PT2173325T - Formulações de libertação lenta de somatostatina cíclica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE LIBERTAÇÃO LENTA DE SOMATOSTATINA CÍCLICA" A presente invenção refere-se a precursores de formulações (pré-formulações) para a geração in situ de composições de geração para a libertação controlada dos sais de agentes activos peptídicos, especialmente de análogos de somatostatina. Em particular, a invenção refere-se a pré-formulações de componentes anfifílicos e pelo menos um sal de um agente activo peptídico (e.g. análogo de somatostatina) para aplicação parentérica.

Muitos agentes bioactivos incluindo produtos farmacêuticos, nutrientes, vitaminas e assim por diante têm uma "janela funcional". Isto quer dizer que existe uma gama de concentrações em que estes agentes podem ser observados a proporcionar algum efeito biológico. Quando a concentração na parte adequada do corpo (e.g. localmente ou como demonstrado pela concentração sérica) cai abaixo de um certo nível, não pode ser atribuído qualquer efeito benéfico ao agente. Analogamente, há geralmente um nível de concentração superior acima do qual não se obtém benefício adicional por aumento da concentração. Em alguns casos, o aumento da concentração acima de um determinado nível resulta em efeitos indesejáveis ou mesmo perigosos.

Alguns agentes bioactivos têm uma semi-vida biológica longa e/ou uma ampla janela funcional e por isso podem ser administrados ocasionalmente, mantendo uma concentração biológica funcional ao longo de um período de tempo substancial (e.g., 6 horas a vários dias). Noutros casos, a velocidade de eliminação é elevada e/ou a janela funcional é estreita e assim, para manter uma concentração biológica dentro desta janela, são necessárias doses regulares (ou mesmo contínuas) de uma pequena quantidade. Isto pode ser particularmente difícil quando são desejáveis vias de administração não orais (e.g. administração paren-térica) uma vez que a auto-administração pode ser difícil e portanto causar inconvenientes e/ou mau cumprimento. Nesses casos, seria vantajoso para uma única administração proporcionar agente activo num nível terapêutico durante todo o período durante o qual é necessária a actividade. Os agentes activos peptídicos são particularmente adequados para formulação como composições de libertação prolongada porque a actividade de peptidase de ocorrência natural resulta tipicamente numa semi-vida curta para estes agentes activos.

As somatostatinas (factores inibidores da libertação da hormona do crescimento, SSTs) são hormonas pepti-dicas naturais com uma ampla distribuição em animais, actuando como neurotransmissores no sistema nervoso central, e tendo diversos efeitos reguladores parácrinos/autó-crinos em vários tecidos. Dois produtos biologicamente activos são conhecidos em espécies superiores, SST-14 e SST-28, um congénere de SST-14 alargada no terminal amino. A SST-14 é uma hormona peptídica cíclica de 14 resíduos tendo a sequência Ala- Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys, em que os dois resíduos de cisteína estão ligados por uma ponte dissulfureto para gerar uma espira β de tipo II na sequência de ligação chave de Phe-Trp-Lys-Thr. A semi-vida biológica de SST-14 natural é muito curta (1-3 minutos) e por isso não é, em si mesma, um agente terapêutico viável em formulações correntes, mas um número crescente de análogos de somatostatina estão a tornar-se disponíveis com actividades mais elevadas e/ou tempos de eliminação mais longos in vivo.

Os análogos de somatostatina, como o octreotido, o lanreotido, vapreotido, pasireotido (SOM 230) e péptidos relacionados, são utilizados ou estão indicados no tratamento de uma variedade de patologias em que são tipicamente administrados durante um período prolongado. O octreotido, por exemplo, é o octapéptido sintético com a sequência D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (ponte dissulfureto 2-7) e é tipicamente administrado na forma de um sal acetato. Este derivado de SST-14 mantém a espira β chave Phe-(D)Trp-Lys-Thr necessária para actividade semelhante a SST in vivo mas, em contraste com a hormona natural, tem uma semi-vida terminal de cerca de 1,7 horas. O octreotido é utilizado no tratamento de patologias incluindo tumores carcinóides e acromegalia, e é tipicamente administrado ao longo de um período prolongado de semanas, ou mais vulgarmente de muitos meses ou anos. Os análogos de somatostatina são de interesse particular para o tratamento de muitos tipos diferentes de cancros, uma vez que se verifica que uma ampla variedade de tumores expressa receptores de somatostatina (SSTRs). Existem cinco tipos conhecidos de SSTRs (SSTR1-SSTR5) , mostrando igualmente afinidade elevada para SST-14. Os análogos de somatostatina mais investigados, incluindo octreotido, mostram elevada selectividade para SSTR2 e SSTR5; assim, o octreotido tem particular interesse para o tratamento de tumores que expressam estes tipos de receptores. A formulação "simples" mais comum de octreotido é a "Sandostatina"(™)da Novartis. Esta é uma solução aquosa para administração subcutânea (SC) , e uma dose de 100 pg atinge um pico de concentração de 5,2 ng/mL às 0,4 horas pós injecção. A duração da acção pode ser de até 12 horas, mas a administração s.c. é geralmente feita de 8 em 8 horas. Evidentemente, uma injecção s.c. 3 vezes por dia durante períodos de meses ou anos não é um regime de administração ideal.

De modo a evitar a necessidade de múltiplas injecções diárias de octreotido, está disponível outra formulação: "Sandostatina Lar"(™), novamente da Novartis. Esta é uma formulação de octreotido em microesferas de ácido poli láctico co-glicólico que, após ressuspensão, pode ser administrada por injecção intra muscular (i.m.).

Todas as preparações de análogos de somatostatina conhecidas disponíveis comercialmente, especialmente as de libertação retardada são formulados com o péptido activo sob a forma do sal acetato.

Os tumores carcinóides são tumores intestinais resultantes de células especializadas com funções pará-crinas (células APUD). 0 tumor primário é normalmente desenvolvido no apêndice, onde é clinicamente benigno. Tumores carcinóides intestinais secundários, metastáticos, segregam quantidades excessivas de substâncias vasoactivas, incluindo serotonina, histamina, prostaglandinas e hormonas polipeptídicas. 0 resultado clínico é a síndrome carcinóide (uma síndrome do rubor cutâneo episódico, cianose, cólicas abdominais e diarreia num doente com doença cardíaca valvular e, menos comumente, asma e artropatia). Os tumores carcinóides podem crescer em qualquer parte do tracto gastrointestinal (e nos pulmões) com aproximadamente 90% com origem no apêndice. O restante ocorre no íleo, estômago, cólon ou recto.

Actualmente, o tratamento da síndrome carcinóide começa com a injecção bolus i.v. seguido por perfusão i.v. de Sandostatina. Quando tiver sido estabelecido um efeito suficiente nos sintomas, é iniciado o tratamento com uma formulação depot de octreotido formulado em microsferas de ácido poli láctico-co-glicólico (PLGA). No entanto, durante as primeiras duas semanas ou mais após a injecção do depot, são recomendadas injecções diárias s.c. de Sandostatina para compensar a libertação lenta a partir das esferas de PLGA. A acromegalia é uma doença hormonal crónica e insidiosa rara que ocorre quando a glândula pituitária produz a hormona do crescimento (GH) em excesso. Mais vulgarmente afecta adultos de meia idade e pode levar à morte prematura. Diabetes mellitus, hipertensão e risco acrescido de doenças cardiovasculares são as consequências de saúde mais graves de acromegalia. Além disso, os doentes com acromegalia estão em risco aumentado de desenvolvimento de pólipos do cólon, que podem tornar-se cancerosos. A prevalência da acromegalia é de aproximadamente 60 casos por milhão de habitantes, e a incidência é de 3,3 novos casos por milhão por ano. A palavra acromegalia vem das palavras gregas para "extremidades" (acro) e "grande" (megalia), porque um dos sintomas mais comuns desta doença é o crescimento anormal das mãos e dos pés. A acromegalia é causada pela sobreprodução prolongada de hormona de crescimento (GH) e a produção excessiva de factor de crescimento I semelhante a insulina (IGF-I). Em 98 por cento dos casos, a sobreprodução de GH é causada por um adenoma da pituitária. A velocidade de produção de GH e a agressividade do tumor variam de doente para doente. Geralmente, os tumores mais agressivos são observados em doentes mais jovens. O tratamento da acromegalia é iniciado por um período de injecções s.c. três vezes por dia (dose diária óptima = 300 pg de octreotido). Depois da última dose s.c., e desde que seja observado um efeito adequado, é iniciado o tratamento com uma formulação depot de octreotido formulado em microesferas de poli ácido láctico-co-glicólico (PLGA). Os ajustamentos da dose são feitos após a medição de biomarcadores (GH e IGF-1), tipicamente após cerca de 3 meses. A formulação de libertação lenta de octreotido existente baseia-se numa formulação depot do tipo de degradação in vivo de polímero bem estabelecida. Este é tipicamente um polímero biodegradável contendo poli(ácido láctico) (PLA) e/ou poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) e pode estar na forma de uma solução num solvente orgânico, um pré-polímero misturado com um iniciador, as partículas de polímero encapsuladas ou (como no caso do octreotido) microesferas de polímero. O polímero ou as partículas de polímero retêm o agente activo e são gradualmente degradados libertando o agente por difusão lenta e/ou à medida que a matriz é absorvida. Exemplos desses sistemas incluem os descritos na US 4938763, US 5480656 e US 6113943 e podem resultar na administração de agentes activos ao longo de um período de até vários meses. Estes sistemas, no entanto, têm uma série de limitações, incluindo a complexidade do fabrico e a dificuldade na esterilização (especialmente na formulação de microsferas) . A irritação local causada pelo ácido láctico e/ou ácido glicólico que é libertado no sítio da injecção também é um inconveniente assinalável. Há também muitas vezes um procedimento bastante complexo para preparar a dose de injecção a partir do precursor em pó.

Uma desvantagem altamente significativa do conhecido sistema depot de octreotido em PLGA é a complexidade da preparação para a pessoa que administra. 0 depot é proporcionado como um precursor em pó das microesferas contendo octreotido, mais um diluente em que estas têm de ser uniformemente suspensas. A preparação bem sucedida do sistema depot para administração requer um método com múltiplos passos que tem de ser seguido com precisão de modo a assegurar que o precursor em pó está completamente saturado e numa suspensão uniforme antes da injecção. 0 sistema depot tem então de ser imediatamente administrado por um método que envolve a oscilação contínua da seringa para manter uma dispersão uniforme até ao ponto da injecção intramuscular profunda no glúteo.

