеси. Типичное содержание различных компонентов в готовой композиции настоящего изобретения составляет 0,005-0,1 мас.% кортикостероида, т.е. компонента В, от 0,0001 до 0,025 мас.% аналога витамина D, т.е. компонента А, и от 1 до 20 мас.% растворителя, т.е. компонента С, а остальную часть составляет, главным образом, основа, т.е. наполнитель, такой как вышеупомянутый белый полутвердый парафин и/или парафиновое масло. Данная композиция может также содержать и другие обычно используемые добавки, такие как антиоксиданты (например, α-токоферол).

Композиция настоящего изобретения обеспечивает следующие терапевтические преимущества при лечении кожных заболеваний, таких как псориаз, себорейный псориаз и родственные им заболевания, по сравнению с отдельными соединениями или комбинациями известных соединений.

- Клинические исследования показали, что лечение пациентов с псориазом композицией настоящего изобретения, содержащей кальципотриол и бетаметазон, приводит к более быстрому выздоровлению и более эффективному удалению бляшек, чем у пациентов, которые проходили курс лечения лишь одним из активных соединений.

- Композиция, содержащая комбинацию аналога витамина D и стероида для местного применения, обладает синергией, т.е. помимо общего прямого терапевтического эффекта активных веществ она оказывает дополнительное благоприятное воздействие на пациента. Было показано, что раздражающие кожу побочные эффекты аналога витамина D, такого как кальципотриол, ослабляются одновременным нанесением стероида, такого как бетаметазон, на кожу, пораженную псориазом, и что этот эффект достигается лишь при двухкомпонентной или многокомпонентной схеме лечения, где аналог витамина D и стероид не могут быть нанесены одновременно на кожу, пораженную псориазом, вследствие несовместимости данных препаратов. При использовании аналога витамина D и стероида для местного применения в комбинированной терапии псориаза до сих пор было необходимо использовать эти препараты отдельно, обычно один утром, а другой вечером, что делало невозможным достижение синергического эффекта активных соединений двух типов (см. Ortonne J.P., Nouv. Dermatol., 1994, 13(10), р.746-751), либо достигался определенный синергический эффект, такой как уменьшение раздражения кожи при двухкомпонентной схеме лечения (см. Kragballe, К. et al., Br.J.Dermatol, 1998 Oct; 139(4):649-54 и Ruzicka, T. et Lorenz, В. Br.J.Dermatol, 1998, 138(2), 254-58), но у значительного числа пациентов с псориазом не наблюдается положительного эффекта из-за несоблюдения ими назначенного режима лечения.

- Удовлетворительное медикаментозное лечение пациентов с кожным заболеванием, таким как псориаз, может достигаться при более коротком периоде времени с использованием композиции настоящего изобретения, что приводит к снижению побочных эффектов стероидов, таких как атрофия кожи и обратное действие. Кроме того, можно ожидать, что даже стероид группы I с более слабым действием, такой как гидрокортизон, который в настоящее время не используют для лечения псориаза, будет оказывать эффективное или даже элиминирующее действие по устранению раздражения кожи, которое часто возникает при лечении кальципотриолом.

- Таким образом, переносимость такого лечения значительно улучшается благодаря снижению побочных эффектов активных соединений.

- Описание способа проведения лечения упрощается при использовании одного препарата, что приведет к улучшению его переносимости пациентом и, возможно, к более эффективному лечению гораздо большего числа пациентов с псориазом.

- Описание способа проведения лечения упрощается при использовании одного препарата, что приведет к повышению его безопасности для пациента.

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному фармацевтическому препарату, который, в частности, может быть использован для лечения кожных болезней типа псориаза, осложненного дополнительными грибковыми инфекциями, который дополнительно содержит противогрибковый агент, выбранный, например, из группы, состоящей из миконазола, клотримазола, тербинафина, циклопирокса, бифоназола, ниститина, кетоконазола, эконазола и аморолфина.

