CN115177586A

CN115177586A - 一种卡泊三醇组合物

Info

Publication number: CN115177586A
Application number: CN202211051744.7A
Authority: CN
Inventors: 冯杰; 朱艺杰; 朱佳彬; 蔡蓓蕾
Original assignee: Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-08-31
Filing date: 2022-08-31
Publication date: 2022-10-14

Abstract

本发明公开了一种卡泊三醇组合物，包括卡泊三醇、苯甲醇、月桂氮䓬酮、膨润土、溶剂、pH调节剂、皮肤调理剂和纯化水。本发明有效解决了卡泊三醇制剂透皮吸收差的问题，本发明的卡泊三醇组合物中的膨润土、月桂氮䓬酮和苯甲醇产生协同作用，显著提高了卡泊三醇组合物的透皮能力。本发明的组合物稳定，保证了组合物的安全性和有效性。

Description

一种卡泊三醇组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种卡泊三醇组合物。

背景技术

卡泊三醇是维生素 D3 衍生物，主要用于治疗稳定的斑块型银屑病，适合局部治疗，已成为治疗该病的首选药物。

卡泊三醇是一种渗透性极差的活性物质，卡泊三醇搽剂最初由LEO Pharma A/S以商品名Daivonex开发（在美国以Dovonex为商品名），其处方由卡泊三醇、异丙醇、丙二醇、羟丙纤维素、枸橼酸钠、薄荷醇和纯化水组成。

关于卡泊三醇渗透性的问题，中国专利 CN102770121A（申请号 201080064576.4）公开了一种包含溶剂混合物和维生素D衍生物或类似物的药物组合物，包含以下组分的均相混合物：(a)治疗有效量的溶解的形式的维生素D衍生物或类似物，其中维生素D类似物是卡泊三醇或卡泊三醇一水合物；(b)基本上由脂肪酸酯溶剂、脂肪族烷基醚共溶剂和亲脂性渗透促进剂组成的溶剂混合物，所述的亲脂性渗透促进剂选自吡咯烷酮或其衍生物；(c)基本上无水的药学上可接受的载体；具体的，其中的渗透促进剂是N-烷基哌啶酮、N-烷基吡咯烷酮，例如N-甲基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或2-吡咯烷酮。该文献发现向组合物中加入薄荷醇可使卡泊三醇的皮肤渗透性显著提高。

中国专利 CN 102342914A（201110293019.6）公开了一种卡泊三醇固体脂质纳米粒及其制备方法，卡泊三醇固体脂质纳米粒由重量百分比为0.005%～0.5%的卡泊三醇、0.1～30%的脂质材料、0.5～10%的表面活性剂和水组成。在该申请中，将卡泊三醇包裹于固体脂质纳米粒中，固体脂质纳米粒可以携载药物穿过角质层，提高药物皮肤角质渗透能力，使药物长时间滞留于皮肤局部(表皮和真皮)，提高皮肤局部的治疗药物浓度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种渗透性高的卡泊三醇组合物。

实现本发明目的的技术方案是一种卡泊三醇组合物，包括卡泊三醇、苯甲醇、月桂氮䓬酮、膨润土、溶剂、pH调节剂、皮肤调理剂和纯化水。

作为可选的，组合物中卡泊三醇的含量为0.005～0.02wt%、苯甲醇的含量为0.2～5wt%、月桂氮䓬酮的含量为0.2～5wt%、膨润土的含量为0.5～5wt%、溶剂的含量为40～60wt%、pH调节剂的含量为0.05～0.2wt%、皮肤调理剂的含量为0.05～0.2wt%、纯化水补至100wt%。

作为可选的，组合物中卡泊三醇的含量为0.005～0.01wt%。

作为优选的，其中的苯甲醇的含量为0.2～2wt%。

作为优选的，其中的月桂氮䓬酮的含量为0.2～2wt%。

作为优选的，其中的膨润土的含量为0.5～2wt%。

作为可选的，所述溶剂为异丙醇或乙醇。

作为可选的，所述皮肤调理剂为薄荷醇、甘草酸二钾或红没药醇。

作为可选的，所述pH调节剂为枸橼酸钠、磷酸氢二钠或三乙醇胺。

上述组合物为搽剂。

本发明具有积极的效果：

（1）本发明有效解决了卡泊三醇制剂透皮吸收差的问题，本发明的卡泊三醇组合物中的膨润土、月桂氮䓬酮和苯甲醇产生协同作用，显著提高了卡泊三醇组合物的透皮能力。

（2）本发明的组合物稳定，保证了组合物的安全性和有效性。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.005wt%、苯甲醇0.2wt%、月桂氮䓬酮0.2wt%、膨润土0.5wt%、异丙醇40wt%、枸橼酸钠0.1wt%、薄荷醇0.1wt%和余量纯化水。