Apesar da preparação simples ser uma caracte-rística altamente vantajosa, esta muitas vezes tem de ser pesada contra a necessidade de estabilidade na armazenagem de longo prazo. Composições depot de octreotido ante-riormente conhecidas, como as baseadas em PLGA ou até composições depot de lípidos anteriormente conhecidas (e.g., W02006/075124) não são geralmente estáveis na armazenagem de longo prazo, especialmente à temperatura ambiente ou superior. Evidentemente, seria uma vantagem proporcionar composições que não só evitassem a necessidade de preparação complexa, mas que também pudessem ser armazenadas em forma pronta para utilização durante períodos prolongados, especialmente à temperatura ambiente.

Uma outra limitação dos sistemas depot de octreotido de PLGA existentes é que a dosagem não pode ser facilmente adaptada para se adequar a doentes específicos. Recentemente, foi proposto que a administração de análogos de somatostatina deverá ser feita em relação ao peso corporal do indivíduo uma vez que as concentrações plasmáticas mostraram uma variabilidade acentuada por peso do indivíduo. Um sistema depot compreendendo um pó seco pré-pesado que é suspenso instavelmente num veículo de injecção não permite de todo esse controlo, no entanto, salvo se for proporcionada uma gama considerável de doses pré-medidas. A suspensão não pode ser administrada parcialmente porque as partículas não estão suspensas uniformemente. Seria portanto uma vantagem considerável ter um precursor de depot homogéneo que permitisse a administração de uma dose a ser decidida numa base específica para o indivíduo no momento da administração.

De um ponto de vista de administração de fármacos, as composições depot de polímero geralmente têm a desvantagem de aceitar somente cargas de fármaco relativamente baixas e de terem um perfil de libertação "imediata rápida/retardada". A natureza da matriz polimérica, especialmente quando aplicada como uma solução ou pré-polímero, provoca uma descarga inicial do fármaco quando a composição é administrada pela primeira vez. Isto é seguido por um período de libertação baixa, enquanto começa a degradação da matriz, seguida finalmente por um aumento da velocidade de libertação do perfil prolongado desej ado.

Este perfil de libertação "imediata rápi-da/retardada" pode fazer com que a concentração de agente activo in vivo aumente rapidamente acima da janela funcional imediatamente após a administração, depois caia para o fundo da janela funcional durante o período de atraso antes de atingir uma concentração funcional prolongada. Evidentemente, de um ponto funcional e toxicológico este perfil de libertação imediata/retardada é indesejável e pode ser perigoso. Também pode limitar a concentração no equilíbrio que pode ser proporcionada devido ao perigo de efeitos adversos no ponto de "pico".

No caso do octreotido, a janela funcional varia de cerca de 0,8 a 20+ ng/mL, mas mesmo assim, como indicado acima, a utilização de microesferas de PLGA provoca um atraso de várias semanas durante o qual têm de ser fornecidas injecções de "top-up". Evidentemente, seria uma vantagem proporcionar um sistema depot que alcançasse um nível de "patamar" mais rapidamente. A libertação de octreotido em coelhos a partir de um produto de microsferas de PLGA foi estudada por Comets et al. (J. Controlled Release 59 (1999) 197-05), por exemplo, e isto indicou que a "terceira fase" de libertação de mais de 85% do agente activo começou mais de 15 dias após a administração. A baixa capacidade de carga de produtos depot poliméricos, bem como a natureza das micropartícuias causa problemas adicionais na administração. Em particular, um volume relativamente elevado, de cerca de 5 mL tem de ser injectado para transportar a suspensão de micropartícuias, e a suspensão pode facilmente bloquear agulhas de seringa (daí a necessidade de adesão a protocolos de administração rigorosos), exigindo assim que seja utilizada uma agulha relativamente grande (e.g., de calibre 19) . Ambos estes factores, bem como a necessidade de uma injecção i.m. profunda, resultam em desconforto considerável para o doente durante a administração. Seria uma vantagem considerável se pudesse ser proporcionado um sistema depot que exigisse menores volumes de administração, que fosse administrável através de uma agulha de calibre mais estreito e/ou não requeresse essas injecções profundas. 0 fabrico de microesferas de PLGA é adicionalmente uma dificuldade considerável com os sistemas depot de análogos de somatostatina existentes. Em particular, uma vez que os grânulos são partículas, não podem não ser esterilizados por filtração e, além disso, uma vez que o copolímero de PLGA funde a cerca de 40 °C, não podem ser esterilizados por tratamento térmico. Como resultado, tem de ser realizado um processo de fabrico complexo em condições de alta esterilidade.

Embora composições depot de lípidos de análogos de somatostatina conhecidas superem muitos dos problemas associados às composições depot do estado da técnica, continua a ser desejável proporcionar um maior controlo sobre a administração e a velocidade de libertação. Como indicado acima, o octreotido e outros análogos de somatostatina podem ser necessários em niveis de dosagem estáveis durante períodos longos e, assim, é vantajoso proporcionar composições que vão libertar agente activo a uma velocidade ainda mais cuidadosamente controlada e durante um período de tempo ainda mais prolongado. 0 W02006/075124 descreve uma pré-formulação compreendendo a) pelo menos um diacilglicerol, b) pelo menos uma fosfatidilcolina, c) pelo menos um solvente orgânico contendo oxigénio, d) pelo menos um análogo de somatostatina. 0 W02005/117830 e o W02006/075123 apontam para um pré-formulação compreendendo a) pelo menos um diacil lípido neutro e/ou um tocoferol, b) pelo menos um fosfo-lípido, c) pelo menos um solvente orgânico biocompatível, preferencialmente contendo oxigénio bem como um agente bioactivo.

Os presentes inventores estabeleceram agora que as composições de libertação lenta de agentes activos peptídicos, especialmente análogos de somatostatina, são surpreendentemente mais eficazes se cloreto for escolhido para o sal do péptido activo. A presente invenção proporciona assim uma composição para a administração retardada de um agente activo peptidico de acordo com a reivindicação 1.

Existem muitos sistemas de administração de libertação prolongada, e muitas destes são apropriadas para utilização na presente invenção. Por exemplo, composições de libertação lenta à base de polímero com base em polímeros degradáveis como PLGA, poli-lactato ou poliglicolato são adequadas, mas mais adequadas para utilização na presente invenção são composições depot à base de lípidos, como as descritas no W02005/117830 e/ou W02006/075124, cujas descrições completas, juntamente com as descrições de todos os documentos aqui citados, são aqui dadas como incorporadas por citação. A formulação de agentes activos em formulações depot de polímero biodegradável está agora bem estabelecida e é bem conhecida na arte, e os sais de péptidos da presente invenção podem assim ser formulados com estes utilizando métodos conhecidos.

Preferencialmente, a composição da presente invenção é capaz de libertar octreotido numa concentração funcional durante pelo menos 1 mês. Ainda preferencialmente, a composição é estável na armazenagem a 25 graus Celsius ou mais durante pelo menos 4 semanas sem perda de mais do que 5% da actividade original do agente activo.

Agentes activos peptídicos preferidos são os análogos de somatostatina como aqui descrito.

Num aspecto preferido da invenção, a composição da invenção é formada por injecção de uma composição de lipidos de baixa viscosidade que subsequentemente sofre uma mudança de fase para assim formar uma composição de libertação lenta. Neste aspecto, a invenção proporciona uma pré-formulação de acordo com a reivindicação 2, em que a pré-formulação forma, ou é capaz de formar pelo menos uma estrutura de fase cristalina liquida por contacto com um fluido aquoso e em que o referida pelo menos um contra-ião negativamente carregado é ião cloreto.

Geralmente, o referido fluido aquoso vai ser um fluido corporal fluido, particularmente um fluido extra-vascular, fluido extracelular/fluido intersticial ou plasma, e a pré-formulação vai formar uma estrutura de fase cristalina liquida quando posta em contacto com esse fluido (e.g., in vivo). A pré-formulação da invenção vai geralmente não conter qualquer quantidade significativa de água antes da administração.

Preferencialmente, a pré-formulação vai estar numa forma adequada para administração (i.e., sem requerer passos de preparação que alteram a composição, como diluição ou suspensão). Além disso, é mais preferido que a pré-formulação (especialmente quando está numa forma adequada para administração) seja estável na armazenagem à temperatura ambiente durante pelo menos 1 mês, preferencialmente pelo menos 6 meses sem perda de mais do que 10%, preferencialmente 5% da actividade do agente activo antes da armazenagem.

Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um ser humano ou mamifero não humano dele necessitado com um análogo da somatostatina, de acordo com a reivindicação 10.

Preferencialmente, a utilização para o fabrico de um medicamento é dirigida ao tratamento de pelo menos uma doença seleccionada de acromegalia, cancros (como carcinomas e melanomas, tumores que expressam pelo menos um receptor de somatostatina, tumores positivos a SSTR2, tumores positivos a SSTR5, cancros da próstata, tumores gastro-entero-pancreático neuroendócrinos (GEP NE) e especialmente tumores carcinóides, insulinomas, gastrinomas, tumores que produzem péptido intestinal vasoactivo (VIP e glucagonomas), hormona do crescimento (GH) elevada, IGF-1 elevada, hemorragia varicosa (especialmente esofágica), problemas gastrointestinais induzidos por quimioterapia (como diarreia), linforreia, retinopatia diabética, doença ocular tiroideana, obesidade, pancreatite e doenças relacionadas .

Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de: a) pelo menos um diacilglicerol; b) pelo menos uma fosfatidilcolina; c) pelo menos um solvente orgânico contendo oxigénio; d) um sal de pelo menos um análogo de somatosta-tina compreendendo pelo menos um ião de péptido carregado positivamente e pelo menos contra-ião carregado negativamente ; no fabrico de medicamento de pré-formulação de baixa viscosidade para utilização na formação in vivo de um depot para tratamento de acromegalia, cancro (como carcinomas e melanomas, tumores que expressam pelo menos um receptor de somatostatina, tumores positivos a SSTR2, tumores positivos a SSTR-5, cancros da próstata, tumores neuroendócrinos gastro-entero-pancreáticos (GEP NE) e especialmente tumores carcinóides, insulinomas, gastrinomas, tumores produtores de VIP e glucagonomas), GH elevada, IGF-I elevada, hemorragia varicosa (especialmente esofágica), problemas gastrointestinais induzidos por quimioterapia (como diarreia), linforreia, retinopatia diabética, doença ocular tiroideana, obesidade, pancreatite e doenças relacionadas em que o referido pelo menos um contra-ião carregado negativamente é um ião halogeneto, preferencialmente um ião cloreto ou brometo.

