CN101428141A - 重组人血管内皮抑制素缓释注射油制剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域。本发明提供了含重组人血管内皮抑制素的缓释注射油制剂及其制备工艺。本发明中的制剂其主要特征是以注射用油为主要溶媒，通过混悬法、乳化法、冻干复溶法等不同方法将重组人血管内皮抑制素均匀分散在油性溶媒中，形成油混悬液或油包水型乳液或油溶液，其皮下或肌内注射后能自动形成油性药物贮库，延缓重组人血管内皮抑制素的释放，用于肿瘤方面的持续治疗。体外释放度结果显示，本发明中的重组人血管内皮抑制素缓释注射油制剂能使制剂中的药物持续释药3～28天。该制剂克服了目前临床上使用的重组人血管内皮抑制素注射液一天给药一次，患者需要天天注射给药的缺点，能大大降低患者生理上的痛苦，并减轻其经济负担。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，确切的说是将一具有抑制肿瘤血管生长活性的生物蛋白药物—重组人血管内皮抑制素(Endostar)制备成具有长效作用的缓释注射油制剂。本发明涉及到重组人血管内皮抑制素缓释注射油制剂及其制备工艺和使用方法。
背景技术
O’Reilly教授于1997年从小鼠内皮细胞系EOMAD的培养液中分离得到的一种具有抑制血管内皮细胞生长的物质(血管内皮抑制素，Endostatin)，其通过抑制肿瘤血管的生成能够显著地抑制多种原发性肿瘤的生长。但是，由于血管内皮抑制素难以大规模进行复性因而无法真正应用于大规模生产，为此罗永章教授等人通过修饰人血管内皮抑制素的核苷酸编码序列，生产出N末端带有9个附加氨基酸序列的重组人血管内皮抑制素——Endostar，大大简化了纯化步骤，提高了产物的纯度(ZL 00107569.1)，并成功解决了大规模复性的问题。Endostar由192个氨基酸构成，分子量为21kDa，其生物活性与血管内皮抑制素(Endostatin)完全相同，并且没有因为附加N端序列而导致体内免疫原性。目前，Endostar已经中国国家药品食品监督管理局批准为一类新药而获准销售，成为全世界独家上市的重组人血管内皮抑制素产品。目前市场上销售的重组人血管内皮抑制素为普通注射液，商品名为：恩度；规格为15mg/3ml/支，临床使用中患者需每天注射一次，连续14天为一个疗程，休息一周后，再继续下一疗程。由于频繁的注射给药，在生理上给患者带来了巨大的痛苦，同时给患者带来了巨大的经济压力，因此，将其开发成注射一次可以持续释药多日的长效制剂非常必要。
目前将半衰期短，分子量大，质量不稳定的蛋白药物或多肽药物制成长效制剂通常采用将药物制成缓释微球的形式，通过组成微球的聚合物材料在体内的缓慢降解从而达到药物在体内缓慢释放、吸收的目的，但由于缓释微球的制备技术难度较高，工艺复杂，对制备微球所需材料的质量要求极高，且价格昂贵不易获得，因而在实际的开发过程中面临着诸多困难。
发明内容
本发明目的是克服上述制剂的不足之处，研制一种重组人血管内皮抑制素的缓释长效制剂。
本发明提供了含重组人血管内皮抑制素的缓释注射油制剂及其制备工艺和使用方法，目的在于克服目前临床上使用的重组人血管内皮抑制素普通注射液一天给药一次，患者需要天天注射给药的缺点。
本发明的制剂所含的活性成分为重组人血管内皮抑制素，优选Endostar。Endostar的分子量为21kDa，由192个氨基酸构成，氨基酸序列为：
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本发明中的油制剂包括油混悬剂、油包水型乳剂和油溶液剂，其主要特征是以注射用油为主要溶媒，通过混悬法、乳化法、冻干复溶法等不同方法将重组人血管内皮抑制素均匀分散在油性溶媒中，形成油状混悬液或油包水型乳液或油状溶液，其皮下或肌内注射后能自动形成油性药物贮库，延缓重组人血管内皮抑制素的释放，用于肿瘤方面的持续治疗。
本发明中的油混悬剂其处方组成为：按重量体积比含有0.5～10％的重组人血管内皮抑制素，0～5％的单硬脂酸盐，其余为注射用油。单硬脂酸盐包括单硬脂酸铝、单硬脂酸镁、单硬脂酸锌等盐；注射用油包括芝麻油、大豆油、蓖麻油、花生油、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、橄榄油、中链油、鱼油等。
