ES2604205T3 - Formulaciones de liberación lenta que contienen somatostatina cíclica - Google Patents

Formulaciones de liberación lenta que contienen somatostatina cíclica Download PDF

Info

Publication number
ES2604205T3
ES2604205T3 ES08762364.1T ES08762364T ES2604205T3 ES 2604205 T3 ES2604205 T3 ES 2604205T3 ES 08762364 T ES08762364 T ES 08762364T ES 2604205 T3 ES2604205 T3 ES 2604205T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
somatostatin
preformulation
administration
release
octreotide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08762364.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Johnsson
Fredrik Joabsson
Catalin Nistor
Krister Thuresson
Fredrik Tiberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Camurus AB
Original Assignee
Camurus AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Camurus AB filed Critical Camurus AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2604205T3 publication Critical patent/ES2604205T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Una composición para la administración retardada de un agente activo peptídico cíclico que comprende: i) una sal de dicho agente activo peptídico que comprende al menos un ion de péptido análogo de somatostatina cíclico cargado positivamente y al menos un contraión cargado negativamente ii) un vehículo de administración de liberación sostenida que comprende: a) al menos un diacilglicerol; b) al menos una fosfatidilcolina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y un fluido acuoso; en la que la composición comprende al menos una estructura de fase cristalina líquida; en la que dicho al menos un contraión cargado negativamente es un ion cloruro.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Formulaciones de liberacion lenta que contienen somatostatina dclica
La presente invencion se refiere a precursores de formulaciones (preformulaciones) para la generacion in situ de composiciones para la liberacion controlada de las sales de agentes activos peptfdicos, concretamente de analogos de somatostatina. En particular, la invencion se refiere a preformulaciones de componentes anfifflicos y al menos una sal de un agente activo peptidico (por ejemplo, analogo de somatostatina) para la aplicacion parenteral.
Numerosos agentes bioactivos, que incluyen productos farmaceuticos, nutrientes, vitaminas, etcetera, poseen una "ventana funcional". Es decir, existe un intervalo de concentraciones en las que puede observarse que estos agentes proporcionan cierto efecto biologico. Cuando la concentracion en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, de modo local, o segun se demuestra mediante la concentracion serica) cae por debajo de un cierto nivel, no puede atribuirse un efecto beneficioso al agente. De modo similar, existe en general un nivel de concentracion superior por encima del cual no se obtienen mas beneficios al aumentar la concentracion. En algunos casos, el aumento de la concentracion por encima de un nivel particular produce efectos indeseables o incluso peligrosos.
Algunos agentes bioactivos poseen una larga semivida biologica y/o una gran ventana funcional y, por consiguiente, pueden administrarse de vez en cuando manteniendo una concentracion biologica funcional durante un periodo de tiempo sustancial (por ejemplo, 6 horas a varios dfas). En otros casos, la velocidad de depuracion es alta y/o la ventana funcional es estrecha y, por consiguiente, para mantener una concentracion biologica en esta ventana se requieren dosis regulares (o incluso continuas) de una cantidad pequena. Esto puede ser particularmente diffcil cuando sean deseables vfas de administracion no orales (por ejemplo, administracion parenteral), ya que la autoadministracion puede ser diffcil y, por consiguiente, provocar molestias y/o cumplimiento deficiente. En estos casos, resultana ventajoso que una unica administracion proporcionase el agente activo a un nivel terapeutico a lo largo del periodo completo durante el cual se necesita su actividad. Los agentes activos peptfdicos son particularmente adecuados para la formulacion como composiciones de liberacion sostenida debido a que la actividad peptidasa presente de manera natural produce normalmente una semivida breve para estos activos.
Las somatostatinas (factores inhibidores de la liberacion de la hormona del crecimiento, SSTs), son hormonas peptfdicas naturales con una amplia distribucion en animales, actuan como neurotransmisores en el sistema nervioso central, y poseen diversos efectos reguladores paracrinos/autocrinos en varios tejidos. Se conocen dos productos biologicamente activos en especies superiores, SST-14 y SST-28, un congenere de SST-14 extendido en el extremo N-terminal. SST-14 es una hormona peptfdica dclica de 14 residuos que posee la secuencia Ala-Gly- Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys, en la que los dos residuos de cistema se conectan por un puente disulfuro para generar un giro p de tipo II en la secuencia de union clave de Phe-Trp-Lys-Thr. La semivida biologica de SST-14 natural es muy corta (1-3 minutos) y, por lo tanto no es, en sf misma, un terapeutico viable en las formulaciones actuales, aunque se encuentra disponible un numero creciente de analogos de somatostatina con actividades mas elevadas y/o tiempos de depuracion in vivo mas extensos.
Los analogos de somatostatina, tales como octreotido, lanreotido, vapreotido, pasireotido (SOM 230) y peptidos relacionados, se utilizan o indican en el tratamiento de diversas patologfas en las que se administran normalmente durante un largo periodo.
El octreotido, por ejemplo, es el octapeptido sintetico con secuencia D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (puente bisulfuro 2-7) y se administra normalmente como una sal de acetato. Este derivado de SST-14 retiene el giro p clave de Phe-(D)-Trp-Lys-Thr requerido para la actividad in vivo similar a SST pero, en contraste con la hormona natural, posee una semivida terminal de aproximadamente 1,7 horas. El octreotido se utiliza en el tratamiento de patologfas que incluyen tumores carcinoides y acromegalia, y se administra normalmente durante un periodo de semanas sostenido, o mas comunmente durante numerosos meses o anos. Los analogos de somatostatina son de particular interes para el tratamiento de numerosos tipos de cancer diferentes puesto que se ha descubierto que una gran variedad de tumores expresan receptores de somatostatina (SSTRs). Existen cinco tipos conocidos de SSTRs (SSTR1-SSTR5), mostrando todos ellos la misma afinidad elevada para SST-14. Los analogos de somatostatina mas investigados, incluyendo octreotido, muestran una elevada selectividad para SSTR2 y SSTR5; en consecuencia, el octreotido resulta de particular interes para el tratamiento de tumores que expresan estos tipos de receptores.
La formulacion "simple" mas comun de octreotido es "Sandostatin" (RTM) de Novartis. Esta es una solucion acuosa para inyeccion subcutanea (SC), y una dosis de 100 |jg alcanza una concentracion maxima de 5,2 ng/ml a las 0,4 horas post-inyeccion. La duracion de la accion puede ser de hasta 12 horas, aunque la dosificacion SC se lleva a cabo en general cada 8 horas. Evidentemente, la inyeccion SC realizada 3 veces al dfa durante periodos de meses o anos no es un regimen ideal de dosificacion.
Con el fin de evitar la necesidad de multiples inyecciones diarias de octreotido, se dispone una formulacion adicional; "Sandostatin LAR" (RTM), de nuevo de Novartis. Esta es una formulacion de octreotido en microesferas de acido poli(lactico-co-glicolico) que, tras una resuspension, puede administrarse mediante una inyeccion intramuscular (IM).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Todas las preparaciones de analogos de somatostatina disponibles comercialmente conocidas, en concreto aquellas con liberacion retardada, se formulan con el activo peptidico en forma de sal de acetato.
Los tumores carcinoides son tumores intestinales provocados por celulas especializadas con funciones paracrinas (celulas APUD). El tumor primario se desarrolla comunmente en el apendice, cuando es clmicamente benigno. Los tumores carcinoides intestinales, metastasicos, secundarios secretan una cantidad excesiva de sustancias vasoactivas, incluyendo serotonina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptidicas. El resultado clmico es el smdrome carcinoide (un smdrome de rubor cutaneo episodico, cianosis, calambres abdominales, y diarrea en un paciente con cardiopatfa valvular y, con menor frecuencia, asma y artropatfa). Los tumores carcinoides pueden crecer en cualquier parte del aparato digestivo (y en los pulmones), con un desarrollo aproximadamente del 90 % en el apendice. El resto ocurre en el Aeon, estomago, colon o recto.
Actualmente, el tratamiento del smdrome carcinoide comienza con una inyeccion en bolo IV seguido de una infusion IV de Sandostatin. Cuando se ha establecido un efecto suficiente en los smtomas, se inicia el tratamiento con una formulacion de liberacion prolongada de octreotido formulada en microesferas de acido poli(lactico-co-glicolico (APLG)). No obstante, durante las primeras dos semanas o mas despues de la inyeccion del deposito de liberacion prolongada, se recomiendan inyecciones SC diarias con Sandostatin para compensar la liberacion lenta de las esferas de APLG.
La acromegalia es un trastorno hormonal cronico e insidioso raro que ocurre cuando la glandula pituitaria produce en exceso una hormona del crecimiento (HC). Afecta mas comunmente a adultos de mediana edad y puede conducir a muerte prematura. La diabetes mellitus, la hipertension y el riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular son las consecuencias sanitarias mas graves de acromegalia. Ademas, los pacientes que padecen acromegalia tienen mayor riesgo de desarrollar polipos en el colon, que pueden llegar a ser cancerosos. La prevalencia de acromegalia es de aproximadamente 60 casos por millon de habitantes, y la incidencia es de 3,3 nuevos casos por millon por ano. El termino acromegalia procede de los terminos griegos "extremidades" (acro) y "grande" (megaly), puesto que uno de los smtomas mas comunes de esta patologfa es el crecimiento anormal de manos y pies.
La acromegalia es causada por una sobreproduccion prolongada de la hormona del crecimiento (HC) y una produccion excesiva del factor de crecimiento de tipo insulmico I (FCI-I). En el 98 por ciento de los casos, la sobreproduccion de HC es causada por un adenoma pituitario. La tasa de produccion de HC y la agresividad del tumor vanan segun el paciente. En general, se aprecian tumores mas agresivos en pacientes mas jovenes.
El tratamiento de la acromegalia se inicia mediante un periodo de inyecciones SC realizadas tres veces por dfa (dosis diaria optima = 300 |jg de octreotido). Tras observar la ultima dosis SC, y proporcionar un efecto adecuado, se inicia el tratamiento con una formulacion de liberacion prolongada de octreotido formulada en microesferas de acido poli(lactico-co-glicolico) (APLG). Los ajustes de dosis se realizan una vez medidos los biomarcadores (HC y FCI-1), normalmente despues de aproximadamente 3 meses.
La formulacion de liberacion lenta de octreotido existente se basa en un tipo de polfmero de degradacion in vivo bien establecido de la formulacion de liberacion prolongada. Este es normalmente un polfmero biodegradable que contiene acido poli-lactico (APL) y/o acido poli(lactico-co-glicolico) (APLG), y puede encontrarse en forma de una solucion en un disolvente organico, un prepolfmero mezclado con un iniciador, partmulas polimericas encapsuladas o (como en el caso del octreotido), microesferas polimericas.
El polfmero o las partmulas polimericas atrapan el agente activo y se degradan de modo gradual liberando el agente por difusion lenta y/o cuando se absorbe la matriz. Ejemplos de estos sistemas incluyen los descritos en los documentos US 4938763, US 5480656 y US 6113943 y pueden producir la administracion de agentes activos durante un periodo de hasta varios meses. Estos sistemas, sin embargo, poseen una serie de limitaciones, incluyendo la complejidad de la fabricacion y la dificultad en la esterilizacion (especialmente la formulacion de microesferas). La irritacion local causada por el acido lactico y/o glicolico que se libera en el sitio de inyeccion es tambien un inconveniente notable. Asimismo, existe a menudo un procedimiento bastante complejo para preparar la dosis de inyeccion del precursor en polvo.
Un inconveniente muy significativo del sistema de liberacion prolongada de octreotido en APLG conocido es la complejidad de preparacion para el administrador. El deposito de liberacion prolongada se proporciona como un precursor en polvo de las microesferas que contienen octreotido, mas un diluyente en el cual estas han de suspenderse de modo uniforme. La preparacion exitosa del sistema de liberacion prolongada para administracion requiere un metodo de multiples etapas que ha de seguirse con precision para garantizar que el precursor en polvo este completamente saturado y en una suspension uniforme antes de la inyeccion. El sistema de liberacion prolongada debe entonces administrarse inmediatamente por un metodo que implica una agitacion continua de la jeringa para mantener una dispersion uniforme hasta el punto de inyeccion intramuscular profunda glutea.