As pré-formulações da presente invenção são altamente vantajosas na medida em que são estáveis para armazenagem prolongada na sua forma final "pronta para administração". Como resultado, podem ser prontamente fornecidas para administração quer por profissionais de saúde quer pelos doentes ou os seus cuidadores, que não precisam de ser profissionais de saúde bem treinados e podem não ter a experiência ou aptidões para fazer preparações complexas. É a constatação surpreendente dos inventores que composições em que o péptido activo está na forma de um sal com os contra-iões especificados (como aqui descrito) são significativamente mais estáveis, mesmo mais que as composições relativamente estáveis descritas no W02006/075124 tendo contra-iões acetato.

Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona um dispositivo de administração descartável (que também vai incluir um componente do dispositivo) pré-carregado com uma dose calibrada de uma pré-formulação da presente invenção. Esse dispositivo vai tipicamente conter uma dose única pronta para administração e vai geralmente ser embalado estéril de modo a que a composição é armazenada dentro do dispositivo até à administração. Dispositivos adequados incluem cartuchos, ampolas e particularmente seringas e corpos de seringas, ou com agulhas integradas ou com acessórios normalizados (por exemplo luer) adaptados para receber uma agulha descartável adequada.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona assim um dispositivo de administração descartável pré-carregado com uma dose calibrada de uma pré-formulação de acordo com a reivindicação 14.

Os dispositivos pré-cheios da invenção também podem ser adequadamente incluídos num kit de administração, kit esse que também constitui um aspecto adicional da invenção. Ainda noutro aspecto, a invenção proporciona assim um kit para a administração de pelo menos um análogo de somatostatina, contendo o referido kit uma dose calibrada de um formulação da invenção e opcionalmente um dispositivo de administração ou um seu componente. Preferencialmente, a dose vai ser mantida no interior do dispositivo ou componente, que vai ser adequado para administração i.m. ou preferencialmente s.c. Os kits podem incluir componentes de administração adicionais, como agulhas, bolas de algodão hidrófilo, etc. e opcionalmente e preferencialmente contêm instruções para a administração. Essas instruções vão tipicamente relacionar-se com a administração por uma via como aqui descrito e/ou para o tratamento de uma doença aqui indicada acima.

Ainda noutro aspecto, a invenção proporciona assim adicionalmente um kit para administração de pelo menos um análogo de somatostatina, de acordo com a reivindicação 18.

Embora a presente invenção seja aplicável a todos os tipos de composições de libertação lenta (e.g., as que requerem administração não mais frequentemente do que de 7 em 7 dias), certas formulações da presente invenção geram uma fase cristalina líquida não lamelar a seguir à administração. A utilização de estruturas de fase não lamelar (como fases cristalinas liquidas) na administração de agentes bioactivos está agora relativamente bem estabelecida. Essas estruturas formam-se quando um composto anfifilico é exposto a um solvente porque o anfifilo tem ambos os grupos polar e apoiar que se agregam para formar regiões polares e apoiares. Estas regiões podem solubilizar eficazmente tanto compostos polares como apoiares. Além disso, muitas das estruturas formadas por anfifilos em solventes polares e/ou apoiares têm uma área muito considerável de fronteira polar/apolar em que outros compostos anfifilicos pode ser adsorvidos e estabilizados. Os anfifilos também podem ser formulados para proteger agentes activos, pelo menos em certa medida, de ambientes biológicos agressivos, incluindo enzimas, e assim proporcionar um controlo vantajoso sobre a estabilidade e libertação do agente activo. A formação de regiões não lamelares nos diagramas de fase anfifilo/água, anfifilo/óleo e anfifilo/óleo/água é um fenómeno bem conhecido. Essas fases incluem fases cristalinas liquidas, como as fases P cúbica, D cúbica, G cúbica e hexagonal, que são fluidas ao nivel molecular, mas apresentam ordem de longo alcance significativa, e a fase L3 que compreende uma rede bicontinua interligada multiplicada de folhas de bicamadas que são não lamelares, mas não têm a ordem de longo alcance das fases cristalinas liquidas. Dependendo a sua curvatura das folhas de anfifilo, estas fases podem ser descritas como normais (curvatura média dirigida para a região apoiar) ou inversas (curvatura média dirigida para a região polar). As fases cristalina liquido não lamelar e L3 são sistemas termodinamicamente estáveis. Isto quer dizer, não são simplesmente um estado meta-estável que se vai separar e/ou reformar em camadas, fases lamelares ou outras semelhantes, mas são a forma termodinâmica estável da mistura lipido/solvente.

Quando formam composições depot cristalinas liquidas após a administração, é importante que as pré-formulações da invenção não sejam cristalinas liquidas antes da administração porque a fase cristalina liquida em volume é geralmente altamente viscosa. Estas pré-formulações são assim formulações de baixa viscosidade, cristalinas não liquidas que sofrem uma mudança de fase por administração para formar uma massa cristalina liquida. Exemplos particularmente preferidos de misturas de baixa viscosidade são soluções moleculares e/ou fases isotrópicas como as fases L2 e/ou L3. Como descrito acima, a L3 é uma fase não lamelar de folhas interligadas que tem alguma estrutura de fase mas não tem a ordem de longo alcance de uma fase cristalina liquida. Ao contrário das fases cristalinas liquidas, que são geralmente altamente viscosas, as fases L3 têm menor viscosidade. Obviamente, as misturas de fase L3 e solução molecular e/ou partículas de fase L3 em suspensão numa solução molecular em massa de um ou mais componentes também são adequadas. A fase L2 é a chamada fase "micelar invertida" ou microemulsão. A maioria das misturas de baixa viscosidade preferidas são soluções moleculares, fases L3 e as suas misturas. As fases L2 são menos preferidas, excepto no caso de fases L2 inchadas como descrito adiante.

Tal como aqui utilizado, o termo "mistura de baixa viscosidade" é utilizado para indicar uma mistura que pode ser prontamente administrada a um indivíduo e em particular prontamente administrada por meio de um arranjo de uma seringa e agulha convencionais. Isto pode ser indicado, por exemplo, pela capacidade de ser dispensada de uma seringa descartável de 1 mL através de uma agulha de pequeno calibre. Preferencialmente, as misturas de baixa viscosidade podem ser dispensadas através de uma agulha de 19 awg, preferencialmente menor do que calibre 19, mais preferencialmente uma agulha de 23 awg (ou mais preferencialmente ainda de calibre 27) por pressão manual. Numa forma de realização particularmente preferida, a mistura de baixa viscosidade deve ser uma mistura capaz de passar através de uma membrana de filtração estéril convencional, como um filtro de seringa de 0,22 ym. Uma gama típica de viscosidades apropriadas seria, por exemplo, de 0,1 a 5000 mPas, preferencialmente 1 a 1000 mPas a 20°C.

Observou-se que pela adição de pequenas quantidades de solvente de baixa viscosidade, como aqui indicado, pode ser proporcionada uma mudança muito significativa da viscosidade. Como indicado na Figura 1, por exemplo, a adição de apenas 5% de solvente a uma mistura de lípidos pode reduzir a viscosidade 100 vezes e a adição de 10% pode reduzir a viscosidade até 10.000 vezes. De modo a alcançar este efeito sinérgico não linear, no abaixamento da viscosidade é importante que seja utilizado um solvente de viscosidade apropriadamente baixa e polaridade adequada. Esses solventes incluem os descritos aqui adiante. A presente invenção proporciona uma pré-formu-lação compreendendo os componentes a, b, c e pelo menos um sal de péptido, como um sal de um análogo da somatostatina como aqui indicado. As quantidades destes componentes vão estar tipicamente na gama de 40-70% de a), 30-60% de b) e 0,1-20% de c), com o sal do péptido presente em 0,1% a 10%. Sendo todas as % em peso ao longo da descrição, salvo indicação em contrário. As formulações podem ser consistir essencialmente apenas nestes componentes e num aspecto consistem inteiramente nesses componentes. As gamas preferidas para o componente a) são 43-60%, particularmente 45-55 e as gamas preferidas de componente b) são 35-55%, particularmente 40 a 50%. A gama preferida para o componente c) é 0,1 a 10%. Estes e todos os aspectos preferidos da invenção podem ser utilizados individualmente ou em qualquer combinação, salvo indicação especifica em contrário.

As proporções a:b são tipicamente de 40:60 a 70:30, preferencialmente 45:55 a 60:40 e mais preferencialmente 48:52 a 55:45. Proporções de cerca de 50:50 são altamente eficazes. A quantidade de componente c) solvente numa pré-formulação vai ter um efeito considerável sobre várias características. Em particular, a viscosidade e a velocidade (e a duração) da libertação vão alterar-se de forma significativa com o nivel de solvente. A quantidade de solvente vai assim ser pelo menos suficiente para proporcionar uma mistura de baixa viscosidade, mas, adicionalmente, vai ser determinada de modo a proporcionar a velocidade de libertação desejada. Isto pode ser determinado por métodos de rotina tendo em conta os Exemplos adiante. Tipicamente, um nivel de 0,1 a 20% de solvente vai proporcionar propriedades de libertação e de viscosidade adequadas. Isto vai ser preferencialmente 0,1 a 10%, mais preferencialmente 2 a 8% e uma quantidade de cerca de 5% é altamente eficaz. É notável a constatação dos presentes inventores de que a proporção de solvente na formulação pode ser utilizada para "afinar" o perfil de libertação do agente activo durante os primeiros poucos dias de libertação. Em particular, embora todas as formulações da presente invenção tenham um "efeito de libertação inicial rápida/retardamento" surpreendentemente baixo (na verdade pode não haver nenhum período de retardamento), e atingir a um nível de libertação de patamar dentro de alguns dias (e.g., 5 dias, preferencialmente 3 dias, mais preferencialmente 1 dia) de injecção, se for requerida uma libertação inicial rápida/controlada do agente activo nos primeiros 1-2 dias esta pode ser proporcionada por aumento da proporção de solvente para a região superior da gama indicada acima. Em contraste, na região média a baixa da gama, é proporcionada uma formulação que dá um depot com essencialmente nenhuma libertação imediata rápida e um declínio rápido para o nível de libertação de patamar.

