EA027924B1 - Композиция-прекурсор, содержащая агонист рецептора соматостатина, способ ее получения, способ лечения путем ее введения и содержащее ее предварительно заполненное устройство введения - Google Patents

Композиция-прекурсор, содержащая агонист рецептора соматостатина, способ ее получения, способ лечения путем ее введения и содержащее ее предварительно заполненное устройство введения Download PDF

Info

Publication number
EA027924B1
EA027924B1 EA201491005A EA201491005A EA027924B1 EA 027924 B1 EA027924 B1 EA 027924B1 EA 201491005 A EA201491005 A EA 201491005A EA 201491005 A EA201491005 A EA 201491005A EA 027924 B1 EA027924 B1 EA 027924B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
precursor composition
component
composition according
composition
active agent
Prior art date
Application number
EA201491005A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491005A1 (ru
Inventor
Фредрик Тиберг
Маркус Йонссон
Original Assignee
Камурус Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47226199&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027924(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Камурус Аб filed Critical Камурус Аб
Publication of EA201491005A1 publication Critical patent/EA201491005A1/ru
Publication of EA027924B1 publication Critical patent/EA027924B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к композиции-прекурсору, содержащей нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью: (а) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола; (b) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют (1) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и (2) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях; (с) от 5 до 25 мас.% по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего, органического растворителя с низкой вязкостью; где в указанной смеси с низкой вязкостью растворено или диспергировано от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина; где эта композиция-прекурсор имеет вязкость от 1 до 1000 мПа∙с при 20°C и где эта композиция-прекурсор образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе. Настоящее изобретение также относится к способу получения заявленной композиции-прекурсора, способу лечения с помощью заявленной композиции, а также к содержащему ее предварительно заполненному устройству введения.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям-прекурсорам состава, содержащим липиды, которые при воздействии воды или водной среды, такой как биологические жидкости, спонтанно претерпевают по меньшей мере один фазовый переход, тем самым образуя матрицу с контролированным высвобождением, которая необязательно является биоадгезивной.
Уровень техники
Многие биологически активные средства, содержащие фармацевтические препараты, питательные вещества, витамины и так далее, имеют функциональное окно. То есть можно сказать, что существует диапазон концентраций, вне которого эти средства могут обеспечивать некоторый биологический эффект. Если концентрация в установленной части тела (например, местно или что подтверждается с помощью концентрации сыворотки крови) падает ниже определенного уровня, положительный эффект не может быть отнесен к средству. Аналогичным образом, существует, в целом, более высокий уровень концентрации, выше которого отсутствует дальнейшее преимущество, которое получают за счет возрастания концентрации. В некоторых случаях возрастание концентрации выше определенного уровня приводит к нежелательным или даже опасным эффектам.
Некоторые биологически активные средства имеют продолжительный биологический полупериод существования и/или широкое функциональное окно и, таким образом, могут быть введены несистематически, поддерживая функциональную биологическую концентрацию в течение определенного периода времени (например, от 6 ч до нескольких дней). В других случаях скорость клиренса является высокой и/или функциональное окно является узким, и, таким образом, для поддержания биологической концентрации в рамках этого окна необходимы регулярные (или даже непрерывные) дозы малого количества. Это может быть особенно трудно, если желательны неоральные пути введения (например, парентеральное введение). Кроме того, при некоторых обстоятельствах, таких как в постановка имплантатов (например, замены сустава или оральные имплантаты) область желаемого действия не может оставаться доступной в случае повторного введения. В подобных случаях однократное введение должно обеспечивать активное средство на терапевтическом уровне в течение всего периода, в течение которого необходима активность.
Устойчивая активность, кроме того, является важной в ситуациях, когда составом обеспечивается природное успокоительное или устойчивое свойство. При подобных обстоятельствах может обеспечиваться биологический эффект. Например, отделением биологической ткани от некоторого нежелательного средства или среды, или с помощью обеспечения успокоительной границы между тканью и ее окружением. В случаях, когда композиции обеспечивают подобное устойчивое или промежуточное свойство, либо содержащие активное средство типа лекарственное средство, либо нет, это является преимуществом, при условии, что композиция является достаточно постоянной для того, чтобы обеспечить обоснованный период между введениями.
Используют и предлагают различные способы для устойчивого высвобождения биологически активных средств. Подобные способы содержат медленно высвобождающиеся орально вводимые композиции, такие как таблетки, покрытые оболочкой, составы, разработанные для постепенной абсорбции, такие как трансдермальные пластыри, и медленно высвобождающиеся имплантаты, такие как стержни, имплантированные под кожу.
Отдельный способ, с помощью которого предлагают постепенно высвобождать биологически активное средство, является так называемая инъекция депонирования. В этом способе биологически активное средство составляют из носителей, которые обеспечивают постепенное высвобождение активного средства в течение нескольких часов, дней, недель или даже месяцев. Они часто основаны на разрушении матрицы, которая для высвобождения активного средства разрушается и/или распространяется в теле постепенно.
Существует огромный потенциал в использовании пептидов (включая белки) для лечения различных болезненных состояний, а также в профилактике, в улучшении общего состояния здоровья и благополучия субъектов. Однако функционирование введенных пептидных агентов, как правило, ограничено низкой биодоступностью, которая, в свою очередь, вызвана быстрой деградацией пептидов и белков в биологических жидкостях.
Это увеличивает дозу, которая должна быть введена, и во многих случаях ограничивает эффективные способы введения. Эти эффекты дополнительно преувеличены часто ограниченной всасываемостью пептидов и белков сквозь биологические мембраны.
Пептиды и белки, которые вводят в организм млекопитающего (например, перорально, внутримышечно и т.д.) подвержены деградации различными протеолитическими ферментами и системами, присутствующими в теле повсеместно. Хорошо известные места активности пептидазы содержат желудок (например, пепсин) и желудочно-кишечный тракт (например, трипсин, химотрипсин и др.), а также повсеместно в теле находятся и другие пептидазы (например, аминопептидазы, карбоксипептидазы и т.д.). После перорального приема желудочная и кишечная деградация уменьшает количество пептида или белка, который потенциально может быть абсорбирован сквозь слизистую оболочку кишечной поверхности, и тем самым уменьшает его биодоступность. Точно так же свободные пептиды и белки в кровотоке мле- 1 027924 копитающих также подвергаются ферментативному расщеплению (например, с помощью плазменных протеаз и т.д.).
Лечение некоторых пациентов, как правило, требует, чтобы терапевтическую дозу поддерживали в течение значительного периода времени и/или дальнейшего лечения в течение многих месяцев или лет. Таким образом, система депонирования обеспечивает загрузку и контролируемое высвобождение большей дозы в течение более длительного периода, что представляет собой значительное преимущество по сравнению с обычными системами доставки.
Наиболее распространенные из установленных способов инъекции веществ замедленного всасывания основываются на системе депонирования с помощью полимера. Как правило, это биоразлагаемый полимер, такой как поли(молочная кислота) (РЬА) и/или сополимер молочной и гликолевой кислот (РЬСА), и может быть в виде раствора в органическом растворителе, форполимер смешивают с инициатором, инкапсулированными полимерными частицами или полимерными микросферами. Полимер или полимерные частицы захватывают активное средство и постепенно деградируют, высвобождая средство с помощью медленной диффузии и/или по мере того, как поглощается матрица. Примеры подобных систем описаны в патентах США 4938763, 5480656 и 6113943 и могут доставлять активные средства в течение времени вплоть до нескольких месяцев. Эти системы, тем не менее, имеют ряд ограничений, содержащих сложность производства и трудность при стерилизации (особенно микросферы). Также является заметным недостатком местное раздражение, вызванное молочной и/или гликолевой кислотой, которая высвобождается в месте инъекции. Также часто существует достаточно комплексная методика для приготовления инъекционной дозы из порошкообразного прекурсора, требующего разведения системы перед введением субъекту, например, с помощью инъекции.
Пептиды могут быть доставлены с помощью систем, таких как система доставки А1кегше8 МеФкогЬ®, состоящей из микросфер биоразлагаемых полимеров. Такие полимерные микросферические составы обычно вводят с помощью иглы большого размера, как правило, от 20 калибра или шире. Это является необходимым ввиду природы используемых полимерных дозирующих систем, которые обычно представляют собой полимерные суспензии.
Очевидно, было бы выгодным обеспечить систему с низкой вязкостью, такую как гомогенный раствор, дисперсия мелких частиц или фазы Ь2, которые могут быть легко введены через узкую иглу, таким образом уменьшая дискомфорт пациента во время процедуры. Это простота введения имеет особое значение, если пациенты находятся на режиме самостоятельного введения и, возможно, осуществляют самостоятельное введение несколько раз каждый день. Обеспечение устойчивого состава на протяжении нескольких дней, который при этом является достаточно сложным для введения, требующего ухода медицинского работника, не будет являться преимуществом для всех пациентов при самостоятельном введении два раза в день или ежедневном самостоятельном введении, и, вероятно, будет более дорогим. Обеспечение состава, имеющего достаточно длительную продолжительность воздействия для того, чтобы оправдать посещение медицинского работника для введения и/или приготовления, может быть осуществлено самостоятельно, а также для сокращения времени подготовки работников здравоохранения или пациентов перед фактическим введением является крайне важным вопросом.
С точки зрения доставки лекарственного средства композиция для депонирования с помощью полимера также имеет недостаток, так как требует только относительно низких содержаний лекарственного средства и имеет взрывную/затяжную кривую высвобождения. Природа полимерной матрицы, особенно при применении в виде раствора или форполимера, вызывает первоначальный взрыв высвобождения лекарственного средства, когда композицию вводят первый раз. Это сопровождается периодом низкого высвобождения до тех пор, пока начинается деградация матрицы, а затем, наконец, за счет увеличения скорости высвобождения до желаемого устойчивого профиля. Эта взрывная/затяжная кривая высвобождения может привести ίη νίνο концентрацию активного средства к взрыву выше функционального окна непосредственно после введения, затем к падению назад вплоть до нижней части функционального окна на протяжении периода задержки перед достижением устойчивой функциональной концентрации. Очевидно, с функциональной и токсикологической точки зрения это взрывная затяжная кривая высвобождения нежелательна и может быть опасной. Это также может ограничивать равновесную концентрацию, которая могут обеспечивать в соответствии с опасностью побочных эффектов в пиковой точке.
Одним из классов пептидных гормонов, которые приносят пользу особенно при низком взрыве, стабильны в концентрации ш νίνο, являются агонисты рецепторов соматостатина, такие как пасиреотид (8ОМ230). Ιη νίνο испытания показывают, что эти пептиды особенно полезны, если поддерживают их устойчивую концентрацию в плазме и при стабильном уровне плазмы соматостатин и его аналоги в качестве регулирующего гормона являются особенно выгодными. Это не только предполагает, что композиция для депонирования будет преимуществом для того, чтобы избежать пиков в концентрации при введении и/или повторяющемся ежедневном приеме, но, кроме того, такая композиция для депонирования должна иметь плоский профиль высвобождения в течение терапевтического периода настолько долго, насколько это возможно.
Препараты с контролируемым высвобождением обычно получают из биосовместимых полимеров в форме, например, имплантатов или инъецируемых гранул. В настоящее время основной состав пасирео- 2 027924 тида, например (ΡακίΓοοΙίόο ЬЛК), включает микрочастицы поли(Р,Ь-лактид-со-гликолида). Существует соответствующий состав октреотида. Такие полимерные микросферические составы обычно вводят с помощью иглы большого размера, как правило, от 20 калибра или шире. Это является необходимым ввиду природы используемых полимерных дозирующих систем, которые обычно представляют собой полимерные суспензии. Было бы выгодным обеспечить систему с низкой вязкостью, такую как гомогенный раствор, дисперсия мелких частиц или фазы Ь2, которые могут быть легко введены через узкие иглы, таким образом уменьшая дискомфорт пациента во время процедуры. Простота введения имеет особое значение, в частности, для возможности осуществлять введение пациентами самостоятельно, а также снижает нагрузку на медицинских работников, когда они осуществляют введение.
Предыдущие системы депонирования стремились решить проблему взрывного высвобождения. В частности, предлагают использовать гидролизованную полимолочную кислоту и включение блоксополимеров полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля для того, чтобы обеспечить низкий взрыв полимерной системы, описанной в патентах США 6113943 и 6630115. Эти системы обеспечивают улучшенные профили, взрывной/затяжной эффект сохраняется, и они не затрагивают другие вопросы, такие как раздражения, вызванные использованием полимеров, производящих кислые продукты деградации.
Одной из альтернатив для более разработанных систем депонирования на основе полимера, является использование медленно высвобождающейся матрицы на основе липида, которая содержит жидкокристаллическую фазу. Системы этого типа предлагают, например, в патентах США 5151272 и \УО 2005/117830. Подобные композиции имеют много преимуществ и потенциально являются высокоэффективными, но в некоторых ситуациях преимущество в том, что присутствуют композиции на основе липида, которые являются даже более продолжительными, более устойчивыми к химической и/или энзимной деградации и/или более физически устойчивыми, чем те, которые предлагают в известной литературе.
Образование неламеллярных фаз в определенных областях диаграмм фазового равновесия амфифильное вещество (например, липид)/вода, амфифильное вещество/масло и амфифильное вещество/масло/вода представляет собой хорошо известный феномен. Подобные фазы содержат неламеллярные жидкокристаллические фазы, такие как кубическая Р, кубическая Ό, кубическая О, кубическая мицеллярная и гексагональная фазы, которые являются жидкими на молекулярном уровне, но демонстрируют значительный дальний порядок, и фаза Ь3, содержащая умноженную взаимосвязанную взаимнонепрерывную сеть двухслойных листов, которая является неламеллярной, но не содержит дальнего порядка жидкокристаллических фаз. Основываясь на средней кривизне листов или слоев амфифильного вещества, эти фазы могу быть описаны как нормальные (средняя кривизна по сравнению с полярной областью) или обращенные (средняя кривизна по сравнению с полярной областью).
Знание спонтанной или предпочтительной кривизны определенного компонента позволяет в некоторой степени предсказать, какие структуры будут формироваться или являются формируемыми с помощью этого амфифильного вещества в водных смесях. Тем не менее, особенно, если присутствуют смеси амфифильных веществ, точная природа структуры фазы и физические свойства композиции будут основаны в большей степени на специфическом взаимодействии между компонентами друг с другом и/или с растворителем и другими компонентами смесей.
Неламеллярная жидкокристаллическая фаза и фаза Ь3, которые получают с помощью определенных амфифильных веществ и их смесей, представляют собой термодинамически стабильные системы. То есть они являются не просто метастабильным состоянием, которое будет разделяться и/или преобразоваться в слои, ламеллярные фазы или подобные, но являются стабильной термодинамической формой смеси липид/растворитель.
Более ранние попытки развивать липидные составы для депонирования, как, например, в патентах США 5151272 и 5807573, с использованием жидкокристаллических фаз могут в некоторых случаях быть эффективными в терминах доставки, но их эффективность была далеко не идеальной в других критических свойствах. В частности, кубические жидкокристаллические фазы в природе являются относительно вязкими. Это делает применение стандартного шприца проблематичным, и, возможно, болезненным для пациента, делает стерилизацию с помощью фильтровании невозможной, потому что композиция не может проходить сквозь необходимую мелкопористую мембрану.
\УО 2005/117830, например, обеспечивает улучшенную систему, имеющую низкую вязкость, для того, чтобы улучшить простоту производства, обработки и введения в стандартный шприц, делает возможным стерилизующее фильтрование и снижает для пациента боль от инъекции. Тем не менее, в случае составов продолжительного депонирования и/или в случае составов, которые имеют защитные или успокоительные свойства (такая как составы поверхностного слоя для использования, например, в пероральных применениях), важнейшее свойство связано с устойчивостью геля, образованного с помощью субстанции-кандидата в присутствии, например, водных биологических жидкостей, по отношению к химической и/или механической деградации, например эрозии/фрагментирования/растворения с помощью эндогенных поверхностно-активных средств (поверхностно-активных веществ), липидо-разрушающих энзимов и/или физического разрушения.
Авторы настоящего изобретения установили, что обеспечение композиции-прекурсора, содержа- 3 027924 щей определенные амфифильные компоненты, биологически приемлемым растворителем и по меньшей мере одним пептидным активным средством, которое содержит по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, особенно в фазе с низкой вязкостью, такой как молекулярный раствор, дает композиции-прекурсору в большей степени улучшенные механическую и/или химическую/энзиматическую устойчивость. Кроме того, композиция-прекурсор сохраняет многие или все преимущества предыдущих липидных систем депонирования, например, ее легко изготовить, она может быть стерилизована фильтрованием, имеет низкую вязкость (что позволяет легкое и менее болезненное введение), позволяет включать высокий уровень пептидного активного средства (таким образом, позволяя использовать меньшее количество композиции) и/или образовать желаемую неламеллярную композицию депонирование ίη νίνο, которая имеет контролируемую взрывную или не взрывную кривую высвобождения. Также могут поддерживаться преимущества в терминах защитной и/или успокоительной природы композиций. Композиции также образуют из материалов, которые являются нетоксическими, биотолерантными и биоразложимыми.
В соответствии с её улучшенной устойчивостью к деградации от эрозии и/или фрагментации с помощью физических и/или химических способов, композиция-прекурсор является особенно подходящей для образования композиции для депонирования со следующим парентеральным введением для продолжительной доставки лекарственного средства, например от нескольких дней до нескольких месяцев после парентерального введения. Композиции также являются выгодными для непарентерального (например, местное или наружное) введения в полости тела и/или на поверхности тела или куда-либо еще.
В частности, композиции по настоящему изобретению являются более устойчивыми к химической/биологический деградации, а их механическая устойчивость улучшена по сравнению с существующими липидными системами для депонирования, в то время как сохраняется способность к спонтанному самоформированию ίη 5Пи. При испытании в деструктивных фрагментирующих системах, которые вызывают мутность с момента разрушения депонирования, фактор мутности настоящих составов демонстрирует, что фактор в десять раз меньше, чем в случае предыдущих систем на основе липида, образующих жидкие кристаллы. Это делает композиции по настоящему изобретению особенно эффективными в терминах продолжительности высвобождения. Они также хорошо подходят для применения в зонах с проблемами высокой эрозии/деградации, например, перорального применения или применения в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.
Медленно высвобождающаяся композиция на основе фосфатидилхолина и других липидных компонентов описана \УО 2006/131730 для ОЬР-1 и их аналогов. Это высокоэффективный состав, но концентрация активного средства, которое содержится в составе, ограничено его растворимостью. Очевидно, более высокая концентрация активного средства вместе с улучшенной механической и/или химической/энзиматической устойчивостью предоставляет возможность даже более продолжительного депонирования продуктов, продукты поддерживают более высокую систематическую концентрацию и продукты имеют меньший объем инъекции, все из этих факторов имеют значительное преимущество при соответствующих обстоятельствах. Таким образом, представляло бы значительную ценность установить путь, по которому в состав для депонирования на основе липида могут быть включены более высокие концентрации активных средств.
Авторы настоящего изобретения к тому же установили, что с помощью включения по меньшей мере одного полярного растворителя композиция-прекурсор может достигнуть устранения многих недостатков известных составов для депонирования, которые могут применяться для того, чтобы обеспечить улучшенный контроль, приводящий к высвобождению пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина. С помощью использования специфических компонентов в тщательно выбранных соотношениях и, в частности, со смесью спирта и полярного растворителя, может быть получен устойчивый состав для депонирования, имеющий комбинацию свойств, превышающих даже эффективность известных липидных композиций с контролируемым высвобождением.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложена композиция-прекурсор, содержащая нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью
a) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
b) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют (1) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и (2) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях; с) от 5 до 25 мас.% по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего органического растворителя с низкой вязкостью;
где в указанной смеси с низкой вязкостью растворено или диспергировано от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист ре- 4 027924 цептора соматостатина;
где эта композиция-прекурсор имеет вязкость от 1 до 1000 мПа-с при 20°С;
где эта композиция-прекурсор образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе.