Aunque la preparacion simple es una caractenstica muy ventajosa, a menudo ha de sopesarse frente a la necesidad de estabilidad en un almacenamiento a largo plazo. Las composiciones de liberacion prolongada de octreotido previamente conocidas, tales como las basadas en APLG o incluso las composiciones de liberacion prolongada de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ifpidos previamente conocidas (por ejemplo, documento WO2006/075124) no son generalmente estables en un almacenamiento a largo plazo, especialmente a temperatura ambiente o superior. Evidentemente, sena una ventaja proporcionar composiciones que no evitasen unicamente la necesidad de una preparacion compleja, sino que tambien se almacenasen en una forma lista para su utilizacion durante largos periodos, especialmente a temperatura ambiente.
Otra limitacion de los sistemas de liberacion prolongada de octreotido en APLG existentes es que la dosificacion no puede adaptarse con facilidad para que se ajuste a pacientes concretos. Recientemente, se ha propuesto que la dosificacion de analogos de somatostatina debe administrarse en relacion con el peso corporal del sujeto, puesto que las concentraciones plasmaticas han mostrado una marcada variabilidad segun el peso del sujeto. Sin embargo, un sistema de liberacion prolongada que comprende un polvo seco prepesado que se suspende de modo inestable en un vehnculo de inyeccion no permite este control, a menos que se proporcione un intervalo considerable de dosis premedidas. La suspension no puede administrarse parcialmente debido a que las partfculas no estan suspendidas uniformemente. Por consiguiente, sena una ventaja considerable poseer un precursor de liberacion prolongada homogeneo que permita decidir la administracion de una dosis en base al sujeto espedfico en el momento de la administracion.
Desde el punto de vista de la administracion del farmaco, las composiciones de liberacion prolongada polimericas poseen en general la desventaja de aceptar solo cargas de farmaco relativamente bajas y de poseer un perfil de liberacion de "estallido/retraso". La naturaleza de la matriz polimerica, en especial cuando se aplica como una solucion o prepolfmero, provoca un estallido inicial de liberacion del farmaco cuando la composicion se administra por vez primera. A esto le sigue un periodo de liberacion lenta, mientras comienza la degradacion de la matriz, seguido por ultimo de un aumento en la velocidad de liberacion hasta el perfil sostenido deseado. Este perfil de liberacion de estallido/retraso puede provocar que la concentracion in vivo del agente activo estalle por encima de la ventana funcional inmediatamente despues de la administracion, y que despues se reduzca por debajo de la parte inferior de la ventana funcional durante el periodo de retraso antes de alcanzar una concentracion funcional sostenida. Evidentemente, desde un punto de vista funcional y toxicologico, este perfil de liberacion de estallido/retraso es indeseable y podna ser peligroso. Asimismo, puede limitar la concentracion de equilibrio que puede proporcionarse debido al peligro de efectos adversos en el punto "maximo".
En el caso del octreotido, la ventana funcional oscila entre aproximadamente 0,8 a 20+ ng/ml, pero incluso, como se ha indicado previamente, el uso de microesferas de APLG provoca un retraso de varias semanas durante las cuales han de proporcionarse las inyecciones "intermitentes". Evidentemente, sena una ventaja proporcionar un sistema de liberacion prolongada que alcanzara un nivel de "meseta" mas rapido. La liberacion del octreotido en conejos a partir de un producto en microesferas de APLG se estudio, por ejemplo, por Comets et al. (J. Controlled Release 59 (1999) 197-05), y esto indicaba que la liberacion de la "tercera fase" mayor al 85 % del agente activo comenzo mas de 15 dfas despues de la administracion.
La baja capacidad de carga de los productos de liberacion prolongada polimericos, asf como la naturaleza de las micropartfculas provoca problemas adicionales en la administracion. En particular, ha de inyectarse un volumen relativamente alto de aproximadamente 5 ml para transportar la suspension de micropartfculas, y la suspension puede bloquear facilmente las agujas de la jeringa (de aid la necesidad de atenerse a protocolos de administracion estrictos), requiriendo asf que se utilice una aguja relativamente ancha (por ejemplo, calibre 19). Ambos factores, asf como la necesidad de una inyeccion IM profunda, provocan una molestia considerable al paciente durante la administracion. Seria una ventaja considerable si se pudiera proporcionar un sistema de liberacion prolongada que requiriese volumenes inferiores de administracion, administrable por una aguja de calibre mas estrecho, y/o no requiriese tales inyecciones profundas.
La fabricacion de microperlas de APLG es ademas considerablemente diffcil con sistemas de liberacion prolongada de analogos de somatostatina existentes. En particular, puesto que las perlas son partfculas, no pueden esterilizarse por filtracion y, ademas, dado que el copolfmero de APLG se funde aproximadamente a 40 °C, tampoco pueden tratarse con calor para su esterilizacion. Como resultado, debe llevarse a cabo un proceso de fabricacion complejo en condiciones de alta esterilidad.
Aunque las composiciones de liberacion prolongada de lfpidos conocidas de analogos de somatostatina superan muchos de los problemas asociados con las composiciones de liberacion prolongada conocidas previamente, sigue siendo deseable proporcionar un control adicional sobre la dosificacion y la velocidad de liberacion. Como se ha indicado previamente, pueden requerirse octreotido y otros analogos de somatostatina a niveles de dosificacion estables durante largos periodos y, por consiguiente, es ventajoso proporcionar composiciones que liberen agente activo a una velocidad aun mas cuidadosamente controlada y durante un tiempo aun mayor.
El documento WO2006/075124 divulga una preformulacion que comprende a) al menos un diacetilglicerol, b) al menos una fosfatidilcolina, c) al menos un disolvente organico que contiene oxfgeno, d) al menos un analogo de somatostatina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los documentos WO2005/117830 y WO2006/075123 indican una preformulacion que comprende a) al menos un Ifpido de diacilo neutro y/o un tocoferol, b) al menos un fosfoUpido, c) al menos un disolvente organico que contiene preferentemente ox^geno, biocompatible, as^ como un agente bioactivo.
Los presentes inventores han establecido ahora que las composiciones de liberacion lenta de activos peptidicos, especialmente analogos de somatostatina son sorprendentemente mas eficaces si se selecciona cloruro para la sal del activo peptfdico.
La presente invencion proporciona en consecuencia una composicion para la administracion retardada de un agente activo peptfdico segun la reivindicacion 1.
Existen numerosos sistemas de administracion de liberacion sostenida, y muchos de ellos son apropiados para su uso en la presente invencion. Por ejemplo, son adecuadas composiciones de liberacion lenta a base de polfmeros basadas en polfmeros degradables, tales como APLG, poli-lactato o poliglicolato, aunque las mas adecuadas para su uso en la presente invencion son composiciones de liberacion prolongada a base de lfpidos, tales como las descritas en los documentos WO2005/117830 y/o WO2006/075124, cuyas divulgaciones completas, junto con las divulgaciones de todos los documentos citados en el presente documento, se incorporan por la presente por referencia. La formulacion de agentes activos en formulaciones de liberacion prolongada polimericas biodegradables esta ahora bien establecida y se conoce adecuadamente en la materia, y las sales peptfdicas de la presente invencion pueden formularse en consecuencia con estos metodos conocidos.
Preferentemente, la composicion de la presente invencion es capaz de liberar octreotido en una concentracion funcional durante al menos 1 mes. Es mas, la composicion es preferentemente estable a un almacenamiento a 25 grados centfgrados o mas durante al menos 4 semanas sin perdida de mas del 5 % o la actividad original del agente activo. Los agentes activos peptfdicos preferentes son analogos de somatostatina como se describe en el presente documento.
En un aspecto preferente de la invencion, la composicion de la invencion se forma mediante una inyeccion de una composicion lipfdica de baja viscosidad que posteriormente experimenta un cambio de fase por medio del cual se forma una composicion de liberacion lenta. En este aspecto, la invencion proporciona una preformulacion segun la reivindicacion 2, en la que la preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina lfquida con el contacto con un fluido acuoso y en la que dicho al menos un contraion cargado negativamente es un cloruro.
Generalmente, dicho fluido acuoso sera un fluido corporal, en particular fluido extravascular, fluido extracelular/fluido intersticial o plasma, y la preformulacion formara una estructura de fase cristalina lfquida cuando se ponga en contacto con dicho fluido (por ejemplo, in vivo). La preformulacion de la invencion no contendra, generalmente, cantidad alguna significativa de agua antes de la administracion.
Preferentemente, la preformulacion se encontrara en una forma adecuada para la administracion (es decir, sin requerir etapas de preparacion que alteren la composicion, tal como dilucion o suspension). Ademas, es preferible que la preformulacion (especialmente cuando se encuentra en forma adecuada para la administracion) sea estable a un almacenamiento a temperatura ambiente durante al menos 1 mes, preferentemente al menos 6 meses sin perdida de mas del 10 %, preferentemente 5 % de la actividad del agente activo antes del almacenamiento.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un sujeto mairnfero humano o no humano en necesidad del mismo con un analogo de somatostatina, segun la reivindicacion 10.
Preferentemente, el uso para la fabricacion de un medicamento se dirige al tratamiento de al menos una patologfa seleccionada entre acromegalia, canceres (tales como carcinomas y melanomas, tumores que expresan al menos un receptor de somatostatina, tumores positivos para SSTR2, tumores positivos para SSTR-5, canceres de prostata, tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos (NE GEP) y en concreto tumores carcinoides, insulinomas, gastrinomas, tumores productores de peptido intestinal vasoactivo (PIV) y glucagonomas), hormona del crecimiento (HC) elevada, FCI-I elevado, sangrado variceal (especialmente esofagico), problemas gastrointestinales inducidos por quimioterapia (tales como diarrea), linforrea, retinopatfa diabetica, enfermedad ocular tiroidea, obesidad, pancreatitis, y patologfas relacionadas.
En otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona el uso de;
a) al menos un diacilglicerol;
b) al menos una fosfatidilcolina;
c) al menos un disolvente organico que contiene oxfgeno;
d) una sal de al menos un analogo de somatostatina que comprende al menos un ion de peptido cargado positivamente y al menos un contraion cargado negativamente;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en la fabricacion de un medicamento de preformulacion de baja viscosidad para su uso en la formacion in vivo de un deposito de liberacion prolongada para el tratamiento de acromegalia, cancer (tal como carcinomas y melanomas, tumores que expresan al menos un receptor de somatostatina, tumores positivos para SSTR2, tumores positivos para SSTR-5, canceres de prostata, tumores NE GEP y en concreto tumores carcinoides, insulinomas, gastrinomas, tumores productores de PIV y glucagonomas), HC elevada, FCI-I elevado, sangrado variceal (especialmente esofagico), problemas gastrointestinales inducidos por quimioterapia (tales como diarrea), linforrea, retinopaffa diabetica, enfermedad ocular tiroidea, obesidad, pancreatitis, y/o patologfas relacionadas en las que al menos un contraion cargado negativamente es un ion haluro, preferentemente un ion cloruro o bromuro.
Las preformulaciones de la presente invencion son muy ventajosas ya que son estables en un almacenamiento prolongado en su forma "lista para la administracion" final. Como resultado, pueden suministrarse con facilidad para su administracion por profesionales sanitarios o por pacientes o sus cuidadores, que no necesitan ser profesionales sanitarios formados completamente y pueden no tener la experiencia o la habilidad para preparar preparaciones complejas. El hallazgo sorprendente de los inventores es que las composiciones en las que el activo pepffdico se encuentra en forma de una sal con los contraiones especificados (como se describe en el presente documento) son significativamente mas estables incluso que las composiciones relativamente estables descritas en el documento WO2006/075124 con contraiones acetato.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un dispositivo de administracion desechable (que tambien incluye un componente del dispositivo) precargado con una dosis medida de una preformulacion de la presente invencion. Dicho dispositivo contendra normalmente una unica dosis lista para la administracion y en general se envasara de modo esteril, de manera que la composicion se almacena en el dispositivo hasta la administracion. Los dispositivos adecuados incluyen cartuchos, ampollas y, en particular, jeringas y cuerpos de jeringas, con agujas integrales o con accesorios convencionales (por ejemplo, luer) adaptados para contener una aguja desechable adecuada.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona en consecuencia un dispositivo de administracion desechable precargado con una dosis medida de una preformulacion segun la reivindicacion 14.
