CN101569608B - 一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂,为微粒混悬液,在水相中含有0.01%浓度的胆酸钠,其脂质纳米粒中包含:活性药物成分;形成微粒的脂质材料。同时其制备方法:将药物、载体一同溶解或熔融于有机溶剂相,将有机相迅速注入低温搅拌中的水相形成脂质纳米粒分散液,静置,熔化,再高速离心分离获得纳米粒沉淀,再分散即得目标可口服的降钙素脂质纳米粒分散液。本发明以脂质材料作为架构基质材料,通过合理的组分配比制得降钙素口服固体脂质纳米粒制剂,保护药物在水性介质中泄漏,并通过体内的酯酶降解等方式释放药物,从而实现包含于纳米粒载体中的药物通过哺乳动物生物膜,完成更合理、更安全的调节血钙浓度的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种能调节血钙的药物及其制备方法,尤其涉及一种降钙素制剂及其制备方法。
背景技术
降钙素(Calcitonin)是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素,它是由32个氨基酸组成的多肽,具有1~7个二硫链,在羧基末端为脯氨酰氨基。临床应用的降钙素可来自鲑鱼、(鲑降钙素,Salcalcitonin)、猪(猪降钙素),鳗(依降钙素,Elcatonin)等。降钙素来源不同,其结构中氨基酸的顺序亦异,活性也不同。鲑鱼降钙素的活性大大高于猪、牛、羊和人者,目前已能合成人和鲑鱼降钙素,用于临床。
降钙素的作用主要是通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节使血钙降低。降钙素能抑制破骨细胞活性,刺激成骨细胞形成及其活性,骨的吸收和自溶减少,骨骼释放的钙减少,同时骨骼又不断摄取血浆中钙,增加尿钙、磷的排泄,使血钙、磷降低。此外,降钙素还能抑制胃酸、胃泌素和胰岛素的分泌。临床可用于变形性骨炎、老年性骨质疏松症、高钙血症。口服并可抑制胃酸分泌,有助于胃及十二指肠溃疡的治疗。还可用于高磷酸血症及早期诊断甲状腺髓样癌等
诺华公司的鲑降钙素于1960年代研制,注射液和鼻喷剂先后上市,在2000年销售额达8亿美元。90年代中期进入我国市场,目前国内已有8家企业生产原料药和注射
在美国,50岁以上有超过50%有骨质疏松危险。在已有的1000万病人中,80%位妇女。2002年全球骨质疏松药市场超过50亿美元,预计2006年将达到115亿美元。
目前,中国市场上主要为瑞士诺华公司50国际单位、100国际单位的鲑鱼降钙素注射液和4400国际单位/2mL鼻喷雾用鲑鱼降钙素。由于这几种产品售价较 高,临床应用中一个疗程费用4000-5000元人民币,普通患者难以接受,临床上仅用于癌症引起的变形骨炎、高钙血症。
另外,降钙素注射剂需要在医院、诊所等专业医疗场所经由专业的注射给药人员才能完成给药,使得给药方便性、病人适应性均较差。若能将降钙素开发为口服制剂,则明显提高了患者的临床适应性和耐受性,同时将降低进口产品高昂的治疗费用,将进一步刺激骨质疏松病人对降钙素的用药接受度,从而更好的发回降钙素的临床作用。
鲑鱼降钙素为人工合成的32氨基酸的肽链,其分子式:C145H240N44O48S2,分子量:3432道尔顿,结构式如下:
为易溶于水的白色粉末,水溶液于2~10℃可保存7天。鲑鱼降钙素在人体胃肠道中稳定性,可被胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、多酚氧化酶、过氧化氢氧化、光氧化及N-溴代琥珀酰亚胺破坏其活力。