Предпочтительной является композиция-прекурсор по изобретнию, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно указанное пептидное активное средство представляет собой пептид с ограниченной конформационной свободой, состоящий из от 6 до 10 α-аминокислот, содержащий по меньшей мере один пептид, выбранный из группы, состоящей из δδΤ-14, δδΤ-28, октреотида, ланреотида, пасиреотида и вапреотида или их солей.
Более предпочтительной является композиция-прекурсор по изобретению, отличающаяся тем, что указанное пептидное активное средство содержит или состоит из соответствующий(его) хлорид(а), ацетат(а), памоат(а) или тартрат(а) пептида.
Еще более предпочтительной является композиция-прекурсор по изобретению, где указанное пептидное активное средство состоит из пасиреотида и октреотида или их солей.
Также предпочтительной является композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что указанная композиция-прекурсор доставляет дозировку пептидного активного средства в диапазоне от 5 до 150 мг/мл.
Также предпочтительной является композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что указанная жидкокристаллическая фазовая структура является обращенной гексагональной фазовой структурой или обращенной кубической фазовой структурой или их смесями.
Еще один аспект настоящего изобретения составляет композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент а) имеет неполярные хвостовые группы, каждая из которых независимо состоит, по существу, из ненасыщенных групп С18.
Предпочтительной является композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент а) состоит, по существу, из по меньшей мере одного токоферола или где компонент а) состоит, по существу, из смеси глицериндиолеата (ΟΌΘ) и токоферола.
Еще один аспект настоящего изобретения составляет композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент Ь) выбран из фосфатидилэтаноламинов или смесей фосфатидилэтаноламинов по меньшей мере с одним фософлипидом, выбранным из фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов.
Предпочтительно указанный фосфолипидный компонент Ь) содержит более чем 50% фосфатидилэтаноамина (РЕ).
Еще более предпочтительно фосфолипидный компонент Ь) дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид, который имеет:
(1) полярные головные группы, содержащие по меньшей мере 90% фосфатидилхолина, и (2) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
Наиболее предпочтительной является композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 10% фосфатидилхолина (РС).
Согласно еще одному аспекту композиция-прекурсор по изобретению имеет по меньшей мере одно из следующего:
(1) структуру молекулярного раствора, фазовой структуры Ь2 и/или Ь3;
(2) отношение а) к Ь) между 80:20 и 5:95 по массе, предпочтительно в диапазоне от 40:60 до 60:40;
или (3) содержит жирную кислоту до 10% от массы а) + Ь).
Предпочтительно компонент с) выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров, эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей.
Согласно еще одному аспекту композиция-прекурсор по изобретению дополнительно содержит: й) от 1 до 20 мас.% по меньшей мере одного полярного растворителя от массы компонентов а) + Ь)+
с) + й), предпочтительно от 1,2 до 20 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.%, более предпочтительно от 5 до 18 мас.%, еще более предпочтительно от 8 до 15 мас.%;
где указанный полярный растворитель предпочтительно имеет диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, более предпочтительно по меньшей мере 30, измеренную при 25°С.
Предпочтительной является композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что компонент й) содержит или состоит из воды или пропиленгликоля или их смесей и предпочтительно содержит по меньшей мере 2% воды.
Еще более предпочтительной является композиция-прекурсор, отличающаяся тем, что компонент с) содержит по меньшей мере один биосовместимый, органический, моноспиртовый растворитель, пред- 5 027924 почтительно по меньшей мере один, выбранный из группы, которая состоит из ΌΜ8Θ (диметилсульфоксид), этанола, пропанола, изопропанола или их смесей, более предпочтительно этанол; или где компонент с) содержит Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ) или смеси Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ) и этанола.
Наиболее предпочтительной является композиция-прекурсор, как она определена выше, отличающаяся тем, что компоненты с) и ά) присутствуют в сочетании при общем их содержании 10-30% массы компонентов а) + Ь) + с) + ά).
Еще один аспект изобретения составляет композиция-прекурсор по изобретению, которая пригодна для введения посредством инъекции, распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, смазывания, закапывания, аэрозольного распыления или распыления нагнетанием.
Более предпочтительной является композиция-прекурсор по изобретению, которая пригодна для введения посредством инъекции и которая образует депо, обеспечивающее непрерывное высвобождение активного средства в течение по меньшей мере двух недель, отличающаяся тем, что указанное активное средство содержит по меньшей мере один, выбранный из
а) октреотида и с) пасиреотида.
Согласно изобретению также предложен способ получения композиции-прекурсора по изобретению, подходящей для введения субъекту-млекопитающему пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, где указанный способ включает образование нежидкокристаллической смеси с низкой вязкостью
a) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
b) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют (1) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и (2) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях;
c) от 5 до 25 мас.% по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего органического растворителя с низкой вязкостью;
и растворение или диспергирование в этой смеси с низкой вязкостью, или по меньшей мере в одном из компонентов а), Ь) или с) от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, перед образованием смеси с низкой вязкостью.
Согласно изобретению также предложен способ лечения или профилактики пациента-человека или не относящегося к человеческому роду животного пациента, включающий введение композициипрекурсора по изобретению, как она определена выше, где заболевание, которое подлежит лечению или профилактике, выбрано из болезни Кушинга, акромегалии, сахарного диабета типа I или типа II и их осложнений, ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического макулярного отека, нефропатии, нейропатии и утренней гипергликемии, нарушений обмена веществ, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, ожирения, патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемичного ожирения, кожно-брюшного и панкреатического кожного свища, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительных заболеваний, болезни Грейвса, воспалительного заболевания кишечника, псориаза, ревматоидного артрита, поликистоза почек, демпинг-синдрома, синдрома водянистой диареи, СПИД-диареи, диареи, вызванной химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечный гормон, гастроэнтеропанкреатических опухолей, випом, глюкагоном, инсулином, карциноидов, злокачественных опухолей лимфоцитов, лимфом, лейкемий, гепатоклеточной карциномы, гастроинтестинального кровотечения и кровотечения варикозно расширенных вен пищевода.
Кроме того, согласно изобретению предложено предварительно заполненное устройство введения, выбранное из безыгольного инъектора, мульти- или одноразового инъектора, картриджа или ампулы, содержащее композицию-прекурсор по изобретению, как она определена выше.
Предпочтительно устройство которое содержит однократную дозу от 1 до 200 мг, предпочтительно от 1 до 150 мг пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, предпочтительно памоат пасиреотида.
Еще более предпочтительно утройство содержит пептидое активное средство, содержащее по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, предпочтительно памоат пасиреотида, в дозе, которая обеспечивает высвобождение в пределах от 0,2 до 4 мг в сутки, предпочтительно от около 0,6 до 3 мг в сутки, в частности от 1 до 2 мг/сутки.
Наиболее предпочтительным является устройство, как оно определено выше, содержащее общий объем для введения не более 5 мл, предпочтительно не более 2 мл, более предпочтительно около 1,5 мл.
- 6 027924
Подробное описание
В целом, жидкость на водной основе представляет собой биологическую жидкость, такую как жидкость с поверхности слизистой оболочки, слезы, пот, слюна, желудочно-кишечная среда, экстраваскулярная жидкость, внеклеточная жидкость, интерстициальная жидкость или плазма, и субстанциякандидат при контакте с биологической жидкостью на водной основе при взаимодействии с поверхностью тела, областью или полостью (например, ίη νίνο) образует жидкокристаллическую фазовую структуру. Композиция-прекурсор по настоящему изобретению до введения может необязательно содержать определенное количество воды, но этого не будет достаточно для того, чтобы привести к образованию необходимой жидкокристаллической фазы.
Способом введения, подходящим для вышеуказанного способа по настоящему изобретению, будет способ, установленный для заболевания, которое подлежит лечению и используют пептидное активное средство. Парентеральное депонирование таким образом формируют с помощью парентерального (например, подкожно или внутримышечно) введения, в то время как биоадгезивная непарентеральная (например, наружная) композиция для депонирования может быть образована с помощью введения на поверхность кожи, слизистые оболочки и/или ногти, на офтальмологическую, назальную, оральную или внутреннюю поверхности или на полости, такие как оральная, назальная, ректальная, вагинальная или буккальная полости, пародонтальный карман или полости, которые получают после выделения натуральной или имплантированной структуры или перед постановкой имплантата (например, сустав, стент, косметический имплантат, зуб, состав для пломбирования зубов или другой имплантат).
Жидкокристаллическая композиция, которую получают способом по изобретению, может быть биоадгезивной, как описано в данном документе. Таким образом, дополнительный аспект по настоящему изобретению заключается в создании биоадгезивного состава с помощью введения любой композициипрекурсора, указанного в данном документе, на поверхность тела, например, на любую из этих поверхностей тела, указанных в данном документе. Увеличенная устойчивость композиции по настоящему изобретению делает ее особенно подходящей для введения активных средств при увеличенной продолжительности. Кроме того, композиция демонстрирует улучшенную устойчивость к эрозии, которая дополнительно увеличивает продолжительность возможности введения инъекций например, один раз в месяц или один раз каждые три месяца (один раз в квартал). В частности, потому что композиции-прекурсоры по настоящему изобретению демонстрируют наиболее необычную и удивительную устойчивость к деградации с системами пищеварения, такими как желчные кислоты, дополнительно весьма выгодное применение настоящих композиций-прекурсоров заключается в пероральном введении в случаях, когда системы другого типа депонирования являются неподходящими. Парентеральные и пероральные способы введения, таким образом, являются наиболее предпочтительнями для этой композиции.
Способы образования композиций-прекурсоров по настоящему изобретению предпочтительно содержат смешение компонентов а), Ь) и с), (и б), если присутствует) как эти компоненты описаны в данном документе. Подобный способ смешения в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения может содержать смешение компонентов а) и Ь) перед добавлением компонента с). Альтернативно или дополнительно, смешение компонентов а), Ь) и с) может содержать нагревание смеси этих компонентов до температуры выше 24°С (например, от 25 до 50°С) в течение подходящего периода времени (например, от 1 до 24 ч). Подобный способ предпочтительно осуществляют при таких условиях, что получают чистую гомогенную смесь отдельной фазы.
Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению являются весьма выгодными в том, что они стабильны к длительному хранению в их конечной готовой к введению форме. В результате они могут поставляться с готовностью для введения либо медицинскими сотрудниками, либо пациентами или их опекунами, которые не обязаны быть полностью подготовлеными медицинскими сотрудниками и, возможно, не имеют опыта или навыков, чтобы составить препараты следующих сложных схем разведения/инструкций.
В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает устройство однократного введения (которое также содержит компонент устройства), предварительно нагруженный одной или более чем одной измеренной дозой композиции-прекурсора по настоящему изобретению. Подобное устройство в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения обычно содержит однократную дозу, готовую для введения и, в целом, стерильно упакованную, таким образом, что композиция хранится в устройстве до введения. Подобный вариант осуществления настоящего изобретения особенно подходит аспектам депонирования по настоящему изобретению и очень подходит аспектам парентерального депонирования. Подходящие устройства содержат картриджи, ампулы и особенно шприцы и цилиндры шприца либо с несъемными иглами, либо со стандартными (например, льюэр) вставками, приспособленными к тому, чтобы использовать подходящую однократную иглу. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения устройство может содержать множество доз или введений (например, от 2 до 100 доз или введений) композиции-прекурсора. Подобный вариант осуществления настоящего изобретения особенно подходит аспектам настоящего изобретения в случаях, когда получают непарентеральные (например, наружное) композиции (особенно биоадгезивные композиции).
Предварительно заполненные устройства по настоящему изобретению могут также соответствую- 7 027924 щим образом содержать набор для введения, который также образует дополнительный аспект по настоящему изобретению. В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение таким образом обеспечивает набор для введения по меньшей мере одного пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, указанный набор содержит измеренную дозу композиции-прекурсора по настоящему изобретению и необязательно устройство для введения или его компонент. Предпочтительно дозу держат в устройстве или компоненте, которое является подходящим для в/м или предпочтительно п/к введения. Наборы могут дополнительно содержать компоненты для введения, такие как иглы, тампоны и т.д., и необязательно и предпочтительно содержат инструкции введения. Такие инструкции обычно относятся к введению с помощью пути, описанного в данном документе, и/или для лечения заболевания, указанного здесь выше.
Термин смесь с низкой вязкостью, который используется в данном документе, используют для обозначения смеси, которая может быть легко введена субъекту и, в частности, легко введена с помощью способов, использующих устройство со стандартным шприцом и иглой. Это может быть, например, способность распределить с помощью однократного шприца в 1 мл сквозь иглу 22 размера (или 23 калибр иглы) с помощью ручного давления. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь с низкой вязкостью должна быть смесью, способной проходить сквозь стандартную стерилизующую фильтровальную мембрану, такую как шприцевой фильтр 0,22 мкм. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения аналогичное функциональное определение подходящей вязкости может быть определено, как вязкость композиции-прекурсора, которая может быть распылена с использованием компрессора или устройства распыления под давлением с использованием стандартного оборудования для распыления. Обычный диапазон подходящих вязкостей, например, от 0,1 до 5000 мПа-с. Вязкость предпочтительно составляет от 1 до 1000 мПа-с, более предпочтительно от 1 до 800 мПа-с, например от 50 до 750 мПа-с и еще более предпочтительно от 50 до 500 мПа-с при 20°С.
Было обнаружено, что с помощью добавления малых количеств растворителя с низкой вязкостью, указанного в данном документе, обеспечивают весьма значительное изменение вязкости. Например, добавление только 5% растворителя может снизить вязкость в 100 раз, а добавление 10% может снизить вязкость до 10000 раз. Для достижения этого нелинейного, синергического эффекта в понижении вязкости важно, чтобы использовали растворитель приемлемо низкой вязкости и подходящей полярности. Подобные растворители описаны в данном документе ниже.
Растворители, используемые в композиции-прекурсоре по настоящему изобретению, должны быть биосовместимыми. В частности, является предпочтительным использование негалогенированных растворителей, в частности нехлорированных растворителей. Предпочтительно галогенированные растворители, особенно хлорированные растворители, исключают из композиции-прекурсора по настоящему изобретению. Так, в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения композициипрекурсоры по всем аспектам настоящего изобретения не содержат никаких значительных количеств галогенированного растворителя. Таким образом, например, количество галогенированного растворителя может быть ниже 1 мас.% (например, от 0 до 1 мас.%) общей массы композиции-прекурсора. Предпочтительно, чтобы оно составило менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,1% и еще более предпочтительно менее 0,01 мас.%.
В случаях, когда в данном документе определены процентные содержания или отношения, они рассчитываются по массе, если не указано иное или если контекст не требует иного. В целом, процентные содержания будут рассчитываться относительно указанного набора компонентов, такие как % общей массы компонентов а), Ь) и с). Тем не менее, в случаях, если не указано иное основание, процентные содержания будут от массы общего состава композиции-прекурсора.
Особенно предпочтительные примеры смесей с низкой вязкостью представляют собой молекулярные растворы и/или изотропные фазы, такие как фазы Ь2 и/или Ь3. Как описано выше, Ь3 представляет собой неламеллярную фазу взаимосвязанных листов, которая имеет некоторую фазовую структуру, но нуждается в дальнем порядке жидкокристаллической фазы. В отличие от жидкокристаллических фаз, которые обычно вязкие, фазы Ь3 обладают меньшей вязкостью. Очевидно также являются подходящими смеси фазы Ь3 и молекулярного раствора и/или частиц фазы Ь3, суспендированные в объеме молекулярного раствора одного или более компонентов. Фаза Ь2 представляет собой так называемую обращенную мицеллярную фазу или микроэмульсию. Наиболее предпочтительные смеси с низкой вязкостью представляют собой молекулярные растворы, фазы Ь3 и их смеси. Фазы Ь2 являются менее предпочтительными, кроме как в случае набухших фаз Ь2, как описано ниже, за исключением набухшей фазы Ь2, как описано ниже.
Настоящее изобретение обеспечивает композицию-прекурсор, содержащую компоненты а), Ь), с) и по меньшей мере одно пептидное активное средство, содержащее по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, указанное в данном документе. Одним из значительных преимуществ композицийпрекурсоров по настоящему изобретению является то, что компоненты а) и Ь) могут быть приготовлены в диапазоне пропорций. В частности, возможно приготовить и применять композиции-прекурсоры по настоящему изобретению, имеющие гораздо большую долю фосфолипидного компонента Ь) по отноше- 8 027924 нию к диацилглицерину и/или токоферолу без риска отделения фазы и/или неприемлемо высоких вязкостей у композиции-прекурсора. Отношениях масс компонентов а:Ь, таким образом, может быть любым, от около 70:30 до 30:70 (например, от 68,75:31,25 до 31,25:68,75). Более предпочтительные отношения лежат в диапазоне от 40:60 до 60:40. Еще более предпочтительные отношения лежат в диапазоне от 45:55 до 55:45, например от 48:52 до 52:48, особенно около 50:50.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения существует более высокая доля компонента Ь, чем компонент а. То есть соотношение масс а:Ь составляет ниже 50:50, например от 50:50 до 5:95, предпочтительно от 48:52 до 20:80 и более предпочтительно от 45:55 до 30:70.
Количество компонента с) в композициях-прекурсорах по настоящему изобретению будет, по меньшей мере, достаточным для того, чтобы обеспечить смесь с низкой вязкостью (например, молекулярный раствор, см. выше) из компонентов а, Ь и с и с помощью стандартных способов будет легко определяться в любой определенной комбинации компонентов. Поведение самой фазы может быть проанализировано с помощью таких способов, как визуальное наблюдение в комбинации с микроскопией в поляризованном свете, ядерно-магнитным резонансом, рентгеноструктурным анализом и низкотемпературной трансмиссионной электронной микроскопией (сгуо-ТЕМ) для наблюдения за растворами, фазами Ь2 или Ь3, или жидкокристаллическими фазами. Вязкость может быть измерена напрямую с помощью стандартных способов. Как описано выше, установленная на практике вязкость является такой, которая может быть эффективно введена с помощью шприца и, тем более, стерилизована фильтрованием. Это будет легко оценить таким образом, как указано в данном документе. Максимальное количество компонента с) будет зависеть от конкретного применения композиции-прекурсора, но, в целом, желаемые свойства обеспечивают с помощью любого количества, образуя смесь с низкой вязкостью (например, молекулярный раствор, см. выше) и/или раствор с достаточно низкой вязкостью. Поскольку введение излишне большого количества растворителя субъекту является в целом нежелательным, количество компонента с) обычно будет ограничено до не более чем десятикратного (например, трехкратного) минимального количества, необходимого для образования смеси с низкой вязкостью, предпочтительно не более чем в пять раз больше и более предпочтительно не более чем в два раза больше этого количества. Композиция по настоящему изобретению может, тем не менее, содержать более высокое количество растворителя, чем было бы приемлемо непосредственно в дозированной композиции. Это потому, что способ, с помощью которого активные средства медленно высвобождаются (например, образование оболочек жидкокристаллической фазы, как описано в данном документе), также служит для замедления прохождения растворителя из композиции. В результате растворитель высвобождается в течение некоторого времени (например, минут или часов), а не мгновенно, и поэтому может лучше переноситься организмом.
В качестве общего руководства масса компонента с обычно составляет от около 5 до 25% общей массы компонентов а), Ь) и с), или общей массы компонентов а), Ь), с) и б), если присутствует компонент б). Эта доля является предпочтительной в диапазоне от 7 до 20%, например от 9 до 18 мас.%. В случае непарентеральных (например, пероральных) депонирований компонент с) находится предпочтительно в диапазоне от 5 до 20%. Более предпочтительно компонент с) лежит в диапазоне от 5 до 15 мас.%.