Los dispositivos precargados de la invencion tambien pueden incluirse adecuadamente en un kit de administracion, cuyo kit forma asimismo un aspecto adicional de la invencion. En un aspecto adicional, la invencion proporciona, por consiguiente, un kit para la administracion de al menos un analogo de somatostatina, dicho kit contiene una dosis medida de una formulacion de la invencion y, opcionalmente, un dispositivo de administracion o un componente del mismo. Preferentemente, la dosis se contendra en el dispositivo o componente, que sera adecuado para administracion IM o, preferentemente SC. Los kits pueden incluir componentes de administracion adicionales, tales como agujas, hisopos, etc., y contendran opcionalmente y de manera preferente instrucciones para la administracion. Dichas instrucciones se refieren normalmente a la administracion mediante una via como se describe en el presente documento y/o al tratamiento de una enfermedad indicada previamente en el presente documento.
En otro aspecto adicional, la invencion proporciona en consecuencia, de modo adicional, un kit para la administracion de al menos un analogo de somatostatina segun la reivindicacion 18.
Aunque la presente invencion es aplicable a todos los tipos de composiciones de liberacion lenta (por ejemplo, aquellas que requieren una dosificacion con una frecuencia no mayor de 7 dfas), ciertas formulaciones de la presente invencion generan una fase cristalina lfquida no laminar despues de la administracion. El uso de estructuras de fase no laminares (tales como fases cristalinas ffquidas) para la administracion de agentes bioactivos esta en la actualidad relativamente bien establecida. Dichas estructuras se forman cuando un compuesto anfifflico se expone a un disolvente puesto que el anfffilo posee grupos tanto polares como apolares que se agrupan para formar regiones polares y apolares. Estas regiones pueden solubilizar eficazmente tanto compuestos polares como apolares. Ademas, muchas de las estructuras formadas por anfffilos en disolventes polares y/o apolares poseen un area muy considerable de lfmite polar/apolar en las cuales otros compuestos anfifflicos pueden adsorberse y estabilizarse. Los anfffilos tambien pueden formularse para proteger agentes activos, al menos en cierta medida, de entornos biologicos agresivos, incluyendo enzimas, y por lo tanto proporcionan un control ventajoso de la estabilidad y la liberacion del agente activo.
La formacion de regiones no laminares en los diagramas de fase anfffilo/agua, anfffilo/aceite y anfffilo/aceite/agua es un fenomeno muy conocido. Dichas fases incluyen fases cristalinas lfquidas, tales como las fases cubica P, cubica D, cubica G y hexagonal, que son fluidos a nivel molecular pero muestran un orden significativo de largo alcance, y la fase L3 que comprende una red bicontinua de multiples interconexiones de laminas de bicapa que no son laminares pero carecen del orden de largo alcance de las fases cristalinas lfquidas. En funcion de su curvatura de las laminas de anfffilos, estas fases pueden describirse como normales (curvatura media hacia la region apolar) o inversas (curvatura media hacia la region polar). Las fases cristalinas lfquidas no laminares y L3 son sistemas termodinamicamente estables. Es decir, no son simplemente un estado metaestable que se separara y/o se reformara en capas, fases laminares o similares, sino que son la forma termodinamica estable de la mezcla lfpido/disolvente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cuando forman composiciones de liberacion prolongada cristalinas Kquidas despues de la administracion, es importante que las preformulaciones de la invencion no sean cristalinas lfquidas antes de la administracion porque la masa de la fase cristalina lfquida es generalmente muy viscosa. Por consiguiente, estas preformulaciones son formulaciones de baja viscosidad no cristalinas Kquidas que sufren un cambio de fase tras la administracion para formar una masa cristalina lfquida. Ejemplos particularmente preferentes de mezclas de baja viscosidad son soluciones moleculares y/o fases isotropicas, tales como fases l2 y/o L3. Como se ha descrito previamente, L3 es una fase no laminar de laminas interconectadas que poseen cierta estructura de fase pero carecen del orden de largo alcance de una fase cristalina lfquida. A diferencia de las fases cristalinas lfquidas, que son generalmente muy viscosas, las fases L3 poseen menor viscosidad. Obviamente, tambien son adecuadas las mezclas de fase L3 y la solucion molecular y/o las partfculas de fase L3 suspendidas en una masa de solucion molecular de uno o mas componentes. La fase L2 es la llamada fase "micelar inversa" o microemulsion. Las mezclas de baja viscosidad mas preferentes son soluciones moleculares, fases L3 y mezclas de las mismas. Las fases L2 son menos preferentes, excepto en el caso de fases L2 hinchadas como se describe a continuacion.
Como se utiliza en el presente documento, la expresion "mezcla de baja viscosidad" se utiliza para indicar una mezcla que puede administrarse con facilidad a un sujeto y, en particular, administrarse con facilidad por medio de una disposicion convencional de jeringa y aguja. Esto puede indicarse, por ejemplo, por la capacidad de dispensarse desde una jeringa desechable de 1 ml a traves de una aguja de pequeno calibre. Preferentemente, las mezclas de baja viscosidad pueden dispensarse a traves de una aguja de 19 CAE, preferentemente menor que el calibre 19, mas preferentemente 23 CAE (o mas preferentemente, incluso calibre 27) mediante presion manual. En una realizacion particularmente preferente, la mezcla de baja viscosidad ha de ser una mezcla capaz de pasar a traves de una membrana de filtracion esteril convencional, tal como un filtro de jeringa de 0,22 pm. Un intervalo tfpico de viscosidades adecuadas sena, por ejemplo, 0,1 a 5.000 mPas, preferentemente 1 a 1.000 mPas a 20 °C.
Se ha observado que mediante la adicion de pequenas cantidades de disolvente de baja viscosidad, como se indica en el presente documento, puede proporcionarse un cambio muy significativo en la viscosidad. Como se indica en la Figura 1, por ejemplo, la adicion de solo 5 % de disolvente a una mezcla lipfdica puede reducir la viscosidad en 100 veces, y la adicion de 10 % puede reducir la viscosidad hasta en 10.000 veces. Con el fin de conseguir este efecto sinergico no lineal para disminuir la viscosidad es importante que se emplee un disolvente con una viscosidad apropiadamente baja y una polaridad adecuada. Dichos disolventes incluyen los descritos en el presente documento infra.
La presente invencion proporciona una preformulacion que comprende los componentes a, b, c y al menos una sal peptfdica, tal como una sal de un analogo de somatostatina como se indica en el presente documento. Las cantidades de estos componentes caeran normalmente en el intervalo de 40-70 % de a), 30-60 % de b) y 0,1-20 % de c), estando la sal peptfdica presente del 0,1 % al 10%. En el presente documento, todo el % es en peso, a menos que se indique lo contrario. Las formulaciones pueden consistir esencialmente solo de estos componentes, y un aspecto consiste completamente en tales componentes. Los intervalos preferentes para el componente a) son 43-60 %, particularmente 45-55, y los intervalos preferentes del componente b) son 35-55 %, particularmente 40 a 50 %. El intervalo preferente para el componente c) es 0,1 a 10 %. Estos y todos los aspectos preferentes de la invencion pueden utilizarse individualmente o en cualquier combinacion, a menos que se indique espedficamente lo contrario.
Las relaciones de a: b son normalmente de 40:60 a 70:30, preferentemente 45:55 a 60:40, y mas preferentemente 48:52 a 55:45. Las relaciones de aproximadamente 50:50 son muy eficaces.
La cantidad del componente disolvente c) en la preformulacion tendra un efecto considerable sobre varias caractensticas. En particular, la viscosidad y la velocidad (y la duracion) de la liberacion cambiaran significativamente con el nivel de disolvente. Por consiguiente, la cantidad de disolvente sera al menos suficiente para proporcionar una mezcla de baja viscosidad pero tambien se determinara para proporcionar la velocidad de liberacion deseada. Esto puede determinarse por metodos habituales a la vista de los siguientes ejemplos. Normalmente, un nivel de 0,1 a 20 % de disolvente proporcionara una liberacion y unas propiedades de viscosidad adecuadas. Este sera preferentemente de 0,1 a 10%, mas preferentemente 2 a 8%, y una cantidad de aproximadamente 5 % es muy eficaz.
El hallazgo notable de los presentes inventores es que la proporcion de disolvente en la formulacion puede utilizarse para "ajustar" el perfil de liberacion del agente activo durante los primeros pocos dfas de la liberacion. En particular, aunque todas las formulaciones de la invencion tienen un efecto de "estallido/retraso" sorprendentemente bajo (de hecho, puede que no se produzca periodo alguno de retraso), y alcanzan un nivel de liberacion de meseta a los pocos dfas (por ejemplo, 5 dfas, preferentemente 3 dfas, mas preferentemente 1 dfa) de la inyeccion, si se requiere una liberacion de "estallido"/inicial de agente activo controlada en los primeros 1-2 dfas, esto puede proporcionarse entonces aumentando la proporcion de disolvente a la region superior del intervalo dado previamente. En cambio, en la region media-baja del intervalo, se proporciona una formulacion que da un deposito de liberacion prolongada practicamente sin estallido y una disminucion rapida hasta el nivel de liberacion de meseta.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Por consiguiente, en una realizacion, la presente invencion proporciona formulaciones y depositos de liberacion prolongada que contienen aproximadamente 0,1 a 6 % en peso del componente c) y que tienen una liberacion baja del compuesto activo durante los primeros dfas despues de la administracion ("perfil de estallido mmimo"). En una realizacion alternativa, la presente invencion proporciona formulaciones y depositos de liberacion prolongada que contienen aproximadamente 6,5 a 10% en peso del componente c) y que tienen una liberacion inicial elevada del compuesto activo durante los primeros dfas despues de la administracion ("perfil de estallido").
La liberacion inicial baja ("perfil de estallido mmimo") del agente activo se define de manera tal que el area bajo la curva de la concentracion plasmatica frente al tiempo durante las primeras 24 horas es inferior al 15 % del area bajo la curva para la curva completa (medida o extrapolada desde el momento 0 hasta el infinito, o desde el momento 0 hasta el ultimo intervalo de tiempo de muestreo), mas preferentemente inferior al 10%, y mas preferentemente inferior al 7 %. Ademas, el descenso en los niveles de concentracion plasmatica de meseta despues del pico inicial debe ser rapido, de modo que la meseta se alcance en 48 horas, mas preferentemente en 24 horas, y mas preferentemente en 12 horas. Por el contrario, una liberacion inicial elevada ("perfil de estallido") es tal que se libera mas del 15 % del agente activo en 24 horas y mas preferentemente mas del 20 % se libera durante las primeras 24 horas. El descenso en la meseta no se producira hasta despues de 36 horas, mas preferentemente despues de 48 horas, y mas preferentemente despues de 72 horas. Resulta preferente que cada uno de estos perfiles se combine con un establecimiento rapido de la concentracion plasmatica del agente activo a nivel de "meseta". Por ejemplo, la concentracion plasmatica despues de 10 dfas no debe ser mayor al 50 % o menor que la concentracion media a lo largo de los dfas 5 a 20. Preferentemente, esta no sera mayor del 30 % y mas preferentemente no sera mayor del 20 %.
Como se ha indicado previamente, la cantidad del componente c) en las preformulaciones de la invencion sera al menos suficiente para proporcionar una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solucion molecular, vease previamente) de los componentes a, b y c, y podra determinarse con facilidad para cualquier combinacion particular de componentes por metodos convencionales. El propio comportamiento de la fase puede analizarse mediante tecnicas, tales como la observacion visual en combinacion con microscopfa de luz polarizada, resonancia magnetica nuclear y criomicroscopfa electronica de transmision (crio-MET) para observar las soluciones, las fases L2 o L3, o las fases cristalinas ftquidas. La viscosidad puede medirse directamente por medios convencionales. Como se ha descrito previamente, una viscosidad practica apropiada es la que puede inyectarse de forma eficaz y, en particular, esterilizarse por filtracion. Esto se evaluara con facilidad como se indica en el presente documento.