研究发现,口服降钙素(如依降钙素),可直接抑制胃壁细胞分泌胃酸,对胃及十二指肠溃疡产生治疗作用。但是基于降钙素在胃肠道中易被降解的特点,此种口服制剂仅能发回胃肠道局部治疗的作用,不能吸收进入循环系统,发挥调节血钙浓度的临床作用。在此专利申报之前,国内尚未有一种可用于临床调节血钙治疗的口服降钙素制剂上市或披露进入临床研究,对药学工作而言,这仍然是制药业的一大挑战。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能调节血钙浓度的更合理、更安全的降钙素口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法
为解决上述技术问题本发明所采用的技术方案如下:
一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂,为在水或水性介质中分散形成粒径10~1000nm的微粒混悬液,在水相中含有0.01%浓度的胆酸钠,其脂质纳米粒中包含:
(1)活性药物成分,即降钙素,所述的降钙素为鲑降钙素或依降钙素;
(2)形成微粒的脂质材料,所述的的脂质材料为硬脂酸和/或单苷酯。
所述脂质纳米粒的组分重量份比例可以为:
鲑降钙素/单苷酯=0.0045/1
所述脂质纳米粒的组分重量份比例也可以为:
鲑降钙素/单苷酯/硬脂酸=0.018/3/1。
一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂,为在水或水性介质中分散形成粒径10~1000nm的微粒混悬液,在水相中含有0.01%浓度的胆酸钠,其脂质纳米粒中包含:
(1)活性药物成分,即降钙素,所述的降钙素为鲑降钙素;
(2)形成微粒的脂质材料,所述的的脂质材料为硬脂酸和单苷酯;
(3)调节微粒空间、表面性质的油酸;
所述脂质纳米粒的组分重量份比例为
鲑降钙素/单苷酯/硬脂酸/油酸=0.09/14/5/1。
同时本发明提供了一种上述降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂的制备方法:将药物、脂质材料和表面活性剂一同溶解或熔融于有机溶剂相,将有机相迅速注入低温搅拌中的水相,形成负载药物的脂质纳米粒分散液,将上述混悬液置-20~-70℃的冷冻条件下静置2~12小时,室温熔化,通过高速离心分离获得纳米粒沉淀,此沉淀继续用含表面活性剂的水溶液再分散,即得目标可口服的降钙素脂质纳米粒分散液。
更进一步地,制备方法包括:
a)制备4.0mg/mL鲑降钙素水溶液;
b)取药物储备液,脂质材料和/或表面活性剂一同溶解或熔融于乙醇中,储备液中鲑降钙素与脂质材料和表面活性剂的重量份比例为0.0045/1,60~65℃加热溶解,形成澄清的溶液;
c)将此溶液快速倾入冰浴条件下搅拌的水相介质,即含0.01%胆酸钠的水溶液中,搅拌5~10min,即可形成带浅蓝色乳光的纳米粒混悬液;
d)将上述混悬液置-20~-70℃的冷冻条件下静置2~12小时,室温熔化,通过高速离心分离获得纳米粒沉淀,
e)此沉淀继续用含表面活性剂的水溶液再分散,即得目标可口服的降钙素脂质纳米粒分散液。
其中e步骤中所述的表面活性剂的水溶液为0.1%poloxamer溶液或0.01%浓度的胆酸钠。
单苷酯(单硬脂酸甘油酯)是含有C16-C18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得。是一种非离子型的表面活性剂。它既有亲水又有亲油基因,具有润湿、乳化、起泡等多种功能。
硬脂酸(Stearic acid)为自然界中广泛存在的一种脂肪酸,白色蜡状固体;熔点71.2℃,沸点232℃。其分子式为CH3(CH2)n COOH,其主要成分为十六碳、十八碳的饱和酸,USPNF20描述硬脂酸为十八酸和棕榈算(十六酸)的混合物,其中十八酸的含量不低于40%。
油酸即顺式-9-+八(碳)烯酸,是一种在常温下为液态的不饱和脂肪酸。液体脂质的加入,可扰乱固体脂质规则的晶格结构,增加纳米粒结构中不规则晶型的比例,使承载脂溶性药物的空间容量增加,从而提高载体的载药能力。