（实施例2）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、苯甲醇2wt%、月桂氮䓬酮2wt%、膨润土1wt%、异丙醇60wt%、枸橼酸钠0.05wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（实施例3）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.02wt%、苯甲醇5wt%、月桂氮䓬酮5wt%、膨润土2wt%、异丙醇50wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.05wt%和余量纯化水。

（实施例4）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.005wt%、苯甲醇2wt%、月桂氮䓬酮2wt%、膨润土1wt%、乙醇40wt%、枸橼酸钠0.1wt%、薄荷醇0.1wt%和余量纯化水。

（实施例5）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、苯甲醇2wt%、月桂氮䓬酮2wt%、膨润土1wt%、异丙醇40wt%、磷酸氢二钠0.1wt%、薄荷醇0.1wt%和余量纯化水。

（实施例6）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.005wt%、苯甲醇2wt%、月桂氮䓬酮2wt%、膨润土1wt%、异丙醇40wt%、三乙醇胺0.1wt%、薄荷醇0.1wt%和余量纯化水。

（实施例7）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、苯甲醇2wt%、月桂氮䓬酮2wt%、膨润土1wt%、异丙醇40wt%、枸橼酸钠0.1wt%、甘草酸二钾0.1wt%和余量纯化水。

（实施例8）

本实施例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、苯甲醇2wt%、月桂氮䓬酮2wt%、膨润土1wt%、异丙醇40wt%、枸橼酸钠0.1wt%、红没药醇0.1wt%和余量纯化水。

（对比例1）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.005wt%、异丙醇40wt%、丙二醇4%wt%、羟丙纤维素0.1wt%、枸橼酸钠0.1wt%、薄荷醇0.1wt%和余量纯化水。

（对比例2）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、月桂氮䓬酮2wt%、羟丙纤维素0.2wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例3）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）2wt%、羟丙纤维素0.2wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例4）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、苯甲醇2wt%、羟丙纤维素0.2wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例5）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、油酸2wt%、羟丙纤维素0.2wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例6）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、羧甲基纤维素0.2wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例7）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、丙二醇6wt%、黄原胶3wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例8）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、丙二醇6wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例9）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、月桂氮䓬酮2wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例10）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、N-甲基-2-吡咯酮（NMP）2wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例11）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、苯甲醇2wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例12）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、油酸2wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例13）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、丙二醇6wt%、苯甲醇0.2wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例14）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇40wt%、N-甲基-2-吡咯酮（NMP）2wt%、苯甲醇2wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（对比例15）

本对比例的卡泊三醇组合物包括卡泊三醇0.01wt%、异丙醇60wt%、油酸2wt%、苯甲醇2wt%、膨润土1wt%、枸橼酸钠0.2wt%、薄荷醇0.2wt%和余量纯化水。

（实验例1、体外透皮实验）

渗透性实验按照以下方法进行：

1.实验条件

采用上药面积为1.77cm²，接收池体积为8mL的Franz扩散池，以巴马小香猪皮肤为渗透屏障（一月龄），按10mg/cm²上药，上药量约27mg，接收液为生理盐水进行体外透皮试验，其中温度设置为32℃，转速600rpm，取样时间点为4、8、12、24h。

2.皮肤选择

药物的透皮试验最好选择人皮肤作为渗透屏障，由于伦理学的限制，自然人皮肤不易获得，而人工培植的人类皮肤的可靠性尚在评价过程中，且价格昂贵，不容易大量获得。猪皮肤在组织学上与人皮肤相似，是进行体外皮肤渗透实验的良好动物模型。本试验选择猪皮肤作为渗透屏障。

3.立体皮肤来源

巴马小香猪（一月龄），-5℃冰箱冷冻保存待用，在两个月内使用。

4.皮肤处理

整块巴马小香猪皮肤使用前放置于生理盐水中，室温解冻后，沿猪皮的背脊线由上往下，向腹部方向依次裁剪，将皮肤裁成直径约为3cm的圆片，置于生理盐水中备用。注意将相邻的皮肤均分至各组制剂中，确保制剂间皮肤的相对一致性。上药前吸水纸吸干皮肤表面水分，检查皮肤的完整性及厚度。