El componente "a", como se indica en el presente documento, es al menos un diacilglicerol (DAG) y, por consiguiente, tiene dos grupos "de cola" no polares. Los dos grupos no polares pueden tener el mismo numero o un numero diferente de atomos de carbono y cada uno puede ser independientemente saturado o insaturado. Ejemplos de grupos no polares incluyen grupos alquilo y alquenilo C6-C32, que estan normalmente presentes como esteres de acidos carboxflicos de cadena larga. Estos se describen a menudo por referencia al numero de atomos de carbono y al numero de insaturaciones en la cadena carbonada. Por consiguiente, CX:Z indica una cadena hidrocarbonada con X atomos de carbono y Z insaturaciones. Los ejemplos incluyen, particularmente, grupos caprofto (C6:0), caprilofto (C8:0), caprilo (C10:0), laurofto (C12:0), miristofto (C14:0), palmitofto (C16:0), fitanofto (C16:0), palmitoleofto (C16:1), estearofto (C18:0), oleofto (C18:1), elaidofto (C18:1), linoleofto (C18:2), linolenofto (C18:3), araquidonofto (C20:4), behenofto (C22:0) y lignocerofto (C24:9). En consecuencia, las cadenas no polares tfpicas se basan en los acidos grasos de esteres lipfdicos naturales, incluyendo acidos caproico, capnlico, caprico, laurico, minstico, palmftico, fitanico, palmitolico, estearico, oleico, elafdico, linoleico, linolenico, araquidonico, behenico o lignocerico, o los correspondientes alcoholes. Las cadenas no polares preferentes son los acidos palmftico, estearico, oleico y linoleico, particularmente acido oleico.
Pueden utilizarse mezclas de cualquier numero de ftpidos de diacilo como componente a. Preferentemente, este componente incluira al menos una porcion de dioleato de glicerol (DOG). Un ejemplo muy preferente es DAG que comprende al menos 50 %, preferentemente al menos 80 %, e incluso comprende sustancialmente 100 % de DOG.
Dado que DOG y otros diacilgliceroles son productos derivados de fuentes naturales, existe en general cierta proporcion de ftpidos "contaminantes" que tienen otras longitudes de cadena, etc. En un aspecto, DOG como se utiliza en el presente documento, se utiliza asf para indicar cualquier DOG de calidad comercial con impurezas concomitantes (es decir, DOG de pureza comercial). Estas impurezas pueden separarse y eliminarse por purificacion, pero puesto que la calidad es constante esto es raramente necesario. Sin embargo, en caso necesario, "DOG" puede ser DOG de modo fundamental qmmicamente puro, tal como DOG al menos 80 % puro, preferentemente al menos 85 % puro, y mas preferentemente al menos 90 % puro.
El componente "b" en la presente invencion es al menos una fosfatidilcolina (FC). Al igual que con el componente a, este componente comprende un grupo de cabeza polar y al menos un grupo de cola no polar. La diferencia entre los componentes a y b reside principalmente en el grupo polar. En consecuencia, las porciones no polares pueden derivarse adecuadamente de los acidos grasos o los correspondientes alcoholes considerados anteriormente para el componente a. Al igual que el componente a), la FC contendra dos grupos no polares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La porcion de fosfatidilcolina, aun mas adecuada que cualquier porcion de diacilglicerol, puede derivarse de una fuente natural. Fuentes adecuadas de fosfoUpidos incluyen huevo, corazon, cerebro, hngado (por ejemplo, bovino) y fuentes vegetales, incluyendo soja. Dichas fuentes pueden proporcionar uno o mas constituyentes del componente b, que puede comprender cualquier mezcla de fosfoUpidos. Se puede utilizar cualquier FC o mezcla de FCs de estas u otras fuentes, pero las mezclas que comprenden FC de soja son muy adecuadas. El componente de FC contiene preferentemente al menos 50 % de FC de soja, mas preferentemente al menos 75 % de FC de soja, y mas preferentemente FC de soja fundamentalmente pura.
Dado que las preformulaciones de la invencion se han de administrar a un sujeto para la liberacion controlada de un agente activo de analogo de somatostatina, es importante que los componentes sean biocompatibles. A este respecto, las preformulaciones de la presente invencion son muy ventajosas, puesto que tanto FC como DAGs son bien tolerados y se descomponen in vivo en componentes que se encuentran presentes naturalmente en el cuerpo de un mairnfero.
Una combinacion particularmente preferida de los componentes a y b es DOG con FC, especialmente DOG con FC de soja.
El componente "c" de las preformulaciones de la invencion es un disolvente organico que contiene oxfgeno. Dado que la preformulacion sirve para generar una composicion de liberacion prolongada tras la administracion (por ejemplo, in vivo), al ponerse en contacto con un fluido acuoso, es deseable que este disolvente sea tolerable para el sujeto y sea capaz de mezclarse con el fluido acuoso, y/o difundirse o disolverse desde la preformulacion al fluido acuoso. Por consiguiente, resultan preferentes disolventes con una solubilidad al menos moderada en agua.
En una version preferente, el disolvente es tal que una adicion relativamente pequena a la composicion que comprende a y b, es decir, preferentemente inferior a 10%, produce una gran reduccion en la viscosidad de un orden de magnitud o mas. Como se describe en el presente documento, la adicion de 10% de disolvente puede producir una reduccion de dos, tres o incluso cuatro ordenes de magnitud en la viscosidad sobre la composicion exenta de disolvente, incluso si dicha composicion es una solucion o fase L2 que no contiene disolvente, o un disolvente no adecuado, tal como agua o glicerol.
Los disolventes tfpicos adecuados para su uso como componente c incluyen al menos un disolvente seleccionado entre alcoholes, cetonas, esteres (incluyendo lactonas), eteres, amidas y sulfoxidos. Los alcoholes son particularmente adecuados y forman la clase preferente de disolventes. Ejemplos de alcoholes adecuados incluyen etanol, isopropanol y glicerol formal. El etanol es el mas preferente. Los monooles se prefieren a los dioles y polioles. Cuando se utilizan dioles o polioles, estos se encuentran preferentemente en combinacion con al menos una cantidad igual de monooles u otro disolvente preferente. Ejemplos de cetonas incluyen acetona y carbonato de propileno. Los eteres adecuados incluyen eter dietflico, glicofurol, eter monoetflico de dietilenglicol, dimetilisobarbida, y polietilenglicoles. Los esteres adecuados incluyen acetato de etilo, benzoato de bencilo, acetato de isopropilo, y sulfuro de dimetilo es un disolvente de sulfuro adecuado. Amidas y sulfoxidos adecuados incluyen n-metil-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA) y dimetilsulfoxido (DMSO), respectivamente.
Una combinacion muy preferente es FC de soja, DOG y etanol. Esto es, en especial, compatible con el cloruro o bromuro de un analogo de somatostatina, tal como cloruro de octreotido. Las composiciones de aproximadamente 40-60 % de FC, 40-60 % de DOG, 3-10 % de etanol y 1 a 8 % de cloruro de octreotido son ejemplos preferentes.
Es preferible que poca o ninguna cantidad del componente c contenga hidrocarburos sustituidos con halogeno, ya que estos tienden a tener biocompatibilidad inferior. Cuando sea necesaria una porcion de disolvente halogenado, tal como diclorometano o cloroformo, esta proporcion generalmente se minimizara.
El componente c, como se utiliza en el presente documento, puede ser un unico disolvente o una mezcla de disolventes adecuados pero, generalmente, tendra una viscosidad baja. Esto es importante porque uno de los aspectos clave de la presente invencion es que proporciona preformulaciones que son de baja viscosidad, y un papel principal de un disolvente adecuado es reducir esta viscosidad. Esta reduccion sera una combinacion del efecto de la viscosidad inferior del disolvente y el efecto de las interacciones moleculares entre el disolvente y la composicion lipfdica. Una observacion de los presentes inventores es que los disolventes que contienen oxfgeno de baja viscosidad descritos en el presente documento tienen interacciones moleculares muy ventajosas e inesperadas con las partes lipfdicas de la composicion, proporcionando de este modo una reduccion no lineal en la viscosidad con la adicion de un pequeno volumen de disolvente.
La viscosidad del componente disolvente c de "baja viscosidad" (unico disolvente o mezcla) normalmente no debe ser mayor a 18 mPas a 20 °C. Esto preferentemente es no mas de 15 mPas, mas preferentemente no mas de 10 mPas, y mas preferentemente no mas de 7 mPas a 20 °C.
Otra ventaja de las presentes preformulaciones es que puede incorporarse un nivel mayor de agente bioactivo al sistema. En concreto, mediante la eleccion apropiada de los componentes a-c (especialmente, c), pueden disolverse o suspenderse niveles mayores de agente activo en las preformulaciones. Esto permite una reduccion en el volumen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
administrado y, en consecuencia, menos molestias a los sujetos.
Las preformulaciones de la presente invencion normalmente no contienen cantidades significativas de agua. Puesto que es esencialmente imposible eliminar cualquier traza de agua de una composicion lipidica, esto debe entenderse como una indicacion de que solo existe esta traza minima de agua, ya que no puede eliminarse con facilidad. Dicha cantidad sera generalmente inferior a 1 % en peso, preferentemente inferior a 0,5 % en peso de la preformulacion. En un aspecto preferente, las preformulaciones de la invencion no contienen glicerol, etilenglicol o propilenglicol y contienen no mas de una traza de agua, como se acaba de describir.
Algunas de las preformulaciones de la presente invencion contienen sales de uno o mas analogos de somatostatina (que son ejemplos preferentes de los activos peptfdicos, que, a su vez, se destinan en cualquier referencia a "agentes activos" en el presente documento). Dado que SST-14 es una hormona peptfdica, los analogos de somatostatina tfpicos seran peptidos, especialmente de 14 aminoacidos o menos. Preferentemente, tales peptidos estaran estructuralmente constrenidos por ser dclicos y/o tener al menos una reticulacion intramolecular. Los reticulados de amida, ester o en particular disulfuro son muy adecuados. Los peptidos preferentemente constrenidos exhibiran un giro p de tipo 2. Este giro esta presente en la region clave de la somatostatina. Los peptidos pueden contener solo aminoacidos seleccionados entre los 20 a-aminoacidos indicados en el codigo genetico, o mas preferentemente pueden contener sus isomeros y otros aminoacidos naturales y no naturales, (generalmente, a, p o Y, L- o D-aminoacidos) y sus analogos y derivados. La expresion "analogo de somatostatina", como se utiliza en el presente documento, puede abarcar tambien opcionalmente SST-14 y/o SST-28, ya que estos son activos pepticos viables cuando se formulan como sales en las formulaciones de liberacion lenta con un rendimiento muy alto descritas en el presente documento.
Los derivados de aminoacidos y los aminoacidos no utilizados normalmente para la smtesis de protemas son especialmente utiles en los extremos terminales de los peptidos, en los que el grupo amino o carboxilato terminal puede sustituirse por o con cualquier otro grupo funcional, tal como hidroxi, alcoxi, ester, amida, tio, amino, alquilamino, di- o tri-alquilamino, alquilo (que se refiere en el presente documento a alquilo C1-C12, preferentemente alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, iso-, sec- o t-butilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, etc.) u otros grupos funcionales, preferentemente con al menos un heteroatomo y preferentemente con no mas de 10 atomos en total, mas preferentemente no mas de 6.
Los analogos de somatostatina particularmente preferentes son peptidos constrenidos de 6 a 10 a-aminoacidos, cuyos ejemplos concretos incluyen octreotido, lanreotido (de la secuencia NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(o)Trp-Lys-Val-Cys- Thr-CONH2 y su derivado cfclico de la secuencia NH2-(o)-Naph-Cys-Tyr-(o)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 teniendo ambos un reticulado disulfuro intramolecular Cys-Cys), SOM 230 (vease la estructura a continuacion) y vapreotido. El mas preferente es octreotido.
imagen1
El analogo de somatostatina se formulara generalmente del 0,1 a 10 % en peso de la formulacion total. Los valores tfpicos seran del 1 a 9 %, preferentemente 2 a 9 %, y mas preferentemente 2,5 a 8 %. Un contenido en analogos de somatostatina de aproximadamente 6 % es mas preferente.
Las dosis de analogo de somatostatina adecuadas para la inclusion en la formulacion y, por consiguiente, el volumen de formulacion utilizado dependera de la velocidad de liberacion (controlada, por ejemplo, por el tipo y la cantidad utilizada de disolvente) y la duracion de la liberacion, asf como del nivel terapeutico deseado, la actividad y la velocidad de depuracion del activo particular seleccionado. Normalmente, una cantidad de 1 a 500 mg por dosis sena adecuada para proporcionar un nivel terapeutico de entre 7 y 90 dfas. Esto sera preferentemente de 5 a 300 mg. Para el octreotido, el nivel se encontrara normalmente aproximadamente a 10 a 180 mg (por ejemplo, para una duracion de 30 a 90 dfas). Preferentemente, la cantidad de octreotido sera de aproximadamente 0,2 a 3 mg por dfa entre inyecciones. Por consecuencia, un deposito de liberacion prolongada administrado cada 30 dfas tendra 6 a 90 mg, o un deposito de liberacion prolongada de 90 dfas tiene 18 a 270 mg de octreotido.