本发明中的油包水型乳剂其处方组成为：按重量体积比含有0.5～10％的重组人血管内皮抑制素、0.2～5％表面活性剂，0～5％的单硬脂酸盐，5～40％的水，其余为注射用油。单硬脂酸盐包括单硬脂酸铝、单硬脂酸镁、单硬脂酸锌等盐；表面活性剂包括卵磷酯、司盘、脂肪酸甘油脂、吐温和泊洛沙姆等；注射用油包括芝麻油、大豆油、蓖麻油、花生油、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、橄榄油、中链油、鱼油等。
本发明中的油性溶液剂其处方组成为：按重量体积比含有1～20％重组人血管内皮抑制素—磷酯复合物，0～5％的单硬脂酸盐，其余为注射用油。磷酯包括大豆磷酯和卵磷酯；单硬脂酸盐包括单硬脂酸铝、单硬脂酸镁、单硬脂酸锌等盐；注射用油包括芝麻油、大豆油、蓖麻油、花生油、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、橄榄油、中链油、鱼油等。
本发明中的油混悬剂，主要是通过以下制备工艺得到的：
将重组人血管内皮抑制素用注射用水配置成浓度2～10％的溶液，进行冷冻干燥，得到重组人血管内皮抑制素粉末，将药粉微粉化过300目以上筛，控制粒径小于100微米的药物微粒比例大于90％；将重组人血管内皮抑制素微粒按重量体积比(1：10～200)加入到注射用油或经单硬脂酸盐凝胶化的注射用油中，搅拌均匀，得到含重组人血管内皮抑制素的油混悬剂，控制油液中药物粒径分布在10～100微米的不少于80％；
本发明中的油包水型乳剂，主要是通过以下制备工艺得到的：
将重组人血管内皮抑制素用处方量的注射用水溶解，按处方加入表面活性剂，搅拌均匀；将含有表面活性剂的重组人血管内皮抑制素溶液按体积比(1：1.5～20)加入到注射用油或经单硬脂酸盐凝胶化的注射用油中，搅拌(2000转/分钟范围？)30分钟，形成水/油型乳液，通过均质机，得到含重组人血管内皮抑制素的油包水型乳剂，控制药液中乳粒粒径分布在5～50微米不少于80％；
本发明中的油溶液剂，主要是通过以下制备工艺得到的：
将重组人血管内皮抑制素、磷脂、水：叔丁醇(1：0.1～9)混合溶剂按重量体积比(1：1～9：5～300)混合，待重组人血管内皮抑制素和磷脂全部溶解后，继续搅拌30分钟，冷冻干燥，除去水和叔丁醇，得到重组人血管内皮抑制素—磷酯复合物；将重组人血管内皮抑制素—磷酯复合物按重量体积比(1：5～100)加入到注射用油或经单硬脂酸盐凝胶化的注射用油中，搅拌30分钟以上，得到重组人血管内皮抑制素缓释注射油溶液；
本发明中凝胶化注射用油的制备，主要是采用以下方法加于实现：
将单硬脂酸盐按重量体积比1：20～90的比例加入到注射用油中，浸润0.5小后将油温升至110℃～120℃，搅拌至油液澄清透明，油液继续于115℃保温0.5小时，自然冷却至室温，0.22微米滤膜过滤，得到凝胶化的注射用大豆油；控制凝胶化后的油液的黏度为0.2Pa·S～20Pa·S。
本发明中制剂的体外释放度的测定是采用以下方法加于实现：
将重组人血管内皮抑制素缓释注射油制剂样品0.5～2ml装入截留分子量为300000，边长为1厘米的透析袋中，两端用夹子加紧。盛有样品的透析袋置于装有50ml pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的具口容器中，容器放入装有37℃水浴的摇床中，持续振摇。前7日每日从具口容器中取样一次，每次1ml，同时补充相同体积的新鲜pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液。7天后，每隔7天取样一次，直至28天，取样方法同前。样品中重组人血管内皮抑制素的含量用HPLC法或BCA试剂盒法测定。以药物的累计释放百分率与释药时间作图。
本发明的益处有：
1、技术工艺简便，成本低廉，稳定性好；
2、降低患者生理上的痛苦，并减轻少其用药成本。
附图说明：
图1、实施例1的油混悬液样品体外释放曲线图
