JP2016534064A - ソマトスタチン及びその類似体のコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ソマトスタチン及びその類似体の投与に関連した、十分な投与量、十分な製剤の溶解性、及び長期持続投与が達成され得るような放出制御メカニズムに関する問題を解決する。一般的には、ソマトスタチン又はその類似体の十分な投与量を提供するには、該薬物の複数コピーを徐放性製剤に含める必要がある。本発明は、不溶性のデポー形態として提供され得るヒドロゲル中にソマトスタチン又はその類似体の複数コピーを含ませることによって、あるいは、可溶性のマルチアーム型高分子に複数コピーを含ませることによって、これを達成するための手段を提供する。どちらの場合にも、ソマトスタチン又はその類似体は、β脱離反応を利用して放出が制御されるリンカーを介して、該ヒドロゲル又はマルチアーム型ポリマーに連結される。
P−(L−D)n (1)
式中、Pはキャリア分子又はヒドロゲルであり、Lはβ脱離反応によりDを放出することが可能な放出型リンカーであり、Dはソマトスタチン又はその類似体(即ち、ソマトスタチン又はソマトスタチンの類似体)であり、そしてPがキャリア分子である場合にn=1〜8であり、Pがヒドロゲルである場合にnは多数(multiplicity)である。
P−(L−D)n (1)
式中、
Pは、キャリア分子又はヒドロゲルであり;
Dは、ソマトスタチン又はその類似体であり;
Pがキャリア分子である場合、n=1〜8であり、Pがヒドロゲルである場合、nは多数であり;かつ
Lは、式(2)で表される部分(moiety)である:
R1及びR2の少なくとも一方又は両方は、独立して、
CN;
NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3、SOR3、又はSO2R3、
ここでR3は、
Hもしくは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;又は
OR9もしくはNR9 2、
ここで、各R9は独立して、
H又は置換されてもよいアルキルであるか、
両方のR9基が結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し;又は
SR4、
ここでR4は、
置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;又は
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、
であるか、あるいは、
R1とR2は、一緒に結合して、3〜8員環を形成し;かつ
R1とR2の1つのみが、Hであってもよく、若しくは、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであってもよく;かつ
各R5は、独立して、Hであるか、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(CH2CH2O)p(ここでp=1〜1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;かつ、
R1、R2もしくはR5の1つは、P又はヒドロゲルに連結される。
P−(L−D)n (1)
式中、Pは可溶性のキャリア分子であるか、又はヒドロゲルであり、Lは上記のようにβ脱離反応によりDを放出することが可能な放出型リンカーであり、Dはソマトスタチン又はその類似体であり、かつ、Pがキャリア分子である場合にn=1〜8である。Pがヒドロゲルである場合、nは該ゲル中の高分子単位の数に依存する大きな数である。
本発明のコンジュゲート及びその組成物は、本発明に従って調製されたこれらの類似体を含有するヒドロゲルを含めて、ソマトスタチンとその類似体が現在示されているのと同じ適応症に有用である。本明細書中の段落0001〜0003に記載される疾患が特に含められる。
MMT−アミノリンカーアルコール
MMT−アミノリンカースクシンイミジルカーボネート
Nα結合型アジド−リンカー−オクトレオチドの調製
オクトレオチド(Boc)の調製:オクトレオチド(10.2mg,10μmol,20mM最終濃度)及び二炭酸ジ(tert−ブチル)(9.1μmol,18.2mM最終濃度)をDMF 500μL中で混合した。4時間後、この反応物をHi−Q 5μ C18カラム(50×20mm ID,Peek scientific社)でのセミ分取HPLCにかけて、20%ACN 0.1%TFA〜100%ACN 0.1%TFAの勾配を5mL/分の流速で15分にわたり用いることによって精製した。各500μL画分を飽和NaHCO3 15μLの添加により中和して、真空下で乾燥させた。
Nε結合型アジド−リンカー−オクトレオチドの調製