Una de las ventajas sorprendentes de las sales peptfdicas espedficas indicadas en el presente documento es que permiten una liberacion extremadamente gradual del agente activo y, en consecuencia, una composicion de liberacion prolongada que contiene una gran cantidad de activos a liberar durante un largo periodo. Por consiguiente, las duraciones de liberacion de, por ejemplo, hasta 180 dfas estan al alcance de las composiciones de la invencion y pueden ser necesarias dosis de hasta 1 g de agente activo para tales depositos de larga accion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Para facilitar la referencia, se utilizan y se refieren en el presente documento expresiones tales como "peptido", "analogo de somatostatina", "octreotido" y otros peptidos. En la presente invencion, esta referencia es para la sal de haluro (por ejemplo, cloruro o bromuro o mezcla de los mismos) cuando el contexto lo permite en lugar del peptido libre, o para el cation peptidico, cuando se indica uno o mas contraiones anionicos.
Las preformulaciones de la presente invencion se formulan para administrate por via parenteral. Esta administracion generalmente no sera un metodo intravascular, sino que preferentemente sera subcutanea, intracavitaria o intramuscular. Normalmente, la administracion se realizara mediante una inyeccion, cuyo termino se utiliza en el presente documento para indicar cualquier metodo en el que la formulacion pasa a traves de la piel, tal como mediante agujas, un cateter o un inyector sin aguja.
La administracion parenteral preferente dependera de la formulacion de liberacion lenta particular utilizada en la invencion. Para los sistemas de liberacion prolongada lipfdicos preferentes, por ejemplo, resulta preferente administrar la preformulacion mediante una inyeccion IM o SC, mas preferentemente mediante una inyeccion SC profunda. Esta tiene la ventaja de ser menos profunda y menos dolorosa para el sujeto que la inyeccion IM (profunda) utilizada para la administracion de depositos de liberacion prolongada de octreotido de tipo polfmero, y tecnicamente es mas adecuada en el presente caso, ya que combina la facilidad de inyeccion con el bajo riesgo de efectos secundarios en la piel. Evidentemente, para composiciones de liberacion prolongada de tipo polfmero, se prefiere la inyeccion IM.
Las preformulaciones de la presente invencion proporcionan composiciones de liberacion prolongada cristalinas lfquidas no laminares tras la exposicion a fluidos acuosos, especialmente in vivo. Como se utiliza en el presente documento, la expresion "no laminar" se utiliza para indicar una fase cristalina lfquida normal o inversa (tal como una fase cubica o hexagonal) o la fase L3 o cualquier combinacion de las mismas. La expresion cristalina lfquida indica todas las fases cristalinas lfquidas cubicas, hexagonales y/o todas sus mezclas. Hexagonal, como se utiliza en el presente documento, indica hexagonal "normal" o "inversa" (preferentemente inversa) y "cubica" indica cualquier fase cristalina lfquida cubica, a menos que se especifique lo contrario.
Para muchas combinaciones de lfpidos, solo existen ciertas fases no laminares, o existen en cualquier estado estable. Una caractenstica sorprendente de la presente invencion es que las composiciones descritas en el presente documento exhiben con frecuencia fases no laminares que no estan presentes en muchas otras combinaciones de componentes. En una realizacion particularmente ventajosa, la presente invencion se refiere por lo tanto a composiciones que tienen una combinacion de componentes para la que la region de la fase I2 y/o L2 existe cuando se diluye con un disolvente acuoso. La presencia o ausencia de tales regiones puede ensayarse con facilidad para cualquier combinacion particular por medio de la simple dilucion de la composicion con un disolvente acuoso, y el estudio de las estructuras de fase resultantes por los metodos descritos en el presente documento.
En una realizacion muy ventajosa, las composiciones de la invencion pueden formar una fase I2, o una fase mezclada que incluye una fase I2 tras el contacto con agua. La fase I2 es una fase cristalina lfquida cubica inversa que tiene regiones acuosas discontinuas. Esta fase es particularmente ventajosa en la liberacion controlada de agentes activos, y especialmente, en combinacion con agentes activos polares, tales como activos solubles en agua debido a que los dominios polares discontinuos previenen la rapida difusion de los activos. Los precursores de liberacion prolongada en la L2 son muy eficaces en combinacion con la formacion del deposito de liberacion prolongada de fase I2. Esto se debe a que la fase L2 es una fase denominada "micelar inversa" que tiene una region hidrofoba continua que rodea a nucleos polares discretos. Por consiguiente, L2 tiene ventajas similares a los activos hidrofilos.
En etapas transitorias despues del contacto con el fluido corporal, la composicion puede comprender multiples fases, ya que la formacion de una fase superficial inicial retrasara el paso del disolvente al nucleo del deposito de liberacion prolongada, especialmente con administraciones de un tamano sustancial de depositos de liberacion prolongada internos. Sin desear quedar ligado a la teona, se cree que esta formacion transitoria de una fase superficial, especialmente una fase superficial cristalina lfquida, sirve para reducir drasticamente el perfil de "estallido/retraso" de las composiciones presentes restringiendo inmediatamente la velocidad de intercambio entre la composicion y sus entornos. Las fases transitorias pueden incluir (generalmente, en orden desde el exterior hacia el centro del deposito de liberacion prolongada): Hii o La, I2, L2 y lfquida (solucion). Es muy preferente que la composicion de la invencion sea capaz de formar al menos dos y mas preferentemente al menos tres de estas fases simultaneamente en etapas transitorias despues del contacto con agua a temperaturas fisiologicas. En particular, se prefiere que una de las fases formadas, al menos transitoriamente, sea la fase I2.
Es importante apreciar que las preformulaciones de la presente invencion poseen baja viscosidad. Como resultado, estas preformulaciones no deben estar en ninguna masa de fase cristalina lfquida, puesto que todas las fases cristalinas lfquidas poseen una viscosidad significativamente superior a la que podna administrarse mediante una jeringa o un dispensador de pulverizacion. Las preformulaciones de la presente invencion se encontraran, en consecuencia, en estado cristalino no lfquido, tal como una solucion, una fase L2 o L3, particularmente una solucion o L2. La fase L2, como se utiliza en el presente documento, es preferentemente una fase L2 "hinchada" que contiene mas del 10 % en peso del disolvente (componente c) con un efecto reductor de la viscosidad. Esto contrasta con una fase L2 "concentrada" o "no hinchada" que no contiene disolvente, o una cantidad menor de disolvente, o que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
contiene un disolvente (o mezcla) que no proporciona la disminucion en la viscosidad asociada con los disolventes de baja viscosidad que contienen oxfgeno especificados en el presente documento.
Tras la administracion, las preformulaciones de la presente invencion experimentan una transicion de estructura de fase desde una mezcla de baja viscosidad a una composicion de liberacion prolongada de alta viscosidad (generalmente, adherente al tejido). Generalmente, esta sera una transicion desde una mezcla molecular, de fase L2 y/o L3 hinchada a una o mas fases cristalinas lfquidas (de alta viscosidad), tales como fases cristalinas lfquidas hexagonales o cubicas normales o inversas o mezclas de las mismas. Como se ha indicado previamente, tambien pueden producirse transiciones de fase adicionales despues de la administracion. Obviamente, la transicion de fase completa no es necesaria para el funcionamiento de la invencion pero al menos una capa superficial de la mezcla administrada formara una estructura cristalina lfquida. Generalmente, esta transicion sera rapida para al menos la region superficial de la formulacion administrada (esa parte esta en contacto directo con el aire, las superficies corporales y/o los fluidos corporales). Esto se llevara a cabo mas preferentemente en unos pocos segundos o minutos (por ejemplo, hasta 30 minutos, preferentemente hasta 10 minutos, mas preferentemente en 5 minutos o menos). El resto de la composicion puede cambiar de fase a una fase cristalina lfquida mas lentamente por difusion y/o conforme se dispersa la region superficial.
En una realizacion preferente, la presente invencion proporciona, por consiguiente, una preformulacion como la descrita en el presente documento, de la cual al menos una porcion forma una fase cristalina liquida hexagonal tras el contacto con un fluido acuoso. La fase hexagonal asf formada puede dispersarse y/o degradarse gradualmente, liberando el agente activo, o puede convertirse posteriormente en una fase cristalina lfquida cubica, que, a su vez, se dispersa gradualmente. Se cree que la fase hexagonal proporcionara una liberacion mas rapida del agente activo, en particular el agente activo hidrofilo, que la estructura de fase cubica, especialmente la fase I2 y L2. Por consiguiente, cuando la fase hexagonal se forma antes que la fase cubica, esto dara lugar a una liberacion inicial del agente activo para llevar la concentracion a un nivel eficaz con rapidez, seguido por la liberacion gradual de una "dosis de mantenimiento" a medida que se degrada la fase cubica. De esta manera, se puede controlar el perfil de liberacion.
Sin desear quedar ligado a la teona, se cree que, tras la exposicion (por ejemplo, a fluidos corporales), las preformulaciones de la invencion pierden parte o la totalidad del disolvente organico incluido en las mismas (por ejemplo, por difusion) y toman el fluido acuoso del entorno corporal (por ejemplo, el entorno in vivo), de manera que al menos una parte de la formulacion genera una estructura no laminar, particularmente de fase cristalina lfquida. En la mayona de los casos, estas estructuras no laminares son muy viscosas y no se disuelven o dispersan con facilidad en el entorno in vivo. El resultado es un "deposito de liberacion prolongada" monolttico que se genera in vivo con solo un area limitada de exposicion a los fluidos corporales. Ademas, debido a que la estructura no laminar tiene grandes regiones polares, apolares y limitantes, es muy eficaz para solubilizar y estabilizar agentes activos, tales como peptidos, y para protegerlos de los mecanismos de degradacion. A medida que la composicion de liberacion prolongada formada a partir de la preformulacion se degrada gradualmente durante un periodo de dfas, semanas o meses, el agente activo se libera gradualmente y/o se difunde desde la composicion. Dado que el entorno en de la composicion de liberacion prolongada esta relativamente protegido, las preformulaciones de la invencion son muy adecuadas para agentes activos con una semivida biologica relativamente baja (vease previamente).
Los sistemas de liberacion prolongada formados por las formulaciones de la presente invencion son muy eficaces en la proteccion del agente activo frente a la degradacion y, en consecuencia, permiten un periodo de liberacion extendido. Se han llevado a cabo ensayos comparativos entre el producto de liberacion lenta de APLG conocido y las formulaciones de la presente invencion que contienen DOG, FC de soja, etanol y octreotido. Estos indican que las formulaciones de la presente invencion sufren menor degradacion en condiciones simuladas in vivo que las composiciones conocidas de octreotido con microesferas de APLG. Las formulaciones de la invencion pueden proporcionar asf depositos de liberacion prolongada in vivo de analogos de somatostatina que requieren una unica administracion una vez cada 20 a 90 dfas, preferentemente 30 a 60 dfas, mas preferentemente 35 a 48 dfas. Evidentemente, un periodo de liberacion estable mas largo es deseable para la comodidad y el cumplimiento por parte del paciente, tambien exige menos tiempo de los profesionales sanitarios.
Una ventaja considerable de los precursores de liberacion prolongada basados en lfpidos preferentes en la presente invencion es que son fases homogeneas estables. Es decir, pueden almacenarse durante periodos considerables (preferentemente al menos 6 meses) sin separacion de las fases. Ademas de proporcionar almacenamiento ventajoso, esto permite que la dosis del analogo de somatostatina se seleccione por referencia a la especie, edad, sexo, peso y/o estado ffsico del sujeto individual, mediante la inyeccion de un volumen seleccionado. Es mas, los presentes inventores han hallado sorprendentemente que la dosis de agente activo es proporcional al volumen de la composicion inyectada, en intervalos de al menos 10 veces en inyeccion de volumen de muestra (veanse ejemplos y figuras a continuacion). Esto es muy inesperado porque un aumento en 10 veces en el peso del deposito de liberacion prolongada no proporcionara un aumento correspondiente en el area superficial (el area de un objeto aumenta la potencia en dos tercios del aumento en volumen) y se espera que la liberacion sea menor a una potencia en 10 veces. Sin embargo, incluso en situaciones en las que la dosificacion no es directamente proporcional al volumen de inyeccion, la naturaleza homogenea de los precursores de deposito de liberacion prolongada permite la administracion parcial de una dosis premedida y esta administracion puede hacerse por referencia a una tabla de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dosificacion, una grafica, un calculo por software etc., que puede tener en cuenta cualquiera o todas las variables del sujeto relevantes.