图2、实施例2的油混悬液样品体外释放曲线图
图3、实施例3的油混悬液样品体外释放曲线图
图4、实施例4的油包水型乳剂体外释放曲线图
图5、实施例5的油包水型乳剂体外释放曲线图
图6、实施例6的油包水型乳剂体外释放曲线图
图7、实施例7的缓释注射油溶液体外释放曲线图
图8、实施例8的缓释注射油溶液体外释放曲线图
图9、实施例9的缓释注射油溶液体外释放曲线图
具体实施方式
实施例1：
处方：
制备：将Endostar用注射用水配置成浓度2％的溶液，进行冷冻干燥，得到Endostar粉末，将药粉微粉化过300目筛；将Endostar按重量体积比(1：25)加入到含单硬脂酸铝0.5％经凝胶化的注射用大豆油中，搅拌均匀，得到含Endostar的油混悬液样品，检查样品中固体颗粒粒径分布在10～100微米之间的比例为97.2％，样品黏度为0.236Pa·S；
体外释放度的测定：将以上制备所得的样品1ml装入截留分子量为300000，边长为1厘米的透析袋中，两端用夹子加紧。盛有样品的透析袋置于装有50ml pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的具口容器中，容器放入装有37℃水浴的摇床中，持续振摇。前7日每日从具口容器中取样一次，每次1ml，同时补充相同体积的新鲜pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液。7天后，每隔7天取样一次，直至28天，取样方法同前。样品中Endostar的含量用BCA试剂盒法测定，以药物的累计释放百分率与释药时间作图，测定结果见附表中实施例1及图1。
实施例2：
处方：
制备：将Endostar用注射用水配置成浓度2％的溶液，进行冷冻干燥，得到Endostar粉末，将药粉微粉化过300目筛；将Endostar微粒按重量体积比(1：25)加入到含单硬脂酸铝4％经凝胶化的注射用大豆油中，搅拌均匀，得到含Endostar的油混悬液样品，检查样品中固体颗粒粒径分布在10～100微米之间的比例为97.9％，样品黏度为16.48Pa.S；将样品按照实施例1中的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例2及图2。
实施例3：
处方：
制备：将Endostar用注射用水配置成浓度2％的溶液，进行冷冻干燥，得到Endostar粉末，将药粉微粉化过300目筛；将Endostar微粒按重量体积比(1：25)加入到含单硬脂酸铝1％的经凝胶化的注射用芝麻油中，搅拌均匀，得到含Endostar的油混悬液样品，检查样品中固体颗粒粒径分布在10～100微米之间的比例为96.2％，样品黏度为0.248Pa·S；将样品按照实施例1中所述的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例3及图3。
实施例4：
处方：
将Endostar用处方量的注射用水溶解，按处方加入表面活性剂吐温-80，搅拌均匀；将含有表面活性剂的Endostar溶液按体积比(1：9)加入到注射用油中，搅拌(2000转/分钟)30分钟，形成水/油型乳液，均质后得到含Endostar的油包水型乳剂，检查药液乳粒粒径分布在5～50微米的比例为92.6；药液的黏度为0.206Pa·S；将样品按照实施例1中所述的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例4及图4。
实施例5：
处方：
将Endostar用处方量的注射用水溶解，按处方加入表面活性剂司盘-60，搅拌均匀；将含有表面活性剂的Endostar溶液按体积比(1：4)加入到注射用油中，搅拌(2000转/分钟)30分钟，形成水/油型乳液，均质后得到含Endostar的油包水型乳剂，检查药液乳粒粒径分布在5～50微米的比例为94.1；药液的黏度为0.212Pa·S；将样品按照实施例1中所述的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例5及图5。
实施例6：
处方：
