CN101842082A - 肽缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

用于延迟递送肽活性剂的组合物，其包含：i)所述肽活性剂的盐，包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子，ii)持续释放递送载体。其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。

Description

肽缓释制剂
技术领域
本发明涉及用于控制释放肽活性剂(尤其生长抑素类似物)盐的原位产生组合物的制剂前体(预制剂)。具体而言，本发明涉及用于胃肠外施用的两亲性组分和肽活性剂(例如生长抑素类似物)至少一种盐的预制剂。
技术背景
许多生物活性剂包括药物、营养物、维生素等具有“功能窗”。也就是说具有一个浓度范围，在该范围内可观察到这些物质提供某些生物学作用。当身体的合适部位中浓度(例如局部或如血清浓度)降至某一水平以下时，所述物质不再产生有益作用。类似地，一般而言具有上限浓度水平，在该水平以上增加浓度不再产生进一步的益处。在一些情况下，使浓度增加至特定水平之上将导致不期望的或甚至危险的作用。
一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗，因此可间断性地施用，从而在相当长的时间段(例如6小时至数天)内维持功能性生物学浓度。在另一些情况下，清除速率高和/或功能窗窄，因此使生物学浓度维持在该窗口内将需要经常(或甚至连续)地施用少量的剂量。当需要非口服途径施用(例如肠胃外施用)时这可能是特别困难的，因为自我施用可能很困难，因此造成不便和/或顺应性差，在这样的情况下，通过单次施用以在需要活性的整个期间提供治疗水平的活性剂会是有利的。肽活性剂特别适合于配制成持续释放组合物，因为天然肽酶活性通常导致这些活性剂具有短的半衰期。
生长抑素(生长激素释放抑制因子，SST)是天然肽激素，其广泛分布于动物中，用作中枢神经系统中的神经递质，并且对数种组织具有多种旁分泌/自分泌调节作用。在高等生物中，已知两种生物学活性产物：SST-14以及SST-14在N端延伸的同源物SST-28。SST-14是14个残基的环状肽激素，其具有序列：Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys，其中两个半胱氨酸残基通过二硫桥连接，产生II型β-转角，其位于关键结合序列：Phe-Trp-Lys-Thr。天然SST-14的生物半衰期非常短(1-3分钟)，因此在目前制剂中它本身不是可行的治疗剂，但是数量增加的生长抑素类似物变得可用，其具有更高的活性和/或更长的体内清除时间。
生长抑素类似物(例如奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕瑞肽(pasireotide，SOM 230)和相关肽)用于治疗多种通常长期施用生长抑素类似物的病症或者其适应症是这些疾病。
例如，奥曲肽是合成的八肽，其序列：D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol(2-7二硫桥)，其通常作为醋酸盐施用。此SST-14衍生物保持了关键的Phe-(D)Trp-Lys-Thrβ-转角，其是体内SST样活性所必需的，但是，与天然激素相比，其具有约1.7小时的终末半衰期。奥曲肽用于包括类癌瘤和肢端肥大症的病症的治疗，通常施用数周，或者更常见施用数月或数年。对于治疗许多不同类型癌症来说，生长抑素类似物特别具有吸引力，这是因为发现多种肿瘤表达生长抑素受体(SSTR)。有五种已知类型的SSTR(SSTR1-SSTR5)显示出对SST-14同样的高亲合力。研究最多的生长抑素类似物(包括奥曲肽)显示对SSTR2和SSTR5的高选择性；因此，奥曲肽对于治疗表达这些类型受体的肿瘤来说特别具有吸引力。
最常见的“简单”奥曲肽制剂是诺华(Novartis)的“善得定(Sandostatin)”(RTM)。这是用于皮下(s.c.)注射的水溶液，100μg剂量在注射后0.4小时达到5.2ng/ml的峰浓度。作用的持续时间可以达到12小时，但是通常每8小时进行皮下给药。显然，对于数月或数年的时间段来说每天皮下注射3次不是理想的给药方案。
为了避免必需每日多次注射奥曲肽，可用另一种制剂；诺华的“善得定LAR”(Sandostatin LAR)(RTM)。这是聚乳酸羟基乙酸共聚物微球中的奥曲肽制剂，其在重新混悬后可通过肌肉内(i.m.)注射施用。
所有已知的市售生长抑素类似物制剂(尤其是延迟释放的制剂)均是用醋酸盐形式的肽活性剂配制的。
类癌瘤是来自于具有旁分泌功能的特化细胞(APUD细胞)的肠肿瘤。原发肿瘤通常在阑尾产生，在那里其是临床良性的。继发的转移性肠类癌瘤分泌过量的血管活性物质，包括5-羟色胺、组胺、前列腺素和多肽激素。临床结果是类癌综合征(患有心脏瓣膜病的患者中偶发的皮肤发红、紫绀、腹部绞痛和腹泻，以及较不常见的哮喘和关节病的综合征)。类癌瘤可生长于胃肠道的任何位置(以及肺中)，大约90％起源于阑尾。其余的发生于回肠、胃、结肠或直肠。
现在，类癌综合征的治疗先是静脉内推注善得定，然后静脉内输注。当建立了对症状的充分效果时，开始使用聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)微球中配制的奥曲肽贮库制剂进行治疗。然而，在注射贮库制剂之后的最初两周或者两周以上，推荐每日皮下注射善得定以补充从PLGA微球的缓释。
肢端肥大症是一种罕见的慢性隐伏的激素疾病，其在垂体产生过度生长激素(GH)时发生。它最常见侵袭中年人，并可导致早亡。糖尿病、高血压和心血管疾病风险增加是肢端肥大症的最严重的健康后果。另外，患肢端肥大症的患者发生结肠息肉的风险增加，结肠息肉可癌变。肢端肥大症的发病率约为60例/百万人，每年的新发生率为3.3例/百万人。名称肢端肥大症(acromegaly)来源于希腊词汇“四肢”(acro)和“大”(megaly)，因为此疾病最常见的症状之一是手脚的异常生长。
肢端肥大症是由长期过量产生生长激素(GH)和过量产生胰岛素样生长因子-I(IGF-I)造成的。在98％的病例中，GH生产过剩是由垂体腺瘤造成的。GH产生的速率和肿瘤的侵袭性因患者而异。通常，更具侵袭性的肿瘤见于年轻患者。
肢端肥大症的治疗起始于一天三次的皮下注射(最佳日剂量＝300μg奥曲肽)期。最后一次皮下给药后，假设观察到合适的效果，则开始使用聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)微球中配制的奥曲肽贮库制剂进行治疗。在检测生物标志物(GH和IGF-1)后进行剂量调整，通常在约3个月后。
现有的奥曲肽缓释剂型依赖于成熟的体内降解聚合物类型的贮库制剂。这通常是可生物降解的聚合物，其含有聚(乳酸)(PLA)和/或聚(乳酸羟基乙酸)共聚物(PLGA)，其可以是有机溶剂中的溶液形式、与引发剂混合的预聚物的形式、囊化的聚合物颗粒或(在奥曲肽的情况下)聚合物微球的形式。
聚合物或聚合物颗粒包封活性剂并且逐渐降解，通过缓慢扩散和/或随着基质被吸收而释放所述活性剂。这些系统的实例包括在US4938763、US 5480656和US 6113943中描述的那些，其可导致在高达数月的时间段内递送活性剂。然而，这些系统具有许多局限性，包括制造的复杂性和杀菌的困难(尤其是微球制剂)。在注射部位释放的乳酸和/或羟基乙酸造成的局部刺激也是值得注意的缺点。由粉末前体制备注射药剂还经常需要相当复杂的程序。
已知的PLGA奥曲肽贮库系统的一个非常显著的缺点是用于施用给人的制剂的复杂性。贮库制剂以含奥曲肽的微球的粉末前体形式提供，其中还要加上使微球必须均匀混悬在其中的稀释剂。用于施用的成功的贮库系统制剂要求多步骤方法，必须严密实施所述多步骤方法以确保粉末前体在注射之前被完全浸透并处于均匀混悬液中。然后，必须通过下述方法立刻施用贮库系统：所述方法包括连续摇动注射器以维持均匀的分散体直至深部臀肌肉注射。