En la realizacion del deposito de liberacion prolongada de Kpidos, la presente invencion proporciona, por consiguiente, metodos que comprenden la seleccion de una cantidad de dosificacion espedfica para un individuo, en particular por el peso del sujeto. Los medios para esta seleccion de dosis son mediante la administracion de un volumen.
Un hallazgo inesperado de los presentes inventores es que las preformulaciones dan como resultado una composicion de liberacion prolongada que tiene un efecto de "estallido" muy pequeno en el perfil de liberacion del agente activo. Esto es inesperado porque podna esperarse que la mezcla de baja viscosidad (especialmente si es una solucion) de la precomposicion pierda rapidamente el agente activo tras la exposicion a agua. De hecho, las preformulaciones de la invencion han mostrado un "estallido" inicial considerablemente inferior a las composiciones de liberacion prolongada de base polimerica previamente conocidas que suelen tener un "lavado" inicial del agente activo unido a la superficie. Esto se ilustra en los ejemplos a continuacion y en las figuras adjuntas a la presente. En una realizacion, la invencion proporciona, por consiguiente, preformulaciones inyectables y las composiciones de liberacion prolongada resultantes, en las que la concentracion plasmatica mayor de activo despues de la administracion no es mayor a 10 veces la concentracion media entre 24 horas y 5 dfas de administracion. Esta relacion preferentemente no es mayor a 8 veces, y mas preferentemente no es mayor a 5 veces la concentracion media.
Las composiciones de la invencion (especialmente las que utilizan los sistemas de liberacion prolongada de lfpidos preferentes) tambien permiten la generacion de composiciones de liberacion prolongada con un efecto de "retraso" muy pequeno despues de la administracion. En una realizacion adicional, la invencion proporciona, en consecuencia, preformulaciones inyectables y composiciones de liberacion prolongada resultantes, en las que la concentracion plasmatica de activo a los 7 dfas despues de una unica administracion no es inferior a la concentracion plasmatica de activo a los 21 dfas despues de la administracion. Similarmente, la concentracion de activo debe ser mayor en todos los momentos en los primeros 21 dfas que la concentracion en cualquier momento a partir de 30 dfas despues de la administracion posterior. Este perfil de liberacion que disminuye gradualmente no se ha demostrado previamente para una formulacion de analogo de somatostatina.
Las composiciones de la presente invencion en las que el agente activo peptfdico se encuentra en forma de una sal de haluro (por ejemplo, cloruro o bromuro) muestran perfiles de liberacion sorprendentemente ventajosos en comparacion con formulaciones identicas que utilizan las sales mas comunes, tales como acetato. La velocidad de liberacion puede ser hasta aproximadamente 4 veces mas lenta para la sal de cloruro que para el acetato (por ejemplo, para octreotido) y, por consiguiente, una composicion de liberacion prolongada puede proporcionar potencialmente hasta cuatro veces la duracion efectiva. Esto resulta obviamente un beneficio considerable y es muy inesperado cuando se considera que solo el contraion cambia y el ion de peptido funcional real permanece identico. Se piensa que nunca se ha considerado proporcionar previamente las ventajas potenciales de tales sales en composiciones de liberacion lenta.
Sin desear quedar ligado a la teona, se cree que la permeabilidad de los contraiones en la matriz de la composicion de liberacion lenta puede ser responsable de esta diferencia. Esto sugiere que el ion cloruro, por ejemplo, penetra en las composiciones de liberacion prolongada mas lentamente que el ion acetato.
Resultan preferentes las siguientes caractensticas, tanto individualmente como en combinacion, en los diversos aspectos de la invencion:
El vehfculo de administracion de liberacion sostenida es un polfmero biodegradable (tal como polilactato, poliglicolato o APLG) o una formulacion de liberacion lenta basada en lfpidos que incluye los descritos en el presente documento.
El agente activo peptidico es al menos una sal de analogo de somatostatina seleccionada entre los haluros de los
indicados en el presente documento, preferentemente octreotido, lanreotido, SOM230, o vapreotido;
el componente a comprende, consiste esencialmente o consiste preferentemente en DOG;
el componente b comprende, consiste esencialmente o consiste preferentemente en FC de soja;
el componente c comprende, consiste esencialmente o consiste preferentemente en un alcohol de 1, 2, 3 o 4
carbonos, preferentemente isopropanol o mas preferentemente etanol;
la preformulacion posee una baja viscosidad como se indica en el presente documento.
La preformulacion forma una fase cristalina liquida como se indica en el presente documento tras la administracion in vivo.
La preformulacion genera un deposito de liberacion prolongada despues de la administracion in vivo, cuyo deposito de liberacion prolongada libera al menos un analogo de somatostatina a un nivel terapeutico durante un periodo de al menos 30 dfas, preferentemente al menos 40 dfas, mas preferentemente al menos 60 dfas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En combinacion con las caractensticas y las caractensticas preferentes indicadas en el presente documento, el(los) metodo(s) de tratamiento de la presente invencion pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferentes independientemente o en combinacion:
el metodo comprende la administracion de al menos una formulacion con una o mas caractensticas preferentes como se ha indicado previamente;
el metodo comprende la administracion de al menos una formulacion como se indica en el presente documento mediante una inyeccion IM, SC o preferentemente SC profunda;
el metodo comprende la administracion por medio de un dispositivo de administracion precargado como se indica en el presente documento;
el metodo comprende la administracion a traves de una aguja no mayor que el calibre 19, preferentemente menor que el calibre 19, mas preferentemente de calibre 23;
el metodo comprende una administracion unica cada 20 a 180 dfas, preferentemente 30 a 60 dfas, mas preferentemente 35 a 48 dfas.
En combinacion con las caractensticas y las caractensticas preferentes indicadas en el presente documento, el(los) uso(s) de las preformulaciones indicadas en el presente documento para la fabricacion de medicamentos pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferentes independientemente o en combinacion:
el uso comprende el uso de al menos una formulacion con una o mas caractensticas preferentes como se ha indicado previamente;
el uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion de al menos una formulacion como se indica en el presente documento mediante una inyeccion IM, SC o preferentemente SC profunda;
el uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion por medio de un dispositivo de administracion precargado como se indica en el presente documento;
el uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion a traves de una aguja no mayor que el calibre 19, preferentemente menor que el calibre 19, mas preferentemente de calibre 23 o menor;
el uso comprende la fabricacion de un medicamento para la administracion una vez cada 20 a 180 dfas, preferentemente 30 a 60 dfas, mas preferentemente 35 a 48 dfas.
En combinacion con las caractensticas y las caractensticas preferentes indicadas en el presente documento, los dispositivos precargados de la invencion pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferentes independientemente o en combinacion:
contienen una formulacion preferente como se indica en el presente documento;
comprenden una aguja menor que el calibre 19, preferentemente no mayor que el calibre 23;
contienen una dosis unica de 1 a 1.000 mg de sal de analogo de somatostatina, preferentemente 5 a 300 mg;
contienen cloruro de octreotido, aproximadamente 10 a 180 mg;
contienen cloruro de octreotido aproximadamente 0,2 y 3 mg por dfa entre las administraciones programadas;
contienen un volumen total para la administracion de no mas de 5 ml, preferentemente no mas de 3 ml, mas preferentemente no mas de 2 ml.
En combinacion con las caractensticas y las caractensticas preferentes indicadas en el presente documento, los kits de la invencion pueden tener una o mas de las siguientes caractensticas preferentes independientemente o en combinacion:
contienen una formulacion preferente como se indica en el presente documento;
contienen un dispositivo precargado como se indica en el presente documento;
contienen una aguja no mayor que el calibre 19, preferentemente no mayor que el calibre 23;
contienen una dosis unica de 1 a 1.000 mg de sal de analogo de somatostatina, preferentemente 5 a 300 mg;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
contienen cloruro de octreotido, aproximadamente 10 a 180 mg;
contienen cloruro de octreotido aproximadamente 0,2 y 3 mg por dfa entre las administraciones programadas;
contienen un volumen total para la administracion de no mas de 5 ml, preferentemente no mas de 3 ml, mas preferentemente no mas de 2 ml.
contienen instrucciones para la administracion por medio de una via y/o a una frecuencia como se indica en el presente documento;
contienen instrucciones para la administracion para su uso en un metodo de tratamiento como se describe en el presente documento.
La invencion se ilustrara adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y a las figuras adjuntas, en las que:
La Figura 1 demuestra la disminucion no lineal de la viscosidad de la preformulacion tras la adicion de N- metilpirrolidinona (NMP) y EtOH;
La Figura 2 muestra la liberacion in vitro de octreotido (base de octreotido (OCT (0)) a partir de una formulacion que contiene acetato de octreotido ((Ac) OCT) y de una formulacion que contiene cloruro de octreotido ((Cl) OCT).
La Figura 3 muestra el contenido en octreotido (expresado como el % del contenido nominal) como una funcion del tiempo y condicion de almacenamiento para las formulaciones de acetato y cloruro.
La Figura 4 muestra los productos de descomposicion detectados por HPLC y expresados como los % del area a 215 nm para formulaciones que contienen acetato de octreotido y cloruro de octreotido.
Ejemplos:
Ejemplo 1
Disponibilidad de diversas fases cristalinas lfquidas en el deposito de liberacion prolongada mediante la eleccion de la composicion
Se prepararon formulaciones inyectables que conteman diferentes proporciones de fosfatidilcolina ("FC" - Epikuron 200) y dioleato de glicerol (DOG) y con EtOH como disolvente para ilustrar que se puede acceder a diversas fases cristalinas lfquidas despues de equilibrar la formulacion de precursor de liberacion prolongada con un exceso de agua.
Se pesaron cantidades adecuadas de FC y EtOH en viales de vidrio y la mezcla se coloco en un agitador hasta que la Fc se disolvio completamente para formar una solucion lfquida transparente. Se anadio entonces DOG para formar una solucion homogenea inyectable.
Cada formulacion se inyecto en un vial y se equilibro con un exceso de agua. El comportamiento de la fase se evaluo visualmente y entre polarizaciones cruzadas a 25 °C. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
Formulacion
FC (% en peso) DOG (% en peso) EtOH (% en peso) Fase en H2O
A
22,5 67,5 10,0 L2
B
28,8 61,2 10,0 l2
C
45,0 45,0 10,0 HII
D
63,0 27,0 10,0 H||/La
L2 = fase micelar inversa l2 = fase cristalina lfquida cubica inversa Hii = fase cristalina lfquida hexagonal inversa La = fase laminar______________________
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 2
Viscosidad en FC/DOG (5:5) o FC/DOG (4:6) en la adicion de disolvente (EtOH, PG y NMP)
Se fabrico una mezcla de FC/DOG/EtOH con aproximadamente EtOH al 25 % de acuerdo con el metodo del Ejemplo 1. Se elimino todo o casi todo el EtOH de la mezcla con un evaporador rotatorio (vado, 40 °C durante 1 h seguido de 50 °C durante 2 h) y la mezcla resultante se peso en un vial de vidrio, despues de lo cual se anadio 1, 3, 5, 10 o 20 % de un disolvente (EtOH, propilenglicol (PG) o n-metilpirrolidona (NMP)). Se dejo que las muestras se equilibraran durante varios dfas antes de que se midiera la viscosidad con un reometro CarriMed CSL 100 equipado con ajuste automatico de separacion.
Este ejemplo ilustra claramente la necesidad de un disolvente con ciertos precursores de liberacion prolongada para obtener una formulacion inyectable (vease la Figura 1). La viscosidad de las mezclas de FC/DOG exentas de disolvente aumenta con la relacion creciente de FC. Los sistemas con baja relacion FC/DOG (mas DOG) son inyectables con una concentracion menor de disolvente.
Ejemplo 3: Preparacion de la composicion de liberacion controlada que contiene el octreotido peptfdico.
Se disolvio acetato de octreotido (24 mg o 60 mg) en 0,1 g de EtOH. 0,36 g de FC y se disolvieron 0,54 g de DOG posteriormente en esta solucion y se obtuvo un precursor de formulacion de liberacion prolongada. Inyectar el precursor de la formulacion en un exceso de fase acuosa (jeringa de C 23, 0,6 mm x 30 mm) produjo una fase cristalina lfquida monolftica (estructura I2). Es decir, el octreotido (2,4 % o 6,0 %) no cambio la formacion monolftica ni el comportamiento de fase despues de la exposicion a un entorno acuoso.