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, применимом ко всем аспектам настоящего изобретения, композиция-прекурсор дополнительно содержит компонент б), по меньшей мере один полярный растворитель, который обычно присутствует в количестве от 1 до 20% от массы компонентов а) + Ь) + с) + б). Предпочтительно компонент б) составляет более 1 мас.% композициипрекурсора, например от 1,2 до 20 мас.%, более предпочтительно 2-18 мас.%. Еще более предпочтительно компонент б) составляет в диапазоне от 5 до 15 мас.%, особенно от 6 до 12 мас.%. Предпочтительно указанный полярный растворитель имеет диэлектрическую проницаемость, измеренную при 25°С по меньшей мере 28, более предпочтительно по меньшей мере 30, измеренную при 25°С.
Компонент а) диацилглицерин/токоферол.
Компонент а), указанный в данном документе, представляет собой нейтральный липидный компонент, который содержит полярную головную группу, а также неполярные хвостовые группы. В целом концевая и головная части липида соединены с помощью сложноэфирной функциональной группы, но это присоединение может быть выполнено с помощью эфирной, амидной, связи углерод-углерод или другого присоединения. Особенно в композиции-прекурсоре по настоящему изобретению, компонент представляет собой диацилглицерин и имеет две неполярные хвостовые группы.
Моноацильные (лизо) липиды обычно не очень хорошо переносятся ίη νίνο, и в случаях, если присутствуют, образуют минорную часть компонента а) (например, менее 10%). Предпочтительно в парентеральных композициях будет присутствовать менее 10% моноацильных липидов в качестве доли компонента а). В случае непарентеральных (например, пероральных) композиций доля компонента а) предпочтительно будет составлять менее 20% присутствующих моноацильных липидов. Примеры моноацильных липидов содержат глицеринмоноолеат (ОМО).
Две неполярные группы могут иметь одинаковое или отличающееся число атомов углерода и каждая из них может быть независимо замещенной или незамещенной. Примеры неполярных групп содержат алкильные и алкенильные группы Οι6-Ο20, которые обычно присутствуют в виде сложных эфиров
- 9 027924 длинноцепочечных карбоксильных кислот. Они часто описаны с помощью ссылки на ряд атомов углерода и ряд ненасыщенных связей в углеродной цепи. Так, СК:/ представляет собой углеводородную цепь, которая имеет X атомов углерода и Ζ ненасыщенных связей. Примеры содержат, в частности, пальмитоильные (С16:0), фитаноильные (С16:0). пальмитолеоильные (С16:1), стеароильные (С18:0), олеоильные (С18:1), элаидоильные (С18:1), линолеоильные (С18:2), линолеоильные (С18:3) и арахидоноильные (С20:4) группы. Так, обычные неполярные цепи основаны на жирных кислотах натуральных сложноэфирных липидов, содержащих пальмитиновую, фитановую, пальмитолиновую, стеариновую, олеиновую, элаидиновую, линолевую, линоленовую или арахидоновую кислоты или соответствующие спирты. Предпочтительные неполярные цепи представляют собой группы С16-С20 (например, С16-С18), особенно группы С18. Они являются наиболее предпочтительными, если неполярные хвостовые группы компонента а) содержат особенно незамещенные группы С18. Особенно предпочтительными являются группы С18:1 и С18:2 (и их смеси), например олеильная (С18:1) и/или линолеильная (С18:2) группы. Так, диолеильные, дилинолеильные и/или олеильные/линолеильные диацилглицерины и все их смеси являются очень подходящими.
Диацилглицерин при использовании всего или части компонента а) может быть синтетическим или может быть получен из очищенных и/или химически модифицированных натуральных источников, таких как растительные масла. Смеси любого числа диацилглицеринов могут быть использованы в качестве компонента а). Наиболее предпочтительно этот компонент содержит по меньшей мере часть глицериндиолеата (ООО). Очень предпочтительным примером является ОАО, который содержит по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 70% и даже содержит практически 100% ООО. В случаях, когда количество ООО составляет выше 50% или выше 70%, большая часть оставшегося (например, более 50% или более 75% или оставшееся) может быть дилинолеилглицерином и/или олеиллинолеилглицерином.
Альтернативным или дополнительным очень предпочтительным классом соединений для использования в качестве всего или части компонента а) являются токоферолы. Термин токоферол, который используется в данном документе, используют для обозначения неионного липидного токоферола, часто известного как витамин Е, и/или любой его подходящей соли и/или аналогов. Подходящими аналогами будут такие, которые обеспечивают фазовую проницаемость, не имеют токсичности и осуществляют фазовое превращение при воздействии жидкостей на водной основе, которые характеризуют композиции по настоящему изобретению. Такие аналоги обычно не образуют жидкие структуры кристаллической фазы в виде чистого соединения в воде. Наиболее предпочтительным из токоферолов является сам токоферол, имеющий структуру, приведенную ниже. Очевидно, особенно в случаях, когда он является очищенным из натурального источника, может быть небольшая доля нетокоферольного загрязнителя, но этого не будет достаточно для того, чтобы изменить выгодную фазовую проницаемость или отсутствие токсичности. Обычно токоферол будет содержать не более чем 10% нетокоферольных соединенийаналогов, предпочтительно не более чем 5% и наиболее предпочтительно не более чем 2 мас.%.
Токоферол (Витамин Е).
В дополнительном выгодном варианте осуществления настоящего изобретения компонент а) содержит по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 70% и более предпочтительно, по существу, состоит из токоферолов, как показано выше.
Предпочтительная комбинация составляющих компонента а) представляет собой смесь по меньшей мере одного ОАО по меньшей мере с одним токоферолом. Предпочтительно ОАО имеют алкильные С16С18 или алкенильные неполярные хвостовые группы, например олеильную, диолеильную и/или линолеильную группы. Подобные смеси содержат от 2:98 до 98:2 массы токоферол:ООО, например от 10:90 до 90:10 токоферол:ООО и особенно от 20:80 до 80:20 этих соединений. Аналогичные смеси токоферола с другими ОАО также пригодны.
Компонент а) может присутствовать в диапазоне от 25 до 55% от общей массы компонентов а), Ь) и с), или общей массы компонентов а), Ь), с) и ά), если присутствует компонент ά). Предпочтительно компонент а) независимо присутствует в диапазоне от 30 до 50 мас.%. Наиболее предпочтительно компонент а) присутствует в диапазоне от 35 до 45 мас.%.
Компонент Ь) фосфолипидный компонент.
Компонент Ь) по настоящему изобретению представляет собой по меньшей мере один фосфолипидный компонент, содержащий фосфолипиды, которые имеют
ί) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
- 10 027924
Как с компонентом а), этот компонент содержит полярную головную группу и по меньшей мере одну неполярную хвостовую группу. Разница между компонентами а) и Ь) принципиально лежит в полярной группе. Неполярные части могут быть, таким образом, получены из жирных кислот или соответствующих спиртов, рассмотренных выше для компонента а). Фосфолипидный компонент Ь) содержит фосфолипиды, содержащие две ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительно фосфолипид полярной головной группы содержит фосфатидилхолин (РС), фосфатидилэтаноламин (РЕ), сфингомиелин (§М), фосфатидилинозит (Р1) и содержит по меньшей мере 50% РЕ. Наиболее предпочтительной полярной группой, таким образом, является фосфатидилэтаноламин (РЕ). Фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере один фосфолипид, имеющий полярные концевые группы, содержащие более чем 50% РЕ, предпочтительно по меньшей мере 75% РЕ, например по меньшей мере 80% РЕ или по меньшей мере 90% РЕ. Предпочтительно фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере один фосфолипид, имеющий полярные концевые группы, состоящие, по существу, из 100% фосфатидилэтаноламина (например, более 90% РЕ или более 95% РЕ).
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения, применимого ко всем аспектам настоящего изобретения, компонент Ь) дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид, который имеет
ί) полярные концевые группы, содержащие более чем 90% фосфатидилхолина, и ίί) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
Предпочтительно фосфолипидный компонент Ь) содержит фосфолипиды, выбранные из фосфатидилэтаноламинов и смесей фосфатидилэтаноламинов с по меньшей мере одним фосфолипидом, выбранным из фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов. Предпочтительно, если фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 50% РЕ, например более чем 50% РЕ, предпочтительно по меньшей мере 70% РЕ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% РЕ. Компонент Ь) может содержать практически 100% РЕ (например, >95% РЕ).
Обычный фосфолипидный компонент Ь) может содержат РЕ и РС в соотношении в диапазоне от 51:49 до 90:10, например от 70:30 до 80:20.
Предпочтительно компонент Ь) содержит максимум 25% фосфатидилхолина (РС), например, 20% РС, или в диапазоне от 0 до 10% РС. Предпочтительно, компонент Ь) содержит максимум 25% фосфатидилинозита (Р1), например, от 0 до 10% Р1 Предпочтительно компонент Ь) содержит максимум 25% сфингомиелина, например от 0 до 10% сфингомиелина. Наиболее предпочтительно компонент Ь) содержит максимум 25% комбинированных вкладов РС, Р1 и/или сфингомиелина, например от 0 до 10%.
Наиболее предпочтительно фосфолипидный компонент Ь) содержит диолеоилфосфатидилэтаноламин (ИОРЕ), соевый РЕ и/или яичный РЕ или смеси по меньшей мере одного из ИОРЕ/соевый РЕ/яичный РЕ по меньшей мере с одним из диолеоилфосфатидилхолина (НОРС), соевого РС (8РС) и/или яичного РС (ЕРС).
Часть фосфолипида может быть получена из натурального источника. Подходящие источники фосфолипидов содержат яйцо, сердце (например, крупного рогатого скота), мозг, печень (например, крупного рогатого скота), молока и растительных источников, включая сою. Особенно предпочтительными являются соевые и яичные фосфолипиды, особенно соевый РЕ и/или яичный РЕ. Подобное источники могут обеспечить один или более из составляющих компонента Ь), который может содержать любую смесь фосфолипидов. Предпочтительно компонент Ь) содержит соевый РЕ и/или яичный РЕ.
Фосфолипидный компонент Ь) (в целом) предпочтительно образуют обращенную гексагональную жидкокристаллическую фазу при 37°С в присутствии избытка фазы на водной основе, например избытка воды.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения компонент Ь) содержит ИОРЕ и ИОРС и/или соевый РС и/или яичный РС предпочтительно при соотношении в диапазоне от 65:35 до 90:10, например 85:15, например от 70:30 до 80:20.
Так как композиции-прекурсоры по настоящему изобретению предназначены для введения субъекту для контролированного высвобождения активного средства, предпочтительным является то, что компоненты а) и Ь) являются биосовместимыми. В связи с этим предпочтительно использовать, например, диацилглицерин и фосфолипиды, а не моноацильные (лизо)соединения. Заметным исключением является токоферол, как описано выше. Так, при наличии только одной алкильной цепи он в общем случае не является лизо липидом. Природа токоферола как хорошо переносимого витамина делает его в значительной степени биосовместимым.
Кроме того, наиболее предпочтительно, чтобы липиды и фосфолипиды из компонентов а) и Ь) являлись встречающимися в природе (будь они получены из природного источника или синтетического происхождения). Встречающиеся в природе липиды имеют тенденцию быть приемлемыми как системно, так и местно, с меньшими количествами воспаления и реакции тела субъекта. Это не только более удобно для субъекта, но и может увеличивать время удержания полученной композиции для депонирования, особенно в случае парентеральных депонирований, так как в местоположении введения восстанавлива- 11 027924 ется меньшая активность имунной системы. В некоторых случаях может быть, тем не менее, желательным включение части невстречающегося в природе липида в компонентах а) и/или Ь). Это может быть, например, эфирный липид, в котором концевая и головная группы соединены с помощью простой эфирной связи, а не сложноэфирной. Подобные не встречающиеся в природе липиды могут быть использованы, например, для изменения скорости деградации конечной композиции депонирования с помощью того, что имеют более высокую или меньшую растворимость или уязвимость к механизмам пробоя, присутствующим в местоположении высвобождения активного средства. Хоть все пропорции входят в объем настоящего изобретения, как правило, по меньшей мере 50% каждого из компонентов а) и Ь) составляют встречающиеся в природе липиды. Они будут предпочтительно составлять по меньшей мере 75%, а может быть вплоть до 100%. Особенно предпочтительными являются липиды, полученные из сои и/или яйца.
Две особенно предпочтительные комбинации компонентов а) и Ь) представляют собой ΟΌΟ с ΌΟΡΕ, и токоферол с ΌΟΡΕ, особенно в диапазоне от 35 до 45 мас.% компонента а), 35-45 мас.% компонента Ь) и 5-20 мас.% компонента с), от общей массы компонентов а), Ь) и с) (и б), если присутствует). В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения компонент растворителя с) не содержит ΡΟ или другие полярные растворители, которые присутствуют в дополнительном компоненте б). Это предпочтительно используют, если присутствует дополнительный полярный компонент растворителя б).
В дополнение к амфифильным компонентам а) и Ь) композиции-прекурсоры по настоящему изобретению могут также дополнительно содержать амфифильные компоненты на относительно низких уровнях. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-прекурсор содержит до 10%, предпочтительно до 7% (от массы компонентов а) и Ь)) заряженного амфифильного вещества, особенно анионного амфифильного вещества, такого как жирная кислота. Предпочтительные для этой цели жирные кислоты содержат капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, фитановую, пальмитиновую, стеариновую, олеиновую, элаидиновую, линолевую, линоленовую, арахидоновую, бегеновую или лигноцериновую кислоты или соответствующие спирты. Предпочтительными жирными кислотами являются пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и линолевая кислоты, особенно олеиновая кислота.
Компонент Ь) может присутствовать в диапазоне от 25 до 55% от общей массы компонентов а), Ь) и с). Предпочтительно компонент Ь) присутствует в диапазоне от 30 до 50 мас.%. Более предпочтительно компонент Ь) присутствует в диапазоне от 35 до 45 мас.% от общей массы компонентов а), Ь) и с) или от общей массы компонентов а), Ь), с) и б), если присутствует компонент б).
Компоненты а) и Ь) могут независимо присутствовать в диапазоне от 25 до 55% от общей массы компонентов а), Ь) и с) или общей массы компонентов а), Ь), с) и б), если присутствует компонент б). Предпочтительно компоненты а) и Ь) независимо присутствуют в диапазоне от 30 до 50 мас.%. Более предпочтительно компоненты а) и Ь) независимо присутствуют в диапазоне от 35 до 45 мас.%.
Предпочтительно общее количество компонентов а) и Ь) составляет 60 мас.% компонентов а), Ь) и с) или общей массы компонентов а), Ь), с) и б), если присутствует компонент б).
Общее количество липидных компонентов, например компонента а) и компонента Ь), предпочтительно составляет по меньшей мере 50 мас.% завершенной композиции-прекурсора. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения общее количество компонентов а), Ь), с), дополнительного компонента б), если присутствует, и любого дополнительного активного средства в случаях, если присутствуют, составит по меньшей мере 70 мас.% от общего количества композиции. Это может предпочтительно составлять по меньшей мере 80, более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, и в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-прекурсор содержит в основном эти компоненты. С помощью состоит в основном из, как используют в данном документе, указывают на количество по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%.
Компонент с) растворитель.
Компонент с композиций-прекурсоров по настоящему изобретению представляет собой кислородсодержащий органический растворитель. Поскольку композиция-прекурсор существует для того, чтобы при контакте с жидкостью на водной основе создавать после введения композицию для депонирования (например, ίη νίνο), желательно, чтобы этот растворитель был приемлемым для субъекта и был способен к смешению с жидкостью на водной основе и/или диффундировать или выделять композициюпрекурсор в жидкости на водной основе. Таким образом, предпочтительными являются растворители, имеющие, по крайней мере, умеренную растворимость в воде.
Растворитель является таким, что относительно малое добавление к композиции, которая содержат а) и Ь), например, ниже 20 мас.%, или более предпочтительно ниже 10%, дает значительные снижения вязкости на один порядок или более. Как описано в данном документе, добавление 10% растворителя может вызвать снижение вязкости на два, три или даже четыре порядка выше, чем в случае композиции, не содержащей растворитель, даже если эта композиция представляет собой раствор или фазу Ь2, которые не содержат растворитель, или содержат неподходящий растворитель, такой как вода (с учетом отдельных случаев, рассмотренных ниже) или глицерин.
Обычные растворители, подходящие для использования в качестве компонента с), содержат по
- 12 027924 меньшей мере один растворитель, выбранный из спиртов, кетонов, сложных эфиров (содержащих лактоны), эфиров, амидов и сульфоксидов. Примеры подходящих спиртов содержат этанол и изопропанол. Одноатомные спирты являются более предпочтительными, чем двухатомные или многоатомные спирты. В случаях, когда используют двухатомные спирты или многоатомные спирты, это является предпочтительным в комбинации, по меньшей мере, с эквивалентным количеством одноатомного спирта или другого предпочтительного растворителя. Примеры кетонов содержат ацетон и пропиленкарбонат. Подходящие эфиры содержат диэтиловый эфир, глюкофурол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилизобарбид и полиэтиленгликоли. Подходящие сложные эфиры включают этилацетат и изопропилацетат, а диметилсульфид является подходящим сульфидным растворителем. Подходящие амиды и сульфоксиды включают Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), 2-пирролидон, диметилацетамид (ΌΜΑ) и диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο). Менее предпочтительные растворители включают диметилизосорбид, тетрагидрофурфуриловый спирт, диглим и этиллактат.
Так как композиции-прекурсоры предназначены для введения живому субъекту, необходимо, чтобы компонент растворителя с) был достаточно биосовместимым. Степень этой биосовместимости будет зависеть от способа применения и, так как компонент с) может быть любой смесью растворителей, очевидно, что может присутствовать определенное количество растворителя, который в больших количествах не был бы приемлемым. В целом, тем не менее, растворитель или смесь, образующая компонент с), не должна вызывать неприемлемых реакций у субъекта при введении. Обычно такие растворители будут представлять собой углеводороды или предпочтительно кислородсодержащие углеводороды, причем обе группы возможно будут иметь другие заместители, такие как азотсодержащие группы. Предпочтительно, чтобы небольшое количество компонента с) не содержало, или компонент с) не содержал галогенозамещенные углеводороды, так как они склонны иметь более низкую биосовместимость. Когда часть галогенированного растворителя, такого как дихлорметан или хлороформ, является необходимой, эту долю обычно минимизируют. Очевидно, что можно использовать больший диапазон растворителей, если композиции для депонирования будут образовываться непарентерально, нежели когда депонирование будет осуществляться парентерально.
Компонент с) при использовании в данном документе может представлять собой один растворитель или смесь подходящих растворителей, но обычно будет иметь низкую вязкость. Это важно, так как одним из ключевых аспектов настоящего изобретения является то, что оно обеспечивает композициипрекурсоры, которые имеют низкую вязкость, и главная роль подходящего растворителя состоит в снижении этой вязкости. Это снижение будет комбинацией эффекта более низкой вязкости растворителя и эффекта молекулярных взаимодействий между растворителем и липидной композицией. Одним наблюдением авторов настоящего изобретения является то, что кислородсодержащие растворители с низкой вязкостью, описанные в данном описании изобретения, осуществляют очень полезные и неожиданные молекулярные взаимодействия с липидными частями композиции, обеспечивая, таким образом, нелинейное снижение вязкости при добавлении малого объема растворителя.
Вязкость компонента с растворителя с низкой вязкостью (одиночный растворитель или смесь) обычно должна составлять не более 18 мПа-с при 20°С. Предпочтительно она составляет не более 15 мПа-с, более предпочтительно не более 10 мПа-с и еще более предпочтительно не более 7 мПа-с при 20°С.