Assim, numa forma de realização, a presente invenção proporciona formulações e depósitos contendo cerca de 0,1 a 6% em peso de componente c) e tendo uma baixa libertação do composto activo durante os primeiros dias após a administração ("perfil de libertação inicial rápida baixa"). Numa forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona formulações e depósitos que contêm cerca de 6,5 a 10% do componente c) e tendo libertação inicial elevada do composto activo durante os primeiros dias após a administração ("perfil de libertação imediata rápida"). A libertação inicial baixa ("perfil de libertação imediata rápida baixa") de agente activo é definida de tal forma que a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo durante as primeiras 24 horas é inferior a 15% da área sob a curva para toda a curva (medida ou extrapolada desde o tempo 0 até ao infinito ou desde o tempo 0 até ao último ponto de tempo de amostragem) , mais preferencialmente menos do que 10% e mais preferencialmente ainda inferior a 7%. Além disso, o declínio para níveis de concentração plasmática de patamar após o pico inicial deve ser rápido, de tal modo que patamar é atingido dentro de 48 horas, mais preferencialmente dentro de 24 horas, e mais preferencialmente ainda dentro de 12 horas. Inversamente, uma libertação inicial elevada ("perfil de libertação inicial rápida") é tal que mais do que 15% do agente activo é libertado dentro de 24 horas e mais preferencialmente mais do que 20% é libertado durante as primeiras 24 horas. O declinio para o patamar não vai ocorrer até após 36 horas, mais preferencialmente após 48 horas e mais preferencialmente ainda após 72 horas. É preferido que cada um destes perfis esteja combinado com uma regularização rápida da concentração plasmático do agente activo para o nivel de "patamar". Por exemplo, a concentração plasmática após 10 dias deve ser não mais do que 50% superior ou inferior à concentração média ao longo dos dias 5 a 20. Preferencialmente, isto não será mais do que 30% e mais preferencialmente não mais do que 20%.

Como indicado acima, a quantidade de componente C) nas pré-formulações da invenção vai ser pelo menos suficiente para proporcionar uma mistura de baixa viscosidade (e.g., uma solução molecular, ver acima) dos componentes a, b e c e vai ser facilmente determinada para qualquer combinação especifica de componentes por métodos convencionais. O comportamento de fase propriamente dito pode ser analisado por técnicas como a observação visual em combinação com microscopia de luz polarizada, ressonância magnética nuclear e microscopia electrónica de crio-transmissão (cryo-TEM) para procurar soluções, fases L2 ou L3, ou fases cristalinas liquidas. A viscosidade pode ser medida directamente por meios convencionais. Como descrito acima, uma viscosidade prática adequada é aquela que pode ser eficazmente utilizada com uma seringa e particularmente esterilizada por filtração. Isto será facilmente apreciado como aqui indicado. 0 componente "a" tal como aqui indicado é pelo menos um diacilglicerol (DAG) e, assim, tem dois grupos de "cauda" não polares. Os dois grupos não polares podem ter o mesmo ou um número diferente de átomos de carbono e cada um independentemente pode ser saturado ou insaturado. Exemplos de grupos não polares incluem grupos C6-C32 alquilo e alcenilo, que estão tipicamente presentes como os ésteres de ácidos carboxilicos de cadeia longa. Estes são frequentemente descritos por referência ao número de átomos de carbono e ao número de insaturações na cadeia de carbonos. Assim, CX:Z indica uma cadeia de hidrocarboneto tendo X átomos de carbono e Z insaturações. Exemplos particularmente incluem os grupos caproilo (C6:0), capriloilo (C8:0), caprilo (C10:0), lauroilo (C12:0), miristoilo (C14:0), palmitoilo (C16:0), fitanoilo (C16:0), palmitoleoilo (C16:l), estearoilo (C18:0), oleoilo (C18:l), elaidoilo (C18:l), linoleoilo (C18:2), linolenoilo (C18:3), araquidonoilo (C20:4), beenoilo (C22:0) e lenhoceroílo (C24:9). Assim, as cadeias não polares típicas são baseadas em ácidos gordos de lípidos ésteres naturais, incluindo os ácidos capróico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fitânico, palmitólico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolénico, araquidónico, beénico ou lenhocérico, ou os álcoois correspondentes. Preferencialmente as cadeias não polares são os ácidos palmítico, esteárico, oleico e linoleico, particularmente ácido oleico.

As misturas de qualquer número de diacil lípidos podem ser utilizadas como componente a. Preferencialmente este componente vai incluir pelo menos uma porção de dioleato de glicerol (GDO). Um exemplo altamente preferido é DAG compreendendo pelo menos 50%, preferencialmente pelo menos 80% e até compreendendo substancialmente 100% de GDO.

Uma vez que o GDO e outro diacilgliceróis são produtos derivados de fontes naturais, há geralmente uma certa proporção de lípidos "contaminantes" tendo outros comprimentos de cadeia, etc. Num aspecto, o GDO tal como aqui utilizado é portanto utilizado para indicar qualquer qualidade comercial de GDO com impurezas concomitantes (i.e. GDO de pureza comercial). Estas impurezas podem ser separadas e removidas por purificação mas desde que a qualidade seja consistente isso raramente é necessário. Se necessário, no entanto, "GDO" pode ser GDO essencialmente quimicamente puro, como GDO pelo menos 80% puro, preferencialmente pelo menos 85% puro e mais preferencialmente pelo menos 90% puro. O componente "b" na presente invenção é pelo menos uma fosfatidilcolina (PC) . Tal como acontece com o componente a, este componente inclui um grupo de cabeça polar e pelo menos um grupo de cauda não polar. A diferença entre os componentes a e b reside principalmente no grupo polar. As porções não polares podem assim ser adequadamente derivadas dos ácidos gordos ou álcoois correspondentes considerados acima para o componente a. Tal como acontece com o componente a) , q PC vai conter dois grupos não polares. A parte de fosfatidilcolina, ainda mais apropriadamente de que a parte de diacilglicerol, pode ser derivada de uma fonte natural. As fontes adequadas de fosfolipidos incluem ovo, coração, cérebro, fígado (e.g. bovino) e fontes vegetais incluindo semente de soja. Essas fontes podem fornecer um ou mais constituintes do componente b que pode compreender qualquer mistura de fosfolipidos. Qualquer PC individual ou mistura de PCs destas ou de outras fontes pode ser utilizada, mas misturas compreendendo PC de soja são altamente adequadas. 0 componente PC contém preferencialmente pelo menos 50% de PC de soja, mais preferencialmente pelo menos 75% de PC de soja e mais preferencialmente ainda PC de soja essencialmente pura.

Uma vez que as pré-formulações da invenção são para ser administradas a um indivíduo para a libertação controlada de um agente activo análogo de somatostatina, é importante que os componentes sejam biocompatíveis. A este respeito, as pré-formulações da presente invenção são altamente vantajosas uma vez que ambas PC e DAG são bem tolerados e são degradados in vivo em componentes que estão naturalmente presentes no corpo de um mamífero.

Uma combinação particularmente preferida dos componentes a e b são GDO com PC, especialmente GDO com PC de soja. 0 componente "c" das pré-formulações da invenção é um solvente orgânico contendo um átomo de oxigénio. Uma vez que a pré-formulação é para gerar uma composição depot após a administração (e.g. in vivo) por contacto com um fluido aquoso, é desejável que este solvente seja tolerável para o indivíduo e seja capaz de se misturar com o fluido aquoso, e/ou difundir ou dissolver para fora da pré-formulação e para o líquido aquoso. Os solventes que têm solubilidade em água pelo menos moderada são portanto preferidos.

Numa versão preferida, o solvente é tal que a adição relativamente pequena à composição compreendendo a e b, i.e. preferencialmente abaixo de 10%, dá grandes reduções de viscosidade de uma ordem de grandeza ou mais. Tal como aqui descrito, a adição de 10% de solvente pode dar uma redução de dois, três ou mesmo quatro ordens de grandeza da viscosidade em relação à da composição isenta de solvente, mesmo que a composição seja uma solução ou fase L2 não contendo solvente, ou um solvente não adequado como água, ou glicerol.

Os solventes típicos adequados para utilização como componente c incluem pelo menos um solvente selec-cionado de álcoois, cetonas, ésteres (incluindo lactonas), éteres, amidas e sulfóxidos. Os álcoois são particularmente adequados e formam a classe de solventes preferida. Exemplos de álcoois adequados incluem etanol, isopropanol e glicerol formal. 0 etanol é o mais preferido. Os monoóis são preferidos a dióis e polióis. Quando se utiliza dióis ou polióis, isto é preferencialmente em combinação com uma quantidade pelo menos igual de monool ou de outro solvente preferido. Exemplos de cetonas incluem acetona e carbonato de propileno. Éteres adequados incluem éter dietílico, glicofurol, éter monoetílico de dietilenoglicol, dimetil-isobarbido e polietilenoglicóis. Os ésteres adequados incluem acetato de etilo, benzoato de benzilo e acetato de isopropilo e sulfureto de dimetilo é um solvente sulfureto adequado. Amidas e sulfóxidos adequados incluem N-metil pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA) e sulfóxido de dimetilo (DMSO), respectivamente.