在本发明中,以脂质/酯质材料作为提供固体空间架构的基质材料,通过合理的组分配比制得降钙素口服固体脂质纳米粒制剂,保护药物在水性介质中泄漏,并通过体内的酯酶降解等方式释放药物,从而实现包含于纳米粒载体中的药物通过哺乳动物生物膜,完成更合理、更安全的调节血钙浓度的目的。
附图说明
图1是本发明实施例22-24各处方纳米粒的释放曲线
图2是本发明实施例22-24各处方纳米粒混悬液的大鼠体内药效血钙曲线其中:a.稳定性,稳定性为对照降钙素在此条件下的平行考察
b.单苷酯
c.单苷酯/硬脂酸=3/1
d.单苷酯/硬脂酸/油酸=14/5/1
e.阴性组-降钙素生理盐水溶液(口服)
f.阳性组-降钙素生理盐水溶液(皮下注射)
g.试验组-实施例22纳米粒制剂
h.试验组-实施例23纳米粒制剂
i.试验组-实施例24纳米粒制剂
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作详细说明:
本发明中的纳米粒载药包封率可通过间接法和直接法测定。间接法为直接测定高速离心分离所得纳米粒上清液,以上清液中的降钙素浓度间接推算纳米粒的药物包封率。而直接法采取将载药纳米粒熔融提取的方法测定纳米粒表面附着以及包含的药物含量,从而计算纳米粒的包封率。
降钙素脂质纳米粒的熔融提取。由于降钙素易溶于水,而纳米粒载体的材料加热能完全熔融于加热至65~75℃的PBS溶液(pH 1.2PBS,含0.3%泊洛沙姆),因此脂质纳米粒中的药物含量通过将脂质载体熔融于PBS溶液提取其中的药物成分(降钙素)。具体操作方法为称取一定量的载药纳米粒固体或量取高浓度的载药纳米粒混悬液,加适量表面活性剂(如poloxamer),用PBS溶液稀释,将此混悬液加热至70℃,保持5~10min使纳米粒完全溶解,静置冷却至室温,以8000rpm离心,收集沉淀和上清夜。沉淀用上述方法进行二次熔融提取试验,离心后合并两次熔融提取的上清液,用PBS溶液稀释至预计可测定的降钙素工作浓度,超滤离心(超滤膜截留分子量100,000道尔顿,Millpore)14000×g离心5min,HPLC进样测定,计算纳米粒中的药物含量。本发明的在此方法的建立过程中已经发现提取溶液在冷却过程中脂质载体材料析出,在加标回收试验中发现经2次PBS溶液熔融提取能获得稳定的回收率,高低不同四个浓度的回收率分别为:a)浓度50ug/ml,回收率100.2%,平行4次RSD为1.85%;b)浓度25ug/ml,回收率98.8%,平行4次RSD为2.79%;c)浓度12.5ug/ml,回收率99.3%,平行4次RSD为3.45%;d)浓度5ug/ml,回收率97.2%,平行4次RSD为4.67%。 试验可以接受的RSD为8.0%以下。同时已经被验证可行的操作过程包括:(1)降钙素与空白材料的加样回收试验显示此方法的回收率稳定,且大于95%;(2)降钙素与空白材料的PBS溶液在经历75℃加热半小时,降钙素的含量保持稳定,30min内含量下降低于1.5%,60min内降钙素含量下降低于3%;(3)微孔滤膜过滤截留效应考察试验表明,截留分子量为10kdal的超滤离心膜对PBS溶液或醇水溶液中的降钙素基本上无吸附效应,滤膜的实际截留率低于5.0%。
动物血清中血钙离子浓度的测定。目前通用的检测方法有MTB甲基麝香草酚兰法、OCPC邻甲酚酞络合法和AR3偶氮砷III法。由于上述均属显色反应的间接测定方法,在测定过程中受环境、操作等因素影响较大,因此本发明的研究过程分别对上述三种方法进行了比较,最终选择稳定性较好的OCPC邻甲酚酞络合法用于动物实验中血钙的分析测定,本法也是中国药典20005年引用的测定方法。其测定原理为Ca离子与OCPC在碱性条件下作用,生成紫色鳌合物,而EDTA与Ca离子络合能力强于OCPC,竞争络合Ca离子,使OCPC游离,从而吸光度下降,与Ca离子浓度成正比。
一.降钙素微粒混悬液制备与评价(第一组实施例1~6)