Компонент растворителя с) обычно, по меньшей мере частично, будет теряться при образовании композиции для депонирования ίη νίνο или разбавляться путем поглощения воды из окружающего воздуха и/или ткани. Следовательно, предпочтительно, чтобы компонент с), по меньшей мере, до некоторой степени смешивался с водой и/или диспергировался в воде, и, по меньшей мере, он не должен отталкивать воду до такой степени, чтобы предотвращать абсорбцию воды. В этом отношении также предпочтительными являются кислородсодержащие растворители с относительно малым числом атомов углерода (например до 10 атомов углерода, предпочтительно до 8 атомов углерода). Очевидно, в случаях, когда присутствует больше атомов кислорода, растворитель будет иметь тенденцию оставаться растворимым в воде при наличии большего числа атомов углерода. Отношение углерода к гетероатому (например, к Ν, О, предпочтительно к кислороду), таким образом, часто будет составлять от около 1:1 до 6:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1. В случаях, когда используется растворитель с отношением, находящимся вне одного из этих предпочтительных интервалов, он предпочтительно будет присутствовать в количестве не более 75%, более предпочтительно не более 50% в комбинации с предпочтительным растворителем (таким как этанол). Это можно использовать, например, для снижения скорости испарения растворителя из композиции-прекурсора для того, чтобы контролировать скорость образования жидкокристаллического депонирования.
Предпочтительно компонент с) выбирают из спиртов, кетонов, сложных эфиров, эфиров, амидов, сульфоксидов и их смеси. Более предпочтительно компонент с) выбирают из одноатомных спиртов, двухатомных спиртов, трехатомных спиртов, эфиров, кетонов и амидов. Наиболее предпочтительные растворители в случае компонента с) выбирают из группы, содержащей ΡΕΟ с низкими молекулярными массами (200-500 Да), этанол, ΝΜΡ или их смеси. Особенно предпочтительными являются этанол и ΝΜΡ
- 13 027924 или их смеси.
Указанная выше в качестве общего руководства масса компонента с) обычно составляет от около 5 до 25% общей массы компонентов а), Ь) и с) или общей массы компонентов а), Ь), с) и й), если присутствует компонент й). Эта доля предпочтительно составляет (особенно в случае инъецируемых депонирований) в диапазоне от 7 до 20%, например от 9 до 18 мас.%.
Дополнительный компонент й) полярный растворитель.
Хотя ранее предполагалось, что композиции с контролируемым высвобождением липидов должны быть приготовлены, по существу, в отсутствие воды, для того, чтобы избежать преобразования в жидкокристаллические фазы с высокой вязкостью, было установлено, что малое и тщательно контролированное количество полярного растворителя, такого как вода, может обеспечить значительные преимущества. В частности, включение такого полярного растворителя (преимущественно содержащего воду) позволяет осуществлять дополнительное совершенствование первоначального высвобождения активного средства, позволяет достичь более высокую стабильность содержания некоторых пептидных активных средств, обеспечивает более быстрое образование депонирования и/или обеспечивает дополнительное снижение дискомфорта при инъекции. Любой из этих факторов потенциально обеспечивает значительное улучшение в контексте терапевтической доставки лекарств, здоровья пациента и/или соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению могут, таким образом, также содержать полярный растворитель, компонент й), в дополнение к компоненту с). Подходящее количество комбинированных растворителей, например, с) + й), обычно составляет более 1 мас.% композиции-прекурсора, например от 5 до 20 мас.%. Еще более предпочтительно компонент й) присутствует в диапазоне от 5 до 15%, предпочтительно от 6 до 12 мас.% общего количества композиции. Компонент й) предпочтительно представляет собой воду, пропиленгликоль или их смеси. В одном предпочтительном аспекте композиции-прекурсоры по настоящему изобретению содержат этанол в качестве компонента с) с водой и/или пропиленгликолем в качестве компонента й).
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-прекурсор содержит по меньшей мере 1,5% (например, по меньшей мере 4,5%) воды в качестве части компонента й) (от массы общего количества композиция), тогде как остальное представляет собой пропиленгликоль. По меньшей мере 5% воды с балансом компонента й) предпочтительно представляет собой РО. Компонент й) может содержать или состоять из воды.
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения компонент й) содержит или состоит из пропиленгликоля.
Полярные растворители, подходящие в качестве дополнительного компонента й), обычно имеют диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, например по меньшей мере 30, измеренную при 25°С.
Предпочтительные полярные растворители содержат воду, пропиленгликоль (РО) и Ы-метил-2пирролидон, а также их двойные и тройные смеси.
Предпочтительно полярные растворители, подходящие в качестве дополнительного компонента й), не содержатся в виде части основного компонента растворителя с). Например, компонент с) может исключить воду, пропиленгликоль и/или их смеси.
Предпочтительно общее количество уровня компонентов с) и й) составляет не более 35 мас.%, предпочтительно не более 30 мас.%, более предпочтительно от 10 до 30 мас.%, еще более предпочтительно от 12 до 25 мас.% компонентов а) + Ь) + с) + й).
Отношение компонентов с) и й) также имеет потенциальные преимущества в композиции по настоящему изобретению. В частности, с помощью включения некоторого полярного растворителя, который смешивается с моноспиртовым компонентом (особенно водой), небольшое ощущение, которое может быть вызвано в месте инъекции с содержанием алкоголя, может быть существенно устранено. Так, в отдельном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение масс компонентов с):й) может быть в диапазоне от 30:70 до 70:30, более предпочтительно от 40:60 до 60:40. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения количество спиртового компонента с) по массе не выше, чем количество полярного растворителя й). Отношения с):й) изменяются в диапазоне от 30:70 до 50:50 таким образом, как установлено в подобном варианте осуществления настоящего изобретения. Примерно равные количества компонентов с) и й) являются весьма приемлемыми.
В предпочтительной комбинации компонент а) представляет собой ОЭО или токоферол, компонент Ь) представляет собой ΌΘΡΕ или смесь ΌΘΡΕ и РС, компонент с) представляет собой этанол, ΝΜΡ или их смеси, а компонент й) представляет собой воду, РО или их смеси, в диапазонах от 35 до 45 мас.% компонента а), от 35 до 45 мас.% компонента Ь), от 2 до 20 мас.% компонента с) и от 5 до 15 мас.% компонента й).
Весьма предпочтительной комбинацией для композиции-прекурсора является ОЭО, ЭОРЕ. этанол, и вода/пропиленгликоль или их смеси. Указанные выше установленные количества каждого компонента, подходящего для комбинации, являются количествами, указанными в данном документе для отдельных компонентов в любой комбинации.
- 14 027924
Предпочтительно компоненты а), Ь) и с) составляют от 80 до 95 мас.% общего количества композиции и компонент ά) составляет от 10 до 20 мас.% общего количества композиции.
Пептидное активное средство.
Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению содержат одно или более пептидное активное средство, содержащее по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина (указываемое в данном документе также как активное средство). Активные средства будут приготовлены в виде препарата в количестве, достаточном для обеспечения ίη νίνο концентрации на функциональном уровне (включая локальные концентрации для наружных композиций). При некоторых обстоятельствах один или более из компонентов а), Ь) и/или с) также может быть активным средством, хотя предпочтительно активное средство не должно быть одним из этих компонентов. Наиболее предпочтительными активными средствами являются пептиды с ограниченной конформационной свободой, состоящие из от 6 до 30 αаминокислот (например, от 6 до 10), предпочтительно содержащие или состоящие по меньшей мере из одного, выбранного из группы, состоящей из 88Т-14, 88Т-28, октреотида, ланреотида, пасиреотида и вапреотида или их солей.
Особенно подходящие активные средства содержат средства, которые в нормальных условиях имели бы короткое время пребывания в организме из-за быстрого распада или экскреции, и средства с плохой пероральной биодоступностью. Они содержат активные средства на основе пептидов в их природной или модифицированной формах. Путем введения таких средств в виде композиции для депонирования, которую получают из субстанции-кандидата по настоящему изобретению, средства обеспечивают устойчивый уровень на протяжении промежутка времени, длительность которого может составлять сутки, недели или даже несколько месяцев, несмотря на наличие высоких скоростей клиренса. Это обеспечивает явные преимущества в показателях стабильности и соблюдения пациентами схемы и режима лечения по сравнению с многоразовой ежесуточной дозировкой в течение того же самого промежутка времени. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активное средство, таким образом, имеет время биологического полувыведения (при проникновении в кровяную систему) менее 1 суток, предпочтительно менее 12 ч и более предпочтительно менее 6 ч. В некоторых случаях это время может быть коротким, например 1-3 ч или менее. Подходящими средствами также являются средства с плохой пероральной биодоступностью по сравнению с той, которая достигается при инъекции, когда активное средство также или альтернативно имеет биодоступность ниже 20% или предпочтительно ниже 2%, более предпочтительно ниже 0,2% и еще более предпочтительно ниже 0,1% в оральных составах.
Активные агенты на основе пептидов содержат лекарственные средства для человека и ветеринарии, выбранные из группы, состоящей из соматостатинов и родственных им пептидов. Интересным классом пептидных активных средств, подходящих для настоящего изобретения, являются пептидные гормоны, содержащие класс панкреатических гормонов, содержащий соматостатин. Все синтетические пептиды разработаны для того, чтобы иметь аналогичные рецептору спектры сродства, как выше упомянутые пептиды, которые также очень подходят для настоящего изобретения.
Дополнительным значительным преимуществом композиций для депонирования по настоящему изобретению является то, что активные средства высвобождаются постепенно в течение продолжительных периодов, без необходимости повторной дозировки. Композиции, таким образом, хорошо подходят для ситуаций, когда согласие пациента является проблематичным, не заслуживающим доверия, или в случаях, когда уровень дозировки является крайне важным, например, с психотропными действиями, которые имеют узкое терапевтическое окно и которые вредят детям или людям, чей режим жизни является несовместимым с надежным режимом дозирования, и в случае активных веществ уровня жизни, когда неудобство повторных дозировок может перевесить выгоду действия. Катионные пептиды являются особенно подходящими для применения, когда часть композиции-прекурсора содержит анионное амфифильное вещество, такое как жирная кислота или анионный липид, содержащие фосфатидную кислоту, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин. В этом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительные пептиды содержат пасиреотид, октреотид и ланреотид.
В одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению является такой, что обращенная мицеллярная кубическая (12) фаза или смешанная фаза, содержащая 12 фазу, образуется при воздействии жидкостей на водной основе, и в композиции содержится полярное активное средство. Особенно подходящие полярные активные средства содержат пептид, который содержит перечисленные выше. Особенно интересными в этом аспекте являются пептид октреотид и другие пептиды, родственные соматостатину.
Особым преимуществом настоящего изобретения, если используется в комбинации с белковыми/пептидными активными средствами, является то, что подавляется агрегация активного средства. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает прекурсор для депонирования и, особенно, композиции для депонирования, как описано в данном документе, которые содержат по меньшей мере одно пептидное активное средство, отличающиеся тем, что в агрегированной форме находится не более чем 5% активного средства. Предпочтительно не более чем 3% являются агрегированными и наиболее предпочтительно не более чем 2% (особенно предпочтительно менее 2%) находятся в агрегированной форме. Такая стабилизация неагрегированного белка является весьма выгодной с
- 15 027924 точки зрения высокой эффективности, низких побочных эффектов и предсказуемого профиля абсорбции. Кроме того, предполагается, что все больше и больше пептидных терапевтических средств будут иметь низкие уровни аггрегации белка, чтобы обеспечить разрешение регуляторного органа.
Соматостатины (факторы, угнетающие выделение гормона роста, δδΤ) являются натуральными пептидными гормонами с широким распространением у животных, действующими в качестве нейротрансмиттеров в центральной нервной системе и имеющими различные паракринные/аутокринные регуляторные воздействия на некоторые ткани. У более высоких видов известны два биологически активных продукта, δδΤ-14 и δδΤ-28, родственные δδΤ-14, продленные на Ν-конце.
δδΤ-14 представляет собой циклический пептидный гормон, состоящий из 14 остатков, который имеет последовательность Α1а-Ο1у-Суδ-^уδ-Αδη-РЬе-РЬе-Τ^ρ-^уδ-ΤЬ^-РЬе-ΤЬ^-δе^-Суδ в случаях, когда два остатка цистеина соединены с помощью дисульфидного мостика для образования β-петли типа II в ключевой связывающей последовательности РНе-Τΐ'ρ-Ι ,νδ-ΤΙιΐ'. Биологический период полувыведения натурального δδΤ-14 является очень коротким (1-3 мин) и так, что это само по себе не является жизнеспособным терапевтическим средством в данных составах, но при возрастании количества агонистов рецептора соматостатина становится доступным с более высокими активностями и/или более продолжительными временами клиренса ΐη νίνο.
Агонисты рецептора соматостатина (δΚΑ), такие как δδΤ-14, δδΤ-28, октреотид, ланреотид, вапреотид, пасиреотид (δΟΜ 230) и родственные им пептиды, используют или указывают при лечении множества заболеваний в случаях, когда они обычно введены в течение длительного периода. δΚΑ образуют предпочтительную группу активных средств для использования в настоящем изобретении.
Октреотид, например, представляет собой синтетический октапептид с последовательностью ОΡ1κ'-(\δ-Ρ1κ'-[)-Τΐ'ρ-1 ,γδ-ΤΙιιΆ'γδ-ΤΙιΐ'-οΙ (дисульфидный мостик 2-7) и обычно вводят в виде ацетатной соли. Это производное δδΤ-14 сохраняет ключевую β-петлю РЬе-(^)Τ^ρ-^уδ-ΤЬ^, которая требуется для δδΤ-подобной активности ϊη νίνο в отличие от природного гормона, имеет конечный период полувыведения около 1,7 ч. Октреотид используют в лечении заболеваний, содержащих карциноидные опухоли и акромегалию, и, как правило, вводят в течение многих недель или, что чаще, многих месяцев или лет. Агонисты рецептора соматостатина представляют определенный интерес в случае лечения многих различных типов рака, начиная с широкого спектра опухолей, которые, как установлено, экспрессируют рецепторы соматостатина (δδΤΚ). Существует пять известных типов δδΤΚ (δδΤΚ1-δδΤΚ5), которые демонстрируют одинаково высокое сродство к δδΤ-14. Наиболее изученные агонисты рецептора соматостатина, в том числе октреотида, демонстрируют высокую избирательность по отношению к δδΤΚ2 и δδΤΚ5; так, октреотид представляет особый интерес для лечения опухолей, экспрессирующих эти типы рецепторов.
Наиболее распространенным простым составом октреотида является сандостатин (ΚΤΜ) от Νοναΐ'ΐίδ. Он представляет собой раствор на водной основе для подкожной (п/к) инъекции, и доза в 100 мкг достигает пиковой концентрации 5,2 нг/мл спустя 0,4 ч после инъекции. Продолжительность действия может составлять до 12 ч, но п/к дозирование обычно проводят каждые 8 ч. Очевидно, что п/к инъекция 3 раза в день в течение месяцев или лет не является идеальным режимом дозирования.
Пасиреотид представляет собой мультирецепторноориентированный аналог соматостатина с высоким сродством к рецептору соматостатина субтипов δδίί1,2,3 и δδΐΐ'5, который был разработан для лечения нейроэндокринных заболеваний. В настоящее время разработаны два состава пасиреотида: состав с быстрым высвобождением для подкожной (п/к) инъекции и состав устойчивого высвобождения (БАК). Структура пасиреотида выглядит следующим образом:
Пасиреотид был первоначально разработан Νοναιΐίδ РЬагта для лечения болезни/синдрома Кушинга и акромегалии, но обладает потенциальной применимостью в лечении ряда заболеваний, для которых указаны аналоги соматостатина, такие как октреотид, в том числе карциноидные опухоли.
- 16 027924
После однократной подкожной дозы пасиреотида уровни плазмы человка обычно достигают пика быстро, от около 15 мин до 1 ч после дозирования, с первоначальным периодом полувыведения 2-3 ч после этого пика. Хоть клиренс периода полувыведения больше для более поздних фаз, ясно,что Смаксимальный/Ссредний в случае подобное доставки будет достаточно высоким.
Пасиреотид ЬЛК является составом пасиреотида продолжительного действия, который отвечает на некоторые из указанных выше вопросов. Тем не менее, это система, основанная на полимерных микрочастицах с неотъемлемыми ограничениями, присущими такой системе, как известно в данной области техники и описано в данном документе выше.
Карциноидные опухоли представляют собой опухоли кишечника, возникающие из специализированных клеток с паракринными функциями (клетки ΛΡυΌ). Первичная опухоль обычно находится в аппендиксе, в случаях, если является клинически доброкачественной. Вторичные, метастатические, кишечные карциноидные опухоли секретируют избыточное количество вазоактивных веществ, в том числе серотонина, брадикинина, гистамина, простагландинов и полипептидных гормонов. Клиническим результатом является карциноидный синдром (синдром эпизодического покраснения кожи, цианоз, боль в животе и диарея у пациента с пороком клапана сердца и, реже, астмой и заболеванием суставов). Эти опухоли могут расти в любом месте желудочно-кишечного тракта (и в легких) с приблизительно 90% в аппендиксе. Остальное наблюдается в подвздошной кишке, желудке, толстой или прямой кишке. В настоящее время лечение карциноидного синдрома начинается с в/в болюсной инъекции, с последующей в/в инфузией. Когда достигается достаточный эффект на симптомы, начинают лечение с составом октреотида для депонирования, приготовленным в микросферах полилактид-ко-гликолида (РЬОЛ). Тем не менее, на протяжении первых двух недель или более после инъекции депонирования рекомендуются ежедневные п/к инъекции октреотида для компенсации медленного высвобождения из сфер РЬОЛ.
Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно пептидное активное средство, содержащее по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина (которое предполагается при любой ссылке на активные средства). Поскольку §§Т-14 представляет собой пептидный гормон, обычные агонисты рецептора соматостатина являются пептидами, особенно из 14 или менее аминокислот. Предпочтительно такие пептиды будут структурно ограничены, например, тем, что являются циклическими и/или имеют по меньшей мере одну внутримолекулярную сшивку. Очень подходят амидные, сложноэфирные или особенно дисульфидные связки. Предпочтительные затрудненные пептиды имеют β-петлю типа 2. Подобная петля присутствует в ключевой области соматостатина. Пептиды могут содержать только аминокислоты, выбранные из 20 α-аминокислот, указанных в генетическом коде, или более предпочтительно могут содержать их изомеры и другие натуральные и ненатуральные аминокислоты, (обычно α-, β- или γ-, Ь- или Ό-аминокислоты) и их аналоги и производные. Термин агонист рецептора соматостатина, который используют в данном документе, может также необязательно включать δδΤ-14 и/или δδΤ-28, так как они являются жизнеспособными пептидными активными средствами, если приготовлены в виде соли в медленно высвобождающихся составах с очень высокой эффективностью, описанных в данном документе.
Производные аминокислот и аминокислот, обычно не используемые для синтеза белка, особенно полезны на концах пептидов, в случаях, когда концевая амино- или карбоксилатная группа может быть замещена на другую или с другой функциональной группой, такой как гидроксильная, алкоксильная, сложноэфирная, амидная, тио, амино, алкиламино, ди- или триалкиламино, алкил (под которым повсюду в данном документе подразумевается алкил С1-С18, предпочтительно алкил С1-С8, например метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изо-, втор- или трет-бутильные и т.д.), арильная (например, фенильная, бензольная, нафтил и т.д.) или другие функциональные группы предпочтительно по меньшей мере с одним гетероатомом и предпочтительно имеющие в общем не более чем 10 атомов, более предпочтительно не более чем 6.