Uma combinação altamente preferida é a PC de soja, GDO e etanol. Isto é especialmente compatível com o cloreto ou brometo de um análogo de somatostatina, como cloreto de octreotido. Composições com cerca de 40-60% de PC, 40-60% de GDO, 3-10% de etanol e 1-8% de cloreto de octreotido são exemplos preferidos. É preferido que pouco ou nenhum do componente c contenha hidrocarbonetos substituídos com halogéneo uma vez que estes tendem a ter uma baixo biocompatibilidade. Quando é necessária uma porção de solvente halogenado, como diclorometano ou clorofórmio, esta proporção vai geralmente ser minimizada. 0 componente c, tal como aqui utilizado pode ser um solvente individual ou uma mistura de solventes adequados, mas geralmente vai ser de baixa viscosidade. Isto é importante porque um dos aspectos chave da presente invenção é que proporciona pré-formulações que têm baixa viscosidade e um papel principal de um solvente adequado é reduzir esta viscosidade. Esta redução vai ser uma combinação do efeito da viscosidade mais baixa do solvente e o efeito das interacções moleculares entre solvente e composição de lípidos. Uma observação dos presentes inventores é que os solventes contendo oxigénio de baixa viscosidade aqui descritos têm interacções moleculares altamente vantajosas e inesperadas com as partes lipídicas da composição, proporcionando assim uma redução não linear da viscosidade com a adição de um pequeno volume de solvente. A viscosidade do componente c solvente de "baixa viscosidade" (solvente individual ou mistura) tipicamente deve ser não mais do que 18 mPas a 20°C. Isto é preferencialmente não mais do que 15 mPas, mais preferencialmente não mais do que 10 mPas e ainda mais preferencialmente não mais do que 7 mPas a 20°C.

Uma outra vantagem das presentes pré-formulações é que pode ser incorporado um nível mais elevado de agente bioactivo no sistema. Em particular, pela escolha apropriada de componentes a-c (especialmente c) , altos níveis de agente activo podem ser dissolvidos ou suspensos nas pré-formulações. Isto permite uma redução do volume administrado e consequentemente menos desconforto para os indivíduos.

As pré-formulações da presente invenção tipicamente não contêm quantidades significativas de água. Uma vez que é praticamente impossível remover todos os vestígios de água de uma composição de lípidos, isto é para ser tomado como indicando que apenas existem quantidades vestigiais de água que não podem ser prontamente removidas. Essa quantidade vai ser geralmente inferior a 1% em peso, preferencialmente inferior a 0,5% em peso da pré-formulação. Num aspecto preferido, as pré-formulações da invenção não contêm glicerol, etilenoglicol ou propileno-glicol e contêm não mais do que vestígios de água, como acabado de descrever.

Algumas das pré-formulações da presente invenção contêm sais de um ou mais análogos de somatostatina (que são exemplos preferidos de agentes activos peptídicos, que por sua vez são designados por qualquer referência aqui feita a "agentes activos") . Uma vez que SST-14 é uma hormona peptídica, os análogos de somatostatina típicos vão ser péptidos, especialmente de 14 ou menos aminoácidos. Preferencialmente esses péptidos vão ser estruturalmente restringidos como sendo ciclicos e/ou tendo pelo menos uma reticulação intra-molecular. Reticulações amida, éster ou particularmente dissulfureto são altamente adequadas. Péptidos restringidos preferidos vão apresentar uma espira β de tipo 2. Essa espira está presente na região chave da somatostatina. Os péptidos podem conter apenas aminoácidos seleccionados dos 20 α-aminoácidos indicados no código genético, ou mais preferencialmente, podem conter os seus isómeros e outros aminoácidos naturais e não naturais, (geralmente α, β ou γ, L ou D-aminoácidos) e os seus análogos e derivados. O termo "análogo de somatostatina", tal como aqui utilizado também pode opcionalmente incluir SST-14 e/ou SST-28, uma vez que estes são agentes activos peptidicos viáveis quando formulados como sais nas formulações de libertação lenta de desempenho muito elevado aqui descritas.

Os derivados de aminoácidos e aminoácidos não são normalmente utilizados para a síntese de proteínas são especialmente úteis nos terminais dos péptidos, em que o grupo terminal amino ou carboxilato pode estar substituído por ou com qualquer outro grupo funcional, como hidroxilo, alcoxi, éster, amida, tio, amino, alquil amino, di- ou tri-alquil amino, alquilo (com o que aqui se quer dizer até Ci-C12 alquilo, preferencialmente Ci-Cõ alquilo, e.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-, see- ou t-butilo, etc.), arilo (e.g. fenilo, benzilo, naftilo, etc.) ou outros grupos funcionais, preferencialmente com pelo menos um heteroátomo e preferencialmente tendo não mais do que 10 átomos no total, mais preferencialmente não mais do que 6.

Os análogos de somatostatina particularmente preferidos são péptidos restringidos de 6 a 10 a-amino-ácidos, de que exemplos específicos incluem o octreotido, o lanreotido (de sequência de NH2- (d) Naf-Cys-Thyr- (d) Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 e o seu derivado cíclico de sequência NH2-(d) Naf-Cys-Tyr-(d) Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2, tendo ambos uma reticulação dissulfureto intramolecular Cys-Cys), SOM 230 (ver estrutura adiante) e vapreotido. O mais preferido é o octreotido.

Estrutura de SOM230 O análogo de somatostatina vai geralmente ser formulado como 0,1 a 10% em peso da formulação total. Os valores típicos vão ser de 1 a 9%, preferencialmente 2 a 9% e mais preferencialmente 2,5 a 8%. Um teor de análogo de somatostatina de cerca de 6% é mais preferido.

As doses do análogo de somatostatina adequadas para inclusão na formulação, e assim o volume de formulação utilizada, vão depender da velocidade de libertação (como controlada, por exemplo o tipo de solvente e a quantidade utilizada) e duração da libertação, bem como do nivel terapêutico desejado, da actividade e da velocidade de eliminação do agente activo especifico escolhido. Tipicamente, uma quantidade de 1 a 500 mg por dose seria adequada para proporcionar um nivel terapêutico durante 7 e 90 dias. Isto vai preferencialmente ser de 5 a 300 mg. Para o octreotido, o nivel vai ser tipicamente de cerca de 10 a 180 mg (e.g. para uma duração de 30 a 90 dias) . Preferencialmente, a quantidade de octreotido vai ser de cerca de 0,2 a 3 mg por dia entre injecções. Assim, um depot administrado de 30 em 30 dias teria 6 a 90 mg ou um depot 90 dias teria 18 e 270 mg de octreotido.

Uma das vantagens surpreendentes dos sais peptí-dicos específicos aqui indicados é que permitem uma libertação extremamente gradual do agente activo e assim uma composição depot contendo uma grande quantidade de ingrediente activo para libertação durante um período longo. As durações de libertação de, por exemplo, até 180 dias estão portanto ao alcance das composições da invenção e doses de até 1 g de agente activo podem ser necessárias para esses depósitos de duração prolongada.

Para facilidade de referência, os termos como "péptido", "análogo de somatostatina", "octreotido" e outros péptidos são aqui utilizados e referidos. Na presente invenção, esta referência é ao sal halogeneto (e.g. cloreto ou brometo ou uma sua mistura) onde o contexto permite, em vez do péptido livre, ou é ao catião do péptido, em que é indicado um ou mais contra-iões aniónicos.

As pré-formulações da presente invenção são formuladas para serem administradas parentericamente. Esta administração não vai ser geralmente um método intravascular, mas vai preferencialmente ser intracavitário subcutâneo ou intramuscular. Tipicamente, a administração vai ser por injecção, termo este que é aqui utilizado para indicar qualquer método em que a formulação é passada através da pele, como através de uma agulha, cateter ou injector sem agulha. A administração parentérica preferida vai depender da formulação de libertação lenta especifica utilizada na invenção. Para os sistemas depot de lípidos preferidos, por exemplo, é preferido administrar a pré-formulação por injecção i.m. ou s.c., mais preferencialmente por injecção s.c. profunda. Esta tem a vantagem de ser menos profunda e menos dolorosa para o indivíduo do que a injecção i.m. (profunda) utilizada para a administração de depósitos de octreotido do tipo de polímero e é tecnicamente mais adequada no presente caso, uma vez que combina a facilidade de injecção com baixo risco de efeitos secundários na pele. Evidentemente, para composições depot do tipo de polímero, é preferida a injecção i.m.

As pré-formulações da presente invenção proporcionam composições depot cristalino líquido não lamelar por exposição a fluidos aquosos, especialmente in vivo. Tal como aqui utilizado, o termo "não lamelar" é utilizado para indicar uma fase cristalina líquida normal ou inversa (como uma fase cúbica ou hexagonal) ou a fase L3 ou qualquer sua combinação. 0 termo cristalino líquido indica todas as fases cristalinas líquidas hexagonais, todas as cúbicas e/ou todas as suas misturas. Hexagonal tal como aqui utilizado indica hexagonal "normal" ou "inversa" (preferencialmente inversa) e "cúbica" indica qualquer fase cristalina líquida cúbica salvo indicação em contrário.

Para muitas combinações de lípidos, existem só certas fases não lamelares, ou existem em qualquer estado estável. É uma característica surpreendente da presente invenção que as composições tal como aqui descritas apresentam frequentemente fases não lamelares que não estão presentes com muitas outras combinações de componentes. Numa forma de realização particularmente vantajosa, por conseguinte, a presente invenção refere-se a composições que têm uma combinação de componentes para os quais existe uma região de fase I2 e/ou L2 quando diluída com solvente aquoso. A presença ou a ausência dessas regiões pode ser testada facilmente para qualquer combinação particular por simples diluição da composição com solvente aquoso e estudo das estruturas das fases resultantes pelos métodos aqui descritos.

Numa forma de realização altamente vantajosa, as composições da invenção podem formar uma fase I2, ou uma fase mista incluindo fase I2 por contacto com água. A fase I2 é uma fase cristalina líquida cúbica inversa tendo regiões aquosas descontínuas. Esta fase é de particular vantagem na libertação controlada de agentes activos e especialmente em combinação com agentes activos polares, como agentes activos solúveis em água porque os domínios polares descontínuos impedem a difusão rápida dos agentes activos. Precursores de depot na L2 são altamente eficazes em combinação com uma formação depot de fase I2. Isto é porque a fase L2 é uma chamada fase "micelar invertida" tendo uma região hidrófoba contínua que rodeia núcleos polares discretos. L2 tem portanto vantagens semelhantes com agentes activos hidrófilos. Em estágios transitórios após contacto com fluido corporal a composição pode compreender múltiplas fases uma vez que a formação de uma fase de superfície inicial vai retardar a passagem do solvente para o núcleo do depot, especialmente com administrações de tamanhos substanciais de depósitos internos. Sem ficar limitado pela teoria, acredita-se que esta formação transitória de uma fase de superfície, especialmente uma fase de superfície cristalina líquida, serve para reduzir drasticamente o perfil "de libertação imediata rápida/retardada" das presentes composições por restrição imediata da velocidade de troca entre a composição e o meio exterior. As fases transitórias podem incluir (geralmente por ordem do exterior para o centro do depot) : Hu ou La, I2, L2 e líquido (solução) . É altamente preferido que a composição da invenção seja capaz de formar pelo menos duas e mais preferencialmente pelo menos três destas fases simultaneamente nas fases transitórias após contacto com água a temperaturas fisiológicas. Em particular, é altamente preferido que uma das fases formada, pelo menos transitoriamente, seja a fase I2. É importante compreender que as pré-formulações da presente invenção têm baixa viscosidade. Como resultado, estas pré-formulações não podem estar em qualquer fase cristalina liquida em massa uma vez que todas as fases cristalinas liquidas têm uma viscosidade significativamente maior do que a que poderia ser administrada por meio de seringa ou dispensador pulverizador. As pré-formulações da presente invenção estarão assim num estado cristalino não liquido, como uma solução, fase L2 ou L3, particularmente solução ou L2. A fase L2 tal como aqui utilizada é preferencialmente uma fase L2 "inchada" contendo mais do que 10% em peso de solvente (componente c) tendo um efeito redutor da viscosidade. Isto está em contraste com uma fase L2 "concentrada" ou "não inchada" não contendo solvente, ou uma menor quantidade de solvente, ou contendo um solvente (ou mistura) que não proporciona o decréscimo de viscosidade associada aos solventes contendo oxigénio, de baixa viscosidade aqui especificados.