オクトレオチド(6.7μmol,22mM最終濃度)及び7−アジド−1−(4−メチルフェニルスルホニル)−2−ヘプチルスクシンイミジルカーボネート(8μmol,26.4mM最終濃度)をDMF 0.3mL中で混合した。3時間後、この反応物をHi−Q 5μ C18カラム(50×20mm ID,Peek scientific社)でのセミ分取HPLCにかけて、20%ACN 0.1%TFA〜100%ACN 0.1%TFAの勾配を5mL/分の流速で15分かけて用いることにより精製した。画分を真空下で乾燥させ、MS及びMSMS分析により同定した。DMF中のオクトレオチドのアシル化は、MS及びMSMS分析により同定されたモノアシル(ε−アミン)オクトレオチド(HPLCピーク面積280nmにより約91%)とビスアシルオクトレオチド(9%)の形成をもたらした。C18カラムでの精製により、HPLCで目立った汚染のないモノアシル(ε−アミン)オクトレオチドの最終収率75%が得られた。
可溶性PEG−リンカー−オクトレオチドの調製
4アームPEG40kDa−(BCN)4の調製:4アームPEG40kDaアミン(NOF PTE400PA)(100mg,2.5μmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(28.8μmol)を含有するDMF 1mL中でBCN−OPNP(SynAffix社,4mg,12.5μmol)と混合した。室温で2時間後、この反応物をH2Oで2.5mLに希釈し、12kDa透析膜を用いて1LのH2Oに対して透析した。透析緩衝液を4時間後に変えて、一晩放置した。その透析緩衝液を1LのMeOHに変えて、4時間後に取り換えた。生成物を蒸発により乾燥させ、THF 1.5mL中に溶解した。その生成物を15mLのメチルtert−ブチルエーテルに撹拌しながら滴下して沈殿させた。30分後、沈殿物を遠心分離によりペレット化し、デカントし、MTBE 3mLで2回洗浄した。得られた粉末を真空下で乾燥させた。TNBSアッセイを実施して、残りの遊離アミンを定量した。
4アームPEG 40kDa (ε結合型)MePhSO2オクトレオチドの排出速度論
50μM アジド−PEG−DNP内部標準を含有する100mM緩衝液(ホウ酸Na,pH9.4)中の実施例5の20μM 4アームPEG40kDa(ε結合型)オクトレオチドコンジュゲート(R1=4−メチルフェニル−SO2)を含む反応速度論アッセイは、37℃でインキュベートした。5半減期にわたる間隔で、25μLアリコートを取り出し、4M HOAc 5μLでクエンチし、分析するまで−20℃で保存した。サンプルは、Jupiter 5μ C18 300Å 150×4.6mm HPLCカラム(Phenomenex(登録商標)社)で、1mL/分の20〜100%ACN−0.1%TFAの線形勾配を用いて、フォトダイオードアレイ検出器を備えたShimadzu(商標)Prominence HPLCで分析した。放出速度(kobsd)は、%反応vs時間を一次速度式にフィッティングすることにより算出した。pH9.4、37℃での該コンジュゲートの排出t1/2の測定は4時間であった(pH7.4、37℃では400時間に外挿)。図9を参照されたい。
インビボ薬物動態
実施例5のコンジュゲートのPKアッセイは、カニューレを挿入したSprague Dawleyラットで実施した。IV注射は、10mM NaOAc pH5.0中348mM(13.9mg/kgのコンジュゲート、0.35mg/kgのオクトレオチド)の安定したコンジュゲートを用いて1mL/kg体重で、又は697mM(56mg/kgのコンジュゲート、1.4mg/kgのオクトレオチド)の放出型コンジュゲート(実施例6)を用いて2mL/kg体重で行った。血液サンプルを0、1、2、4、8、12、24、48、72、及び120時間に採取した。各時点で、pHを低下させかつ凝固因子を除去して血漿を得るために、300μLの血液サンプルを30μLの1Mクエン酸/0.1%Pluronic(登録商標)F68溶液pH4.5に加えた。
トリアゾール連結型オクトレオチドヒドロゲルの調製
DMF中の40−kDa 8アーム型PEG−(BCN)8(ヒドロゲルペーパー参照)の200mg/mL(40mMシクロオクチン)溶液(250μL,10μmolシクロオクチン)を、DMF中のε結合型アジド−リンカー−オクトレオチド(モジュレータ=CH3SO2)の53.2mM溶液(75.2μL,4.0μmolアジド)及びメタノール中の30mMアジド−フルオレセイン(5μL,0.15μmolアジド)と混合し、37℃で1時間放置した。DMF(544.8μL)を添加し、続いてDMF中の20−kDa 4アーム型PEG−(NH(CO)−O−CH(CH2SO2NEt2)(CH2)5N3の200mg/mL(40mMアジド)溶液(125μL,5μmolアジド)を添加した。このゲル混合物を、シラン処理したガラススライド上の16の円形ゴムのゲルモールド(9mm直径×1mm深さ)に、モールドあたり60μLを用いて、ピペットで分注し、1時間固まらせた。次に、このゲルをモールドから取り出し、1×10mLの水で1時間、1×10mLの100mM酢酸塩緩衝液pH5.0で1時間、最後に1×10mLの10mM酢酸塩pH5.0、0.1%アジ化ナトリウムで4℃にて一晩洗浄した。ゲルを70%エタノール10mL中に24時間浸漬して滅菌し、その後3×10mLの滅菌ろ過水で洗浄した。