准备药物储备液:4.0mg/mL鲑降钙素水溶液
微粒混悬液制备:取药物储备液450μl、乙醇24ml、载体共400mg,60℃加热溶解,形成澄清的溶液,将此溶液快速倾入冰浴条件下搅拌的水相介质(含0.01%胆酸钠的水溶液)中,搅拌5~10min,即可形成带浅蓝色乳光的纳米粒混悬液。
处方和工艺筛选:该试验对处方中的载体组成和制备时水相介质的温度以及纳米粒的后处理方式进行筛选,具体如下:
表1:脂质纳米粒处方配比和工艺筛选条件
工艺条件:水相介质温度分冰浴和室温。
粒径测定:上述所得纳米粒混悬液,用Zetasizer(3000HS,MalvernInstruments,UK)测定粒径,记录体积平均直径、数字平均粒径。结果见表2。
间接包封率的测定:精密移取离心后的上清液300μl,置超滤离心管中(截留分子量100,000道尔顿,Millpore),14000×g离心5min,取滤液,HPLC测定。按式(1)计算间接包封率。
包封率=[(C0-C)/C0]×100% (1)
其中:C为滤液中测得的药物浓度,C0为加入的药物浓度。
直接包封率的测定:取SLN沉淀适量,于70℃水浴20分钟使SLN完全熔化在适量酸水溶液(pH 1.2PBS(磷酸缓冲液),含0.3%泊洛沙姆)中,冷却至室温使脂质沉淀。置超滤离心管中(截留分子量100,000道尔顿,Millpore),14000×g离心5min,HPLC测定上清液中药物浓度。按式(2)计算SLN(固体脂质纳米粒)中的药物包封率。
试验结果:对粒径(表2)、直接包封率和间接包封率(表3)的测定结果进行分析,发现室温水相能制备获得比冰浴水相更低的微粒粒径,但是两者的粒径都是可以接受的,没有非常显著的差别;基于粒径的角度,三种不同脂质组成的处方差别不大,但是冰浴条件下单纯单苷酯的处方制备的粒径较其他处方明显更大。以间接包封率和直接包封率分析,最优的载体处方组成为单/硬/油=14/5/1,以室温水相制备的纳米粒包封率较高。
表2:各处方纳米粒的粒径
表3:各处方纳米粒的包封率
二.对纳米粒的后处理方式进行条件筛选(第二组实施例7~24)
为改善纳米粒的直接包封率,对纳米粒的后处理方式进行了条件筛选。
微粒混悬液制备:取药物储备液450μl、乙醇24ml、载体共400mg,65℃加热溶解,形成澄清微带乳光的溶液,将此溶液快速倾入冰浴或室温条件下搅拌的水相介质(含0.01%胆酸钠的水溶液)中,搅拌5~10min,获得带浅蓝色乳光的纳米粒混悬液。
将上述所得的混悬液,分别置-20℃冷冻2小时、-70℃冷冻12小时或置-70℃冷冻12小时。解冻后直接25000×g离心30min,沉淀即为收集到的纳米粒。用实施例1的方法测定间接包封率和直接包封率。结果见下表。
表4:冷冻处理后纳米粒包封率
三.实施例25
取药物备用液450μl、乙醇24ml、载体共400mg(单苷酯/硬脂酸/油酸为14/5/1),60℃加热溶解,倾入室温条件下搅拌的水相介质(蒸馏水/0.01%胆酸钠)中,搅拌5~10min。将纳米粒悬液于-70℃低温冰箱终预冻12小时,解冻后直接25000×g离心30min,沉淀即为收集到的纳米粒。
间接和直接包封率的测定方法同实施例1,不同的是在直接包封率测定过程中,熔融用的溶剂为含1.0%poloxamer 188的PBS溶液(pH 1.2)。结果发现 该纳米粒样品的直接包封率为87.1%。
冻干:将离心得到的纳米粒用0.01%胆酸钠转移到冻干容器中,-70℃低温冰箱中预冻6小时,然后冻干。取冻干得到的纳米粒,用熔融法测定,得到的药物直接包封率为:63.25%
四.释放度的考察
照实施例22-24的后处理条件制备收集到的纳米粒,上述纳米粒分别用pH1.2的PBS(含poloxamer以及胆酸纳,甘氨酸,使得终浓度分别是0.5%,0.01%,1.5%)为释放介质,进行释放度的考察,按设定的时间取样,0.1um水性滤膜(Millpore)过滤,进行HPLC测定分析,计算各时间的累积释放量,绘制释放曲线如图1。