Por administração, as pré-formulações da presente invenção sofrem uma transição de estrutura de fase de uma mistura de baixa viscosidade para uma composição depot de viscosidade elevada (geralmente aderente aos tecidos). Geralmente isto vai ser uma transição de uma mistura molecular, fase L2 e/ou L3 inchada para uma ou mais fases cristalinas liquidas (de alta viscosidade) como fases cristalinas liquidas hexagonais normais ou inversas ou cúbicos ou as suas misturas. Como indicado acima, também pode ocorrer mais transições de fase após a administração. Obviamente, não é necessária uma transição de fase completa para o funcionamento da invenção, mas pelo menos uma camada superficial da mistura administrada vai formar uma estrutura cristalina liquida. Geralmente esta transição será rápida para pelo menos a região da superfície da formulação administrada (a parte em contacto directo com o ar, superfícies corporais e/ou fluidos corporais). Isto estará preferencialmente ocorrerá ao longo de alguns segundos ou minutos (e.g. até 30 minutos, preferencialmente até 10 minutos, mais preferencialmente 5 minutos ou menos). O restante da composição pode mudar de fase para uma fase cristalina líquida mais lentamente por difusão e/ou à medida que a região de superfície dispersa.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona assim uma pré-formulação como aqui descrito em que pelo menos uma parte forma uma fase cristalina líquida hexagonal por contacto com um fluido aquoso. A fase hexagonal assim formada pode gradualmente dispersar-se e/ou degradar-se, libertando o agente activo, ou pode subsequentemente converter-se numa fase cristalina líquida cúbica que, por sua vez então se dispersa gradualmente. Crê-se que a fase hexagonal vai proporcionar uma libertação mais rápida do agente activo, em particular do agente activo hidrófilo, do que a estrutura de fase cúbica, especialmente a fase I2 e L2. Assim, quando a fase hexagonal se forma antes da fase cúbica, isto vai resultar numa libertação inicial do agente activo para levar a concentração até um nivel eficaz rapidamente, seguida pela libertação gradual de uma "dose de manutenção" à medida que a fase cúbica se degrada. Desta forma, o perfil de libertação pode ser controlado.

Sem querer ficar limitado pela teoria, acredita-se que por exposição (e.g. a fluidos corporais), as pré-formulações da invenção perdem algum ou todo o solvente orgânico nelas incluído (e.g. por difusão) e tomam fluido aquoso do ambiente corporal (e.g., o ambiente in vivo) de tal modo que pelo menos uma parte da formulação gera uma estrutura não lamelar, particularmente de fase cristalina líquida. Na maioria dos casos, estas estruturas não lamelares são altamente viscosas e não são facilmente dissolvidas ou dispersas no ambiente in vivo. 0 resultado é um "depot" monolítico gerado in vivo só com uma área limitada de exposição a fluidos corporais. Além disso, porque a estrutura não lamelar tem grandes regiões polares, apoiares e de fronteira, é altamente eficaz na solubilização e estabilização de agentes de activos como péptidos e na protecção destes de mecanismos de degradação. Como a composição depot formada a partir da pré-formulação se degrada gradualmente ao longo de um período de dias, semanas ou meses, o agente activo é dela libertado gradualmente e/ou difundido a partir da composição. Uma vez que o ambiente no interior da composição depot é relativamente protegido, as pré-formulações da invenção são altamente adequadas para agentes activos que têm uma semi-vida biológica relativamente baixa (ver acima).

Os sistemas depot formados pelas formulações da presente invenção são altamente eficazes na protecção do agente activo de degradação e assim permitem que um período de libertação prolongado. Foram realizados ensaios comparativos entre o produto de libertação lenta de PLGA conhecido e formulações da presente invenção contendo GDO, PC de soja, etanol e octreotido. Estes indicam que as formulações da presente invenção provocam menos degradação sob condições in vivo simuladas do que as composições conhecidas de octreotido com microesferas de PLGA. As formulações da invenção podem assim proporcionar depósitos in vivo de análogos de somatostatina que requerem administração uma vez de 20 em 20 a 90 em 90 dias, preferencialmente de 30 em 30 a 60 em 60 dias, mais preferencialmente de 35 em 35 a 48 em 48 dias. Evidentemente, um período de libertação estável mais longo é desejável para o conforto e cumprimento pelo doente, exigindo também menos tempo dos profissionais de saúde.

Uma vantagem considerável dos precursores de depots à base de lípidos preferidos na presente invenção é que são fases homogéneas estáveis. Isto quer dizer que podem ser armazenados durante períodos consideráveis (preferencialmente pelo menos 6 meses) sem separação de fases. Para além de proporcionar armazenagem vantajosa, isto permite que a dose de análogo de somatostatina seja seleccionada em função da espécie, idade, sexo, peso e/ou condição física do indivíduo específico, por meio da injecção de um volume seleccionado. Além disso, os presentes inventores surpreendentemente constataram que a dose de agente activo é proporcional ao volume de composição injectada, em gamas de pelo menos 10 vezes o volume de injecção da amostra (ver exemplos e figuras adiante). Isto é altamente inesperado porque um aumento de 10 vezes no peso depot não vai proporcionar um aumento correspondente de área de superfície (aumentando a área de um objecto de uma potência de dois terços do aumento do volume) e por isso seria de esperar que a libertação fosse aumentada menos do que 10 vezes. Mesmo em situações em que a dosagem não é directamente proporcional ao volume de injecção, no entanto, a natureza homogénea dos precursores de depot permite a administração parcial de uma dose pré-medida e esta administração pode ser feita por referência a uma tabela, gráfico, cálculo com software, etc. de dosagens que pode tomar em consideração qualquer ou todas as variáveis relevantes do indivíduo.

Na forma de realização depot de lípidos, a presente invenção proporciona assim métodos compreendendo a selecção de uma quantidade de dosagem específica para um indivíduo, particularmente por peso do indivíduo. Os meios para esta selecção da dose são por volume de administração. É uma constatação inesperada dos presentes inventores que as pré-formulações resultam numa composição depot que tem muito pouco efeito de "libertação inicial rápida" no perfil de libertação do agente activo. Isto é inesperado, porque seria de esperar que a mistura de baixa viscosidade (especialmente se esta for uma solução) da pré-composição fosse perder rapidamente agente activo após exposição a água. De facto, as pré-formulações da invenção demonstraram consideravelmente menos "libertação rápida inicial" do que composições depot à base de polímero anteriormente conhecidas que tendem a ter uma "remoção por lavagem" inicial do agente activo ligado à superfície. Isto está ilustrado nos Exemplos adiante e Figuras anexas. Numa forma de realização, a invenção proporciona assim pré-formulações injectáveis e as resultantes composições depot em que a concentração plasmática mais elevada de agente activo após a administração é não superior a 10 vezes a concentração média entre 24 horas e 5 dias de administração. Esta proporção é preferencialmente não superior a 8 vezes e mais preferencialmente não superior a 5 vezes a concentração média.

As composições da invenção (especialmente as que utilizam os sistemas depot de lípidos preferidos) também permitem a geração de composições depot com muito pouco efeito de "retardação" após administração. Noutra forma de realização, a invenção proporciona assim pré-formulações injectáveis e as resultantes composições depot em que a concentração plasmática de agente activo aos 7 dias após uma única administração é não inferior à concentração plasmática do agente activo aos 21 dias após a administração. Analogamente, a concentração de substância activa deve ser mais elevada em todos os momentos nos primeiros 21 dias do que a concentração em qualquer momento a partir de 30 dias após a administração em diante. Este perfil de libertação gradualmente decrescente não foi previamente demonstrado para uma formulação de um análogo de somatostatina.

As composições da presente invenção em que o agente activo peptídico está na forma de um sal halogeneto (e.g. cloreto ou brometo) mostram perfis de libertação surpreendentemente vantajosas em comparação com as mesmas formulações utilizando os sais mais comuns como o acetato. A velocidade de libertação pode ser de até cerca de 4 vezes mais lenta para o sal cloreto do que o acetato (e.g., para o octreotido) e portanto uma composição depot pode potencialmente ser proporcionada com até quatro vezes a duração efectiva. Isto é obviamente de vantagem considerável e é altamente inesperado, quando se considera que só o contra-ião é alterado e o ião do péptido funcional real permanece idêntico. Crê-se que nunca foram anteriormente consideradas as vantagens potenciais desses sais em composições de libertação lenta.

Sem ficar limitado pela teoria, acredita-se que a permeabilidade ao contra-ião na matriz da composição de libertação lenta pode ser responsável por esta diferença. Isto sugeriria que o ião cloreto, por exemplo, permeia as composições depot mais lentamente do que o ião acetato.