将Endostar溶在处方量注射用水中，加入表面活性剂吐温-80，搅拌均匀；将将含有表面活性剂的Endostar溶液按体积比(1：9)加入到含单硬脂酸铝1％的经凝胶化的注射用芝麻油中，搅拌(2000转/分钟)30分钟，形成水/油型乳液，均质后得到含Endostar的油包水型乳剂，检查药液乳粒粒径分布在5～50微米的比例为97.1；药液的黏度为0.266Pa·S；将样品按照实施例1中所述的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例6及图6。
实施例7：
处方：
将Endostar、卵磷脂、水：叔丁醇(3：1)混合溶剂按重量体积比(1：5：200)混合，待Endostar和卵磷脂全部溶解后，继续搅拌30分钟，冷冻干燥，除去水和叔丁醇，得到Endostar—卵磷酯复合物；将Endostar—卵磷酯复合物加入到注射用大豆油中，充分搅拌，得到Endostar缓释注射油溶液；测定样品的黏度为0.202Pa·S；将样品按照实施例1中所述的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例7及图7。
实施例8：
处方：
将Endostar、卵磷脂、水：叔丁醇(3：3)混合溶剂按重量体积比(1：6：20)混合，待Endostar和卵磷脂全部溶解后，继续搅拌30分钟，冷冻干燥，除去水和叔丁醇，得到Endostar—卵磷酯复合物；将Endostar—卵磷酯复合物加入到注射用芝麻油中，充分搅拌，得到Endostar缓释注射油溶液；测定样品的黏度为0.211Pa·S；将样品按照实施例1中所述的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例8及图8。
实施例9：
处方：
将Endostar、卵磷脂、水：叔丁醇(3：7)混合溶剂按重量体积比(1：4：20)混合，待Endostar和卵磷脂全部溶解后，继续搅拌30分钟，冷冻干燥，除去水和叔丁醇，得到Endostar—卵磷酯复合物，备用；将Endostar—卵磷酯复合物加入到含单硬脂酸铝1％经凝胶化的注射用芝麻油中，搅拌，得到Endostar缓释注射油溶液；测定样品的黏度为0.289Pa·S；将样品按照实施例1中所述的方法测定其体外释放度，测定结果见附表中实施例9及图9。
附表：
体外释放度测定结果
Claims (9)
1、一种含重组人血管内皮抑制素的缓释注射油制剂，其特征在于所述缓释注射油制剂包括油混悬剂、油包水型乳剂和油溶液剂。
2、根据权利要求1的缓释注射油制剂，其特征在于：以注射用油为主要溶媒，采用混悬法、乳化法或冻干复溶法将重组人血管内皮抑制素分散在注射用油或经单硬脂酸盐凝胶化的注射用油，其性状为油状混悬液或油包水型乳液或油状溶液。
3、根据权利要求1的缓释注射油制剂，其特征在于所述的油混悬剂按重量体积比含有：0.5～10％的重组人血管内皮抑制素，0～5％的单硬脂酸盐，其余为注射用油。
4、根据权利要求1的缓释注射油制剂，其特征在于所述的油包水型乳剂按重量体积比含有：0.5～10％的重组人血管内皮抑制素、0.2～5％表面活性剂，0～5％的单硬脂酸盐，5～40％的水，其余为注射用油。
5、根据权利要求1中的缓释注射油制剂，其特征在于所述的油溶液剂按重量体积比含有：1～20％重组人血管内皮抑制素—磷酯复合物，0～5％的单硬脂酸盐，其余为注射用油。
6、根据权利要求2至5中任一项的缓释注射油制剂，其特征在于所述的注射用油为芝麻油、大豆油、蓖麻油、花生油、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、橄榄油、中链油、鱼油中的一种或多种；单硬脂酸盐包括单硬脂酸的铝、单硬脂酸镁、单硬脂酸锌。
7、根据权利要求4的缓释注射油制剂，其特征在于所述的表面活性剂包括卵磷酯、司盘、脂肪酸甘油脂、吐温和泊洛沙姆。
8、根据权利要求5的缓释注射油制剂，其特征在于所述的磷酯包括大豆磷酯和卵磷酯。
9、根据权利要求1至5中任一项的缓释注射油制剂，其特征在于所述的重组人血管内皮抑制素为Endostar。
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