5.离体猪皮肤经皮渗透试验

将处理好的猪皮肤放于干净的吸水纸上，角质层面向上，并将定量环置于皮肤正中央固定，采用适宜的上药工具将制剂均匀的涂抹在皮肤角质层上，上药量约为27mg。

上药后，将含药皮肤装于透皮装置中，其中含药层朝上面向样品池，不含药层朝下面向接收池。接收池中充满脱气处理过的接收液。接收池置于32℃加热块中，开启电磁搅拌器连续搅拌，转速600rpm，分别于4、8、12、24h取出全部接收液并补充等量恒温的接收液。透皮扩散仪参数设置：润管体积：1.5mL，充管体积：1.5mL，采样体积：5.0mL，补液体积：8.5mL，选择Go to Waste。接收液于5℃下保存，待处理测定。于24h终止试验，取各皮肤，分别按“6”、“7”收集处理皮肤上剩余凝胶和皮肤。

6.皮肤上剩余样品收集

按照“5 离体猪皮肤经皮渗透试验”项下所述方法操作，用移液枪移取1mL稀释剂（水：甲醇：乙腈=20：50：30）至供给池中，并用小勺子轻轻刮拭皮肤表面，尽可能将皮肤表面剩余凝胶溶解在稀释剂中，将洗涤液转移至50mL的容量瓶中，重复上述清洗操作7次。

将定量环放置在相应编号烧杯中，加入稀释剂，将烧杯涡旋15s，用同一吸管吸取烧杯中液体置50mL容量瓶中，重复3次，将容量瓶超声30min，取出，在烧杯中加入适量稀释剂，用烧杯中的稀释剂定容至刻度。使用0.22μmPTFE材质针式过滤器过滤，弃去2mL初滤液，取续滤液，室温放置，待测。

7.皮肤中滞留药物的提取

按照“6 皮肤上剩余样品收集”项下所述方法操作，于试验完成后用吸水纸吸干皮肤表面残留溶剂。用剪刀剪下外围未直接接触样品的皮肤，只保留等同池口面积大小的皮肤（即1.77cm²），将处理好的皮肤称重，称重后将皮肤剪碎至条状置研磨杯中，液氮冷冻至少1h。

皮肤冷冻后采用冷冻研磨仪研磨成粉末，加25mL稀释剂中，超声5分钟，将EP管上下振摇，再次超声5分钟，适量用0.22μmPTFE材质针式过滤器过滤，即为皮肤提取液，待测。

8. 物料平衡是衡量试验方法重现性及科学性的重要指标。体外透皮试验中的透过量、猪皮肤中滞留量及皮肤、实验设备上残留药物收集量之和应与给药量一致即为物料平衡。考察试验方法和操作处理过程中是否存在药物流失导致的系统误差，评价该方法的科学性和稳定性。

按“5 离体猪皮肤经皮渗透试验”、“6 皮肤上样品凝胶收集”和“7 皮肤中滞留药物的提取”项下方法，获得透皮实验含药接收液、皮肤中滞留量及残留药物，测定其中药物浓度，考察接收液、提取液和剩余药物中的卡泊三醇的总含量与给药量之间的百分比。

凝胶含量测试：称取约27mg样品于10mL的EP管中，加入8mL稀释剂溶解，涡旋2min后将溶液转入50 mL容量瓶中，重复上述清洗操作5次。然后用稀释剂定容至刻度，摇匀超声10min，使用0.22μmPTFE材质针式过滤器过滤，弃去2mL初滤液，取续滤液，室温备用。