尽管简单制剂具有非常有利的特性，但是这常常必须与长期储存稳定性的需要之间进行权衡。以前已知的奥曲肽贮库组合物例如基于PLGA的那些或者甚至以前已知的脂质贮库组合物(例如WO2006/075124)通常无法稳定长期储存，尤其是在室温或更高温度下。明显地，提供不仅避免对复杂制剂的需求而且还可以即用型形式长期储存(尤其在室温下)的组合物是有利的。
现有PLGA奥曲肽贮库系统的另一个局限性是无法轻易地调整给药量以适合特定的患者。最近提议应相对于对象的体重施用生长抑素类似物的给药量，因为已表明血浆浓度随对象体重的不同而明显不同。不稳定地混悬于注射载体中的包含预称重干燥粉末的贮库系统不允许任何此类的控制，但是，除非提供相当大范围的预先测定剂量。因为颗粒不是均匀混悬的，所以混悬液无法部分施用。因此，具有允许在施用时基于具体对象决定施用剂量的均匀贮库前体是特别有利的。
从药物递送的观点出发，聚合物贮库组合物通常具有仅仅接受相对低药物负载以及具有“突释/滞后(burst/lag)”释放特征的缺点。当第一次施用所述组合物时，聚合物基质的性质(尤其是当用作溶液或预聚物时)造成最初的药物突释。然后跟着是一段时间的低释放，同时基质开始降解，最后是释放速率增加到所期望的持续特征。此突释/滞后的释放特征可造成活性剂的体内浓度在施用后立即突释至功能窗之上，然后在达到持续功能性浓度之前的延迟期内降回功能窗的底部。明显地，从功能性和毒性观点出发，此突释/滞后释放特征是不期望的并且可能是危险的。由于“峰”点处副作用的危险，它还可能限制可提供的平衡浓度。
就奥曲肽来说，功能窗的范围从约0.8至20+ng/ml，但是既使如此，如上所述，使用PLGA微球造成数周的延迟，在此期间必须提供“累加(top-up)”注射。明显地，提供更快达到“坪”水平的贮库系统是有利的。Comets等人研究了使奥曲肽从PLGA微球中释放进兔内(J.Controlled Release 59(1999)197-05)，例如，其指出超过85％的活性剂“第三期”释放在施用15天后开始。
聚合物贮库产品的低负载能力以及微粒的特征造成其它的施用问题。尤其是，必须注射约5ml的相对大的体积以递送微粒混悬液，混悬液可能很容易堵塞注射器针头(因此需要坚持严格的施用方案)，所以要求使用相对粗(例如19号)的针头。这两个因素以及对深部肌肉内注射的需求导致在施用期间给患者带来相当大的不适。如果可提供要求较小施用体积的贮库系统将是非常有利的，其可通过更细的针施用和/或不要求这样的深部注射。
另外，使用现有生长抑素类似物贮库系统制备PLGA微珠相当困难。尤其是，因为所述珠是颗粒，它们无法过滤灭菌，另外，因为PLGA共聚物在约40℃时融化，所以它们无法加热灭菌。因此，复杂的制备过程必须全部在高度无菌的条件下进行。
即使已知的生长抑素类似物的脂质贮库组合物克服了许多与之前已知的贮库组合物有关的问题，仍然期望提供对剂量和释放速率的进一步控制。如上所指出的，可能需要长期稳定剂量水平的奥曲肽及其他生长抑素类似物，因此提供在更仔细控制的速率下释放活性剂并且持续更长时间的组合物是有利的。
发明内容
现在，本发明人已经证实了如果针对所述肽活性剂的盐选择合适的反离子，肽活性剂尤其是生长抑素类似物的缓释组合物出乎意料地更有效。
因此，在第一方面，本发明提供了用于延迟递送肽活性剂的组合物，其包含：
i)所述肽活性剂的盐，包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
ii)持续释放递送载体。
其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
存在许多持续释放递送系统，其中许多适用于本发明。例如，基于可降解聚合物(例如PLGA、聚乳酸或聚羟基乙酸)的基于聚合物的缓释组合物是合适的，但是最适用于本发明的是基于脂质的贮库组合物，例如WO2005/117830和/或WO2006/075124中描述的那些，这两项专利申请的全部内容和其中引用的所有文献的内容通过参考并入本文。将活性剂配制成可生物降解的聚合物贮库制剂中现在已非常成熟，并且是本领域公知的，因此可以使用已知方法配制本发明的肽盐。
优选地，本发明的组合物能够释放功能性浓度的奥曲肽至少一个月。更优选地，所述组合物在25℃或更高温度下稳定储存至少4周，而所述活性剂初始活性的损失不超过5％。如本文所述，优选的肽活性剂是生长抑素类似物。
在本发明的一个优选方面，本发明的组合物是通过以下步骤形成的：注射低粘度脂类组合物，其随后经历相变，由此形成缓释组合物。在此方面，本发明提供了预制剂，其包含下列a)-d)的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中预制剂在与水性流体接触时形成或者能够形成至少一种液晶相结构，并且其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
一般来说，所述水性流体是体液，特别是血管外流体、细胞外流体/肠流体或血浆，当接触此类流体时(例如在体内)所述预制剂会形成液晶相结构。在施用前，本发明的预制剂一般不包含任何显著量的水。
优选地，所述预制剂会是任何适于施用的形式(即不需要改变组合物的制备步骤，例如稀释或混悬)。此外，所述预制剂(尤其是在它处于适合施用的形式时)在室温下稳定储存至少1个月优选至少6个月而活性剂在保存前活性损失不超过10％优选不超过5％是优选的。
在本发明的另一个方面，还提供了将生长抑素类似物递送到人或非人动物(优选哺乳动物)体内的方法，此方法包括胃肠外施用(例如肌肉内或优选皮下)包含下列a)-d)的低粘度混合物的预制剂：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中施用后预制剂在体内与水流体接触时形成至少一种液晶相结构，并且其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。优选地，以这种方法施用的所述预制剂是如本文所述的本发明预制剂。
在另一方面，本发明还提供了制备液晶贮库组合物的方法，其包括将包含下列a)-d)的低粘度混合物的预制剂在体内暴露于水性流体：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
优选地，所施用的预制剂是如本文所述的本发明预制剂。
在又一个方面，本发明提供了形成适于向对象(优选哺乳动物)施用生物活性剂的预制剂的方法，所述方法包括形成下列a)-c)的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
并在所述低粘度混合物中或者在形成所述低粘度混合物前在组分a、b或c至少之一中溶解或分散包含至少一种带正电肽离子和至少一种带负电反离子的至少一种生长抑素类似物的盐，其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。优选地，如此形成的所述预制剂是如本文所述的本发明预制剂。
在另一方面，本发明提供下列a)-d)的低粘度混合物用于制备预制剂的用途：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)包含至少一种带正电肽离子和至少一种带负电反离子的至少一种生长抑素类似物的盐；
所述预制剂用于持续施用所述生长抑素类似物；其中在与水性流体接触时所述预制剂能够形成至少一种液晶相结构，并且其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
在另一方面，本发明提供了利用生长抑素类似物治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象的方法，所述方法包括向所述对象施用包含下列a)-d)的低粘度混合物的预制剂：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中所述至少一种带负电反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