Особенно предпочтительными агонистами рецептора соматостатина являются пептиды с ограниченной конформационной свободой от 6 до 10 α-аминокислот, определенные примеры которых содержат октреотид, ланреотид (последовательности ΝΗ2-(Ο)Ναρ1ι-ί\5-ΤγΓ-(Ό)ΤΓρ-Εγ5-ν;·ι1-ί.’γ5-Τ1π-ί.ΌΝΗ2 и их циклическое производное последовательности ΝΗ2-(Ό)Ν;·ιρ1ι-ί.’γ5-ΤγΓ-(Ό)Ρ1ιο-Εγ5-ν;·ι1-ί.’γ5-Τ1π-ί.ΌΝΗ2. каждая из которых имеет внутримолекулярную дисульфидную сшивку Сув-Сув), 8ОМ 230 (см. структуру выше) и вапреотид. Наиболее предпочтительными являются октреотид и пасиреотид.
Агонист рецептора соматостатина получают от 0,1 до 10 мас.% общего количества состава. Обычные величины составляют от 0,5 до 9%, предпочтительно от 1 до 8% и более предпочтительно от 1 до 7%. Содержание агониста рецептора соматостатина от 2 до 5% является наиболее предпочтительным.
Подходящие для включения в состав дозы агониста рецептора соматостатина и, таким образом, объем использующегося состава будут зависеть от скорости высвобождения (которая контролируется, например, с помощью типа растворителя и использования количества) и продолжительности высвобождения, а также желаемого терапевтического уровня, активности и скорости клиренса определеного выбранного активного средства. Обычно подходящим является количество от 1 до 500 мг на дозу, которое обеспечивает терапевтический уровень в течение от 7 до 90 дней. Это предпочтительно составляет от 5
- 17 027924 до 300 мг. В случае октреотида уровень обычно составляет от около 10 до 180 мг (например, при продолжительности от 30 до 90 дней). Предпочтительно количество октреотида составляет от около 0,2 до 3 мг в день между инъекциями. Таким образом, депонирование, которое вводят каждые 30 дней, имеет от 6 до 90 мг, или депонирование на 90 дней составляет от 18 до 270 мг октреотида.
В случае пасиреотида дозировка обычно составляет от около 0,05 до 40 мг в неделю продолжения депонирования, предпочтительно от 0,1 до 20 мг в неделю продолжения (например, от 1 до 5 мг в неделю), при продолжительности от 1 до 24 недель, предпочтительно от 2 до 16 (например, 3, 4, 8, 10 или 12) недель. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения композиция-прекурсор может быть приготовлена для еженедельного дозирования (например, каждые 7±1 дней). Подходящей является общее количество дозы пасиреотида от 0,05 до 250 мг на дозу, которое обеспечивает терапевтический уровень в течение от 7 до 168 дней. Предпочтительным является от 0,1 до 200 мг, например от 0,2 до 150 мг, от 0,1 до 100 мг, от 20 до 160 мг и т.д. Очевидно стабильность активного средства и эффекты от скорости высвобождения будут означать, что между загрузкой и продолжительностью не может быть линейной зависимости. Депонирование, вводимое каждые 30 дней, имеет, например, от 0,2 до 20 мг пасиреотида, или при депонировании в течение 90 дней имеет от 30 до 60 мг пасиреотида.
В случаях, когда соль пептидного активного средства, такого как а 8РЛ. используют в составах по настоящему изобретению, это представляет собой биологически приемлемую соль. Подходящие соли содержат тартраты, ацетаты, памоаты, хлориды или бромиды. Памоаты и хлориды являются более предпочтительными. Памоаты являются наиболее предпочтительными.
Количество пептидного активного средства, приготовленного с композициями-прекурсорами по настоящему изобретению, будет зависеть от функциональной дозы и периода, на протяжении которого композиция для депонирования, которую получают для введения, обеспечивает устойчивое высвобождение. Обычно доза, приготовленная для определенного средства, является близкой к эквиваленту нормальной суточной дозы, умноженной на количество дней, в течение которых обеспечивают состав для высвобождения. Очевидно это количество будет нуждаться в приготовлении, чтобы принять во внимание любые негативные последствия большой дозы в начале лечения и, таким образом, вообще будет максимальной используемой дозой. Точное количество, пригодное в любом случае, можно легко определить с помощью соответствующих экспериментов.
Композиция-прекурсор по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 10 мас.% указанного активного средства массы компонентов а) + Ь) + с) (+ б) в случаях, если присутствует).
Предпочтительное активное средство, выбирают из соматостатинов §§Т-14 и §§Т-28 и агонистов рецептора соматостатина (88ТК), например октреотида, ланреотида, вапреотида, пасиреотида.
Предпочтительно активный агент выбирают из октреотида, пасиреотида и их смесей. Более предпочтительно активный агент содержит памоат пасиреотида и хлорид октреотида.
Введение.
Как указано выше, композиция-прекурсор по настоящему изобретению может быть введена и способ по настоящему изобретению используется для заболевания, которое нужно лечить, и для используемого пептидного активного средства. Термин парентеральный, используемый в данном документе, учитывает его установленное значение сквозь кожу, а не все неоральные пути. Таким образом, парентеральное, прежде всего, представляет собой введение с помощью инъекции, инфузии и аналогичных способов (таких как инъекция без иглы). Термин непарентеральный, таким образом, охватывает другие пути применения, не сквозь кожу. Парентеральное депонирование, таким образом, получают с помощью парентерального (например, инъекции, такой как подкожная или внутримышечная инъекция) введения, в то время как непарентеральное (например, пероральное, наружное) депонирование состава может быть образовано с помощью введения на поверхность кожи, слизистые оболочки и/или ногти, на офтальмологическую, назальную, оральную или внутреннюю поверхности или в полости, такие как назальная, ректальная, вагинальная или буккальная полости, пародонтальный карман или полости, которую получают после выделения натуральной или имплантированной структуры или перед постановкой имплантата (например, сустава, стента, косметического имплантата, зуба, зубной пломбы или другого импланта).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиции-прекурсоры по настоящему изобретению в целом вводят парентерально. Это введение в целом не является внтрисосудистым способом, но предпочтительно является подкожной внутриполостной или внутримышечной. Как правило, введение осуществляют с помощью инъекции, термин которой используют в данном документе для обозначения любого способа, с помощью которого состав проходит сквозь кожу, например, с помощью иглы, катетера или безыгольного инъектора. В парентеральных (особенно подкожных (п/к)) прекурсорах для депонирования предпочтительными активными средствами являются средства, подходящие для системного введения агонистов рецепторов соматостатина, также называемых аналогами соматостатина, которые содержат октреотид, пасиреотид и ланреотид.
Фазовые структуры.
Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению обеспечивают неламеллярные жидкокристаллические композиции для депонирования при воздействии жидкостей на водной основе, особенно ίη νίνο и при взаимодействии с поверхностями тела. В предпочтительном варианте осуществления настоя- 18 027924 щего изобретения жидкокристаллические фазы по настоящему изобретению получают ίη δίΐιι.
Термин неламеллярная, который используется в данном документе, используют для обозначения нормальной или обращенной жидкокристаллической фазы (такой как кубическая или гексагональная фазы) или фазы Ь3 или любой их комбинации. Термин жидкокристаллическая представляет все гексагональные, все кубические жидкокристаллические фазы и/или все их смеси. Гексагональные, как используют в данном документе, являются нормальными или обращенными гексагональными (предпочтительно обращенными), а кубическая представляет любую кубическую жидкокристаллическую фазу, предпочтительно обращенную. С помощью использования композиции-прекурсора по настоящему изобретению возможно создать любую фазовую структуру, представленную на фазовой диаграмме компонентов а), Ь) и воды. Это потому что композиции-прекурсоры могут быть получены в более широком диапазоне относительных концентраций компонента, чем предыдущие липидные системы депонирования, без риска отделения фазы или образования конечных растворов для инъекции с высокой вязкостью. В частности, в настоящем изобретении предложено применение концентраций фосфолипидов выше 50% от общего содержания амфифильного вещества. Это обеспечивает доступ к фазам, наблюдаемым только при высоких концентрациях фосфолипидов, особенно к гексагональным жидкокристаллическим фазам.
Предпочтительно в композиции-прекурсоре по настоящему изобретению жидкокристаллическая фазовая структура, которую получают при контакте с жидкостью на водной основе, представляет собой обращенную гексагональную фазовую структуру (Н2) и/или обращенную кубическую фазовую структуру (12) или их смесь или интермедиаты. Интермедиатами называют фазы с кривизной, средней между средней кривизной фазы Н2 и фазы 12 соответственно, и позиция которой в фазовой диаграмме находится между этими двумя фазами, если обе из них представлены. Предпочтительно жидкокристаллическую фазовую структуру выбирают из Н2, 12 или их смесей.
Для многих комбинаций липидов существуют только определенные неламеллярные фазы или они существуют в любом стабильном состоянии. Неожиданным свойством настоящего изобретения является то, что композиции, как описано в данном описании изобретения, часто имеют неламеллярные фазы, которые отсутствуют со многими другими комбинациями компонентов. Следовательно, в одном особенно полезном варианте осуществления настоящего изобретения в силу этих обстоятельств настоящее изобретение относится к композициям, имеющим такую комбинацию компонентов, для которой существует область фазы 12 и/или Ь2 при разведении растворителем на водной основе. Присутствие или отсутствие таких областей может быть легко протестировано для любой конкретной комбинации путем простого разбавления данной композиции водным растворителем и исследования образующихся фазовых структур способами, описанными в данном описании изобретения.
В очень выгодном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению могут образовать фазу 12 или смешанную фазу, содержащую фазу 12 при контакте с водой. Фаза 12 представляет собой обращенную кубическую жидкокристаллическую фазу, имеющую дискретные водные области. Эта фаза обладает особым преимуществом при контролируемом высвобождении активных средств и особенно в комбинации с полярным активным средством, таким как водорастворимые активные средства, так как дискретные полярные домены предотвращают быструю диффузию активных средств. Прекурсоры депонирования в Ь2 являются высокоэффективными в комбинации с образованием депонирования фазы 12. Это обусловлено тем, что фаза Ь2 является так называемой обращенной мицеллярной фазой, имеющей непрерывную гидрофобную область, окружающую дискретные полярные ядра. Ь2, таким образом, имеет аналогичное преимущество с гидрофильными активными средствами.
На переходных стадиях после контакта с жидкостью тела данная композиция может содержать множественные фазы, так как образование начальной поверхностной фазы будет задерживать прохождение растворителя в ядро депонирований, особенно при введениях внутренних депонирований существенных размеров. Без привязки к теории предполагается, что это временное образование поверхностной фазы, особенно жидкокристаллической поверхностной фазы, обеспечивает значительное сглаживание профиля взрыв/задержка у настоящих композиций путем немедленного ограничения скорости обмена между композицией и ее окружением. Временные фазы могут включать (обычно в направлении снаружи к центру депонирования) Н2 или Ьа, 12, Ь2, и жидкость (раствор). Очень предпочтительно, чтобы композиция по данному изобретению была способна одновременно на переходных стадиях после контакта с водой образовать при физиологических температурах по меньшей мере две и более предпочтительно по меньшей мере три из этих фаз. В частности, весьма предпочтительно, чтобы одна из образовавшихся фаз, по меньшей мере временно, представляла собой фазу 12.
Важно понимать, что композиции-прекурсоры по настоящему изобретению имеют низкую вязкость. В результате эти композиции-прекурсоры не должны находиться в объемной жидкокристаллической фазе, так как все жидкокристаллические фазы обладают значительно более высокой вязкостью, допустимой при введении посредством шприца или спреевого дозатора. Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению будут, таким образом, находиться в нежидкокристаллическом заболевании, таком как раствор, фаза Ь2 или Ь3, особенно раствор или Ь2. Фаза Ь2, как используют в данном документе, предпочтительно представляет собой разбухшую фазу Ь2, содержащую более 10 мас.% растворителя
- 19 027924 (компонента с), который имеет эффект снижения вязкости. Она отличается от концентрированной или неразбухшей фазы Ь2, не содержащей растворителя или содержащей меньшее количество растворителя или растворитель (или смесь), которые не обеспечивают уменьшение вязкости, связанное с кислородсодержащими маловязкими растворителями, определенными в данном документе.
При введении композиции-прекурсоры по настоящему изобретению претерпевают переход фазовой структуры от смеси с низкой вязкостью до композиции для депонирования с высокой вязкостью (обычно прилипающей к ткани). Обычно это будет переход от молекулярной смеси разбухшей фазы Ь2 и/или Ь3 к одной или более (с высокой вязкостью) жидкокристаллической фазе, такой как нормальная или обращенная гексагональная или кубическая жидкокристаллическая фаза, или к их смесям. Как показано выше, после введения также могут иметь место дополнительные фазовые переходы. Очевидно, что завершенный фазовый переход не является необходимым для функционирования изобретения, но по меньшей мере поверхностный слой введенной смеси будет образовывать жидкокристаллическую структуру. Обычно этот переход будет быстрым по меньшей мере для поверхностного участка введенного состава (эта часть в непосредственном контакте с воздухом, поверхностями тела и/или жидкостями тела). Наиболее предпочтительно, это будет происходить в течение нескольких секунд или минут (например, до 30 мин, предпочтительно до 10 мин, более предпочтительно 5 мин или менее). У остальной части композиции фаза может измениться до жидкокристаллической медленнее путем диффузии и/или по мере диспергирования поверхностного участка.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает композицию-прекурсора, как описано в данном документе, по меньшей мере часть которой образует гексагональную жидкокристаллическую фазу при контакте с жидкостью на водной основе. Образованная таким образом гексагональная фаза может постепенно диспергироваться, высвобождая активное средство, или может впоследствии превращаться в кубическую жидкокристаллическую фазу, которая затем, в свою очередь, постепенно диспергируется. Полагают, что гексагональная фаза будет обеспечивать более быстрое высвобождение активного средства, в частности гидрофобного активного средства, чем кубическая фазовая структура, особенно фаза Ι2 и Ь2. Таким образом, когда гексагональная фаза преобразуется до кубической фазы, это будет приводить к первоначальному высвобождению активного средства для быстрого доведения концентрации вплоть до эффективного уровня с последующим постепенным высвобождением поддерживающей дозы по мере разрушения кубической фазы. Таким способом можно контролировать профиль высвобождения.
Не будучи связанными теорией, полагают, что при воздействии (например, на биологические жидкости) композиции-прекурсоры по настоящему изобретению теряют некоторое количество или весь органический растворитель, включенный в них (например, путем диффузии и/или испарения), и поглощают жидкость на водной основе из окружающей среды тела (например, из влажного воздуха вблизи тела или из ίη νίνο окружения) так, что по меньшей мере часть данного препарата образует неламеллярную, в высокой степени жидкокристаллическую фазовую структуру. В большинстве случаев эти неламеллярные структуры имеют высокую вязкость и являются легкорастворимыми или диспергируемыми в ίη νίνο окружении, а также являются биоадгезивными и, таким образом, отмываются или смываются не легко. Кроме того, так как неламеллярная структура имеет большие полярные, неполярные и пограничные области, она является высокоэффективной в солюбилизации и стабилизации многих типов активных средств и в их защите от механизмов разрушения. По мере того как композиция для депонирования, которую получают из композиции-прекурсора, постепенно разрушается на протяжении дней, недель или месяцев, постепенно высвобождается активное средство и/или диффундирует из композиции. Так как окружающая среда в рамках композиции для депонирования является относительно защищенной, композиции-прекурсоры по настоящему изобретению являются очень подходящими для активных средств с относительно низким биологическим периодом полувыведения (см. выше).
Устойчивость.
Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению имеют улучшенные устойчивости по сравнению с составами для депонирования на основе жидкости, известными в данном уровне техники. Это демонстрируют с помощью улучшения их эффективности в терминах эрозии/фрагментации и устойчивости к механической деградации.
Способ изучить устойчивость ίη νίίτο предполагает имитацию условий ίη νίνο с помощью подвержения липидных гелей действию среды, обогащенной поверхностно-активным веществом на водной основе, и после этого измерения увеличения мутности (или видимой оптической плотности) фазы на водной основе, полученной в результате липидных фрагментов, эродированных поверхностно-активным веществом. Подобные липидные фрагменты высвобождаются в раствор как суспендированные частицы и приводят к определенному увеличению мутности раствора в соответствии с рассеянием света. Соли желчных кислот часто используют в качестве поверхностно-активного вещества при выборе для изучения растворения композиции, учитывая их биологическое значение и эндогенную природу. Они также явлются одним из наиболее сложных составляющих ίη-νίνο среды для системы депонирования на выносливость, и, таким образом, система, которая является устойчивой к солям желчных кислот, вероятно играет значительную роль в доставке лекарственного средства.
- 20 027924
Фактор мутности композиций-прекурсоров по настоящему изобретению измеряют с использованием способа, описанного в примере 3. Коэффициент мутности может рассматриваться как мера надежности предварительной композиции по отношению к эрозии/фрагментации, например химической деградации. Фактор мутности (ТР), таким образом, определяется в данном документе как оптическая плотность (или мутность) при 600 нм фазы на водной основе в результате размещения 200 мг аликвоты композиции-прекурсора в 5 мл 0,1 мас.% раствора таурохолата натрия в фосфатном буферном растворе (рН 7,4) при 37°С в течение 6 ч при ротации 150 об/мин.
Композиции-прекурсоры по настоящему изобретению имеют снижение фактора мутности по сравнению с существующими составами. Предпочтительно фактор мутности уменьшается по меньшей мере на 50% по сравнению с существующими композициями-прекурсорами. Более предпочтительно фактор мутности композиций-прекурсоров по настоящему изобретению уменьшается по меньшей мере на 60% по сравнению с существующими композициями-прекурсорами. Например, фактор мутности по настоящему изобретению может быть равен или меньше половины, предпочтительно менее 40%, фактора мутности существующей композиции-прекурсора.
Это является значительным и удивительным преимуществом настоящих композиций-прекурсоров, которые демонстрируют устойчивость к деградации, заметно более превосходную по сравнению с соответствующими композициями, в которых фосфолипидный компонент (компонент Ь)) представляет собой фосфатидилхолин. Так, например, фактор мутности выше эквивалентной композиции, в которой компонент Ь) представляет собой РС, уменьшается по меньшей мере на 50%. Более предпочтительно фактор мутности композиций-прекурсоров по настоящему изобретению уменьшается по меньшей мере на 60% по сравнению с эквивалентными композициями-прекурсорами, в которых компонент Ь) представляет собой РС (например, соевый РС). Например, фактор мутности по настоящему изобретению может быть равен или составлять менее половины, предпочтительно менее 40% фактора мутности соответствующей РС-содержащей композиции-прекурсора.
Предпочтительно фактор мутности композиций-прекурсоров в соответствии с настоящим изобретением может составлять приблизительно 0,6 или менее, например 0,4. Более предпочтительно фактор мутности может составлять 0,3 или менее, например 0,25 или менее. Наиболее предпочтительно фактор мутности может составлять 0,2 или менее.
По сравнению с существующими жидкими композициями-прекурсорами для депонирования (такими, как те, в которых компонент Ь) представляет собой РС, такой как соевый РС), предпочтительно фактор мутности композиций-прекурсоров по настоящему изобретению снижается по меньшей мере в три раза, например в пять раз, более предпочтительно в восемь раз и наиболее предпочтительно в десять раз.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения величина оптической плотности композиции-прекурсора на основе РЕ, которую измеряют согласно примеру 3, составляет в диапазоне от одной трети до одной восьмой соответствующего состава на сонове РС. Например, композицияпрекурсор на основе ΟΌΟ/ΡΕ может иметь величину оптической плотности от одной трети до одной восьмой соответствующей композиция ΟΌΟ/РС.