As seguintes características são preferidos, quer individualmente quer em combinação, nos diversos aspectos da invenção: 0 veículo de administração com libertação prolongada é um polímero biodegradável (como polilactato, poliglicolato ou PLGA) ou uma formulação de libertação lenta à base de lípidos incluindo os aqui descritos. 0 agente activo peptídico é pelo menos um sal de análogo de somatostatina seleccionado dos halogenetos daqueles aqui indicados, preferencialmente de octreotido, lanreotido, SOM230 ou vapreotido; o componente a compreende, consiste essencialmente em ou consiste preferencialmente em GDO; o componente b compreende, consiste essencialmente em ou consiste preferencialmente em PC de soja; o componente C compreende, consiste essencialmente em ou consiste preferencialmente num álcool com 1, 2, 3 ou 4 carbonos, preferencialmente isopropanol ou mais preferencialmente etanol; A pré-formulação tem uma viscosidade baixa tal como é aqui indicado. A pré-formulação forma uma fase cristalina líquida tal como aqui indicado por administração in vivo. A pré-formulação gera um depot na sequência da administração in vivo, depot esse que liberta pelo menos um análogo de somatostatina num nível terapêutico ao longo de um período de pelo menos 30 dias, preferencialmente pelo menos 40 dias, mais preferencialmente pelo menos 60 dias.

Em combinação com as características e carac-terísticas preferidas aqui indicadas, o ou os métodos de tratamento da presente invenção podem ter uma ou mais das seguintes características preferidas independentemente ou em combinação: O método compreende a administração de pelo menos uma formulação com uma ou mais características preferidas tal como indicado acima; O método compreende a administração de pelo menos uma formulação tal como aqui indicado por injecção i.m., s.c. ou preferencialmente s.c. profunda; O método compreende a administração por meio de um dispositivo de administração pré-cheio tal como aqui indicado; O método compreende a administração através de uma agulha não maior do que calibre 19, preferencialmente menor do que calibre 19, mais preferencialmente de calibre 23; 0 método compreende uma única administração de 20 em 20 a 180 em 180 dias, preferencialmente de 30 em 30 a 60 em 60 dias, mais preferencialmente de 35 em 35 a 48 em 48 dias.

Em combinação com as características e caracte-rísticas preferidas aqui indicadas, a ou as utilizações das pré-formulações aqui indicados no fabrico de medicamentos podem ter uma ou mais das seguintes caracterí sticas preferidas, independentemente ou em combinação: A utilização compreende a utilização de pelo menos uma formulação com uma ou mais características preferidas tal como indicado acima; A utilização compreende o fabrico de um medicamento para administração de pelo menos uma formulação tal como aqui indicado por injecção i.m., s.c. ou preferencialmente s.c. profunda; A utilização compreende o fabrico de um medicamento para administração por meio de um dispositivo de administração pré-cheio, como aqui indicado; A utilização compreende o fabrico de um medicamento para administração através de uma agulha não maior do que calibre 19, preferencialmente menor do que calibre 19, mais preferencialmente de calibre 23 ou inferior; A utilização compreende o fabrico de um medicamento para administração uma vez de 20 em 20 a 180 em 180 dias, preferencialmente de 30 em 30 a 60 em 60 dias, mais preferencialmente de 35 em 35 a 48 em 48 dias.

Em combinação com as caracteristicas e carac-terísticas preferidas aqui indicadas, os dispositivos pré-cheios da invenção podem ter uma ou mais das seguintes caracteristicas preferidas independentemente ou em combinação :

Contêm uma formulação preferida como aqui indicado;

Compreendem uma agulha menor do que calibre 19, preferencialmente não maior do que calibre 23;

Contêm uma única dose de 1 a 10 00 mg de sal de análogo de somatostatina, preferencialmente 5 a 300 mg;

Contêm cloreto de octreotido em cerca de 10 a 180 mg;

Contêm cloreto de octreotido em cerca de 0,2 a 3 mg por dia entre as administrações programadas;

Contêm um volume total para administração de não mais do que 5 mL, preferencialmente não mais do que 3 mL, mais preferencialmente não mais do que 2 mL.

Em combinação com as características e caracte-rísticas preferidas aqui indicadas, os kits da invenção podem ter uma ou mais das seguintes características preferidas independentemente ou em combinação:

Contêm uma formulação preferida, como aqui indicado;

Contêm um dispositivo pré-cheio tal como aqui indicado;

Contêm uma agulha não superior a calibre 19, preferencialmente não superior ao calibre 23;

Contêm uma única dose de 1 a 1000 mg de sal de análogo de somatostatina, preferencialmente 5 a 300 mg;

Contêm cloreto de octreotido, em cerca de 10 a 180 mg;

Contêm cloreto de octreotido em cerca de 0,2 a 3 mg por dia entre as administrações programadas;

Contêm um volume total para a administração de não mais do que 5 mL, preferencialmente não mais do que 3 mL, mais preferencialmente não mais do que 2 mL.

Contêm instruções para administração por uma via e/ou a uma frequência tal como aqui indicado;

Contêm instruções para a administração para utilização num método de tratamento tal como aqui descrito. A invenção vai agora ser adicionalmente ilustrada por referência aos seguintes Exemplos não limitativos e às Figuras em anexo, em que: A Figura 1 demonstra a diminuição não linear da viscosidade da pré-formulação por adição de N-metil pirrolidinona (NMP) e EtOH; A Figura 2 mostra a libertação in vitro de octreotido (base de octreotido (OCT(O)) a partir de uma formulação contendo acetato de octreotido (OCT(Ac)) e a partir de uma formulação contendo cloreto de octreotido (OCT (Cl)) . A Figura 3 mostra o teor de octreotido (expresso como % do teor nominal) em função do tempo de armazenagem e condições para as formulações de acetato e de cloreto. A Figura 4 mostra os produtos de degradação detectados por HPLC e expressos como % de área a 215 nm para formulações contendo acetato de octreotido e cloreto de octreotido.

Exemplos:

Exemplo 1

Disponibilidade de várias fases cristalinas liquidas no depot por escolha da composição

Formulações injectáveis contendo diferentes proporções de fosfatidilcolina ("PC" - Epikuron 200) e dioleato de glicerol (GDO) e com EtOH como solvente foram preparadas para ilustrar que várias fases cristalinas liquidas podem ser acedidas depois de equilibração da formulação precursora depot com excesso de água.

As quantidades apropriadas de PC e EtOH foram pesadas em frascos de vidro e a mistura foi colocada num agitador até que o PC se dissolver completamente para formar uma solução liquida límpida. O GDO foi então adicionado para formar uma solução homogénea injectável.

Cada formulação foi injectada num frasco e equilibrada com excesso de água. O comportamento de fases foi avaliado visualmente e por polarização cruzada a 25°C. Os resultados estão apresentados na Tabela 1. TABELA 1

Exemplo 2

Viscosidade em PC/GDO (5:5) ou PC/GDO (4:6) por adição de solvente (EtOH, PG e NMP)

Uma mistura de PC/GDO/EtOH com aproximadamente 25% de EtOH foi fabricada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Todo, ou quase todo, o EtOH foi removido da mistura com um evaporador rotativo (vácuo, 40°C durante 1 h seguido por 50°C durante 2 h) e a mistura resultante foi pesada num frasco de vidro, após o que se adicionou 1, 3, 5, 10 ou 20% de um solvente (EtOH, propilenoglicol (PG) ou N-metil pirrolidona (NMP)). As amostras foram deixadas equilibrar vários dias antes de a viscosidade ser medida com um reómetro Carrimed CSL 100 equipado com regulação automática do espaçamento.

Este exemplo ilustra claramente a necessidade de um solvente com certos precursores de depot de modo a se obter uma formulação injectável (ver Figura 1) . A viscosidade de misturas de PC/GDO isentas de solvente aumenta com o aumento da proporção de PC. Os sistemas com baixa proporção PC/GDO (mais GDO) são injectáveis com uma concentração mais baixa de solvente.

Exemplo 3: Preparação de uma composição depot contendo o péptido octreotido.

Acetato de octreotido (24 mg ou 60 mg) foi dissolvido em 0,1 g de EtOH. 0,36 g de PC e 0,54 g de GDO foram subsequentemente dissolvidos nesta solução e obteve-se um precursor de formulação depot. Injectando o precursor de formulação em excesso de fase aquosa (seringa 23G; 0,6 mm x 30 mm) resultou numa fase cristalina líquida monolítica (estrutura I2) . I.e., o octreotido (2,4% ou 6,0%) não alterou a formação do monolito e o comportamento de fase após a exposição a um ambiente aquoso.

As formulações precursoras de depot de octreotido neste Exemplo foram testadas quanto à estabilidade contra a cristalização durante a armazenagem. Cada formulação era estável a 4-8°C durante pelo menos duas semanas.

Exemplo 4: Preparação de sal cloreto de octreotido. O cloreto de octreotido (OCT(Cl)) foi preparado a partir de acetato de octreotido (OCT(Ac)) fazendo passar uma solução aquosa de OCT(Ac) através de uma coluna de permuta iónica, pré-empacotada com a resina de permuta aniónica Dowex 1x2 (Fluka) e pré-equilibrada com água para injecção (WFI). As fracções adequadas de OTC(Cl) em WFI foram identificadas por medição da condutividade das fracções recolhidas. Estas fracções foram reunidas e a amostra foi liofilizada por secagem por congelação de um dia para o outro dando o OCT(Cl) como um pó branco.

Exemplo 5: Composições de acetato de octreotido e cloreto de octreotido

Foram preparadas formulações cristalinas liquidas de OCT(Ac) e OCT(Cl) da seguinte maneira: fosfatidilcolina de soja (SPC - Lipoid S100 de Lipoid, Alemanha), dioleato glicerol (GDO - de Danisco, Dinamarca), etanol (EtOH 99,5%) e OCT(Ac) (PolyPeptide Labs, CA, EUA) ou OCT(Cl) (preparado como no Exemplo 4) foram misturados em excesso de EtOH até se obter uma mistura liquida homogénea. 0 teor de EtOH foi em seguida ajustado para 5% em peso por evaporação rotativa do solvente em excesso. As composições das amostras estão apresentadas na Tabela seguinte:

Composições das formulações em % em peso.