異なった官能基を有するヒドロゲルマクロモノマーの調製
アミノ−リンカー−オクトレオチド(Boc)の調製
Nα結合型MTT−アミノ−リンカー−オクトレオチドの調製:オクトレオチド(Boc)(DMSO中28.5mM;350μL,10μmol)の溶液と7−(モノメチル−トリチルアミノ)−1−(4−メチルフェニルスルホニル)−2−ヘプチルスクシンイミジルカーボネート(THF中140mM;140μL,19.6μmol)の溶液を混合した。16時間後、この反応をHPLC(7.1分から9.5分へのピークシフト)により完了させ、上記のようにHPLCで精製した。精製した画分を合わせて、炭酸水素ナトリウムで中和し、真空下で乾燥させると、モジュレータ基R1が4−メチルフェニルスルホニルであるアミノ−リンカー−オクトレオチド(Boc)が得られた。MSは予測値[M+H]+=1687.2を示した。同様に、モジュレータ基R1がCN([M+H]+=1557.7)及びMeSO2([M+H]+=1611.2)であるアミノ−リンカー−オクトレオチド(Boc)を調製した。MTT基はクロロホルム中の1%CF3CO2Hを用いて選択的に除去した。MS分析:R1=4−メチルフェニルスルホニル,[M+H]+=1430.3;R1=MeSO2,[M+H]+=1354.6;R1=CN,[M+H]+=1301.6。図7に示される、得られたリンカーは、その後、図7の可溶性コンジュゲートを形成するために、PEG−(CO2Su)4/TFAと反応させる。
アミド結合型ヒドロゲルの調製
アミノ−リンカー−オクトレオチド(Boc)(実施例10)を[N3−Glu(OSu)]4−PEG(実施例9)の溶液と反応させてアミド結合型[N3−Glu(リンカー−オクトレオチド(Boc))]4−PEGを生成させ、これをCF3CO2Hで脱保護すると薬物負荷マクロモノマー[N3−Glu(リンカー−オクトレオチド)]4−PEGが得られる。その後、この薬物負荷マクロモノマーの溶液を、Ashley,et al.,“Hydrogel drug delivery system with predictable and tunable drug release and degradation rates(予測可能かつ調整可能な薬物放出・分解速度を有するヒドロゲル薬物送達システム),” Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2013)110:2318−2323に記載される条件と同様の条件下でPEG−(シクロオクチン)4の溶液と混合すると、制御された速度でオクトレオチドを放出する分解性ヒドロゲルが得られる。
アミド結合型可溶性多価コンジュゲートの調製
アミノ−リンカー−オクトレオチド(Boc)(実施例10)を4アーム型PEG−(スクシンイミジルエステル)4の溶液と反応させて、アミド結合型PEG−(リンカー−オクトレオチド(Boc))4を生成し、これをCF3CO2Hで脱保護すると、薬物負荷された4アーム型PEG−(リンカー−オクトレオチド)4コンジュゲートが得られる。
デンドリマーコネクターの調製
工程1:Boc−Lys(Boc)−NH−(CH2CH2O)3CH2CH2N3
アミノオキシ−リンカー−オクトレオチドの調製
デンドリマーコネクターテトラ(オクトレオチド)の調製
デンドリマーオクトレオチド負荷分解性ヒドロゲルの調製
工程1:マクロモノマーの調製:ヒドロゲルマクロモノマーを調製する方法は、以下の2つの化合物を用いて例示される。
Claims (20)
- 式(1)で表されるコンジュゲート又は誘導体化ヒドロゲル:
P−(L−D)n (1)
式中、Pは、キャリア分子又はヒドロゲルであり;
Dは、ソマトスタチン又はその類似体であり;
Pがキャリア分子である場合、n=1〜8であり、Pがヒドロゲルである場合、nは多数であり;かつ、
Lは、式(2)で表される部分である:
m=0又は1であり;
R1及びR2の少なくとも一方又は両方は、独立して、
CN;
NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3、SOR3又はSO2R3、
ここでR3は、
Hもしくは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;又は、
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は、独立して、
H又は置換されてもよいアルキルであるか、
両方のR9基が結合する窒素と一緒になって、複素環を形成し;又は、
SR4であるか、
ここでR4は、
置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;又は