五.药效血钙试验
照实施例22-24的后处理条件制备收集到的纳米粒,用0.1%poloxamer溶液分散,辅助水浴超声使纳米粒混悬液分散均匀,口服给予SD大鼠考察降钙素的体内药效。
试验方法:取20只SD大鼠(购自浙江省医学科学院医学动物中心),雌性,体重200±25g,前天禁食过夜,给药当日禁食,8hr后给予食物。将大鼠随机分为五组(每组4只),分别给予三个处方的降钙素纳米粒混悬液和降钙素生理盐水对照溶液,口服剂量为150IU/kg体重;同时以皮下注射降钙素生理盐水溶液为阳性对照,注射剂量为7.5IU/kg体重。
分别于预定的时间点由大鼠尾静脉取血:0、1、2、4、6、8小时,每次取血0.3ml。血样于30min内以4000rpm离心,分离取出血清,用OCPC邻甲酚酞络合法试剂盒(北京中生北控)进行血清钙离子浓度测定,每个血样测定3次求平均。
以0小时的血清钙离子浓度为基准,其他时间的血钙浓度换算为0小时血钙浓度的百分比值,以时间为X轴,血钙浓度比值(%)为Y轴,描绘降钙素体内药效试验的血钙曲线,见图2。
Claims (6)
1.一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂,为在水或水性介质中分散形成粒径10~1000nm的微粒混悬液,在水相中含有0.01%浓度的胆酸钠,其脂质纳米粒中包含:
(1)活性药物成分,即降钙素,所述的降钙素为鲑降钙素或依降钙素;
(2)形成微粒的脂质材料,所述的脂质材料为硬脂酸和/或单苷酯。
2.根据权利要求1所述的降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂,其特征在于:所述脂质纳米粒的组分重量份比例为:
鲑降钙素/单苷酯=0.0045/1。
3.根据权利要求1所述的降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂,其特征在于:所述脂质纳米粒的组分重量份比例为:
鲑降钙素/单苷酯/硬脂酸=0.018/3/1。
4.一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂,为在水或水性介质中分散形成粒径10~1000nm的微粒混悬液,在水相中含有0.01%浓度的胆酸钠,其脂质纳米粒中包含:
(1)活性药物成分,即降钙素,所述的降钙素为鲑降钙素;
(2)形成微粒的脂质材料,所述的的脂质材料为硬脂酸和单苷酯;
(3)调节微粒空间、表面性质的油酸;
所述脂质纳米粒的组分重量份比例为
鲑降钙素/单苷酯/硬脂酸/油酸=0.09/14/5/1。
5.一种如权利要求1至3其中之一所述的降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂的制备方法:将药物、脂质材料一同溶解或熔融于有机溶剂相,将有机相迅速注入低温搅拌中的水相,形成负载药物的脂质纳米粒分散液,将上述混悬液置-20~-70℃的冷冻条件下静置2~12小时,室温熔化,通过高速离心分离获得纳米粒沉淀,此沉淀继续用含表面活性剂的水溶液再分散,即得目标可口服的降钙素脂质纳米粒分散液。
6.一种如权利要求4所述的降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂的制备方法:将药物、脂质材料和油酸一同溶解或熔融于有机溶剂相,将有机相迅速注入低温搅拌中的水相,形成负载药物的脂质纳米粒分散液,将上述混悬液置-20~-70℃的冷冻条件下静置2~12小时,室温熔化,通过高速离心分离获得纳米粒沉淀,此沉淀继续用含表面活性剂的水溶液再分散,即得目标可口服的降钙素脂质纳米粒分散液。
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