Предпочтительно, чтобы композиции настоящего изобретения не содержали других терапевтически эффективных соединений, выбранных из группы, состоящей из производных ксантина, таких как пентоксифиллин, пропентофиллин и торбафиллин, или любых других ксантинов или производных ксантина.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения псориаза и подобных кожных болезней, предусматривающему местное нанесение эффективного количества композиции настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Указанный способ предпочтительно предусматривает местное нанесение один или два раза в день терапевтически достаточной дозы указанной композиции.

Композиция настоящего изобретения предпочтительно содержит 0,001-0,5 мг/г или мл либо более предпочтительно 0,001-0,25 мг/г или мл указанного компонента А и 0,05-0,1 мг/г или мл указанного компонента В.

Настоящее изобретение, кроме того, дополнительно проиллюстрировано в нижеследующих неограничивающих примерах.

Пример 1

Мазь, содержащая кальципотриол и дипропионат бетаметазона 919,3 г белого мягкого парафина расплавляли при 80°С, а затем охлаждали до 70°С и поддерживали при этой температуре. Затем 52,2 мг гидрата кальципотриола (50 мг кальципотриола) растворяли в 50 г арламола Е (полиоксипропилен-15-стеарилового эфира) и получали раствор (Раствор 1). Затем Раствор 1 медленно добавляли в расплавленный парафин при перемешивании.

Бетаметазон (0,5 г в форме 0,643 г дипропионата) в виде частиц (99%<15 мкм) диспергировали в 30 г вазелинового масла с получением Дисперсии 1. Дисперсию 1, а также 20 мг α-токоферола добавляли, перемешивая, в парафиновую смесь, содержащую кальципотриол, затем эту смесь охлаждали до температуры ниже 30°С, в результате чего получали композицию настоящего изобретения, имеющую следующий состав: 1 г мази содержит

Бетаметазон (дипропионат, 0,643 мг) 0,5 мг

Кальципотриол (гидрат, 52,2 мкг) 50 мкг

Вазелиновое масло 30 мг

Полиоксипропилен-15-стеариловый эфир 50 мг

α-токоферол 20 мкг

Белый полутвердый парафин До 1 г

Пример 2

Тест на стабильность

Химическую стабильность двух активных компонентов тестировали после их хранения в течение 1 месяца при 40°С и трех месяцев при 25 и 40°С соответственно. Количество кальципотриола определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения.

Кальципотриол экстрагировали из данного препарата в смесь метанола и 0,01 М вторичного кислого фосфата аммония (70:30) и количественно оценивали при следующих условиях жидкостной хроматографии высокого разрешения: колонка: из нержавеющей стали, приблизительно 125 мм ⌀ 4 мм (внут. диам.), с LiChrospher RP-18, 5 мкм; подвижная фаза: ацетонитрил-метанол - 0,01 М водный фосфат аммония, рН 6 (20:50:30); скорость потока: примерно 2 мл/мин; детекция: УФ-детектор, работающий на различных длинах волн и установленный на 265 нм. Кальципотриол и родственные соединения выделяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенными фазами, описанной выше; колонка: Superspher RP-18, 4 мкм; скорость потока: 1,2 мл/мин. Количество дипропионата бетаметазона определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения.

Дипропионат бетаметазона экстрагировали из данного препарата в смесь ацетонитрила:воды (50:55) и количественно оценивали при следующих условиях жидкостной хроматографии высокого разрешения: колонка: из нержавеющей стали, примерно 125 мм ⌀ 4 мм (внут. диам.), упакованная LiChrospher RP-18, 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил: вода (50:55). Скорость потока: 2 мл/мин. Детектирование: УФ-детектор, работающий на различных длинах волн и установленный на 240 нм. Родственные вещества, кроме бетаметазона, определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенными фазами, описанной выше. Бетаметазон: определяли, как описано выше, за исключением того, что подвижная фаза представляла собой ацетонитрил/метанол/0,05 М буфер, рН 7 (25:5:70).

Результаты представлены в таблице 1.

Из таблицы 1 видно, что как кальципотриол, так и сложный эфир бетаметазона являются очень стабильными в условиях тестирования.