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり;あるいは、
R1とR2が一緒に結合して、3〜8員環を形成し;かつ、
R1とR2の1つのみが、Hであってもよく、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであってもよく;かつ、
各R5は、独立して、Hであるか、又はそれぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(CH2CH2O)p(ここでp=1〜1000である)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;かつ、
R1、R2、又はR5の1つが、P又はヒドロゲルに連結されている。 - Dがソマトスタチン、オクトレオチド、ランレオチド、又はパシレオチドである、請求項1に記載のコンジュゲート又はヒドロゲル。
- ソマトスタチン又はその類似体のNα−アミノ基又はNε−アミノ基を介して、DがLに結合されている、請求項1に記載のコンジュゲート又はヒドロゲル。
- 1つのR5がPに連結されている、請求項1に記載のコンジュゲート又はヒドロゲル。
- 1つのR5がトリアゾールリンケージを介してPに連結されている、請求項4に記載のコンジュゲート又はヒドロゲル。
- 1つのR5がアミドリンケージを介してPに連結されている、請求項4に記載のコンジュゲート又はヒドロゲル。
- Pがポリエチレングリコール、デキストラン、ヒアルロン酸、タンパク質、アルブミン、又は抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 可溶性であり、Pがマルチアームポリエチレングリコールである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- Pがヒドロゲルである、請求項1〜6のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
- ヒドロゲルが式(2)を有する架橋をさらに含む、請求項9に記載のコンジュゲート:
m=0又は1である;
R1及びR2の少なくとも一方又は両方は、独立して、
CN;
NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3、SOR3、又はSO2R3、
ここでR3は、
Hもしくは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;又は、
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は独立して、
H又は置換されてもよいアルキルであるか、
両方のR9基が結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し;又は、
SR4であるか、
ここでR4は、
置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;又は、
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり;あるいは、
R1とR2は、一緒に結合して、3〜8員環を形成し;かつ、
R1とR2の1つのみが、Hであってもよく、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであってもよく;かつ、
各R5は、独立して、Hであるか、又はそれぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(CH2CH2O)p(ここでp=1〜1000である)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;かつ、
R1、R2、又はR5の1つは、ヒドロゲルモノマー単位の1つに連結され、かつ、
- 式(3)で表される化合物:
Dは、保護されていてよいソマトスタチン又はソマトスタチン類似体であり;
m=0又は1であり;
R1及びR2の少なくとも一方又は両方は、独立して、
CN;
NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3、SOR3、又はSO2R3、
ここでR3は、
Hもしくは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;又は、
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は独立して、
H又は置換されてもよいアルキルであるか、
両方のR9基が結合している窒素と一緒になって、複素環を形成し;又は、
SR4であるか、
ここでR4は、
置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;又は、