Ососбенным и неожиданным преимуществом настоящих композиций-прекурсоров является то, что они демонстрируют значительную устойчивость к разрушению желчной кислотой. Это имеет значительные преимущества в обеспечении композиции, которая может быть введена орально и будет продолжать действовать сквозь желудочно-кишечный тракт в течение некоторого времени, не будучи разрушенной/переваренной. В частности, композиции-прекурсоры по настоящему изобретению являются полезными для доставки активных средств в желудочно-кишечный тракт. Так как композиция, кроме того, защищает захваченное активное вещество от условий желудочно-кишечного тракта, этот вариант осуществления может быть применен в сочетании с активными средствами, которые восприимчивы к разрушению в желудочно-кишечном тракте, таких как пептиды. Здесь описаны многие пептиды, и они могут быть использованы соответствующим образом в этом варианте осуществления. Доставка активного средства в часть желудочно-кишечного тракта ниже желчного протока является весьма предпочтительным вариантом, который может быть применен ко всем соответствующим аспектам изобретения.
Композиции-прекурсоры могут, таким образом, быть использованы для доставки активного средства в желудочно-кишечный тракт ниже желчного протока и т.д. Способы лечения и аналогичные применения соответственно могут осуществляться для лечения заболевания в области желудочно-кишечного тракта ниже желчного протока.
В комбинации с признаками и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, композиции-прекурсоры по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков независимо или в комбинации:
композиция-прекурсор образует жидкокристаллическую фазовую структуру, которая является биоадгезивной;
предпочтительно указанная жидкокристаллическая фазовая структура является обращенной гексагональной фазовой структурой или обращенной кубической фазовой структурой или их смесью, такой как Н2 и/или 12 или их смеси;
каждая из неполярных головных групп компонента а) независимо содержит практически незаме- 21 027924 щенные группы С18; или компонент а) содержит в основном по меньшей мере один токоферол; или компонент а) содержит в основном смеси глицериндиолеата (ΟΌΘ) и токоферола;
компонент Ь) выбран из фосфатидилэтаноламинов или смесей фосфатидилэтаноламинов по меньшей мере с одним, выбранным из фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов;
фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 50% РЕ, предпочтительно по меньшей мере 75% РЕ и наиболее предпочтительно в основном 100% РЕ;
фосфолипидный компонент Ь) содержит 10-49% РС, например 20% РС;
фосфолипидный компонент Ь) содержит фосфолипид, который имеет полярные концевые группы, состоящие в основном из 100% фосфатидилэтаноламина;
фосфолипидный компонент Ь) дополнительно содержит фосфолипид, который имеет полярные концевые группы, содержащие больше чем 90% фосфатидилхолина;
композиция-прекурсор имеет вязкость в диапазоне от 0,1 до 5000 мПа-с;
композиция-прекурсор содержит молекулярный раствор, Ь2 и/или фазовую структуру Ь3;
композиция-прекурсор имеет отношение а) к Ь) от между 80:20 до 5:95 по массе;
компонент с) выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров, эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей;
композиция-прекурсор дополнительно содержит компонент й) от 1 до 20 мас.% по меньшей мере одного полярного растворителя от массы компонентов а) + Ь) + с) + й);
полярный растворитель имеет диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, предпочтительно по меньшей мере 30, измеренную при 25°С;
компонент й) выбран из воды, пропиленгликоля и их смесей; компонент й) содержит по меньшей мере 2% воды;
композиция-прекурсор дополнительно содержит заряженное амфифильное вещество до 10 мас.% а) + Ь);
композиция-прекурсор имеет от 0,1 до 10 мас.% указанного активного средства от массы компонентов а) + Ь) + с) + й);
активное средство выбирают из указанных лекарственных средств, которые выбирают из 8ΟΜ 14, 8ΘΜ 28, октреотида, ланреотида, вапреотида, пасиреотида и их смесей;
композицию-прекурсор вводят с помощью инъекции;
композицию-прекурсор вводят с помощью распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, смазывания, закапывания, аэрозольного распыления или распыления нагнетанием;
композиция-прекурсор имеет фактор мутности ниже 1; фактор мутности (ТР) определяют как оптическую плотность (или мутность) при 600 нм фазы на водной основе, в результате помещения 200 мг аликвоты субстанции-кандидата в 5 мл 0,1 мас.% раствора таурохолата натрия в фосфатно-солевом буферном растворе (рН 7,4), при 37°С в течение 6 ч при ротации в 150 об/мин.
Композицию-прекурсор инъецируют и образуют депонирование, которое обеспечивает непрерывное высвобождение активного средства в течение по меньшей мере двух недель, предпочтительно в течение по меньшей мере одного месяца, отличающееся тем, что указанное активное средство содержит по меньшей мере одно, выбранное из
a) октреотида;
b) пасиреотида.
В комбинации с признакамии и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, способ(ы) доставки по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков независимо или в сочетании:
способ включает введение по меньшей мере одной композиции с одним или более предпочтительным признаком, указанным выше;
способ включает введение по меньшей мере одной композиции-прекурсора, как описано в данном документе, с помощью подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутриполостной инъекции сквозь ткань, внутриполостной инъекции в открытую полость без проникновения сквозь ткань, распыления, нанесения роликом, натирания, намазывания, смазывания, промывания или закапывания;
способ включает введение с помощью предварительно заполненного устройства для введения, указанного в данном документе;
способ включает введение сквозь иглу не более 20 калибра, предпочтительно иглу меньше 20 калибра и наиболее предпочтительно 23 калибра или меньше;
способ включает однократное введение каждые от 7 до 360 дней, предпочтительно от 7 до 120 дней, например от 14 до 90 дней;
способ включает однократное введение каждые от 14 до 180 дней, предпочтительно около 90 дней.
В комбинации с признаками и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, использование(я) композиций-прекурсоров, указанное в данном документе, при изготовлении лекарственных препаратов может иметь один или более из следующих предпочтительных признаков, независимо или в комбинации:
- 22 027924 применение содержит использование по меньшей мере одной композиции с одним или более предпочтительным признаком, указанным выше;
применение содержит производство лекарственного препарата для введения по меньшей мере одной композиции, указанной в данном документе;
применение содержит производство лекарственного препарата для введения с помощью предварительно заполненного устройства для введения, указанного в данном документе;
применение содержит производство лекарственного препарата для введения сквозь иглу не более 20 калибра иглы, предпочтительно менее 20 калибра иглы и наиболее предпочтительно 23 калибра иглы или меньше;
применение содержит производство лекарственного препарата для введения один раз каждые от 7 до 360 дней, предпочтительно от 7 до 120 дней, например от 14 до 90 дней.
В комбинации с признаками и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, предварительно заполненные устройства по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков, независимо или в комбинации:
они содержат предпочтительную композицию, указанную в данном документе;
они содержат иглу менее 20 калибра, предпочтительно иглы не более 23 калибра;
в комбинации с признаками и предпочтительными признаками, указанными в данном документе, способ(ы) лечения по настоящему изобретению могут иметь один или более из следующих предпочтительных признаков, независимо или в комбинации:
способ включает введение по меньшей мере одной композиции с одним или более предпочтительным признаком, указанным выше;
способ для лечения заболевания, выбранного из болезни Кушинга, акромегалии, сахарного диабета типа I или типа II и особенно их осложнений, например ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического макулярного отека, нефропатии, нейропатии и утренней гипергликемии, и других нарушений обмена веществ, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, например ожирения, например патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемичного ожирения, кожно-брюшного и панкреатического кожного свища, синдрома раздраженной толстой кишки; воспалительных заболеваний, например болезни Грейвса, воспалительного заболевания кишечника, псориаза или ревматоидного артрита, поликистоза почек, демпинг-синдрома, синдрома водянистой диареи, СПИД-диареи, диареи, вызванной химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечный гормон (например, гастроэнтеропанкреатических опухолей, например випомы, глюкагономы, инсулиномы, карциноиды и подобных), злокачественных опухолей лимфоцитов, например лимфом или лейкемий, гепатоклеточной карциномы, а также гастроинтестинального кровотечения, например кровотечения варикозно расширенных вен пищевода.
Способ профилактики по меньшей мере одного заболевания, выбранного из болезни Кушинга, акромегалии, сахарного диабета типа I или типа II и их осложнений, например ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического макулярного отека, нефропатии, нейропатии и утренней гипергликемии, и других нарушений обмена веществ, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, например, ожирения, например патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемичного ожирения; кожно-брюшного и панкреатического кожного свища; синдрома раздраженной толстой кишки; воспалительных заболеваний, например болезни Грейвса, воспалительного заболевания кишечника, псориаза или ревматоидного артрита; поликистоза почек; демпинг-синдрома; синдрома водянистой диареи; СПИД-диареи; диареи, вызванной химиотерапией; острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечный гормон (например, гастроэнтеропанкреатических опухолей, например випомы, глюкагономы, инсулиномы, карциноиды и подобных); злокачественных опухолей лимфоцитов, например лимфом или лейкемий; рака предстательной железы; рака молочной железы; преждевременного полового созревания; эндометриоза; гепатоклеточной карциномы; а также гастроинтестинального кровотечения, например кровотечения варикозно расширенных вен пищевода.
Настоящее изобретение далее будет дополнительно проиллюстрировано с помощью неограничивающих примеров и прилагаемых фигур.
Графические материалы
Фиг. 1 - видимая оптическая плотность (мутность) фазы на водной основе, измеренная при 600 нм, гелей с указанной липидной композицией (мас.%), инкубированной в 0,1 мас.% таурохолата натрия (ЫаТС). Гели инкубируют при 37°С в течение 6 ч при умеренном встряхивании (150 об/мин). Информацию относительно композиции также см. в табл. 1.
Фиг. 2 - рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированных ΌΟΡΕ/ΟΌΟ смесей в физиологическом растворе при 25, 37 и 42°С между отношениями масс ΌΟΡΕ/ΟΌΟ от 75/25 до 35/65, указанными на фигуре. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на изменения жидкокристаллической структуры от обращенной гексагональной на обращенную мицеллярную кубическую (пространственная группа Рб3т), если увеличено содержание ΟΌΟ.
Фиг. 3 - рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированных ΌΟΡΕ/ΟΌΟ (60/40 по мас- 23 027924 се) и БОРЕ/ТОС (60/40 по массе) смесей в физиологическом растворе при 25, 37 и 42°С. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на одинаковую обращенную мицеллярную кубическую (Рд3т) жидкокристаллическую структуру в исследованном диапазоне температур.
Фиг. 4 - рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированной (в физиологическом растворе (0,9% ЫаС1 вес./об.)) смеси БОРЕ/ОБО (50/50 по массе), содержащей октреотид при 25, 37 и 42°С. Концентрация октреотида в соответствующих липидных составах указана на фигуре. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на такую же обращенную мицеллярную кубическую (Рд3т) жидкокристаллическую структуру в исследованных диапазонах концентрации и температуры.
Фиг. 5 - фармакокинетический профиль октреотида (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (п = 6). Состав композиции приведен в примере 10.
Фиг. 6 - фармакокинетический профиль октреотида (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (п = 6). Состав композиции приведен в примере 11.
Фиг. 7 - фармакокинетический профиль октреотида ΐη νίνο (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (п = 6). Состав композиции приведен в примере 12.
Фиг. 8 - сравнение механической устойчивости жидкокристаллических гелей, которые получают с помощью смесей БОРЕ/ОБО и 8РС/ОБО в растворе на водной основе (РВ8, рН 7,4). Исследуют и сравнивают следующие отношения массы фосфолипид/ОБО: 70:30 (а), 65:35 (Ь), 60:40 (с), 55:45 (ά) и 50:50 (е).
Примеры
Материалы.
Соевый фосфатидилхолин (8РС) - Προΐά 8100 от Προΐά, Германия.
Диолеилфосфатидилэтаноламин (БОРЕ) - Προΐά РЕ 18:1/18:1 от Προΐά, Германия.
Диолеат глицерина (ОБО) - Κγ1ο ΌΟ19 РРагта от Βαηΐδοο, Дания. α-токоферол (ТОС) - от Б8М, Швейцария.
Этанол (ЕЮН) 99,5% РР. Еиг. - от 8ο1νοοο, Швеция.
Таурохолат натрия (ИаТС) - от 81§та-Л1дг1сР, Швеция.
Гидрохлорид октреотида (ОСТ) - от Рο1уРеρί^άе Ьа^., США.
Соль памоата пасиреотида (8ОМ230) - от ΝονϋΐΊίδ РРагта. Швейцария.
Эксенатид (ЕХТ) - от ВасРет, Швейцария.
Пропиленгликоль (РО) - от Βο\ν, Германия.
Вода для инъекции (^Р1) - от В. Вгаип, Германия.
Пример 1. Жидкие композиции-прекурсоры, содержащие фосфолипид и диацилглицерин.
Жидкие композиции-прекурсоры (2 г) фосфолипида и диацилглицерина готовят с помощью взвешивания в соответствующих липидных компонентах и компонентах растворителя в соответствии с табл. 1, в 3 мл (2К) пробирках, после чего с помощью вальцового смесителя при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (<20 ч). После охлаждения до комнатной температуры все композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью.
Таблица 1
Состав жидких композиций-прекурсоров, содержащих фосфолипид и диацилглицерин (мас.%)
Состав 8РС ϋΟΡΕ СБО ЕЮН Липидная композиция (масс. %)
1 45 - 45 10 8РС/000=50/50
2 33,5 11,5 45 10 8РС/ООРЕ/ООО=37,5/12,5/50
3 22,5 22,5 45 10 8РС/ООРЕ/ООО=25/25/50
4 11 34 45 10 8РС/ООРЕ/ООО=12,5/37,5/50
5 - 45 45 10 ΟΟΡΕ/ΘϋΟ=50/50
6 52,8 - 35,2 12 8РС/000=60/40
7 26,4 26,4 35,2 12 8РС/ООРЕ/ООО=3 0/3 0/40
8 - 52,8 35,2 12 ΟΟΡΕ/ΘϋΟ=60/40
9 - 36 54 10 ΟΟΡΕ/ΘϋΟ=40/60
10 - 59,5 25,5 15 ΟΟΡΕ/ΘϋΟ=70/30
Пример 2. Гелеобразование композиций-прекурсоров в фосфатно-солевом буферном растворе (РВ8).
- 24 027924
Все жидкие композиции-прекурсоры в табл. 1 подвергают испытанию гелеобразования в случае, в котором 0,20 г соответствующего состава инъектируют в 5 мл ΡΒδ (рН 7,4) в 6 мл (6К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием однократных 1 мл шприцев с фиксатором иглы и игл 23 размера. Все составы легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели проверяют визуально после 1 ч при комнатной температуре и определяют те, которые образуют связанные гели, которые не могут быть разрушены легким встряхиванием пробирок.
Пример 3. Устойчивость липидных гелей в присутствии соли желчных кислот.
Для продолжительного депонирования композиций и/или пероральных композиций, важнейшее свойство связано с устойчивостью геля по отношению к эрозии/фрагментации с помощью эндогенных поверхностно-активных веществ и/или липид-разрушающих энзимов. Способ изучения устойчивости ΐη νΐίΓο заключается в том, чтобы подвергнуть липидные гели воздействию среды на водной основе, обогащенной поверхностно-активным веществом, и после этого измерить увеличение мутности (или видимой оптической плотности) фазы на водной основе в результате эродирования поверхностно-активным веществом липидных фрагментов. Подобные липидные фрагменты приводят к определенному увеличению мутности раствора в соответствии с рассеянием света. Соли желчных кислот часто используют в качестве поверхностно-активного вещества при выборе для изучения растворения композиции, учитывая их биологическое значение и эндогенный характер. Соответственно, составы гелей (0,20 г), которые получают в ΡΒδ, приведенные в табл. 1, помещают в 5 мл 0,1 мас.% раствора таурохолата натрия (ХаТС) в ΡΒδ. Полученные образцы затем переносят в термостат, выдерживают при 37°С со скоростью вращения 150 об/мин. Спустя 6 ч образцы достают из термостата, дважды переварачивают и переносят соответствующий раствор на водной основе в одноразовую полумикрокювету 1,5 мл для измерения оптической плотности. (Видимую) оптическую плотность или мутность измеряют с использованием ϋν/νΐδ спектрометра РегктЕтег ЬашЬба 40 и для поправки на фон используют только воздух. Результаты изучения устойчивости проиллюстрированы на фиг. 1.
Как видно на фиг. 1, большая часть РЕ-компонент (ΏΟΡΕ), содержащегося в композиции, делают гель более устойчивым по отношению к эрозии, вызванной поверхностно-активным веществом. Например, при содержании 50% ΏΟΡΕ по отношению к 8РС (δΡ^ΏΟΡΕ = 50/50 мас./мас.) (композиции № 3 и № 7 в табл. 1), наблюдают значительное падение мутности в результате увеличения устойчивости по отношению к эрозии, вызванной поверхностно-активным веществом. Этот эффект обычно более выражен в случае составов, которые имеют соотношение масс δΡ^ΏΟΡΕ, равное 25/75 (композиция № 4), и еще более выражен в случае составов, содержащих только компонент ΏΟΡΕ в комбинации с ΟΟΟ (композиции №№ 5, 8, 9 и 10 в табл. 1). В сущности, растворы гелей на водной основе, содержащие только ΏΟΡΕ/ΟΏΟ (композиции № 5, 8, 9 и 10 в табл. 1), являются полностью прозрачными для невооруженного глаза.
Пример 4. Жидкие композиции-прекурсоры, содержащие фосфолипид, диацилглицерин, органический растворитель с низкой вязкостью и полярный растворитель.
Жидкие композиции-прекурсоры (1 г) фосфолипида и диацилглицерина готовят таким образом, как описано в примере 1. После смешивания все составы представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью при комнатной температуре. Составы композиций приведены в табл. 2.
Т аблица 2
Состав жидких композиций-прекурсоров, содержащих фосфолипид, диацилглицерин, органический растворитель с низкой вязкостью и полярный растворитель (мас.%)
Композиция № БОРЕ СБО ЕЮН РС \ΥΙΊ
11 35,3 53,0 9,8 1,9 -
12 34,6 51,9 9,6 3,9 -
13 34,1 51,1 9,5 5,3 -
14 32,6 49,0 9,2 9,2 -
15 51,8 34,5 11,8 - 1,9
16 50.9 33,9 11,6 - 3,6
17 49,9 33,3 П,4 - 5,4
18 48,2 32,2 11,0 - 8,6
Пример 5. Жидкие композиции-прекурсоры, содержащие фосфолипид и α-токоферол.
Жидкие композиции-прекурсоры (2 г) фосфолипида и α-токоферола (ТОС) получают с помощью взвешивания соответствующих липидных компонентов и компонентов растворителя в соответствии с
- 25 027924 табл. 3 в 3 мл (2К) пробирки, после чего с помощью вальцового смесителя при 40°С получают гомогенные жидкие растворы (менее 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры все композиции являются гомогенными жидкостями с низкой вязкостью.
Таблица 3
Состав жидких композиций-прекурсоров, содержащих фосфолипид и α-токоферол (ТОС) (мас.%)
Состав № 8РС ϋΟΡΕ ТОС ЕЮН Липидная композиция (масс. %)
19 33,5 П,5 45 10 ЗРС/ИОРЕ/ТОС=37,5/12,5/50
20 22,5 22,5 45 10 8РС/ИОРЕ/ТОС=25/25/50
21 11 34 45 10 8РС/ИОРЕ/ТОС=12,5/37,5/50
22 - 45 45 10 ИОРЕ/ТОС=50/50
23 26,4 26,4 35,2 12 8РС/ИОРЕ/ТОС=3 0/3 0/40
24 - 52,8 35,2 12 ИОРЕ/ТОС=60/40
25 - 36 54 10 ИОРЕ/ТОС=40/60
Пример 6. Жидкокристаллическая фазовая структура смесей ИОРЕ/ОИО в присутствии фазы на водной основе.