Стабильность кальципотриола сравнивали со стабильностью аналогичной мази, где пропиленгликоль использовался в качестве растворителя, а ланолин использовался в качестве эмульгатора. Состав мази, используемой для сравнения, был аналогичным вышеуказанному составу в отношении кальципотриола и дипропионата бетаметазона, и эта мазь также содержала 10 мас.% пропиленгликоля, 10 мас.% безводного ланолина и 80 мас.% белого мягкого парафина. Сравнительную мазь хранили в течение 2,5 месяцев при 5 и 40°С соответственно. Лишь содержание родственных кальципотриолу веществ определяли вышеописанным способом. Результаты представлены ниже.

Вещества, родственные кальципотриолу, %: 5°C - 20; 40°C - 96.

Как видно из полученных результатов, кальципотриол разлагается почти полностью в сравнительной композиции при тех же условиях тестироания в отличие от композиции настоящего изобретения, где кальципотриол, в основном, сохранялся без какого-либо разложения.

Пример 3

Лечебный лосьон для кожи, содержащий двухфазную систему растворителей 1 г содержит:

Бетаметазон (дипропионат, 0,643 мг) 0,5 мг

Кальципотриол (гидрат, 52,2 мкг) 50 мкг

Дигидрат динатрийфосфата 2,5 мг

Диазолидинилмочевина 3 мг

Полиоксипропилен-15-стеариловый эфир (Арламол® Е) 50 мг

Изогексадекан (Арламол® HD) 200 мг

Полиоксиэтилен-2-стеариловый эфир (Brij® 72) 30 мг

Очищенная вода До 1 г

Процедура получения 1 кг лосьона.

2,5 г динатрийфосфата и 3 г диазолидинилмочевины растворяли приблизительно в 714 г воды. Полученный раствор нагревали до 60-70°С с получением водной фазы. 30 г полиоксиэтилен-2-стеарилового эфира расплавляли вместе с 200 г изогексадекана при 60-70°С и добавляли раствор 52,2 мг гидрата кальципотриола в 50 г полиоксипропилен-15-стеарилового эфиpa, в результате чего получали масляную фазу. Эти две фазы смешивали в процессе гомогенизации, а затем в смесь диспергировали 643 мг дипропионата бетаметазона и лосьон охлаждали до комнатной температуры в процессе перемешивания. Данный препарат оставался стабильным при 25°С в течение >14 дней.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для нанесения на кожу, включающая первый фармакологически активный компонент А, состоящий по меньшей мере из одного витамина D или аналога витамина D, и второй фармакологически активный компонент В, состоящий по меньшей мере из одного кортикостероида, где разность между рН для оптимальной стабильности первого фармакологически активного компонента А и рН для оптимальной стабильности второго фармакологически активного компонента В составляет по меньшей мере 1; причем данная композиция дополнительно включает по меньшей мере один компонент С в качестве растворителя, выбранный из группы, состоящей из (i) соединений общей формулы

R³(OCH₂C(R¹)H)_xOR²(I)

где х = 2-60;

R¹ в каждом из звеньев x независимо представляет собой Н или СН₃;

R² представляет собой прямой или разветвленный С_1-20-алкил или бензоил;

R³ представляет собой Н или фенилкарбонилокси;

(ii) ди-(прямых или разветвленных)-С_4-10-алкиловых сложных эфиров дикарбоновых С₄-С₈-кислот; (iii) прямых или разветвленных С_12-18-алкилбензоатов; (iv) прямых или разветвленных С_2-4-алкиловых сложных эфиров прямых или разветвленных С_10-18-алкановых или алкеновых кислот; (v) сложных диэфиров пропиленгликоля с С_8-14-алкановыми кислотами и (vi) разветвленных первичных С_18-24-алканолов.

2. Композиция по п.1, где указанный аналог витамина D выбран из группы, состоящей из сеокальцитола, кальципотриола, кальцитриола, такальцитола, максакальцитола, парикальцитола, фалекальцитриола, 1α,24S-дигидрокси-витамин D2 и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)-метокси)-метил]-9,10-секопрегна- 5(Z), 7(Е), 10(19)-триена, а также их смесей.