それぞれ置換されてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり;あるいは
R1とR2は、一緒に結合して、3〜8員環を形成し;かつ、
R1とR2の1つのみが、Hであってもよく、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであってもよく;かつ、
各R5は、独立して、Hであるか、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(CH2CH2O)p(ここでp=1〜1000である)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;かつ、
R1、R2、又はR5の1つは、高分子キャリアへの連結を可能にする官能基Zをさらに含む。 - Zが、アミン、アジド、カルボン酸、カルボン酸活性エステル、末端アルキン、シクロオクチン、trans−シクロオクテン、1,2,4,6−テトラジン、シクロプロペン、マレイミド、チオール、1,3−ジエン、シクロペンタジエン、フラン、ノルボルネン、アクリレート、アクリルアミド、ビニルスルホン、又はハロゲンである、請求項11に記載の化合物。
- Zがアジド又はアミンである、請求項11に記載の化合物。
- Dが、ソマトスタチン又はその類似体のNα−アミンを介して結合されている、請求項11に記載の化合物。
- Dが、ソマトスタチン又はその類似体のNε−アミンを介して結合されている、請求項11に記載の化合物。
- 1つのR5が官能基Zを含む、請求項11に記載の化合物。
- R2がHであり;R1がCN又はR3SO2であり;一方のR5がHでありかつ他方が官能基Zをさらに含む、請求項11に記載の化合物。
- ヒドロゲルがマルチアームポリエチレングリコールを含む、請求項9又は10に記載のコンジュゲート。
- ソマトスタチンの類似体による改善を受けやすい状態の治療方法であって、このような改善を必要とする対象者に、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載のコンジュゲートを投与することを含んでなる方法。
- 前記状態が、成長ホルモン産生腫瘍(先端巨大症及び巨人症)、甲状腺刺激ホルモンを分泌する下垂体腫瘍(チロトロピノーマ(thyrotropinoma))、カルチノイド症候群に関連した下痢及び紅潮エピソード、又は血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍(ビポーマ(VIPoma))の患者における下痢に関連している、請求項19に記載の方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010529982A (ja) * | 2007-06-15 | 2010-09-02 | カムルス エービー | ペプチド徐放性製剤 |
WO2013036847A1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-03-14 | Prolynx Llc | Hydrogels with biodegradable crosslinking |
JP2013517228A (ja) * | 2010-01-13 | 2013-05-16 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | ソマトスタチン類似体(アナログ)の持続的放出のための医薬組成物の製造方法 |
JP2013525080A (ja) * | 2010-05-05 | 2013-06-20 | プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 固体担体からの放出制御薬物 |
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Patent Citations (4)
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---|---|---|---|---|
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JP2013517228A (ja) * | 2010-01-13 | 2013-05-16 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | ソマトスタチン類似体(アナログ)の持続的放出のための医薬組成物の製造方法 |
JP2013525080A (ja) * | 2010-05-05 | 2013-06-20 | プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 固体担体からの放出制御薬物 |
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