A libertação in vitro foi determinada colocando primeiro uma amostra da respectiva formulação (0,1-0,4 g) num poço de uma placa com 96 poços fundos. Depois de deixar que a formulação de octreotido líquida se depositasse no fundo do poço durante alguns minutos, adicionou-se soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) em diferentes quantidades (0,2-1 mL) para se obter as condições requeridas no que diz respeito à proporção em peso de formulação para meio aquoso (de formulação em excesso para PBS em excesso) . A placa com 96 poços foi depois colocada numa mesa de agitação mantida a 37°C e com baixa velocidade de rotação (150 rpm) . Após 24 horas, amostras de PBS dos respectivos poços foram retiradas e o teor de octreotido (em termos de octreotido base = OCT(O)) no meio de libertação aquoso foi analisado por HPLC. Foram analisadas pelo menos duas réplicas (poços) para cada proporção de formulação-para-PBS e para cada formulação.

Os resultados estão apresentados na Figura 2 como % de octreotido (octreotido base = OCT(O)) libertado da respectiva formulação em função da proporção em peso de formulação-para-PBS. É evidente a partir da Figura 2 que em todas as condições investigadas em termos de proporções em peso de formulação-para-PBS, a libertação de octreotido da formulação contendo OCT(Ac) é marcadamente mais elevada do que para as correspondentes formulações OCT(Cl). Este facto é altamente surpreendente considerando que só o contra-ião do péptido (acetato contra cloreto) difere entre as formulações. Os efeitos observados são essencialmente independentes da proporção de PBS para formulação e têm interesse particular para um produto depot de libertação de acção prolongada de octreotido (e.g. duração de 1 mês ou mais longa) em que uma libertação lenta do agente activo peptídico é um pré-requisito.

Exemplo 6: Estabilidade da formulação depot LC de octreotido - Comparação entre acetato de octreotido (OCT(Ac)) e cloreto de octreotido (OCT(Cl))

Pormenores experimentais

As formulações LC de OCT (Ac) e OCT(Cl) foram preparadas como descrito acima no Exemplo 5. (OCT (Cl) foi preparado a partir de OCT(Ac) por cromatografia em coluna de permuta iónica - ver Exemplo 4) . As composições das formulações estão apresentadas na Tabela adiante. As formulações foram armazenadas em frascos de vidro com rolhas de borracha revestidas de Teflon numa câmara climática (Termak) a 40°C/75% de humidade relativa. 0 teor de octreotido (expresso como % do teor nominal) , ID e substâncias relacionadas foram determinados por HPLC com detecção no UV a 215 nm.

As composições das formulações nominais são em % em peso.

Resultados 0 teor de octreotido, expresso como a % da concentração nominal (ver Tabela 2), como uma função do tempo e condições de armazenagem, está indicado na Figura 3. 0 efeito da alteração do contra-ião de acetato para cloreto é inesperadamente alto. Enquanto ocorre pouca mudança para a formulação OCT(Cl) (#192) após 4 semanas a 40 °C, tem lugar uma degradação acentuada do octreotido na formulação OCT(Ac) (#174) . Isto é ainda mais claramente observado na Figura 4, onde a quantidade de produtos de degradação (expressa como % da área de pico total a 215 nm por detecção UV) está apresentada como uma função do tempo e condições de armazenagem. Em conclusão, o efeito de aumento da estabilidade do contra-ião cloreto é surpreendentemente elevado, o que é extremamente vantajoso de uma perspectiva de estabilidade na armazenagem de um produto de formulação depot de octreotido.

Exemplo 7: Outros exemplos de viscosidade em misturas de PC/GDO por adição de co-solvente

Foram preparadas misturas de PC/GDO e co-solvente de acordo com os métodos do Exemplo 1 e Exemplo 2 nas proporções indicadas na tabela adiante.

As amostras foram deixadas equilibrar durante vários dias antes de serem realizadas as determinações de viscosidade utilizando um reómetro Physica UDS 200 a 25°C.

Este exemplo ilustra ainda a necessidade de um solvente com propriedades de abaixamento da viscosidade e modo a se obter formulações injectáveis. As misturas contendo glicerol (amostra 19) ou água (amostras 20 e 21) são demasiado viscosas para ser injectáveis em concentrações de solvente equivalente às das amostras contendo EtOH (comparar com amostras 13, 14 e 17).

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição para a administração retardada de um agente activo péptido cíclico compreendendo: i) um sal do referido agente activo péptido compreendendo pelo menos um ião de péptido análogo de soma-tostatina cíclico carregado positivamente e pelo menos um contra-ião carregado negativamente ii) um veículo de libertação prolongada compreendendo: a) pelo menos um diacilglicerol; b) pelo menos uma fosfatidilcolina; c) pelo menos um solvente orgânico contendo um átomo de oxigénio; e um fluido aquoso; em que a composição compreende pelo menos uma estrutura de fase cristalina líquida; em que o referido pelo menos um contra-ião carregado negativamente é um ião cloreto.
2. 2. Pré-formulação compreendendo uma mistura de baixa viscosidade de: a) pelo menos um diacilglicerol; b) pelo menos uma fosfatidilcolina; c) pelo menos um solvente orgânico contendo um átomo de oxigénio; d) um sal de pelo menos um análogo de somatos tatina compreendendo pelo menos um ião de péptido análogo de somatostatina cíclico carregado positivamente e pelo menos um contra-ião carregado negativamente; em que a referida mistura de baixa viscosidade tem uma viscosidade de 1-1000 mPas a 20°C; e em que a pré-formulação forma, ou é capaz de formar, pelo menos uma estrutura de fase cristalina líquida por contacto com um fluido aquoso e em que o referido pelo menos um contra-ião carregado negativamente é um ião cloreto.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou pré-formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o referido análogo de somatostatina é um péptido cíclico de 14 aminoácidos ou menos contendo pelo menos uma reticulação intramolecular.
4. 4. Pré-formulação de acordo com a reivindicação 2 ou a reivindicação 3 em que o componente a) compreende dioleato de glicerol, o componente b) compreende PC de soja e o componente c) compreende etanol.
5. 5. Pré-formulação de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4 em que a referida pré-formulação compreende pelo menos um sal cloreto de pelo menos um análogo de somatostatina seleccionado de octreotido, lanreotido, pasireotido e vapreotido.
6. 6. Pré-formulação de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 5 compreendendo em peso: 40-70% de componente a), 30-60% de componente b), 0,1-20% de componente c) e 0,1-10% de sal de péptido.
7. 7. Pré-formulação de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 6 compreendendo 40 a 60% de GDO, 40 a 60% de PC, 3 a 10% de etanol e 1 a 8% de cloreto de octre-otido.
8. 8. Pré-formulação de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 7 em que o referido sal do referido agente activo peptídico é cloreto de octreotido e está presente numa quantidade de 10 a 180 mg por dose.
9. 9. Pré-formulação de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 8 em que o referido sal do referido agente activo peptídico é cloreto de octreotido numa quantidade de 0,2 a 3 mg por dia entre as administrações programadas.
10. 10. Utilização de uma pré-formulação de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 9, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pelo menos uma patologia seleccionada de acromegalia, cancro, carcinomas, melanomas, tumores que expressam pelo menos um receptor de somatos-tatina, tumores positivos a receptor 2 de somatostatina, tumores positivos a receptor 5 de somatostatina, cancros da próstata, tumores neuroendócrinos gastro-entero-pancreá-ticos, tumores carcinóides, insulinomas, gastrinomas, tumores produtores de péptido intestinal vasoactivo e glu-cagonomas, hormona do crescimento elevada, factor I semelhante a insulina elevado, hemorragia varicosa (especialmente esofágica), problemas gastrointestinais induzidos por quimioterapia (como diarreia), linforreia, retinopatia diabética, doença ocular tiroideana, obesidade, pancreatite e doenças relacionadas.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10 compreendendo a administração por injecção i.m., s.c. ou s.c. profunda.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 10 ou a reivindicação 11 compreendendo uma única administração de 20 em 20 a 180 em 180 dias.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou pré-formulação de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 9 para utilização no tratamento de pelo menos uma patologia seleccionada de acromegalia, cancro, carcinomas, melanomas, tumores que expressam pelo menos um receptor de somatostatina, tumores positivos a receptor 2 de soma-tostatina, tumores positivos a receptor 5 de somatostatina, cancros da próstata, tumores neuroendócrinos gastro-entero-pancreáticos, tumores carcinóides, insulinomas, gastrinomas, tumores produtores de péptido intestinal vasoactivo e glucagonomas, hormona do crescimento elevada, factor I semelhante a insulina elevado, hemorragia varicosa (especialmente esofágica), problemas gastrointestinais induzidos por quimioterapia (como diarreia), linforreia, retinopatia diabética, doença ocular tiroideana, obesidade, pancreatite e doenças relacionadas.
14. 14. Dispositivo de administração descartável, pré-carregado com uma dose calibrada de uma pré-formulação compreendendo uma mistura de baixa viscosidade de: a) pelo menos um diacilglicerol; b) pelo menos uma fosfatidilcolina; c) pelo menos um solvente orgânico contendo um átomo de oxigénio; d) um sal de pelo menos um análogo de somatos tatina compreendendo pelo menos um ião de péptido análogo de somatostatina cíclico carregado positivamente e pelo menos um contra-ião carregado negativamente; em que a referida mistura de baixa viscosidade tem uma viscosidade de 1-1000 mPas a 20°C; e em que o referido pelo menos um contra-ião carregado negativamente é um ião cloreto.
15. 15. Dispositivo de administração descartável de acordo com a reivindicação 14 contendo uma única dose de 1 a 1000 mg de sal cloreto de análogo de somatostatina.
16. 16. Dispositivo de administração descartável de acordo com a reivindicação 14 ou a reivindicação 15 contendo 10-180 mg de cloreto de octreotido.
17. 17. Dispositivo de administração descartável de acordo com qualquer das reivindicações 14 a 16 contendo cloreto de octreotido numa quantidade de 0,2 a 3 mg por dia entre as administrações programadas.
18. 18. Kit para a administração de pelo menos um análogo de somatostatina, contendo o referido kit uma dose calibrada de uma pré-formulação compreendendo uma mistura de baixa viscosidade de: a) pelo menos um diacilglicerol; b) pelo menos uma fosfatidilcolina; c) pelo menos um solvente orgânico contendo um átomo de oxigénio; e d) um sal de pelo menos um análogo de somatostatina compreendendo pelo menos um ião de péptido análogo de somatostatina ciclico carregado positivamente e pelo menos um contra-ião carregado negativamente; em que a referida mistura de baixa viscosidade tem uma viscosidade de 1-1000 mPas a 20°C; e em que o referido pelo menos um contra-ião carregado negativamente é um ião cloreto.