3. Композиция по п.2, где указанный аналог витамина D выбран из группы, состоящей из кальципотриола, кальцитриола, такальцитола, максакальцитола, и 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3-(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)-метокси)-метил]-9,10-секо-прегна- 5(Z), 7(Е), 10(19)-триена, а также их смесей.

4. Композиция по любому из пп.1-3, где указанный аналог витамина D эффективен против псориаза и аналогичных болезней кожи у человека и других млекопитающих.

5. Композиция по п.4, где указанным аналогом витамина D является кальципотриол или его гидрат.

6. Композиция по любому из пп.1-5, где указанный кортикостероид выбран из группы, состоящей из бета-метазона, клобетазола, клобетазона, дезоксиметазона, дифлукортолона, дифлоразона, флуоцинонида, флуметазона, флуоцинолона, флутиказона, флупреднидена, гальцинонида, гидрокортизона, мометазона, триамцинолона и их фармацевтически приемлемых сложных эфиров и ацетонидов, а также их смесей.

7. Композиция по п.6, где указанные сложные эфиры или ацетониды выбраны из группы, состоящей из 17-валерата, 17-пропионата, 17,21-дипропионата, ацетонида, ацетонид-21-N-бензоил-2-метил-β-аланината, ацетонид-21-(3,3-диметилбутирата) и 17-бутирата.

8. Композиция по любому из пп.1-5, где указанный кортикостероид выбран из группы, состоящей из средств кортикостероидов ослабленного действия.

9. Композиция по п.8, где указанным кортикостероидом является гидрокортизон или его сложный эфир 17-бутират.

10. Композиция по любому из пп.1-9 в форме безводной композиции.

11. Композиция по п.10, которая представляет собой мазь.

12. Композиция по п.11, имеющая в основном следующий состав:

Бетаметазон (дипропионат, 0,643 мг), мг 0,5

Кальципотриол (гидрат, 52,2 мкг), мкг 50

Вазелиновое масло, мг 30

Полиоксипропилен-15-стеариловый эфир, мг 50

α-Токоферол, мкг 20

Белый мягкий парафин, г До 1

13. Композиция по любому из пп.1-9, которая представляет собой лосьон.

14. Композиция по п.13, имеющая в основном следующий состав:

Бетаметазон (дипропионат, 0,643 мг), мг 0,5

Кальципотриол (гидрат, 52,2 мкг), мкг 50

Дигидрат динатрийфосфат, мг 2,5

Диазолидинилмочевина, мг 3

Полиоксипропилен-15-стеариловый эфир (Арламол ® Е), мг 50

Изогексадекан (Арламол ® HD), мг 200

Полиоксиэтилен-2-стеариловый эфир (Brij® 72), мг 30

Очищенная вода до, г 1

15. Композиция по любому из пп.1-14, обладающая более высокой эффективностью при лечении псориаза и родственных кожных болезней у человека и других млекопитающих, чем эффективность, достигаемая с использованием любой композиции, содержащей компоненты А или В по отдельности.

16. Композиция по п.15, где указанную эффективность измеряют в процентах изменений по шкале оценок PASI.

17. Композиция по п.1, где указанный компонент С выбран из соединений общей формулы

Н(OCH₂C(R¹)H)_xOR²(II)

где R¹, x и R² определены выше, и их смесей.

18. Композиция по п.17, где указанный R¹ представляет собой СН₃.

19. Композиция по п.17, где указанный компонент С представляет собой полиоксипропилен-15-стеариловый эфир.

20. Композиция по любому из пп.1-19, содержащая 0,0001-0,025 мас.% указанного компонента А и 0,005-0,1 мас.% указанного компонента В.

21. Композиция по любому из пп.1-20, дополнительно содержащая противогрибковый агент, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из миконазола, клотримазола, тербинафина, циклопирокса, бифоназола, нистатина, кетоконазола, эконазола и аморолфина.

22. Способ лечения псориаза и родственных кожных болезней, предусматривающий местное нанесение эффективного количества композиции по любому из пп.1-21 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

23. Способ по п.22, предусматривающий местное нанесение на кожу один или два раза в день терапевтически достаточной дозы указанной композиции.