按照上述检测方法，对实施例1至实施例8，以及对比例1至对比例15的组合物进行体外透皮实验，结果如下：

实施例1的组合物的24h渗透率为5.11%。

实施例2的组合物的24h渗透率为5.32%。

实施例3的组合物的24h渗透率为5.27%。

实施例4的组合物的24h渗透率为4.89%。

实施例5的组合物的24h渗透率为5.09%。

实施例6的组合物的24h渗透率为5.24%。

实施例7的组合物的24h渗透率为4.99%。

实施例8的组合物的24h渗透率为5.17%。

对比例1的组合物的24h渗透率为0%。

对比例2的组合物的24h渗透率为0%。

对比例3的组合物的24h渗透率为0%。

对比例4的组合物的24h渗透率为0%。

对比例5的组合物的24h渗透率为0%。

对比例6的组合物的24h渗透率为0%。

对比例7的组合物的24h渗透率为0%。

对比例8的组合物的24h渗透率为0.13%。

对比例9的组合物的24h渗透率为2.58%。

对比例10的组合物的24h渗透率为0.36%。

对比例11的组合物的24h渗透率为2.66%。

对比例12的组合物的24h渗透率为0.37%。

对比例13的组合物的24h渗透率为2.30%。

对比例14的组合物的24h渗透率为2.75%。

对比例15的组合物的24h渗透率为2.49%。

（实验例2、稳定性实验）

稳定性实验检测方法：

1.pH值：取本品20mL用pH计测定，依法测定（中国药典2020年版四部通则0631）。

2.相对密度：中国药典2020年版四部通则0601第2法。

3.含量：

稀释剂：0.01moL磷酸氢二铵（取磷酸氢二铵1.32g，加水1000mL，搅拌使溶解）甲醇-乙腈=30:50:20。

供试品溶液：精密称取测试样品（对应实施例的组合物）2.78g±0.2000g，置10mL容量瓶中,加稀释剂稀释至刻度摇匀，12000 rpm/min离心10min，取上清液。平行配制2份。

对照品溶液：精密量取卡泊三醇对照品20mg±2.00mg，精密称定,置200mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为卡泊三醇对照品贮备液，精密移取对照品贮备液3mL，置20mL容量瓶中，用稀释剂制成每1mL含卡泊三醇15μg的溶液。平行配制2份。

系统适用性溶液：取卡泊三醇对照品20mg±2.00mg，置于200mL容量瓶，加乙腈溶解，并定量稀释至刻度，摇匀，作为卡泊三醇对照品贮备液。取杂质C对照品3mg置于100mL容量瓶，加乙腈溶解，并定量稀释至刻度，摇匀，作为杂质C对照品贮备液1；精密移取杂质C对照品贮备液13mL，置于20mL容量瓶，加稀释剂稀释至刻度摇匀，作为杂质C对照品贮备液2；精密移取卡泊三醇对照品贮备液3mL，杂质C对照品贮备液21mL，置于同一20mL容量瓶，用稀释剂溶解并稀释成每1mL约含卡泊三醇15μg、杂质C 0.225μg的混合溶液。

4.有关物质

供试品溶液：精密称取测试样品2.78g±0.2000g，置10mL容量瓶中,加稀释剂稀释至刻度摇匀，12000 rpm/min离心10min，取上清液。平行配制2份。

（1）对实施例1的卡泊三醇组合物进行稳定性实验，结果如下：

。

实施例1的卡泊三醇组合物，加速6个月的稳定性较好。

（2）对实施例4的卡泊三醇组合物进行稳定性实验，结果如下：

。

实施例4的卡泊三醇组合物，加速6个月的稳定性较好。

（3）对实施例6的卡泊三醇组合物进行稳定性实验，结果如下：

。

实施例6的卡泊三醇组合物，加速6个月的稳定性较好。

Claims

1.一种卡泊三醇组合物，其特征在于包括卡泊三醇、苯甲醇、月桂氮䓬酮、膨润土、溶剂、pH调节剂、皮肤调理剂和纯化水。

2.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：组合物中卡泊三醇的含量为0.005～0.02wt%、苯甲醇的含量为0.2～5wt%、月桂氮䓬酮的含量为0.2～5wt%、膨润土的含量为0.5～5wt%、溶剂的含量为40～60wt%、pH调节剂的含量为0.05～0.2wt%、皮肤调理剂的含量为0.05～0.2wt%、纯化水补至100wt%。

3.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：组合物中卡泊三醇的含量为0.005～0.01wt%。

4.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：其中的苯甲醇的含量为0.2～2wt%。

5.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：其中的月桂氮䓬酮的含量为0.2～2wt%。

6.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：其中的膨润土的含量为0.5～2wt%。

7.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：所述溶剂为异丙醇或乙醇。

8.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：所述皮肤调理剂为薄荷醇、甘草酸二钾或红没药醇。

9.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：所述pH调节剂为枸橼酸钠、磷酸氢二钠或三乙醇胺。

10.根据权利要求1所述的卡泊三醇组合物，其特征在于：所述组合物为搽剂。