优选地，所述治疗方法是治疗选自下列的至少一种病症的治疗方法：肢端肥大症、癌症(例如恶性肿瘤和黑素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、SSTR2阳性肿瘤、SSTR-5阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰腺神经内分泌(GEP NE)肿瘤，尤其是类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、产生血管活性肠肽(VIP)的肿瘤和胰高血糖素瘤)、生长激素升高(GH)、IGF-I升高、静脉曲张出血(尤其是食道)、化疗引发的胃肠道问题(例如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎和相关病症。
在又一个方面，本发明提供了下列a)-d)在制备低粘度预制剂药物中的用途：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电肽离子和至少一种带负电反离子；
所述药物用于体内形成贮库以用于治疗肢端肥大症、癌症(例如恶性肿瘤和黑素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、SSTR2阳性肿瘤、SSTR-5阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰腺神经内分泌(GEP NE)肿瘤，尤其是类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、产生VIP的肿瘤和胰高血糖素瘤)、GH升高、IGF-I升高、静脉曲张出血(尤其是食道)、化疗引发的胃肠道问题(例如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎和/或相关病症，其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
由于本发明的预制剂以它们的最终“可立即施用”形式稳定长期储存，本发明的预制剂是特别有利的。结果，健康专家或者不必是充分受训的健康专家并且可能没有制备复杂制剂经验或技术的患者或他们的护理者可轻易地提供它们以用于施用。本发明人惊奇地发现，肽活性剂是具有指定反离子(如本文所述)的盐形式的组合物比相对WO2006/075124中所述具有醋酸盐反离子的稳定组合物还要稳定的多。
在又一个方面，本发明提供了预先加载了已测剂量的本发明预制剂的可弃型施用装置(其也可包含装置元件)。此装置通常会包含准备用于施用的单剂量，一般是无菌包装的，使得所述组合物储存在装置内直至被施用。合适的装置包括药筒、安瓿和特别的注射器和注射器筒体，其具有整合的针头或具有适于安装适当的可弃型针头的标准(例如流尔(luer))装置。
因此，在另一方面，本发明提供了预先加载了已测剂量预制剂的可弃型施用装置，所述预制剂包含下列a)-d)的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电肽离子和至少一种带负电反离子；
(尤其是其中在与水性流体接触时所述预制剂形成或能够形成至少一种液晶相结构)其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
本发明的预填充装置还可适于包含在施用药盒中，所述药盒也构成本发明的另一个方面。因此，在另一个方面，本发明还提供了用于施用至少一种生长抑素类似物的药盒，所述药盒包含已测剂量的本发明制剂和任选的施用装置或其组件。优选地，所述剂量保持在所述装置或其组件内部，其适于肌肉内或优选地皮下施用。所述药盒可包含其它的施用组件例如针头、拭子等，并且任选地和优选地含有施用说明。这些说明通常涉及通过本文所述途径的施用和/或用于上文所指出的疾病的治疗。
因此，在另一方面，本发明还提供了用于施用至少一种生长抑素类似物的药盒，所述药盒含有已测剂量的制剂，所述制剂包含下列a)-d)的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；以及
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
(尤其是其中在与水性流体接触时所述预制剂形成或能够形成至少一种液晶相结构)其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
尽管本发明适用于所有类型的缓释组合物(例如那些要求给药频率不高于每7天一次的)，但是本发明的某些制剂在施用后产生非层状的液晶相。非层状相结构(例如液晶相)在生物活性剂递送中的使用目前是相对成熟的。这些结构在两亲性化合物暴露于溶剂时形成，因为两亲性物质具有极性和非极性基团，其聚集形成极性和非极性区域。这些区域可有效地溶解极性和非极性化合物，此外，两亲性物质在极性和/或非极性溶剂中形成的许多结构具有非常大的极性/非极性边界面积，在此处可吸附和稳定其它两亲性化合物。还可配制两亲性物质以至少在一定程度上保护活性剂免受侵蚀性生物环境(包括酶)的影响，由此提供了对活性剂稳定性和释放的有利控制。
在两亲性物质/水、两亲性物质/油和两亲性物质/油/水相图中形成非层状区域是公知的现象。这些相包括液晶相例如立方P相、立方D相、立方G相和六方相，其在分子水平上是流体，但显示明显的长程有序，以及包括多个互连的双层片层的双-连续网络的L3相，其是非层状的但是缺少液晶相的长程有序。根据两亲性片层的曲率，可将这些相描述为正相(平均曲率朝向非极性区域)或反相(平均曲率朝向极性区域)。
非层状液晶和L3相是热力学稳定系统。也就是说，它们不是简单地会分离和/或重形成层、片层相等的亚稳定状态，而是脂质/溶剂混合物的热力学稳定形式。
当它们在施用后形成液晶贮库组合物时，重要的是在施用前本发明的预制剂不是液晶，因为整体的液晶相通常是高粘度的。因此这些预制剂是低粘度的非液晶制剂，其在施用后经历相变形成液晶体。特别优选的低粘度混合物的实例是分子溶液和/或各向同性相，例如L2和/或L3相。如上所述，L3是非层状相的互连片层，其具有一些相结构但是缺少液晶相的长程有序。与通常高粘度的液晶相不同的是，L3相是低粘度的。显然，L3相和分子溶液的混合物和/或悬于一种或多种组分的整体分子溶液中的L3相颗粒也是适用的。L2相是所谓的“反向胶束”相或微乳液。最优选的低粘度混合物是分子溶液、L3相及其混合物。L2相是次优选的，除了如下文所述的胀L2相的情况。
如本文所述，术语“低粘度混合物”用于表示可易于施用给对象的混合物，特别是易于通过标准注射器和针装置进行施用的混合物。这可通过例如由1ml一次性注射器穿过小号针头进行给药的能力来表示。优选地，低粘度混合物可通过19号针头、优选小于19号、更优选23号(或最优选甚至27号)针头，通过手动压力给药。在一个特别优选的实施方案中，所述低粘度混合物应为能够穿过标准无菌膜例如0.22μm注射器式过滤器的混合物。合适粘度的典型范围是例如20℃下0.1至5000mPas，优选1至1000mPas。
如本文所述，已经观察到通过加入少量低粘度溶剂，可提供非常显著的粘度变化。如图1所表示的，例如，仅仅加入5％溶剂到脂质混合物中可将粘度降低至百分之一，加入10％可将粘度降低至高达万分之一。为了实现在降低粘度方面的此非线性协同效应，重要的是使用合适低粘度以及合适极性的溶剂。此溶剂包括下文描述的那些。