Las formulaciones del precursor de liberacion prolongada de octreotido en este ejemplo se ensayaron para la estabilidad frente a la cristalizacion durante el almacenamiento. Cada formulacion era estable a 4-8 °C durante al menos dos semanas.
Ejemplo 4: Preparacion de una sal de cloruro de octreotido.
Se preparo cloruro de octreotido ((Cl) OCT) a partir de acetato de octreotido ((Ac) OCT) mediante la aplicacion de una solucion acuosa de (Ac) OCT a traves de una columna de intercambio ionico, preenvasada con la resina de intercambio anionico Dowex 1x2 (Fluka) y preequilibrada con agua para inyeccion (API). Las fracciones adecuadas de (Cl) OCT en API se identificaron midiendo la conductividad de las fracciones recogidas. Estas fracciones se agruparon y la muestra se liofilizo por liofilizacion durante la noche dando el (Cl) OCT como un polvo blanco.
Ejemplo 5: Composiciones de acetato de octreotido y cloruro de octreotido
Se prepararon formulaciones cristalinas ftquidas de (Ac) OCT y (Cl) OCT de la siguiente manera: se mezclaron fosfatidilcolina de soja (FCS - Lipoid S100 de Lipoid, Alemania), dioleato de glicerol (DOG - de Danisco, Dinamarca), etanol (EtOH al 99,5 %) y (Ac) Oct (PolyPeptide Labs, CA, eE. UU.) o (Cl) OCT (como se preparo en el Ejemplo 4) en EtOH en exceso hasta que se obtuvo una mezcla ftquida homogenea. A partir de entonces, se ajusto el contenido en EtOH al 5 % en peso por evaporacion rotatoria del exceso de disolvente. Las composiciones de muestra se presentan en la Tabla siguiente:
Composiciones de formulacion en % en
eso
N.° de formulacion
(Ac) OCT (CI) OCT FCS DOG EtOH
186
3 - 46 46 5
183
- 3 46 46 5
La liberacion in vitro se determino colocando en primer lugar una muestra de la formulacion respectiva (0,1-0,4 g) en un pocillo de una placa de 96 pocillos profundos. Despues de dejar que la formulacion ftquida de octreotido se asentara en el fondo del pocillo durante unos pocos minutos, se anadio solucion salina tamponada con fosfato (STF) en diferentes cantidades (0,2-1 ml) para conseguir las condiciones requeridas con respecto a la relacion en peso de formulacion a medio acuoso (de la formulacion en exceso a STF en exceso). La placa de 96 pocillos se coloco despues en una mesa de agitacion mantenida a 37 °C y con una baja velocidad de rotacion (150 rpm). Despues de 24 horas, se retiraron las muestras de STF de los respectivos pocillos y se analizo por HPLC el contenido en octreotido (en terminos de base de octreotido = OCT (0)) en el medio acuoso de liberacion. Se analizaron al menos dos replicas (pocillos) para cada relacion de formulacion a STF y para cada formulacion.
Los resultados se muestran en la Figura 2 como el % de octreotido (base de octreotido = OCT (0)) liberado de la formulacion respectiva en funcion de la relacion en peso de la formulacion a STF. Es evidente a partir de la Figura 2 que en todas las condiciones investigadas en terminos de relaciones en peso de formulacion a STF, la liberacion de octreotido de la formulacion que contiene (Ac) OCT es notablemente mayor que las formulaciones de (Cl) OCT
5
10
15
20
25
30
35
40
correspondientes. Este hecho es muy sorprendente considerando que solo el contraion peptidico (acetato frente a cloruro) difiere entre las formulaciones. Los efectos observados son esencialmente independientes de la relacion STF a formulacion y son de particular interes para un producto de deposito de liberacion de accion larga de octreotido (por ejemplo, duracion de 1 mes o mayor) cuando una liberacion lenta del agente activo peptidico es un requisito previo.
Ejemplo 6: Estabilidad del octreotido en la formulacion de liberacion prolongada LC - comparacion entre acetato de octreotido ((Ac) OCT) y cloruro de octreotido ((Cl) de OCT).
Detalles experimentales
Se prepararon formulaciones LC de (Ac) OCT y (Cl) OCT como se ha descrito previamente en el Ejemplo 5. Se preparo (Cl) OCT a partir de (Ac) OCT por cromatograffa en columna de intercambio ionico - (vease el Ejemplo 4). Las composiciones de las formulaciones se presentan en la Tabla siguiente. Las formulaciones se almacenaron en viales de vidrio con tapones de caucho recubiertos con Teflon® en una camara climatica (Termak) a 40 °C/75 % de humedad relativa. El contenido en octreotido (expresado como el % del contenido nominal), DI y sustancias relacionadas se determinaron por HPLC con deteccion UV a 215 nm.
Composiciones de formulacion nominal en % en peso
N.° de formulacion
(Ac) OCT [OCT (0)] (CI) OCT [OCT (0)] FCS DOG EtOH
174
4,8 [4,1] 45,0 45,0 5,1
192
5,5 [4,9] 44,7 44,7 5,1
Resultados
El contenido en octreotido, expresado como el % de la concentracion nominal (vease la Tabla 2), como una funcion del tiempo y condicion de almacenamiento se muestra en la Figura 3. El efecto de cambiar el contraion de acetato a cloruro es inesperadamente alto. Mientras que se produce un pequeno cambio en la formulacion de (Cl) OCT (n.° 192) despues de 4 semanas a 40 °C, tiene lugar una marcada degradacion de octreotido en la formulacion de (Ac) de OCT (n.° 174). Esto se aprecia con mas claridad en la Figura 4, en la que se muestra la cantidad de productos de descomposicion (expresada como el % del area maxima total con deteccion UV a 215 nm) como una funcion del tiempo y condicion de almacenamiento. En conclusion, el efecto potenciador de la estabilidad del contraion cloruro es sorprendentemente alto, lo cual es extremadamente beneficioso desde una perspectiva de estabilidad de almacenamiento de un producto de formulacion de liberacion prolongada de octreotido.
Ejemplo 7: Otros ejemplos de viscosidad en mezclas de FC/DOG en la adicion de codisolvente
Se prepararon mezclas de FC/DOG y codisolvente de acuerdo con los metodos del Ejemplo 1 y Ejemplo 2 en las proporciones indicadas en la siguiente tabla.
Se dejo que las muestras se equilibraran durante varios dfas antes de realizar las mediciones de viscosidad utilizando un reometro Physica UDS 200 a 25 °C.
Muestra
FC/DOG (p/p) EtOH/% en peso Glicerol/% en peso H2O/% en peso Viscosidad/mPas
1
50/50 3 - - 1.900
2
50/50 5 - - 780
3
50/50 7 - - 430
4
50/50 8 - - 300
5
50/50 10 - - 210
6
50/50 15 - - 100
7
45/55 3 - - 1.350
8
45/55 5 - - 540
9
45/55 7 - - 320
10
45/55 8 - - 250
11
45/55 10 - - 150
12
45/55 15 - - 85
13
40/60 3 - - 740
Muestra
FC/DOG (p/p) EtOH/% en peso Glicerol/% en peso H2O/% en peso Viscosidad/mPas
14
40/60 5 - - 400
15
40/60 7 - - 240
16
40/60 8 - - 200
17
40/60 10 - - 130
18
40/60 15 - - 57
19
40/60 - 10 - 8*106
20
40/60 - - 3 2,5*108
21
40/60 - - 5 4*107
Este ejemplo ilustra adicionalmente la necesidad de un disolvente con propiedades para reducir la viscosidad con el fin de obtener formulaciones inyectables. Las mezclas que contienen glicerol (muestra 19) o agua (muestras 20 y 21) son demasiado viscosas para ser inyectadas en concentraciones de disolvente equivalentes a las muestras que 5 contienen EtOH (comparese con las muestras 13, 14 y 17).

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion para la administracion retardada de un agente activo peptidico dclico que comprende:
    i) una sal de dicho agente activo peptfdico que comprende al menos un ion de peptido analogo de somatostatina dclico cargado positivamente y al menos un contraion cargado negativamente
    ii) un vehuculo de administracion de liberacion sostenida que comprende:
    a) al menos un diacilglicerol;
    b) al menos una fosfatidilcolina;
    c) al menos un disolvente organico que contiene oxfgeno; y un fluido acuoso;
    en la que la composicion comprende al menos una estructura de fase cristalina lfquida; en la que dicho al menos un contraion cargado negativamente es un ion cloruro.
  2. 2. Una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad de:
    a) al menos un diacilglicerol;
    b) al menos una fosfatidilcolina;
    c) al menos un disolvente organico que contiene oxfgeno;
    d) una sal de al menos un analogo de somatostatina que comprende al menos un ion de peptido analogo de somatostatina dclico cargado positivamente y al menos un contraion cargado negativamente;
    en la que dicha mezcla de baja viscosidad posee una viscosidad de 1-1.000 mPas a 20 °C;
    y en la que la preformulacion forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina lfquida con el contacto con un fluido acuoso y en la que dicho al menos un contraion cargado negativamente es un ion cloruro.
  3. 3. Una composicion segun la reivindicacion 1 o una preformulacion segun la reivindicacion 2, en la que dicho analogo de somatostatina es un peptido dclico de 14 aminoacidos o menos que contiene al menos una reticulacion intramolecular.
  4. 4. Una preformulacion segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en la que el componente a) comprende dioleato de glicerol, el componente b) comprende FC de soja, y el componente c) comprende etanol.
  5. 5. Una preformulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que dicha preformulacion comprende al menos una sal de cloruro de al menos un analogo de somatostatina seleccionado entre octreotido, lanreotido, pasireotido y vapreotido.
  6. 6. Una preformulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 que comprende en peso:
    40-70 % de componente a), 30-60% de componente b), 0,1-20% de componente c) y 0,1-10% de sal de peptido.
  7. 7. Una preformulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 que comprende 40 a 60 % de DOG, 40 a 60 % de FC, 3 a 10 % de etanol y 1 a 8 % de cloruro de octreotido.
  8. 8. Una preformulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en la que dicha sal de dicho agente activo peptfdico es cloruro de octreotido y esta presente en una cantidad de 10 a 180 mg por dosis.
  9. 9. Una preformulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en la que dicha sal de dicho agente activo peptfdico es cloruro de octreotido en una cantidad de 0,2 a 3 mg por dfa entre administraciones programadas.
  10. 10. Uso de una preformulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de al menos una patologfa seleccionada entre acromegalia, canceres, carcinomas, melanomas, tumores que expresan al menos un receptor de somatostatina, tumores positivos para el receptor 2 de somatostatina, tumores positivos para el receptor 5 de somatostatina, canceres de prostata, tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos, tumores carcinoides, insulinomas, gastrinomas, tumores productores de peptido intestinal vasoactivo y glucagonomas, hormona del crecimiento elevada, factor de crecimiento de tipo insulmico I elevado, sangrado variceal (especialmente esofagico), problemas gastrointestinales inducidos por quimioterapia (tales como diarrea), linforrea, retinopatfa diabetica, enfermedad ocular tiroidea, obesidad, pancreatitis, y patologfas relacionadas.
  11. 11. El uso segun la reivindicacion 10 que comprende la administracion mediante una inyeccion IM, SC o SC profunda.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
  12. 12. El uso segun la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11 que comprende una unica administracion cada 20 a 180 d^as.
  13. 13. Una composicion segun la reivindicacion 1 o una preformulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 para su uso en el tratamiento de al menos una patologfa seleccionada entre acromegalia, canceres, carcinomas, melanomas, tumores que expresan al menos un receptor de somatostatina, tumores positivos para el receptor 2 de somatostatina, tumores positivos para el receptor 5 de somatostatina, canceres de prostata, tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos, tumores carcinoides, insulinomas, gastrinomas, tumores productores de peptido intestinal vasoactivo y glucagonomas, hormona del crecimiento elevada, factor del crecimiento de tipo insulmico I elevado, sangrado variceal (especialmente esofagico), problemas gastrointestinales inducidos por quimioterapia (tales como diarrea), linforrea, retinopatfa diabetica, enfermedad ocular tiroidea, obesidad, pancreatitis, y patologfas relacionadas.