Жидкие композиции-прекурсоры (2 г) БОРЕ и ОБО готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующего липидного компоненты в 3 мл (2К) пробирках, после чего добавляют ЕЮН до общей концентрации 10-15 мас.%. Соотношение масс липидов в различных образцах лежит в диапазоне ИОРЕЮИО = 75:25-35:65. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (менее 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры все композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью. Соответствующий состав (0,5 г) после этого вводят в 5 мл физиологического раствора (0,9% вес./об. №С1) в 6 мл (6К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглы 23 размера. Все составы легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания на вальцовом смесителе при нормальной комнатной температуре в течение 10 дней перед измерениями малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (ЗАХЗ).
Измерения на синхротроне ЗЛХЗ осуществляют на канале 1911 в МАХ-1аЬ (Ьипй ишуегзйу, Швеция) с использованием 165 мм ССИ детектора МаггезеагсЬ, установленного на опорной плите МаггезеагсЬ Ие8к1ор ВеашНпе. Жидкокристаллические образцы ИОРЕ/ОИО/физиологический раствор помещают между каптоновыми окнами в металлическом держателе образца на расстояние от образца до детектора 1916,8 мм. Диффрактограммы записывают при указанных температурах (фиг. 2) под глубоким вакуумом с длиной волны 0,91 А и размером пучка 0,25x0,25 мм (полная ширина на половине максимума) на образце. Время экспозиции для каждого образца составляет 3 мин. Полученные ССИ изображения были объединены и проанализированы с помощью калиброванных длин волн и позиций детектора. Относительные позиции диффракционных пиков, проиллюстрированные на фиг. 2, указывают на то, что жидкокристаллическая структура изменяется от обращенной гексагональной (Н2) при высоком содержании ИОРЕ к обращенной мицеллярной кубической (12, пространственная группа Рй3ш), при увеличении содержания ОБО.
Пример 7. Жидкокристаллическая фаза структуры смесей ИОРЕ/ТОС и ИОРЕ/ОИО в присутствии фазы на водной основе.
Жидкие композиции-прекурсоры (2 г) ИОРЕ/ОИО и ИОРЕ/ТОС готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующих липидных компонентов в 3 мл (2К) пробирках, после чего с помощью добавления ЕЮН до общей концентрации 10 мас.%. Соотношение масс липидов в различных образцах ИОРЕЮИО и ИОРЕ:ТОС составляет 60:40. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (<20 ч). После охлаждения до комнатной температуры композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью. Соответствующую композицию (0,5 г) после этого вводят в 5 мл физиологического раствора (0,9% вес./об. Ναύ'Ί) в 6 мл (6К) стеклянных пробирках для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглы 23 размера. Композиции легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания на вальцовом смесителе при нормальной комнатной температуре в течение 10 дней перед измерениями малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (ЗАХЗ).
Измерения на синхротроне ЗАХЗ осуществляют такми образом, как описано в примере 6, а результаты проиллюстрированы на фиг. 3. Относительные позиции диффракционных пиков (фиг. 3) указывают на одинаковую обращенную мицеллярную кубическую (Рй3ш) жидкокристаллическую структуру для обеих смесей и ИОРЕ/ОИО и ИОРЕ/ТОС (60/40 мас./мас.), в исследованном диапазоне температур.
Пример 8. Жидкокристаллическая фазовая структура композиций-прекурсоров ИОРЕ/ОИО, содержащих октреотид в присутствии фазы на водной основе.
- 26 027924
Жидкие композиции-прекурсоры (5 г), содержащие ΌΟΡΕ и ΘΌΟ, готовят с помощью взвешивания требуемого количество соответствующего липидного компонента в 10 мл (10К) пробирках, после чего добавляют ЕЮН. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (менее 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры в композиции добавляют гидрохлорид октреотида (ОСТ) до концентраций 30 и 45 мг ОСТ свободного основания/мл соответственно, после чего осуществляют магнитное перемешивание до тех пор, пока композиции не приобретут гомогенность с низкой вязкостью. Соответствующую композицию (0,5 г) после этого вводят в 5 мл физиологического раствора (0,9% вес/об. №С1) в 6 мл (6К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглами 23 размера. Композиции легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания на вальцовом смесителе при нормальной комнатной температуре в течение 10 дней перед измерениями малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (δΑΧδ). Конечные составы композиций-прекурсоров, содержащих ОСТ, приведены в табл. 4.
Таблица 4
Состав жидких композиций-прекурсоров, содержащих ΌΟΡΕ, ΘΌΟ, ЕЮН и ОСТ (мас.%)
Композиция ОСТ БОРЕ СБО ЕЮН Замечание
26 3,62 43,19 43,19 10,00 Соответствует 30 мг свободного основания октреотида на мл, с поправкой на чистоту и содержание пептида и плотность состава
27 5,43 42,29 42,29 10,00 Соответствует 45 мг свободного основания октреотида на мл, с поправкой на чистоту и содержание пептида и плотность состава
Измерения на синхротроне δΑΧδ осуществляют таким образом, как описано в примере 6, а результаты проиллюстрированы на фиг. 4, где также присутствует диффрактограмма смеси ΌΟΡΕ/ΘΌΟ без октреотида. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на то, что обращенная мицеллярная кубическая (Рй3ш) жидкокристаллическая структура, наблюдаемая в случае смеси без активного средства октреотида ΌΟΡΕ/ΘΌΟ, удерживается в исследуемом диапазоне концентрации октреотида и температуры.
Пример 9. Композиция, содержащая ΌΟΡΕ, ΘΌΟ, ΕίΟΗ, ΡΘ и пасиреотид (памоат соль).
Жидкие композиции-прекурсоры (2 г), содержащие ΌΟΡΕ и ΘΌΟ, готовят с помощью взвешивания требуемого количество соответствующего липидного компонента в 2 мл (2К) пробирках, после чего добавляют требуемое количество Ε1ΟΗ и ΡΘ. Образец подвергают перемешиванию в вальцовом смесителе при 40°С до тех пор, пока не получат гомогенный жидкий раствор (менее 20 ч). После охлаждения до комнатной температуры к композиции добавляют памоат пасиреотида (или δΟΜ230) для получения конечной концентрации пасиреотида около 30 мг/мл (в пересчете на свободное основание). Конечная композиция образца приведена в табл. 5.
Таблица 5
Состав жидкой композиции-прекурсора, содержащей ΌΟΡΕ, ΘΌΟ, ΕίΟΗ, ΡΘ и пасиреотид (мас.%). Концентрация пасиреотида соответствует приблизительно 30 мг свободного основания пасиреотида/мл
Композиция Памоат пасиреотида ϋΟΡΕ ΟϋΟ ЕЮН РС
28 4,77 38,50 38,76 8,58 9,39
Пример 10. Ιη νίνο фармакокинетическое изучение 1 композиции, содержащей октреотид.
Жидкие композиции-прекурсоры, содержащие ΌΟΡΕ/ΘΌΟ и δΡΟΘΌΟ. готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующего компонента в 15 мл (15К) пробирках, после чего добавляют ΕίΟΗ. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов. Необходимое количество гидрохлорида октреотида взвешивают в 10 мл (10К) стеклянной пробирке, после чего добавляют соответствующий раствор липид/ΕίΟΗ. Полученную композицию смешивают в вальцовом смесителе при окружающей комнатной температуре до получения гомогенных жидких растворов. Соответствующую композицию после этого стерилизуют фильтрованием при давлении азота 2,5 бар с использованием стерильного 0,2 микронного мембранного фильтра ΡνΌΡ от ΜΐΙΙΐροϊΌ. Загрузка составляет 7 г, состав полученных композиций приведен в табл. 6.
- 27 027924
Таблица 6
Состав жидких субстанций-кандидатов, содержащих фосфолипид, ΘΏΟ, сорастворитель и ОСТ (мас.%). Концентрация ОСТ соответствует 45 мг свободного основания октреотида/мл
Композиция ОСТ ϋΟΡΕ 8РС ΟϋΟ ΕΐΟΗ
ОСТ-1 5,43 42,29 - 42,29 10,00
ОСТ-2 5,43 - 42,29 42,29 10,00
Композиции из табл. 6 вводят подкожно самцам крыс 8ргацие-Г)а\у1еу при объеме дозы 0,6 мл/кг (27 мг свободного основания октреотида/кг). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 2 дня, 5 дней, 8 дней, 14 дня, 21 день, 28 дней и 35 дней после использования препарата. Образцы крови 0,25 мл собирают с помощью сублингвального кровотечения в обработанные БЭТА пробирки (Саруес! 3Т-М9К, Тегито Мей1са1 Согрогайоп). Кровь помещают на лед сразу после сбора и центрифугируют (приблизительно 1500хд, при 5°С в течение 10 мин) в течение от 30 до 60 мин. Плазму переносили в соответствующие промаркированные синим 1,5 мл пропиленовые пробирки (М1сгосеп1п1ц§е ТиЬез, Р1а5ЙЬгапй, Висй & Но1т) и хранили ниже -70°С до транспортировки в сухом льду для анализа. Образцы плазмы анализируют с помощью набора ЕБ18А 81275 (Васйет/Решп8и1а БаЬогаЮпез) Ос1геоййе - Е1А Кй, Ноз1: КаЬЬй, Ηΐ§Η 8еп5Й>йу, приспособленного для анализа ОСТ в ЕЭТА-плазме крысы.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 5, демонстрируют устойчивое высвобождение ОСТ в течение по меньшей мере 35 дней для обоих композиций. Примечательно, что композиция ОСТ-1, содержащая ЭОРЕ, демонстрирует более стабильные уровни плазмы с течением времени и, в частности, более высокие уровни плазмы с 14 по 35 день.
Пример 11. 1п υιυό фармакокинетическое изучение 2 композиций, содержащих октреотид.
Жидкие композиции-прекурсоры (5 г), содержащие фосфолипид, ΘΏΟ, сорастворители и октреотид, готовят как описано в примере 10. Состав полученных композиций приведен в табл. 7.
Таблица 7
Состав жидких композиций-прекурсоров, содержащих фосфолипид, ΘΏΟ, сорастворитель и ОСТ (мас.%)
Компо- зиция ОСТ ϋΟΡΕ 8РС ΟϋΟ ЕЮН РС Замечание
ОСТ-1 5,43 42,29 - 42,29 10,00 - 45 мг свободного основания ОСТ/мл
ОСТ-2 5,43 - 42,29 42,29 10,00 - 45 мг свободного основания ОСТ/мл
ОСТ-3 2,40 43,80 - 43,80 10,00 - 20 мг свободного основания ОСТ/мл
ОСТ-4 2,39 - 42,31 42,31 6,50 6,50 20 мг свободного основания ОСТ/мл
Композиции из табл. 7 вводят подкожно самцам крыс 8ргацие-Г)а\у1еу при объеме дозы 0,2 мл/кг (9 мг свободного основания ОСТ/кг для ОСТ-1 и ОСТ-2 и 4 мг свободного основания ОСТ/кг для ОСТ-3 и ОСТ-4). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 4 дня, 6 дней, 8 дней, 11 дней, 14 дней, 18 дней, 21 день, 25 дней и 28 дней после использования препарата. Процедура отбора проб и биоанализа соответствуют примеру 10.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 6, демонстрируют устойчивое высвобождение ОСТ в течение по меньшей мере 28 дней для всех композиций. Примечательно, что композиции ОСТ-1 и ОСТ-3, содержащие ЭОРЕ, демонстрируют более стабильные уровни плазмы в течение времени, и, в частности, более высокие уровни плазмы проявляются с 14 по 28 день. Изменчивость в измеряемых концентрациях в плазме при более длительном времени после инъекции (>21 день) также меньше в случае композиций на основе ЭОРЕ, что особенно выражено в случае композиции ОСТ-3 с 20 мг свободного основания ОСТ/мл.
Интересным и заметным выводом в изучении было то, что депонирование композиций, основанных на ЭОРЕ, присутствует в месте инъекции у всех животных при прекращении, тогда как половина или больше животных, получающих композиции, основанные на 8РС, демонстрируют завершенный клиренс матрицы депонирования. Это демонстрирует разницу в кинетике деградации липидной матрицы т υου-ό и поддерживает данные РК при более продолжительных случаях после инъекции, когда композиции, основанные на ЭОРЕ, демонстрируют более высокие и менее изменчивые уровни плазмы.
Пример 12. 1п υ·ίυ·ό фармакокинетическое изучение 3 композиций, содержащих октреотид.
Жидкие композиции-прекурсоры (5 г), содержащие фосфолипид, ОЭО, сорастворители и октреотид, готовят как описано в примере 10. Состав полученных композиций приведен в табл. 8.
- 28 027924
Таблица 8
Состав жидких композиций-прекурсоров, содержащих фосфолипид, ОБО, сорастворитель и ОСТ (мас.%). Концентрация ОСТ соответствует 20 мг свободного основания ОСТ/мл
Композиция ОСТ ИОРЕ 8РС сио ЕЮН
ОСТ-3 2,40 43,80 - 43,80 10,00
ОСТ-5 2,39 35,04 - 52,57 10,00
ОСТ-6 2,39 52,57 - 35,04 10,00
ОСТ-7 2,39 39,43 4,37 43,81 10,00
ОСТ-8 2,39 35,05 8,75 43,81 10,00
Композиции из табл. 8 вводят подкожно самцам крыс 8ргадие-Ба41еу при объеме дозы 0,2 мл/кг (4 мг свободного основания ОСТ/кг). Кровь для фармакокинетических исследований собирают перед использованием препарата и через 1 ч, 6 ч, 1 день, 4 дня, 6 дней, 8 дней, 12 дней, 14 дней, 19 дней, 21 день и 28 дней после использования препарата. Процедура отбора проб и биоанализа описаны в примере 10.
Полученные профили РК, проиллюстрированные на фиг. 7, демонстрируют устойчивое высвобождение ОСТ в течение по меньшей мере 28 дней для всех композиций. Более высокое первоначальное высвобождение и меньшие уровни ОСТ плазмы наблюдают в случае композиции ОСТ-5, когда профили плазмы являются аналогичными другим составам.
Пример 13. Механическая устойчивость жидких кристаллов, полученных с помощью смесей БОРЕ/ОБО и 8РС/ОБО в растворе на водной основе.
Жидкие композиции-прекурсоры (1 г) смесей БОРЕ/ОБО и 8РС/ОБО готовят с помощью взвешивания требуемого количества соответствующих липидных компонентов в 3 мл (2К) пробирках, после чего добавляют ЕЮН до общей концентрации 10 мас.%. Соотношение масс липидов в различных образцах лежит в диапазоне БОРЕ:ОБО = 70:30-50:50 и 8РС:ОБО = 70:30-50:50. Образцы смешивают в вальцовом смесителе при 40°С до получения гомогенных жидких растворов (<20 ч). После охлаждения до комнатной температуры композиции представляют собой гомогенные жидкости с низкой вязкостью. Соответствующую композицию (0,5 г) после этого вводят в 5 мл фосфатно-солевого буферного раствора (рН 7,4) в 10 мл (10К) стеклянные пробирки для инъекций с использованием одноразовых 1 мл шприцов с фиксатором иглы и иглами 23 размера. Композиции легко инъектируют с использованием иглы 23 размера. Полученные гели выдерживают для уравновешивания при механическом смешивании при 37°С и 150 об/мин в течение 20 дней перед измерениями устойчивости.
Измерения жидкокристаллической устойчивости осуществляют с помощью ТА.ХТ р1и5 ТехШге Апа1у/ег (84аЬ1е МЕго 8уз4еш8 Е1й., Великобритания), оборудованной коррозионно-стойкой иглой толщиной в 2 мм. Зависимости сила-расстояние регистрируют с помощью проникновения иглы на около 4 мм в жидкокристаллические гели при скорости 0,5 мм/с. Чем выше сила, требуемая для проникновения иглы, тем выше механическая устойчивость геля.
Результаты, проиллюстрированные на фиг. 8, демонстрируют, что во всех случаях жидкокристаллические (ЬС) гели, основанные на БОРЕ, являются значительно более механически прочными по сравнению с ЬС гелями, основанными на 8РС. Этот результат находится в соответствии с более высоким сопротивлением к поверхностно-индуцированной эрозии, как показано в примере 1. Более высокая механическая прочность композиций на основе БОРЕ по сравнению с составами на основе 8РС может также может быть одной из причин разницы в т νίνο производительности между типами композиций, описанных в примере 10-12.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция-прекурсор, содержащая нежидкокристаллическую смесь с низкой вязкостью:
    a) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
    b) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют (1) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и (2) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях;
    c) от 5 до 25 мас.% по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего, органического растворителя с низкой вязкостью;
    где в указанной смеси с низкой вязкостью растворено или диспергировано от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист ре- 29 027924 цептора соматостатина;
    где эта композиция-прекурсор имеет вязкость от 1 до 1000 мПа-с при 20°С;
    и где эта композиция-прекурсор образует по меньшей мере одну неламеллярную жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью на водной основе.
    2. Композиция-прекурсор по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно указанное пептидное активное средство представляет собой пептид с ограниченной конформационной свободой, состоящий из от 6 до 10 α-аминокислот, содержащий по меньшей мере один пептид, выбранный из группы, состоящей из 88Т-14, 88Т-28, октреотида, ланреотида, пасиреотида и вапреотида или их солей.
    3. Композиция-прекурсор по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что указанное пептидное активное средство содержит или состоит из соответствующий(его) хлорид(а), ацетат(а), памоат(а) или тартрат(а) пептида.
    4. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-3, где указанное пептидное активное средство состоит из пасиреотида и октреотида или их солей.
    5. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанная композицияпрекурсор доставляет дозировку пептидного активного средства в диапазоне от 5 до 150 мг/мл.
    6. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанная жидкокристаллическая фазовая структура является обращенной гексагональной фазовой структурой или обращенной кубической фазовой структурой или их смесями.
    7. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что компонент а) имеет неполярные хвостовые группы, каждая из которых независимо состоит, по существу, из ненасыщенных групп С18.
    8. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что компонент а) состоит, по существу, по меньшей мере из одного токоферола или где компонент а) состоит, по существу, из смеси глицериндиолеата (ΟΌΘ) и токоферола.
    9. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что компонент Ь) выбран из фосфатидилэтаноламинов или смесей фосфатидилэтаноламинов по меньшей мере с одним фосфолипидом, выбранным из фосфатидилхолинов, фосфатидилинозитов и сфингомиелинов.
    10. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что указанный фосфолипидный компонент Ь) содержит более чем 50% фосфатидилэтаноамина (РЕ).
    11. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что фосфолипидный компонент Ь) дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипид, который имеет (1) полярные головные группы, содержащие по меньшей мере 90% фосфатидилхолина, и (2) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях.
    12. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что фосфолипидный компонент Ь) содержит по меньшей мере 10% фосфатидилхолина (РС).
    13. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-12, которая имеет по меньшей мере одно из следующего:
    (1) структуру молекулярного раствора, фазовой структуры Ь2 и/или Ь3;
  2. (2) отношение а) к Ь) между 80:20 и 5:95 по массе, предпочтительно в диапазоне от 40:60 до 60:40;
    или (3) содержит жирную кислоту до 10% от массы а) + Ь).
    14. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что компонент с) выбран из спиртов, кетонов, сложных эфиров, эфиров, амидов, сульфоксидов и их смесей.
    15. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-14, которая дополнительно содержит:
    й) от 1 до 20 мас.% по меньшей мере одного полярного растворителя от массы компонентов а) + Ь) + с) + й), предпочтительно от 1,2 до 20 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.%, более предпочтительно от 5 до 18 мас.%, еще более предпочтительно от 8 до 15 мас.%;
    где указанный полярный растворитель предпочтительно имеет диэлектрическую постоянную по меньшей мере 28, измеренную при 25°С, более предпочтительно по меньшей мере 30, измеренную при 25°С.