本发明提供了包含组分a、b、c和至少一种肽盐的预制剂，所述肽盐例如本文所述的生长抑素类似物的盐。这些组分的量通常为：40-70％的a)、30-60％的b)和0.1-20％的c)，肽盐为0.1％至10％。本文中所有百分比为重量百分比，除非另有指明。所述制剂可基本上仅仅由这些组分组成，在一个方面完全由这些组分组成。组分a)优选的范围是43-60％，特别是45-55，更优选组分b)为35-55％，特别是40-50％。组分c)的优选范围是0.1至10％。本发明的这些及全部优选范围可单独或以任何组合使用，除非另有指明。
a∶b的比值通常是40∶60至70∶30，优选45∶55至60∶40，更优选48∶52至55∶45。约50∶50的比值是非常有效的。
预制剂中溶剂组分c)的量对几种特征具有相当大的影响。特别地，粘度和释放速率(和持续时间)随着溶剂水平显著改变。因此，溶剂量至少足以提供低粘度混合物，而另外确定以提供所期望的释放速率。从下文实施例看，这可以通过常规方法确定。通常0.1至20％的水平会提供合适的释放和粘度性质。其优选为0.1至10％，更优选2至8％，约5％的量是非常有效的。
本发明人发现制剂中溶剂比例可用于在释放的起初数天期间“调节”活性剂的释放特征。特别地，尽管本发明的所有制剂具有出乎意料的低“突释/滞后”作用(事实上可能根本没有滞后期)并在注射几日(例如5天，优选3天，更优选1天)内达到坪释放水平，但是如果在最初1-2天中需要活性剂的可控的“突释”/初始释放，那么可通过将溶剂比例增加至上文所给范围的较高水平来提供这种释放。相比较而言，在所述范围的中下水平，提供基本上没有突释并且快速下降至坪释放水平的贮库制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了含有约0.1至6wt％组分c)并且在施用后最初几天具有活性化合物低释放(“低-突释特征”)的制剂和贮库。因此，在一个替代实施方案中，本发明提供了含有约6.5至10wt％组分c)并且在施用后最初几天具有活性化合物高初始释放(“突释特征”)的制剂和贮库。
活性剂的低初始释放(“低-突释特征”)如下定义：其使得在最初24小时内血浆浓度相对时间的曲线下面积小于整个曲线(从时间0至无限或从时间0至最后一个取样时间点测定的或外推的)的曲线下面积的15％，更优选小于10％，最优选小于7％。另外，在初始峰之后下降至坪血浆浓度水平应该是快速的，使得在48小时内到达坪水平，更优选24小时内，最优选12小时内。相反地，高初始释放(“突释特征”)是使得多于15％的活性剂在24小时内释放，更优选多于20％在最初24小时内释放。下降至坪水平直到36小时后才发生，更优选48小时后，最优选72小时后。优选的是这些特征中的每一个与血浆活性剂浓度快速下降至“坪”水平相组合。例如，10天后的血浆浓度应比5至20天的平均浓度高或低不超过50％。优选不超过30％，更优选不超过20％。
如上所述，本发明的预制剂中组分c)的量至少足以提供组分a、b和c的低粘度混合物(例如分子溶液，参见上文)，并且易于通过标准方法确定所述组分的任何特定组合。相行为本身可通过例如目测和偏振光显微镜、核磁共振以及透射电子显微镜(cryo-TEM)的技术分析，以找到溶液、L2或L3相或液晶相。可通过标准方法测定粘度。如上所述，合适的实际粘度是可有效进行注射器注射并特别是过滤除菌的粘度。如本文所示，可轻易地对其进行评价。
如本文所示的组分“a”是至少一种二酰基甘油(DAG)，因此具有两个非极性“尾”基团。两个非极性基团可以具有相同或不同的碳原子数，并可各自独立地为饱和或不饱和的。非极性基团的实例包括C6-C32的烷基和烯基，其通常以长链羧酸酯形式存在。其常常参考碳原子数和碳链中不饱和键数来描述。因此，CX:Z表示具有X个碳原子和Z个不饱和键的烃链。特定的实例包括己酰基(C6:0)、辛酰基(C8:0)、癸酰基(C10:0)、月桂酰(C12:0)、肉豆蔻酰基(C14:0)、棕榈酰基(C16:0)、植烷酰基(C16:0)、棕榈油酰基(C16:1)、硬脂酰基(C18:0)、油酰基(C18:1)、反油酰基(C18:1)、亚油酰基(C18:2)、亚麻酰基(C18:3)、花生四烯酰基(C20:4)、二十二烷酰基(C22:0)和二十四烷酰基(C24:9)。因此，典型非极性链式基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸或二十四烷酸或相应的醇。优选的非极性链是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。
任何数目的二酰基脂质的混合物可用作组分a。优选地，此组分将包含至少一部分甘油二油酸酯(GDO)。特别优选的实例是DAG，其包含至少50％，优选至少80％，甚至包含基本上100％的GDO。
因为GDO和其他二酰基甘油是来自天然源的产物，所以通常存在一定比例的具有其它链长的“杂质”脂质等。因此，在一个方面，如本文所述的GDO用于表示具有所伴随杂质的任何商品级的GDO(即工业纯度的GDO)。这些杂质可通过纯化被分离和除去，但是假如等级是一致的，那么这很少是必需的。然而，必要时，“GDO”可以是基本上化学纯的GDO，例如至少80％纯，优选至少85％纯，更优选的至少90％纯的GDO。
本发明中的组分“b”是至少一种磷脂酰胆碱(PC)。就象组分a一样，该组分包含极性头基团和至少一个非极性尾基团。组分a和b之间的区别主要在于极性基团。因此，非极性部分适于来自于上文针对组分a考虑的脂肪酸或相应的醇。就象组分a)一样，PC会包含两个非极性基团。
甚至比任何二酰基甘油部分更合适，磷脂酰胆碱部分可来源于天然来源。合适的磷脂来源包括蛋、心脏、脑、肝脏(例如牛的)和植物来源，包括大豆。这些来源可提供组分b的一个或多个成分，其可包含磷脂的任何混合物。可使用来自这些或其它来源的任何单一的PC或PC混合物，但是包含大豆PC的混合物是特别适合的。PC组分优选包含至少50％的大豆PC，更优选至少75％大豆PC，最优选基本上纯的大豆PC。
由于本发明的预制剂是为了控制释放生长抑素类似物活性剂而施用给对象的，因此重要的是所述组分是生物相容性的。在这点上，本发明的预制剂是非常有利的，因为PC和DAG有很好的耐受性，其在体内分解成哺乳动物体内天然存在的组分。
组分a和b的特别有利的组合是GDO和PC，尤其GDO和大豆PC。
本发明预制剂的组分“c”是含氧有机溶剂。因为所述预制剂在施用后(例如在体内)接触水流体时产生贮库组合物，所以期望的是此溶剂是对象耐受的并且能够与水性流体混合和/或扩散出所述预制剂进入水性流体。因此，优选具有至少中等水溶性的溶剂。
在一个优选形式中，所述溶剂相对少地添加到含a和b的组合物中，即优选低于10％，导致一个数量级或更多的大的粘度降低。如本文所述，添加10％的溶剂可导致相对于无溶剂组合物粘度降低两个、三个或者甚至四个数量级，即使所述组合物是不含溶剂的或者含有不合适溶剂(例如水或甘油)的溶液或L2相。
适用作组分c的典型溶剂包括至少一种选自下列的溶剂：醇、酮、酯(包括内酯)、醚、酰胺和亚砜。醇是特别合适的，其构成优选的溶剂类型。合适的醇的实例包括乙醇、异丙醇和甘油形式。乙醇是最优选的。一元醇比二元醇和多元醇更优选。当使用二元醇或多元醇时，优选与至少等量的一元醇或其它优选溶剂组合。酮的实例包括丙酮和碳酸亚丙酯。适当的醚包括二乙醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、dimethylisobarbide和聚乙二醇。适当的酯包括乙酸乙酯、苯甲酸苄酯和醋酸异丙酯，二甲基硫作为适当的硫化物溶剂。合适的酰胺和亚砜分别包括n-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)和二甲亚砜(DMSO)。
非常优选的组合是大豆PC、GDO和乙醇。这对于生长抑素类似物的氯化物或溴化物来说尤其是相容性的，例如盐酸奥曲肽。约40-60％PC、40-60％GDO、3-10％乙醇和1-8％盐酸奥曲肽的组合物是优选的实施例。
优选很少或没有组分c含有卤素取代的烃，因为其倾向于具有较低的生物相容性。当需要一部分卤化溶剂例如二氯甲烷或氯仿时，通常该部分被降至最低。
本文所使用的组分c可以是单一溶剂或适当溶剂的混合物，但通常是低粘度的。这是重要的，因为本发明的关键方面之一是提供低粘度的预制剂，合适溶剂的主要作用是降低此粘度。此降低将是溶剂的较低粘度的作用和溶剂和脂质组合物之间分子间相互作用的作用的总和。本发明人的一个发现是本文所述的低粘度的含氧溶剂具有非常有利的并且出人意料的与组合物的脂质部分的分子间相互作用，由此在添加少量溶剂的情况下提供粘度的非线性降低。
“低粘度”溶剂组分c(单一溶剂或混合物)的粘度通常应是在20℃下不超过18mPas。优选在20℃下不超过15mPas，更优选不超过10mPas，最优选不超过7mPas。
本发明预制剂的另一个优点是高水平的生物活性剂可合并到所述系统中。特别地，通过选择合适的组分a-c(尤其是c)，可将高水平的活性剂溶解或悬于预制剂中。这允许减少所施用的体积，因此给对象带来较少的不适。
本发明的预制剂通常不含有显著量的水。因为从脂质组合物中除去任何痕量的水基本上是不可能的，所以这将被看作由于不能轻易除去而表明仅仅这样非常小的痕量水存在。此量通常小于所述预制剂的1wt％，优选小于0.5wt％，在一个优选的方面，本发明的预制剂不含有甘油、乙二醇或丙二醇并且不含有超过痕量的水，如前所述。
本发明的某些预制剂含有一种或多种生长抑素类似物的盐(其是所述肽活性剂的优选实例，因此本文中“活性剂”包含此含义)。因为SST-14是肽类激素，典型的生长抑素类似物为肽，尤其是14个或更少氨基酸的肽。优选的这种肽在结构上限制为例如环状和/或具有至少一个分子内交联。酰胺、酯或特别的二硫键交联是非常合适的。优选的限制性肽表现出2型β转角。这样的转角存在于生长抑素的关键区域。肽可仅包含选自遗传密码中出现的20种α氨基酸的氨基酸，或者更优选可包含它们的异构体和其它天然和非天然氨基酸(通常为α、β或γ、L-或D-氨基酸)以及它们的类似物和衍生物。本文所用的术语“生长抑素类似物”可任选地还涵盖SST-14和/或SST-28，因为这些在配制成本文所述极高性能缓释剂型中的盐时是可用的肽活性剂。
通常用于蛋白质合成之外的氨基酸衍生物和氨基酸在所述肽的终点是尤其有用的，在那里末端氨基或羧基可被任何其它官能团取代，例如羟基、烷氧基、酯、酰胺、巯基、氨基、烷基氨基、二或三烷基氨基、烷基(其在本文中指C1-C12烷基、优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、芳基(例如苯基、苄基、萘基等)或其它官能团，优选具有至少一个杂原子并且优选具有总计不超过10个原子，更优选不超过6个。
特别地，优选的生长抑素类似物是6-10个α-氨基酸的限制性肽，其中具体实例包括奥曲肽、兰乐肽(序列为NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2及其环状衍生物，序列为NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2，两者都具有Cys-Cys分子内二硫键交联)、SOM 230(参见下文结构)和伐普肽。最优选的是奥曲肽。
SOM 230的结构
生长抑素类似物通常配制为总制剂的0.1至10wt％。典型的值是1至9％，优选2至9％，更优选2.5至8％。最优选约6％的生长抑素类似物含量。
适于包含在所述制剂中的生长抑素类似物剂量以及由其所使用的制剂的量将取决于释放速率(按照所控制的，例如通过溶剂类型和使用量)和释放持续时间，以及所需的治疗水平，所选特定活性剂的活性和清除速率。通常，1至500mg/剂的量适于提供7至90天之间的治疗水平。通常优选5至300mg。对于奥曲肽，此水平通常是约10至180mg(例如对于30至90天的持续时间)。优选地，注射之间，奥曲肽的量是约0.2至3mg/天。因此，每30天施用的贮库具有6至90mg的奥曲肽，或者90天的贮库具有18至270mg的奥曲肽。
本文所给出的特定肽盐的令人惊奇的优点之一是它们允许极其缓慢地释放活性剂，由此得到长时间释放的含有大量活性剂的贮库组合物。因此，例如，高达180天的释放持续时间在本发明组合物的能力范围内，高达1g的活性剂剂量是此长效的贮库制剂所必需的。
为了便于参考，在本文中使用并引用术语例如“肽”、“生长抑素类似物”、“奥曲肽”和其它肽。在本发明中，在上下文允许时此引用是指其卤素盐(例如氯化物或溴化物或其混合物)而不是游离肽，或者在指出了一种或多种阴离子反离子时指肽阳离子。
本发明的预制剂被配制为用于胃肠外施用。此施用通常不是血管内方法，而是优选皮下、腔内或肌肉内方法。通常，所述施用是通过注射进行的，术语注射在本文中是用于表示制剂通过例如针头、导管或无针注射器穿过皮肤的任何方法。
优选的肠胃外施用将取决于本发明中所用的特定缓释剂型。对于优选的脂质贮库系统而言，例如，优选通过肌肉内或皮下注射，最优选通过深部皮下注射施用所述预制剂。这相比于用于施用聚合物类型奥曲肽贮库制剂的(深部)肌内注射而言，对接受者来说具有较浅以及较少痛苦的优点，由于它将注射简便性和皮肤副作用的低风险性相结合，所以在本例中是技术上最适合的。明显地，对于聚合物类型的贮库组合物来说，肌肉内注射是优选的。
本发明的预制剂在暴露于水性流体时(尤其是在体内)提供非层状液晶贮库组合物。本文所使用的术语“非层状”用于表示正液晶相或反液晶相(例如立方相或六方相)或者L3相或其任何组合。术语液晶指所有六方液晶相、所有立方液晶相和/或其所有混合物。本文所使用的六方液晶相表示“正”或“反”六方液晶相(优选反相的)，以及“立方”指任何立方液晶相，除非另有指明。
对于许多脂质组合来说，仅有某些非层状相存在，或者以任何稳定状态存在。本发明的一个出乎意料的特征是本文所述的组合物经常表现出非层状相，这是许多其它成分的组合所不存在的。因此，在一个特别有利的实施方案中，本发明涉及一种组合物，其具有在用水性溶剂稀释时存在I2和/或L2相区域的组分的组合。针对任何具体的组合而言，可通过简单地用水性溶剂稀释所述组合物轻易地测试这类区域的存在与否，并通过本文所述的方法研究所得的相结构。
在一个非常有利的实施方案中，本发明的组合物在接触水时可形成I2相或包括I2相的混合相。I2相是反立方液晶相，其具有不连续的的水性区域。此相在活性剂的控制释放中具有特别的优点，尤其是在与极性活性剂例如水溶性活性剂组合时，这是因为不连续的极性结构域阻止了活性剂的快速扩散。L2中的贮库前体在与I2相贮库形成组合时非常有效。这是因为L2相是所谓的“反相胶束”相，其具有围绕不连续极性核心的连续疏水区域。因此，L2具有与亲水性活性剂类似的优点。在与体液接触后的瞬时阶段中，所述组合物可包含多个相，因为起始表面相的形成会延迟溶剂通过以进入所述贮库的核心，尤其是大量施用内部贮库时。不受理论的限制，相信表面相(尤其是液晶表面相)的此瞬时形成，通过立即限制组合物和周围环境之间的交换速率极大地减少了本发明组合物的“突释/滞后”特征。瞬时相可包括(一般是从外部到贮库制剂内部的顺序)：HII或Lα、I2、L2、和液体(溶液)。非常优选地，本发明的组合物能够在与生理温度的水接触后在瞬时阶段同时形成至少两个和更多个，优选至少三个这样的相。特别的，非常优选所形成的相之一至少瞬时是I2相。
重要的是应当理解本发明的预制剂是低粘度的。因此，这些预制剂不可以是任何大量液晶相，因为所有液晶相具有明显高于可通过注射器或喷雾器施用的粘度。因此，本发明的预制剂为非液晶状态，例如溶液、L2或L3相，特别是溶液或L2。本文使用的L2相优选是含有大于10wt％的具有粘度降低作用的溶剂(组分c)的“膨胀”L2相。这与不含溶剂或含较少量溶剂或含不提供与本文所述含氧低粘度溶剂相关之粘度下降的溶剂(或混合物)的“浓缩的”或“非膨胀的”L2相相反。
施用后，本发明的预制剂经历相结构变化，从低粘度混合物变为高粘度(一般为组织粘附型)贮库组合物。一般来说，这是从分子混合物、膨胀的L2和/或L3相转变为一种或多种(高粘度)液晶相，例如正或反的六方或立方液晶相或其混合物。如上所指出，施用后还可发生其它的相变。明显地，本发明的功能不需要完全的相变，而是所施用混合物的至少表层会形成液晶结构。一般地，此变化对于所施用制剂的至少表层区(该部分直接接触空气、身体表面和/或体液)来说是快速的。最优选地，其在数秒或数分钟内(例如最多30分钟，优选最多10分钟，更优选5分钟或更少)。所述组合物的剩余部分可通过扩散和/或随着表层区的分散更缓慢地相变为液晶相。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文所述的预制剂，其至少一部分在接触水性流体时形成六方液晶相。由此形成的六方相可逐渐地分散和/或降解，释放所述活性剂，或者可接着转变为立方液晶相，其随后逐渐分散。认为相比于立方相结构，尤其是I2和L2相，六方相会提供更快速的活性剂(特别是亲水活性剂)释放。因此，当在立方相之前形成六方相时，这会导致活性剂的快速初始释放，得到高达有效水平的浓度，然后是随着立方相的降解，“维持剂量”的逐渐释放。以这种方式，可控制释放特征。
不受理论限制，相信在暴露后(例如暴露于体液)，本发明的预制剂丧失了其中包含的一些或所有有机溶剂(例如通过扩散)并接受来自身体环境(例如体内环境)的水性流体，使得至少一部分所述制剂产生非层状，特别是液晶相结构。在大多数情况下，这些非层状结构是非常粘稠的，不会轻易溶解或分散进体内环境。结果是在体内产生仅有有限区域暴露于体液的整体“贮库制剂”。此外，因为非层状结构具有大的极性、无极性和边界区域，所以非常有效地溶解和稳定了活性剂(例如肽)并保护其免受降解。随着从所述预制剂形成的贮库组合物在数天、数周或数月的一段时期内逐渐降解，所述活性剂逐渐从所述组合物中释放和/或扩散。因为所述贮库组合物中的环境是相对受保护的，所以本发明的预制剂非常适合于具有相对低生物半衰期的活性剂(参见上文)。
本发明的制剂形成的贮库系统非常有效地保护活性剂免受降解，由此允许延长的释放期。已经在已知的PLGA缓释产品和含有GDO、大豆PC、乙醇和奥曲肽的本发明制剂之间进行了比较测试。这些表明本发明的制剂在模拟体内情况下相比于已知的奥曲肽与PLGA微球的组合物得到较少的降解。因此，本发明的制剂可提供生长抑素类似物体内贮库，其需要每20至90天仅施用一次，优选30至60天，更优选35至48天。明显地，对于患者的舒适度和适应性以及需要健康专家较少的时间来说，更长的稳定释放期是所期望的。
本发明中优选的基于脂质的贮库制剂前体的一个重要的优势是它们是稳定的均质相。也就是说，它们可储存相当长的时期(优选至少6个月)而没有相分离。除了提供有利的储存之外，其还允许通过注射所选体积对根据个体对象的物种、年龄、性别、体重和/或身体状态进行选择的生长抑素类似物的剂量进行给药。此外，本发明人出人意料地发现，在至少样品体积注射的10倍范围内活性剂的剂量与所注射组合物的体积成正比(参见下文实施例和附图)。这是非常出乎意料的，因为贮库重量增加10倍不会提供相应的表面积增加(物体面积增加是体积增加的三分之二次方)，并且预期释放小于10倍的提高。然而，甚至在剂量不与注射体积直接成比例的情况下，所述贮库前体的均质性质允许部分施用预先测定的剂量，此施用可以根据剂量表、图、软件计算等等进行，其可考虑任意或所有相关的对象变量。
因此，在所述脂质-贮库的实施方案中，本发明提供了包括选择特别针对个体(特别是根据对象的体重)的剂量的方法。此剂量选择的方式是通过施用体积。
本发明人的一个意外发现是所述预制剂得到具有活性剂释放特征中的非常小“突释”作用的贮库组合物。因为预期预组合物的低粘度混合物(尤其是如果这是溶液的话)在暴露于水后会快速失去活性剂，所以这是意料之外的。事实上，本发明的预制剂显示出比之前已知的基于聚合物的贮库组合物少得多的初始“突释”，所述已知的基于聚合物的贮库组合物倾向于初始“洗掉”表面结合的活性剂。这在下文实施例和附图中进行说明。因此，在一个实施方案中，本发明提供了可注射预制剂以及所得的贮库组合物，其中在施用后的最高活性剂血浆浓度不超过施用的24小时和5天之间平均浓度的10倍。此比值优选不超过平均浓度的8倍，最优选不超过5倍。
本发明的组合物(尤其是使用优选的脂质贮库系统的那些)还允许产生在施用后具有非常低“滞后”作用的贮库组合物。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了可注射预制剂以及所得贮库组合物，其中在单次施用后第7天的活性剂血浆浓度不低于施用后第21天的活性剂血浆浓度。类似地，活性剂的浓度应在最初21天中的所有时刻都高于施用后之后30天任何时刻的浓度。此逐渐下降的释放特征之前未曾在生长抑素类似物制剂中得到过证明。
与使用更常见盐(例如醋酸盐)的相同制剂相比，其中肽活性剂是卤素盐(例如氯化物或溴化物)形式的本发明组合物显示出出乎意料的有利释放特征。对于盐酸盐来说释放速率可最多比醋酸盐慢约4倍(例如对于奥曲肽而言)，因此，有可能提供有效持续时间长达4倍的贮库组合物。在考虑到仅仅改变了反离子而实际的功能肽离子仍然相同的情况下，这明显具有很大的益处并且是非常出乎意料的。之前从未考虑过这些盐在缓释组合物中的潜在益处。
不受理论限制，认为缓释组合物的基质中反离子渗透性可能是导致此差异的原因。这提示氯离子例如比醋酸根离子更缓慢地渗透所述贮库组合物。
在本发明的多个方面中，下述特征是优选的，个别地以及相组合地：
持续释放递送载体是可生物降解的聚合物(例如聚乳酸、聚羟基乙酸或PLGA)或者包括本文所述那些的基于脂质的缓释制剂。
所述肽活性剂是至少一种生长抑素类似物的盐，其选自本文给出的那些卤化物，优选奥曲肽、兰乐肽、SOM230或伐普肽的盐；
组分a包含GDO、或者基本上或优选由其组成；
组分b包含大豆PC、或者基本上或优选由其组成；
组分c包含1、2、3或4碳醇，或者基本上或优选由其组成，优选异丙醇或更优选乙醇；
所述制剂具有如本文所述的低粘度。
如本文所述在体内施用后，所述预制剂形成液晶相。
所述预制剂在体内施用后形成贮库，其在至少30天优选至少40天，更优选至少60天以治疗水平释放至少一种生长抑素类似物。
与本文所述特征和优选特征相结合，本发明的治疗方法可具有一个或多个独立的下列优选特征或者其组合：
该方法包括施用至少一种具有一个或多个如上所指出的优选特征的制剂；
该方法包括通过肌肉内、皮下或优选深部皮下注射施用本文所述至少一种制剂；
该方法包括通过如本文所述预填充施用装置进行施用；
该方法包括通过不大于19号优选小于19号更优选23号的针头进行施用；
该方法包括每20至180天施用一次，优选30至60天，更优选35至48天。
与本文所述特征和优选特征相结合，本文所述预制剂在制备药物中的用途可具有一个或多个独立的下列优选特征或者其组合：
该用途包括至少一种具有一个或多个如上所指出的优选特征的药物的用途；
该用途包括制备用于通过肌肉内、皮下或优选深部皮下注射施用的药物；
该用途包括制备用于通过如本文所述预填充装置施用的药物；
该用途包括制备用于通过不大于19号、优选小于19号、更优选23号或更小的针头进行施用的药物；
该用途包括制备每20至180天、优选30至60天、更优选35至48天施用一次的药物。
与本文所述特征和优选特征相结合，本发明的预填充装置可具有一个或多个独立的下列优选特征或者其组合：
它们含有如本文所述的优选制剂；
它们包含小于19号的针头，优选不大于23号；
它们含有单次剂量为1至1000mg的生长抑素类似物盐，优选5至300mg；
它们含有约10至180mg的盐酸奥曲肽；
它们含有在定期施用之间约0.2至3mg/天的盐酸奥曲肽；
它们含有不超过5ml施用的总体积，优选不超过3ml，更优选不超过2ml。
与本文所述特征和优选特征相结合，本发明的药盒可具有一个或多个独立的下列优选特征或者其组合：
它们含有如本文所述的优选制剂；
它们含有如本文所述的预填充装置；
它们含有不大于19号的针头，优选不大于23号；
它们含有单次剂量为1至1000mg的生长抑素类似物盐，优选5至300mg；
它们含有约10至180mg的盐酸奥曲肽；
它们含有在预定时间施用之间约0.2至3mg/天的盐酸奥曲肽；
它们含有不超过5ml施用的总体积，优选不超过3ml，更优选不超过2ml。
它们含有通过本文所述途径和/或频率施用的使用说明；
它们含有用于在本文所述治疗方法中施用的使用说明。
现在，通过下列非限定性实施例和附图对本发明进行进一步说明，其中：
图1显示了添加N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇(EtOH)后预制剂粘度的非线性降低；
图2显示从含有醋酸奥曲肽的制剂(OCT(Ac))以及从含有盐酸奥曲肽的制剂(OCT(Cl))中奥曲肽(奥曲肽碱值(OCT(0))的体外释放。
图3显示醋酸盐制剂和盐酸盐制剂的作为储存时间和条件之函数的奥曲肽含量(以标称含量的％表示)。
图4显示通过HPLC所测的含有醋酸奥曲肽和盐酸奥曲肽的制剂的分解产物，以215nm处的面积％表示。
实施例：
实施例1
针对组合物的选择在贮库制剂中多种液晶相的有效性
制备含有不同比例磷脂酰胆碱(“PC”-Epikuron 200)和二油酸甘油酯(GDO)以及乙醇作为溶剂的可注射制剂，以举例说明在用过量水平衡贮库前体制剂后可接近多种液晶相。
在玻璃西林瓶中称量合适量的PC和乙醇，将混合物置于摇动器上直至PC完全溶解形成澄清液体溶液。然后加入GDO形成可注射均质溶液。
将每种制剂注入西林瓶中，用过量水平衡。从视觉上以及在25℃下交叉极化之间评价相特性。结果列于表1。
表1
L2＝反胶束相；I2＝反立方液晶相；HII＝反六方液晶相；Lα＝层状相
实施例2
添加了溶剂(乙醇、PG和NMP)的PC/GDO(5∶5)或PC/GDO(4∶6)中的粘度
根据实施例1中的方法制备约25％乙醇与PC/GDO/EtOH的混合物。使用旋转蒸发器(真空，40℃下1小时，然后50℃下2小时)将混合物中所有或者几乎所有的乙醇除去，所得混合物在玻璃西林瓶中称重，然后加入1、3、5、10或20％的溶剂(乙醇、丙二醇(PG)或n-甲基吡咯烷酮(NMP))。使样品平衡数日，然后用装有自动缺口设置的CarriMed CSL 100粘度计测定粘度。
该实施例清楚地举例说明了一些贮库制剂前体为了获得可注射制剂对溶剂的需要(参见图1)。无溶剂PC/GDO混合物的粘度随着PC比例增加而增加。具有低浓度溶剂的低PC/GDO比(更多GDO)的系统是可注射的。
实施例3：制备含有肽奥曲肽的贮库组合物
醋酸奥曲肽(24mg或60mg)溶解于0.1g乙醇中。依次将0.36gPC和0.54g GDO溶解于该溶液中，获得贮库制剂前体。将该制剂前体注射入过量水相(注射器23G，0.6mm×30mm)中，得到整体液晶相(I2结构)。即奥曲肽(2.4％或6.0％)在接触水性环境后不改变整体构成和相特性。
测试在储存过程中此实施例中的奥曲肽贮库前体制剂对结晶的稳定性。每种制剂在4-8℃下至少两周是稳定的。
实施例4：制备盐酸奥曲肽盐
通过将醋酸奥曲肽(OCT(Ac))的水溶液通过离子交换柱由醋酸奥曲肽制备盐酸奥曲肽(OCT(Cl))，所述柱预先用阴离子交换树脂Dowex 1×2(Fluka)装填并用注射用水(WFI)预平衡。通过测定收集级分的导电性鉴定WFI中足够的OCT(Cl)级分。合并这些级分，通过冷冻干燥过夜将样品冻干，得到白色粉末状的OCT(Cl)。
实施例5：醋酸奥曲肽和盐酸奥曲肽组合物
以下述方式制备OCT(Ac)和OCT(Cl)的液晶制剂：将大豆磷脂酰胆碱(SPC-Lipoid S100，来自Lipoid，德国)、二油酸甘油酯(GDO，来自Danisco，丹麦)、乙醇(EtOH 99.5％)和OCT(Ac)(PolypeptideLabs，CA，USA)或OCT(Cl)(如实施例4制备)混合在过量乙醇中，直至获得均一的液体混合物。然后，通过旋转蒸发过量溶剂将乙醇含量调节至5wt％。样品成分在下表中给出：
制剂成分(wt％)
  制剂编号  OCT(Ac)  OCT(Cl)  SPC   GDO   EtOH
  186   3   -   46   46   5
183   - 3 46 46 5
通过首先将各个制剂的样品(0.1-0.4g)置于96深孔板的孔中测定体外释放。在使得液体奥曲肽制剂沉在孔底数分钟之后，添加不同量(0.2-1ml)的磷酸盐缓冲液(PBS)，以得到关于制剂/水性介质重量比的所需条件(从制剂过量到PBS过量)。然后，将96孔板置于37℃下低转速(150rpm)的摇床上。24小时后，从各个孔中取PBS样品，通过HPLC分析水性释放介质中的奥曲肽含量(以奥曲肽基础值＝OCT(0)的形式)。每种制剂/PBS比以及每种制剂分析至少两个复本(孔)。
结果以从各个制剂释放的奥曲肽％(奥曲肽基础值＝OCT(0))作为制剂/PBS重量比的函数的形式在图2中显示。从图2中明显看出，在所有研究的制剂/PBS重量比的条件下，从含有OCT(Ac)的制剂释放的奥曲肽明显高于从相应的OCT(Cl)制剂中释放的。考虑到这些制剂之间仅有肽反离子不同(醋酸根与氯离子)，这一事实是非常出乎意料的。所观察到的作用基本上与PBS/制剂比无关，在肽活性剂的缓释是必要的情况下，对于奥曲肽的长效释放贮库制剂产品(例如1个月或更长的时间)来说是特别引入注意的。
实施例6：LC贮库制剂中奥曲肽的稳定性-醋酸奥曲肽(OCT(Ac))和盐酸奥曲肽(OCT(Cl))之间的比较
实验细节
如上文实施例5中所述制备OCT(Ac)和OCT(Cl)的LC制剂。通过离子交换柱色谱由OCT(Ac)制备OCT(Cl)-参见实施例4。在下表中给出了制剂的组成。所述制剂储存在带有涂覆了
Figure GPA00001009342300291
的橡胶塞的玻璃西林瓶中，其位于40℃/75％相对湿度的气候箱(Termak)中。通过在215nm处进行UV检测的HPLC测定奥曲肽含量(以标称含量％表示)、ID和相关物质。
标称制剂成分(wt％)
  制剂编号   OCT(Ac)[OCT(0)]   OCT(Cl)[OCT(0)]   SPC   GDO   EtOH
  174   4.8[4.1]   45.0   45.0   5.1
  192   5.5[4.9]   44.7   44.7   5.1
结果
图3中显示作为储存时间和条件的函数的以标称浓度％表示的奥曲肽含量(参见表2)。将反离子从醋酸根改变为氯离子的作用出乎意料地高。OCT(Cl)制剂(192号)在40℃下4周后改变很小，而OCT(Ac)制剂(174号)中的奥曲肽发生明显降解。在图4中更清楚可见，其中降解产物的量(以215nm处UV检测的总峰值面积％表示)显示为储存时间和条件的函数，总之，氯离子反离子的稳定性增强作用出乎意料地高，从奥曲肽贮库制剂产品的储存稳定性的观点来看，这非常有益。
实施例7：添加了共溶剂的PC/GDO混合物粘度的其它实例
根据实施例1和2中的方法以下表中所示的比例制备PC/GDO和共溶剂的混合物。将样品平衡数天，然后使用Physica UDS 200粘度计在25℃下测定粘度。
样品   PC/GDO(wt/wt)   乙醇/wt％   甘油/wt％   水/wt％   粘度/mPas
  1   50/50   3   -   -   1900
  2   50/50   5   -   -   780
  3   50/50   7   -   -   430
  4   50/50   8   -   -   300
  5   50/50   10   -   -   210
样品   PC/GDO(wt/wt)   乙醇/wt％   甘油/wt％   水/wt％   粘度/mPas
  6   50/50   15   -   -   100
  7   45/55   3   -   -   1350
  8   45/55   5   -   -   540
  9   45/55   7   -   -   320
  10   45/55   8   -   -   250
  11   45/55   10   -   -   150
  12   45/55   15   -   -   85
  13   40/60   3   -   -   740
  14   40/60   5   -   -   400
  15   40/60   7   -   -   240
  16   40/60   8   -   -   200
  17   40/60   10   -   -   130
  18   40/60   15   -   -   57
  19   40/60   -   10   -   8*106
  20   40/60   -   -   3   25*108
  21   40/60   -   -   5   4*107
此实施例进一步举例说明了为了获得可注射制剂对具有粘度降低性能的溶剂的需要。含有甘油(样品19)或水(样品20和21)的混合物在与含有乙醇的样品(与样品13、14和17相比)相当的溶剂浓度下过于粘稠而无法注射。

Claims (37)

1.一种用于延迟递送肽活性剂的组合物，其包含：
i)所述肽活性剂的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
ii)持续释放递送载体；
其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述递送载体包含生物可耐受的聚合物。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述生物可耐受的聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述递送载体包含：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂。
5.根据权利要求4的组合物，其还包含水性流体，其中所述组合物包含至少一种液晶相结构。
6.一种预制剂，其包含下列a)-d)的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中所述预制剂在与水性流体接触时形成或者能够形成至少一种液晶相结构，并且其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
7.根据权利要求6的预制剂，其中组分a)包含GDO。
8.根据权利要求6或7的预制剂，其中组分b)包含大豆PC。
9.根据权利要求6至8中任一项的预制剂，其中组分c)包含乙醇。
10.根据权利要求6至9中任一项的预制剂，其中所述预制剂包含选自奥曲肽、兰乐肽、SOM230和伐普肽的至少一种生长抑素类似物的至少一种卤素盐。
11.使用生长抑素类似物治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象的方法，所述方法包括向所述对象施用包含下列a)-d)的低粘度混合物的预制剂：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
12.根据权利要求11的方法，其中所述治疗方法是治疗选自下列的至少一种病症的方法：肢端肥大症、癌症、恶性肿瘤、黑素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、生长抑素受体2阳性肿瘤、生长抑素受体5阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、产生血管活性肠肽的肿瘤和胰高血糖素瘤、生长激素升高、胰岛素样生长因子I升高、静脉曲张出血(尤其是食道)、化疗引发的胃肠道问题(例如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎和相关病症。
13.根据权利要求11或12的方法，其包括施用至少一种权利要求1至5中任一项的组合物。
14.根据权利要求11或12的方法，其包括施用至少一种权利要求6至10中任一项的预制剂。
15.根据权利要求11至14中任一项的方法，其包括通过肌肉内、皮下或优选深部皮下注射施用。
16.根据权利要求11至15中任一项的方法，其包括通过本文所述预填充施用装置施用。
17.根据权利要求11至16中任一项的方法，其包括每20至180天施用一次，优选30至60天，更优选35至48天。
18.下列a)-d)
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
在制备低粘度预制剂药物中的用途，所述药物用于体内形成贮库以用于治疗肢端肥大症、癌症(例如恶性肿瘤和黑素瘤、表达至少一种生长抑素受体的肿瘤、生长抑素受体2阳性肿瘤、生长抑素受体5阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、类癌瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、产生血管活性肠肽的肿瘤和胰高血糖素瘤)、生长激素升高、胰岛素样生长因子I升高、静脉曲张出血(尤其是食道)、化疗引发的胃肠道问题(例如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病、甲状腺眼病、肥胖、胰腺炎和/或相关病症，其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
19.根据权利要求18的用途，其包括使用至少一种根据权利要求1至5中任一项的组合物。
20.根据权利要求18的用途，其包括使用至少一种根据权利要求6至10中任一项的预制剂。
21.根据权利要求18至20中任一项的用途，其包括制备用于通过本文所述预填充装置施用的药物。
22.根据权利要求18至21中任一项的用途，其包括制备用于每20至180天、优选30至60天、更优选35至48天施用一次的药物。
23.一种可弃型施用装置，其预先装载了已测剂量的预制剂，所述预制剂包含下列a)-d)的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
24.根据权利要求23的装置，其是注射器或注射器筒体。
25.根据权利要求23或24的装置，其包含根据权利要求1至5中所述的组合物。
26.根据权利要求23或24的装置，其包含根据权利要求6至10中所述的预制剂。
27.根据权利要求23至26中任一项的装置，其含有单次剂量为1至1000mg的生长抑素类似物卤素盐。
28.根据权利要求23至27中任一项的装置，其包含约10至360mg的盐酸奥曲肽。
29.根据权利要求23至28中任一项的装置，其包含在定期施用之间约0.2至3mg/天的盐酸奥曲肽。
30.根据权利要求23至29中任一项的装置，其包含不超过5ml的施用总体积。
31.一种用于施用至少一种生长抑素类似物的药盒，所述药盒含有已测剂量的制剂，所述制剂包含下列a)-d)的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧有机溶剂；和
d)至少一种生长抑素类似物的盐，其包含至少一种带正电的肽离子和至少一种带负电的反离子；
其中所述至少一种带负电的反离子是卤素离子，优选氯离子或溴离子。
32.根据权利要求31的药盒，其包含施用装置。
33.根据权利要求31或32的药盒，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的组合物。
34.根据权利要求31或32的药盒，其包含根据权利要求6至10中任一项所述的预制剂。
35.根据权利要求31至34中任一项的药盒，其包含权利要求23至30中任一项所述的预填充装置；
36.根据权利要求31至34中任一项的药盒，其包含用于通过肌肉内、皮下或优选深部皮下注射施用的使用说明。
37.根据权利要求31至36中任一项的药盒，其包含用于在权利要求11至17中任一项所述治疗方法中施用的使用说明。
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