  14. 14. Un dispositivo de administracion desechable, precargado con una dosis medida de una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad de:
    a) al menos un diacilglicerol;
    b) al menos una fosfatidilcolina;
    c) al menos un disolvente organico que contiene oxfgeno;
    d) una sal de al menos un analogo de somatostatina que comprende al menos un ion de peptido analogo de somatostatina dclico cargado positivamente y al menos un contraion cargado negativamente;
    en el que dicha mezcla de baja viscosidad posee una viscosidad de 1-1.000 mPas a 20 °C; y en el que dicho al menos un contraion cargado negativamente es un ion cloruro.
  15. 15. Un dispositivo de administracion desechable segun la reivindicacion 14 que contiene una dosis unica de 1 a 1.000 mg de sal de cloruro de analogo de somatostatina.
  16. 16. Un dispositivo de administracion desechable segun la reivindicacion 14 o la reivindicacion 15 que contiene 10180 mg de cloruro de octreotido.
  17. 17. Un dispositivo de administracion desechable segun cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 que contiene cloruro de octreotido en una cantidad de 0,2 a 3 mg por dfa entre administraciones programadas.
  18. 18. Un kit para la administracion de al menos un analogo de somatostatina, conteniendo dicho kit una dosis medida de una preformulacion que comprende una mezcla de baja viscosidad de:
    a) al menos un diacilglicerol;
    b) al menos una fosfatidilcolina;
    c) al menos un disolvente organico que contiene oxfgeno;
    d) una sal de al menos un analogo de somatostatina que comprende al menos un ion de peptido analogo de somatostatina dclico cargado positivamente y al menos un contraion cargado negativamente;
    en el que dicha mezcla de baja viscosidad posee una viscosidad de 1-1.000 mPas a 20 °C; y en el que dicho al menos un contraion cargado negativamente es un ion cloruro.
ES08762364.1T 2007-06-15 2008-06-13 Formulaciones de liberación lenta que contienen somatostatina cíclica Active ES2604205T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0711656 2007-06-15
GBGB0711656.9A GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-06-15 Formulations
PCT/GB2008/002035 WO2008152401A1 (en) 2007-06-15 2008-06-13 Peptide slow-release formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2604205T3 true ES2604205T3 (es) 2017-03-03

Family

ID=38332211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08762364.1T Active ES2604205T3 (es) 2007-06-15 2008-06-13 Formulaciones de liberación lenta que contienen somatostatina cíclica

Country Status (19)

Country Link
US (5) US9974861B2 (es)
EP (2) EP2173325B1 (es)
JP (1) JP5557738B2 (es)
KR (2) KR101483320B1 (es)
CN (1) CN101842082B (es)
AU (1) AU2008263641A1 (es)
CA (2) CA2939686C (es)
CY (1) CY1118245T1 (es)
DK (1) DK2173325T3 (es)
ES (1) ES2604205T3 (es)
GB (1) GB0711656D0 (es)
HK (1) HK1222333A1 (es)
HR (1) HRP20161500T1 (es)
HU (1) HUE030943T2 (es)
LT (1) LT2173325T (es)
PL (1) PL2173325T3 (es)
PT (1) PT2173325T (es)
SI (1) SI2173325T1 (es)
WO (1) WO2008152401A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1845942T1 (sl) 2005-01-14 2014-06-30 Camurus Ab Gnrh analogne formulacije
US9649382B2 (en) 2005-01-14 2017-05-16 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
US8871712B2 (en) * 2005-01-14 2014-10-28 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
KR101245022B1 (ko) * 2005-01-21 2013-03-19 카무러스 에이비 약제학적 지질 조성물
DK1888031T3 (da) 2005-06-06 2013-02-18 Camurus Ab GLP-1-analogformuleringer
GB0711656D0 (en) * 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
EP3378468A1 (en) 2010-01-13 2018-09-26 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs
PE20141484A1 (es) * 2011-05-25 2014-10-31 Camurus Ab Formulaciones peptidicas de liberacion controlada
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
BR112014013693B1 (pt) * 2011-12-05 2023-01-31 Camurus Ab Pré-formulação, e, uso de uma pré-formulação
WO2013131879A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag New application for pasireotide
ES2834318T3 (es) 2012-05-25 2021-06-17 Camurus Ab Formulaciones de agonistas de receptores de la somatostatina
KR101586789B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DK3007704T3 (da) * 2013-06-13 2021-03-29 Antisense Therapeutics Ltd Kombinationsterapi til akromegali
EP2823808A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
CN106232131A (zh) 2013-10-22 2016-12-14 普洛林克斯有限责任公司 生长抑素和其类似物的结合物
US11174288B2 (en) 2016-12-06 2021-11-16 Northeastern University Heparin-binding cationic peptide self-assembling peptide amphiphiles useful against drug-resistant bacteria
EP3710041A4 (en) * 2017-11-15 2021-08-18 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. DELAYED RELEASE PEPTIDE FORMULATIONS
US20220088150A1 (en) * 2018-09-20 2022-03-24 Biovena Science, Llc Octreotide Microsphere-Based Arterial Embolization for Treating Obesity
JP7358484B2 (ja) * 2018-09-25 2023-10-10 アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・（イタリー）・エッセエッレエッレ 併用療法
MX2021014450A (es) 2019-05-29 2022-01-06 Camurus Ab Composiciones de liberacion controlada de lipidos.
CN113368041B (zh) * 2020-07-17 2023-01-03 丽珠医药集团股份有限公司 药物组合物、缓释制剂及其制备方法
CN120131956A (zh) * 2023-12-11 2025-06-13 中山大学中山眼科中心 生长激素抑制剂的用途、和含有生长激素抑制剂的药物组合物、制剂、及其装置

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845204A (en) * 1973-05-22 1974-10-29 American Home Prod Somatostatin as inhibiting agent in prolactin release
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5340802A (en) * 1989-06-30 1994-08-23 Abbott Laboratories Peptide analog type-B CCK receptor ligands
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
CA2535463A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-08 Novartis Ag Octreotide-pamoate and its use in sustained release formulations of water soluble peptides
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
WO1993006921A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Gs Biochem Ab Particles, method of preparing said particles and uses thereof
EP0643620B1 (en) 1991-10-04 1999-07-21 Gs Development Ab Particles, method of preparing said particles and uses thereof
US6228383B1 (en) 1994-03-03 2001-05-08 Gs Development Ab Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
ES2135723T3 (es) 1994-03-30 1999-11-01 Gs Dev Ab Uso de esteres de acidos grasos como sustancias bioadhesivas.
SE518578C2 (sv) 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
FR2725369B1 (fr) 1994-10-07 1997-01-03 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique constituee d'une emulsion huile dans eau a base de globules huileux pourvus d'un enrobage cristal liquide lamellaire
JPH11513393A (ja) 1995-10-12 1999-11-16 ジーエス ディベロップメント エービー 皮膚又は粘膜表面へのもしくは介する活性物質の投与用医薬組成物
US5750499A (en) * 1995-10-18 1998-05-12 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
EP0839525B1 (en) 1996-10-31 2004-08-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
CA2286052A1 (en) 1997-04-17 1998-10-29 Lise Sylvest Nielsen A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
US20040018241A1 (en) 1997-09-26 2004-01-29 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
BE1011899A6 (fr) 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
SI1140148T1 (sl) 1998-12-22 2006-04-30 Lilly Co Eli Stabilna formulacija raztopine glukagonu podobnega peptida-1
US20020153508A1 (en) 2000-06-29 2002-10-24 Lynch Matthew Lawrence Cubic liquid crystalline compositions and methods for their preparation
US7008646B2 (en) 2001-02-20 2006-03-07 Patrick Thomas Spicer Cubic liquid crystalline compositions and methods for their preparation
US6656385B2 (en) 2001-02-21 2003-12-02 The Procter & Gamble Company Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use
US6936187B2 (en) 2001-02-21 2005-08-30 Matthew Lawrence Lynch Functionalized cubic liquid crystalline phase materials and methods for their preparation and use
EP1408932A4 (en) 2001-06-23 2009-02-25 Lyotropic Therapeutics Inc PARTICLES WITH ENHANCED SOLUBILIZATION CAPACITY
EP1412384B1 (en) 2001-06-28 2007-12-26 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
CA2472882A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour
US7622118B2 (en) 2002-07-15 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0305941D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Camurus Ab Composition
GB0307777D0 (en) 2003-04-04 2003-05-07 Medical Res Council Conjugate compounds
JP2007501213A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 カムルス エービー 両親媒性粒子に活性因子を装填する方法
WO2005021022A2 (en) 2003-09-01 2005-03-10 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
GB0322033D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Camurus Ab Composition
EP1682091B1 (en) 2003-11-07 2017-03-29 Camurus Ab Compositions of lipids and cationic peptides
AU2005324794C1 (en) * 2003-11-07 2010-12-02 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
WO2005063213A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture
CA2554052C (en) 2004-01-23 2013-10-22 Camurus Ab Ternary non-lamellar lipid compositions of structure forming amphiphile, structure swelling amphiphile and dispersion stabilising amphiphile
GB0401513D0 (en) 2004-01-23 2004-02-25 Camurus Ab Compositions
ATE401054T1 (de) 2004-06-04 2008-08-15 Camurus Ab Flüssige depotformulierungen
EP1778187B1 (en) 2004-08-04 2012-05-23 Camurus Ab Compositions forming non-lamellar dispersions
EP1848403B8 (en) * 2005-01-14 2010-05-19 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
SI1845942T1 (sl) 2005-01-14 2014-06-30 Camurus Ab Gnrh analogne formulacije
US8871712B2 (en) * 2005-01-14 2014-10-28 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
KR101245022B1 (ko) 2005-01-21 2013-03-19 카무러스 에이비 약제학적 지질 조성물
DK1888031T3 (da) 2005-06-06 2013-02-18 Camurus Ab GLP-1-analogformuleringer
US20070111930A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-17 Palle Venkata Raghavendra A Process for preparing vapreotide
CN103071209A (zh) 2005-11-17 2013-05-01 周吉尼克斯股份有限公司 用无针注射递送粘稠制剂
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
BR112014013693B1 (pt) * 2011-12-05 2023-01-31 Camurus Ab Pré-formulação, e, uso de uma pré-formulação

Also Published As

Publication number Publication date
US9974861B2 (en) 2018-05-22
KR101483320B1 (ko) 2015-01-16
CA2939686C (en) 2019-08-27
WO2008152401A1 (en) 2008-12-18
JP2010529982A (ja) 2010-09-02
EP2173325A1 (en) 2010-04-14
PT2173325T (pt) 2016-11-30
US20210268112A1 (en) 2021-09-02
DK2173325T3 (en) 2016-12-12
AU2008263641A1 (en) 2008-12-18
CA2690715C (en) 2016-08-23
EP2173325B1 (en) 2016-10-19
PL2173325T3 (pl) 2017-02-28
CN101842082A (zh) 2010-09-22
US20100210519A1 (en) 2010-08-19
CN101842082B (zh) 2013-12-18
CA2690715A1 (en) 2008-12-18
HRP20161500T1 (hr) 2016-12-16
LT2173325T (lt) 2016-11-25
SI2173325T1 (sl) 2017-01-31
EP2992873A1 (en) 2016-03-09
JP5557738B2 (ja) 2014-07-23
US20250000982A1 (en) 2025-01-02
KR20100023033A (ko) 2010-03-03
CY1118245T1 (el) 2017-06-28
GB0711656D0 (en) 2007-07-25
US20190054177A1 (en) 2019-02-21
HUE030943T2 (en) 2017-06-28
US20150366973A1 (en) 2015-12-24
KR20140049090A (ko) 2014-04-24
CA2939686A1 (en) 2008-12-18
HK1222333A1 (en) 2017-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2604205T3 (es) Formulaciones de liberación lenta que contienen somatostatina cíclica
ES2629188T3 (es) Formulaciones peptídicas robustas de liberación controlada
ES2399645T3 (es) Formulaciones de análogos de GLP-1
CA2594711C (en) Somatostatin analogue formulations
DK2194969T3 (en) ACID LIPID FORMULATIONS
ES2834318T3 (es) Formulaciones de agonistas de receptores de la somatostatina
US8871712B2 (en) Somatostatin analogue formulations
AU2015227534B2 (en) Peptide slow-release formulations
AU2012202338B2 (en) Peptide slow-release formulations
ES2363419T3 (es) Formulaciones de análogos de somatostatina.