    16. Композиция-прекурсор по п.15, отличающаяся тем, что компонент й) содержит или состоит из воды или пропиленгликоля или их смесей и предпочтительно содержит по меньшей мере 2% воды.
    17. Композиция-прекурсор по любому из пп.15 или 16, отличающаяся тем, что компонент с) содержит по меньшей мере один биосовместимый, органический, моноспиртовый растворитель, предпочтительно по меньшей мере один, выбранный из группы, которая состоит из ΌΜ8Θ (диметилсульфоксид), этанола, пропанола, изопропанола или их смесей, более предпочтительно этанол; или где компонент с) содержит Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ) или смеси Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ) и этанола.
    - 30 027924
    18. Композиция-прекурсор по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что компоненты с) и й) присутствуют в сочетании при общем их содержании 10-30 мас.% компонентов а) + Ь) + с) + й).
    19. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-18, которая пригодна для введения посредством инъекции, распыления, окунания, промывания, нанесения с помощью прижимного или шарикового ролика, смазывания, закапывания, аэрозольного распыления или распыления нагнетанием.
    20. Композиция-прекурсор по любому из пп.1-19, которая пригодна для введения посредством инъекции и которая образует депо, обеспечивающее непрерывное высвобождение активного средства в течение по меньшей мере двух недель, отличающаяся тем, что указанное активное средство содержит по меньшей мере один, выбранный из
    а) октреотида и с) пасиреотида.
    21. Способ получения композиции-прекурсора по любому из пп.1-20, подходящей для введения субъекту-млекопитающему пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, где указанный способ включает образование нежидкокристаллической смеси с низкой вязкостью
    a) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного диацилглицерина и/или по меньшей мере одного токоферола;
    b) от 25 до 55 мас.% по меньшей мере одного фосфолипидного компонента, содержащего фосфолипиды, которые имеют (1) полярные головные группы, содержащие более чем 50% фосфатидилэтаноламина, и (2) две ацильные цепи, каждая из которых независимо имеет от 16 до 20 атомов углерода, отличающиеся тем, что по меньшей мере одна ацильная цепь имеет по меньшей мере одну ненасыщенную связь в углеродной цепи, и присутствуют не более чем четыре ненасыщенные связи в двух углеродных цепях;
    c) от 5 до 25 мас.% по меньшей мере одного биосовместимого, кислородсодержащего, органического растворителя с низкой вязкостью;
    и растворение или диспергирование в этой смеси с низкой вязкостью, или по меньшей мере в одном из компонентов а), Ь) или с) от 0,1 до 10 мас.% по меньшей мере одного пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, перед образованием смеси с низкой вязкостью.
    22. Способ лечения или профилактики пациента-человека или не относящегося к человеческому роду животного пациента, включающий введение композиции-прекурсора по любому из пп.1-20, где заболевание, которое подлежит лечению или профилактике, выбрано из болезни Кушинга, акромегалии, сахарного диабета типа I или типа II и их осложнений, ангиопатии, диабетической пролиферативной ретинопатии, диабетического макулярного отека, нефропатии, нейропатии и утренней гипергликемии, нарушений обмена веществ, связанных с высвобождением инсулина или глюкагона, ожирения, патологического ожирения или гипоталамического или гиперинсулинемичного ожирения, кожно-брюшного и панкреатического кожного свища, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительных заболеваний, болезни Грейвса, воспалительного заболевания кишечника, псориаза, ревматоидного артрита, поликистоза почек, демпинг-синдрома, синдрома водянистой диареи, СПИД-диареи, диареи, вызванной химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечный гормон, гастроэнтеропанкреатических опухолей, випом, глюкагоном, инсулином, карциноидов, злокачественных опухолей лимфоцитов, лимфом, лейкемий, гепатоклеточной карциномы, гастроинтестинального кровотечения и кровотечения варикозно расширенных вен пищевода.
    23. Предварительно заполненное устройство введения, выбранное из безыгольного инъектора, мульти- или одноразового инъектора, картриджа или ампулы, содержащее композицию-прекурсор по любому из пп.1-20.
    24. Устройство по п.23, которое содержит однократную дозу от 1 до 200 мг, предпочтительно от 1 до 150 мг пептидного активного средства, содержащего по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, предпочтительно памоат пасиреотида.
    25. Устройство по любому из пп.23 или 24, которое содержит пептидое активное средство, содержащее по меньшей мере один агонист рецептора соматостатина, предпочтительно памоат пасиреотида, в дозе, которая обеспечивает высвобождение в пределах от 0,2 до 4 мг в сутки, предпочтительно от около 0,6 до 3 мг в сутки, в частности от 1 до 2 мг/сутки.
    26. Устройство по любому из пп.23-25, содержащее общий объем для введения не более 5 мл, предпочтительно не более 2 мл, более предпочтительно около 1,5 мл.
    - 31 027924
    Видимая оптическая плотность (мутность) фазы на водной основе, измеренная при 600 нм для гелей с указанными липидными композициями (мас.%), инкубированными в 0,1 мас.% таурохолата натрия (КаТС). Гели инкубируют при 37°С в течение 6 ч при умеренном встряхивании (150 об/мин).
    См. также табл. 1 для информации о композиции .„Л-..... .Л-, /ч,У !\
    У\ А ,1
    У
    25 °С
    35.«5 л 40/60 . 45/55 . 50/50 _ 55.45 . 60/40
    .. 65/35
    ..АЛ.
    й.
    ί' 'у .л'ч-
    Л ' ЛУ\ 7
    37 °С
    35/65
    4Μ0
    45/55
    50/50
    55/45
    60/40
    65/35 .«'•А
    42 °С . . 35/65 /I ’ . _ ?. ,--7 г, Л-Л- ..·. .·. 40/60 '7' \у ук.............
    у /Л—
    А,
    50/50 _5&/4$
    60/40 . 65/35
    КК
    70/30
    75/25 ,) .Л-7 ,1
    Л..
    _7огзо
    -- _Л__А 75/25
    70/30 --Л Л 75/25
    0,5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.50.5 1.0 1,5 2,0 2.5 3.0 3.50.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
    Я (1/нм ) Я (1/нм } Я (1/нм )
    Фиг. 2
    Рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированных смесей ΏΟΡΕ/ΟΏΟ в физиологическом растворе при 25, 37 и 42°С между соотношениями масс ΏΟΡΕ/ΟΏΟ 75/25 и 35/65, указанными на фигуре. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на изменение жидкокристаллической структуры с обращенной мицеллярной кубической (пространственная группа Р03ш) при увеличении содержания ΟΙ)Ο
    - 32 027924
    Рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированных смесей ΏΟΡΕ/ΘΏΟ (60/40 по массе) и ΏΟΡΕ/ТОС (60/40 по массе) в физиологическом растворе при 25, 37 и 42°С. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на одинаковую обращенную мицеллярную кубическую (Еб3ш) жидкокристаллическую структуру в исследованном диапазоне температур ; ]| 37 °С 42 °С 'ι / ‘ ’ ' , '' . 45 мг/мл - .-', ' 45 мг/мл зо мг/мл ' '. к. ' ’ 30 мг/мл ' ' - ; !'! .
    I 1 . \ .
    О мг/мл о мг/мл
    ».5 1.0 1,5 2,0 2.5 3.0 3.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 я(1/нм) ч(1/нм)
    Фиг. 4
    Рентгеноструктурный анализ модели полностью гидрированных (в физиологическом растворе (0,9% КаС1 вес./об.)) смесей ΏΟΡΕ/ΘΏΟ (50/50 по массе), содержащих октреотид, при 25, 37 и 42°С. Концентрация октреотида в соответствующих липидных составах указана на фигуре. Относительные позиции диффракционных пиков указывают на одинаковую обращенную мицеллярную кубическую (Еб3ш) жидкокристаллическую структуру в исследованных диапазонах концентрации
    Ιη νίνο фармакокинетический профиль октреотида (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (η=6). Состав композиции приведен в примере 10
    - 33 027924
    Ση νίνο фармакокинетический профиль октреотида (ОСТ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (η=6). Состав композиции приведен в примере 11
    Ζη νίνο фармакокинетический профиль октреотида (ΟΟΤ) после подкожного введения крысам. Пределы отклонений обозначают стандартное отклонение (η=6). Состав композиции приведен в примере 12
    Сравнение механической устойчивости жидкокристаллических гелей, которые получают с помощью смесей ΌΟΡΕ/ΟΌΟ и 8ΡСО^Ο в растворе на водной основе (ΡΒ8, рН 7,4). Исследуют и сравнивают следующие отношения массы фосфолипид/ΟΌΟ: 70:30
    - 34 027924
    Сравнение механической устойчивости жидкокристаллических гелей, которые получают с помощью смесей ΏΟΡΕ/ΟΏΟ и 8РС/СОО в растворе на водной основе (РВ8, рН 7,4). Исследуют и сравнивают следующие отношения массы фосфолипид/ОВО: 65:35
    Сравнение механической устойчивости жидкокристаллических гелей, которые получают с помощью смесей ΏΟΡΕ/ΟΏΟ и 8РС/ОЭО в растворе на водной основе (РВ8, рН 7,4). Исследуют и сравнивают следующие отношения массы фосфолипид/ΟΏΟ: 60:40
    Сравнение механической устойчивости жидкокристаллических гелей, которые получают с помощью смесей ΏΟΡΕ/ΟΏΟ и 8ΡΟΟΏΟ в растворе на водной основе (РВ8, рН 7,4). Исследуют и сравнивают следующие отношения массы фосфолипид/ΟΏΟ: 55:45
    - 35 027924
    Сравнение механической устойчивости жидкокристаллических гелей, которые получают с помощью смесей ΏΟΡΕ/ΟΏΟ и 8РС/ОЭ0 в растворе на водной основе (ΡΒδ, рН 7,4). Исследуют и сравнивают следующие отношения массы фосфолипид/ОВО: 50:50
EA201491005A 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-прекурсор, содержащая агонист рецептора соматостатина, способ ее получения, способ лечения путем ее введения и содержащее ее предварительно заполненное устройство введения EA027924B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161566851P 2011-12-05 2011-12-05
PCT/EP2012/073841 WO2013083459A1 (en) 2011-12-05 2012-11-28 Robust controlled-release peptide formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491005A1 EA201491005A1 (ru) 2014-11-28
EA027924B1 true EA027924B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=47226199

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490921A EA028040B1 (ru) 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-предшественник, которая образует жидкокристаллическую композицию in vivo, способ доставки биологически активного средства с ее использованием, способ ее получения и способ лечения путем ее введения
EA201491005A EA027924B1 (ru) 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-прекурсор, содержащая агонист рецептора соматостатина, способ ее получения, способ лечения путем ее введения и содержащее ее предварительно заполненное устройство введения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490921A EA028040B1 (ru) 2011-12-05 2012-11-28 Композиция-предшественник, которая образует жидкокристаллическую композицию in vivo, способ доставки биологически активного средства с ее использованием, способ ее получения и способ лечения путем ее введения

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9585959B2 (ru)
EP (2) EP2787974B1 (ru)
JP (2) JP6081480B2 (ru)
KR (2) KR101979051B1 (ru)
CN (2) CN104093399B (ru)
AU (2) AU2012348640B2 (ru)
BR (2) BR112014013693B1 (ru)
CA (2) CA2858227C (ru)
CL (1) CL2014001472A1 (ru)
CO (1) CO7000746A2 (ru)
DK (2) DK2787974T3 (ru)
EA (2) EA028040B1 (ru)
ES (2) ES2629188T3 (ru)
HK (2) HK1201722A1 (ru)
HR (1) HRP20170954T1 (ru)
IL (2) IL232789B (ru)
MX (2) MX352024B (ru)
PE (1) PE20141297A1 (ru)
PL (1) PL2787975T3 (ru)
SG (1) SG11201402673YA (ru)
SI (1) SI2787974T1 (ru)
WO (2) WO2013083459A1 (ru)
ZA (1) ZA201403793B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1768650B1 (en) * 2004-06-04 2008-07-16 Camurus Ab Liquid depot formulations
GB0711656D0 (en) * 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
JP6265888B2 (ja) * 2011-05-25 2018-01-24 カムルス エービー 制御放出ペプチド製剤
EA035495B1 (ru) * 2012-05-25 2020-06-25 Камурус Аб Состав-предшественник, содержащий агонист рецепторов соматостатина, способ лечения путем его введения, его применение, предварительно заполненное устройство, содержащее его, и набор, содержащий указанное устройство
EP2877155B1 (en) 2012-07-26 2020-10-28 Camurus AB Opioid formulations
EP2823808A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
US10086049B2 (en) 2013-10-22 2018-10-02 Prolynx Llc Conjugates of somatostatin analogues
WO2016092569A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Council Of Scientific & Industrial Research A discontinuous reverse micellar composition in cubic fd3m phase for sustained release of therapeutic drugs
CN107257681A (zh) * 2014-12-23 2017-10-17 卡姆拉斯公司 控释配制品
GB201516554D0 (en) * 2015-09-18 2015-11-04 Camurus Ab Controlled-release formulations
ITUB20160416A1 (it) * 2016-01-28 2017-07-28 Italfarmaco Spa Uso di una formulazione a lento rilascio di octreotide per la prevenzione della formazione di seroma
WO2017168435A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Viscoelastic gel of liraglutide adapted for once-weekly or once bi-weekly administration
US11369617B2 (en) * 2016-09-15 2022-06-28 Camurus Ab Prostacyclin analogue formulations
TWI805558B (zh) 2016-09-27 2023-06-21 瑞典商凱慕路斯公司 混合物與配方
US10779576B2 (en) 2017-05-24 2020-09-22 VMR Products, LLC Flavor disk
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
WO2019213326A1 (en) * 2018-05-01 2019-11-07 Idrop, Inc. Eye drop formulation and method for sustained delivery of medicament to the retina
MX2020011536A (es) 2018-05-01 2020-11-24 Chibi Inc Deposito de liquido para liberacion sostenida no invasiva de agentes al ojo.
CN108498849B (zh) * 2018-05-08 2021-04-30 武汉百纳礼康生物制药有限公司 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法
CN109091451B (zh) * 2018-09-10 2021-08-13 武汉百纳礼康生物制药有限公司 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
JP2022534012A (ja) 2019-05-29 2022-07-27 カムルス エービー 脂質制御放出組成物
US20230109142A1 (en) 2020-02-14 2023-04-06 Immunor As Corona virus vaccine
WO2022093722A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Pts Consulting, Llc A liquid injectable composition of donepezil
CN113081954A (zh) * 2021-05-25 2021-07-09 南昌大学第二附属医院 一种凝胶载药贴剂药物输送系统
WO2023008498A1 (ja) * 2021-07-27 2023-02-02 株式会社ファルネックス 非ラメラ液晶形成性組成物及びその用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117830A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Camurus Ab Liquid depot formulations
WO2006075124A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JP4137179B2 (ja) * 1994-03-30 2008-08-20 ジーエス ディベロップメント エービー 生物付着性物質としての脂肪酸エステルの使用
SE518578C2 (sv) * 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
ATE272394T1 (de) 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
JP3952617B2 (ja) 1998-12-11 2007-08-01 株式会社日立製作所 内燃機関の排ガス浄化装置，排ガス浄化方法及び排ガス浄化触媒
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
EP1689444A4 (en) * 2003-10-24 2007-08-08 Univ Saskatchewan DNA DISSIPATION WITH GEMINI CATIONIC TENSIDES
WO2005046642A1 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Camurus Ab Compositions of lipids and cationic peptides
GB0401513D0 (en) 2004-01-23 2004-02-25 Camurus Ab Compositions
WO2005070394A2 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Camurus Ab Ternary non-lamellar lipid compositions
JP2008502690A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 アンドリュー シァン チェン， リン脂質組成物ならびにその調製方法および使用方法
WO2006075123A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
US9060935B2 (en) 2005-01-21 2015-06-23 Camurus Ab Pharmaceutical lipid compositions
JP5198261B2 (ja) 2005-06-06 2013-05-15 カムルス エービー Ｇｌｐ−１類似体製剤
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) * 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117830A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Camurus Ab Liquid depot formulations
WO2006075124A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Journal of Agricultural and Food Chemistry", 1 October 2006, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, BOOKS AND JOURNALS DIVISION, ISSN: 0021-8561, XP002694612 *
LAMBERTS S W J , LELY VAN DER A J, HOFLAND L J: "New somatostatin analogs: Will they fulfil old promises?", EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, BIOSCIENTIFICA LTD., GB, vol. 146, no. 5, 1 January 2002 (2002-01-01), GB, pages 701 - 705, XP002467603, ISSN: 0804-4643, DOI: 10.1530/eje.0.1460701 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014006625A (es) 2014-09-22
AU2012348641A1 (en) 2014-06-19
EP2787974B1 (en) 2017-05-24
ES2629188T3 (es) 2017-08-07
SI2787974T1 (sl) 2017-10-30
BR112014013693B1 (pt) 2023-01-31
JP6081480B2 (ja) 2017-02-15
IL232967A0 (en) 2014-07-31
AU2012348641B2 (en) 2016-04-21
DK2787975T3 (da) 2017-11-20
US20140329749A1 (en) 2014-11-06
KR20140111661A (ko) 2014-09-19
AU2012348640B2 (en) 2016-07-21
IL232789A0 (en) 2014-07-31
EP2787974A1 (en) 2014-10-15
HK1201735A1 (en) 2015-09-11
HRP20170954T1 (hr) 2017-09-22
CN104105479A (zh) 2014-10-15
JP6081479B2 (ja) 2017-02-15
CN104093399A (zh) 2014-10-08
US20140348903A1 (en) 2014-11-27
ZA201403793B (en) 2017-04-26
JP2015500253A (ja) 2015-01-05
CA2858227A1 (en) 2013-06-13
BR112014013691A2 (pt) 2017-06-13
EA201491005A1 (ru) 2014-11-28
CA2857982A1 (en) 2013-06-13
CN104093399B (zh) 2018-03-13
MX352024B (es) 2017-11-07
KR20140105527A (ko) 2014-09-01
HK1201722A1 (en) 2015-09-11
CO7000746A2 (es) 2014-07-21
BR112014013693A2 (pt) 2020-06-30
PL2787975T3 (pl) 2018-01-31
SG11201402673YA (en) 2014-06-27
PE20141297A1 (es) 2014-10-09
CN104105479B (zh) 2018-04-10
WO2013083460A1 (en) 2013-06-13
DK2787974T3 (en) 2017-07-17
IL232789B (en) 2019-11-28
MX350929B (es) 2017-09-26
ES2645345T3 (es) 2017-12-05
EP2787975B1 (en) 2017-10-04
CL2014001472A1 (es) 2014-11-21
AU2012348640A1 (en) 2014-07-17
CA2858227C (en) 2021-01-05
JP2015505833A (ja) 2015-02-26
MX2014006624A (es) 2014-09-22
US9585959B2 (en) 2017-03-07
US9555118B2 (en) 2017-01-31
EA201490921A1 (ru) 2014-11-28
WO2013083459A1 (en) 2013-06-13
KR101979051B1 (ko) 2019-05-15
EA028040B1 (ru) 2017-09-29
EP2787975A1 (en) 2014-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027924B1 (ru) Композиция-прекурсор, содержащая агонист рецептора соматостатина, способ ее получения, способ лечения путем ее введения и содержащее ее предварительно заполненное устройство введения
US20210268112A1 (en) Peptide slow-release formulations
CA2594711C (en) Somatostatin analogue formulations
US8871712B2 (en) Somatostatin analogue formulations
CN104487050B (zh) 促生长素抑制素受体激动剂制剂
AU2015227534B2 (en) Peptide slow-release formulations
ES2363419T3 (es) Formulaciones de análogos de somatostatina.
AU2012202338B2 (en) Peptide slow-release formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM