JP2022534012A - 脂質制御放出組成物 - Google Patents

Abstract

本開示は、冷蔵貯蔵に適した脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジを提供する。

Description

本開示は、脂質組成物、特に、医薬の製剤における使用に適したもの、及びこのような脂質組成物を含む予備製剤に関する。本開示はさらに、脂質医薬の貯蔵の間に寿命の長い沈殿物が形成することを防止又は低減することにおけるある特定の脂質組成物の使用に関する。

医薬品、栄養素、ビタミンなどを含めた多くの生理活性剤は、「機能ウインドウ」を有する。すなわち、これらの薬剤がいくつかの生物学的効果を実現することを観察することができる一連の濃度が存在する。体の適当な部分における濃度（例えば、局所的、又は血清濃度によって示されるように）がある特定のレベル未満に下がる場合、有益な効果は薬剤に起因し得ない。同様に、一般にそれを超えると濃度を増加させてもそれ以上の利点がもたらされない上限濃度レベルが存在する。場合によっては、濃度を特定のレベルより上に増加させることは、望ましくない或いは危険な影響をもたらす。

いくつかの生理活性剤は、長い生物学的半減期及び／又は広範な機能ウインドウを有し、したがって、時々投与すれば、かなりの期間（例えば、６時間から数日）に亘り機能的生物学的濃度を維持し得る。他の場合、クリアランスの速度が高く、且つ／又は機能ウインドウが狭く、したがって、このウインドウ内で生物学的濃度を維持するために、少量の定期的（又はそれどころか連続）用量が必要とされる。非経口的投与経路（例えば、非経口投与）が望ましいか又は必要である場合、自己投与は困難であり得、したがって、不都合及び／又は乏しい服薬遵守をもたらすため、これは特に困難であり得る。このような場合、単回投与について、活性が必要とされる全期間に亘り治療レベルで活性剤を提供することが有利である。

処置を受けている幾人かの患者は典型的には、治療用量がかなりの期間維持されること、及び／又は何カ月若しくは何年も現行の処置を必要とする。このように、より長期間に亘るより大きな用量の充填及び制御放出を可能とするデポー系は、通常の送達系を超えたかなりの利点を提供する。

特定の本開示の製剤は、投与に続いて非ラメラ液晶相を生じさせる。生理活性剤の送達における非ラメラ相構造（例えば、液晶相）の使用は、今や相対的に良好に確立されている。高度に有効な脂質デポー系は、国際公開第２００５／１１７８３０号パンフレットに記載されている。しかし、いくつかの点で改善された性能を有するデポー製剤を達成する余地が依然として存在する。

特に、ある特定の脂質をベースとする組成物、例えば、国際公開第２００５／１１７８３０号パンフレットに記載されている脂質デポー系が、冷蔵条件下で貯蔵されてきた後に室温にもどされるとき、曇った又は「混濁状の」外観が残り得ることが観察されてきた。この混濁度は、予備製剤が室温にて平衡化したときでさえ残存する。混濁度は注射可能な医薬において望ましくなく、規制上及び／又は安全性の理由のために禁止し得る。本明細書において使用するように、「混濁度」は、溶液中の透明性の欠如を示すために使用される。これは、溶液中の液体又は固体材料の懸濁、沈殿、分離又は他の理由によるものであり得る。

医薬中の乳光及び沈殿物の形成を含めた混濁度（再溶解するのに長時間かかるか、又は不溶性のままである）は、医薬が対象へと投与することがより困難であるか、又は多くの場合において、このような投与を阻害することを意味し得る。その活性剤の分解を防止するために、いくつかの活性剤は冷蔵条件下で貯蔵しなければならないため、これらの寿命の長い沈殿物及び／若しくは混濁度の形成は、実際に、このような脂質をベースとする製剤の部分として投与することができる活性剤の選択を限定する可能性を有する。

国際公開第２００５／１１７８３０号

したがって、混濁度、乳光及び／又は沈殿物を伴わずに、冷蔵条件下で貯蔵に供されており、且つ対象に安全に投与することができる、脂質をベースとする製剤を調製する方法を提供することが必要とされている。

脂質をベースとする製剤と接触し、且つシリコーン油を伴わないか、又はそれどころか事前塗布された潤滑剤を伴わない内部表面を有する特定のガラス製シリンジと組み合わせて、（製造スケールで）高純度ジアシルグリセロール組成物を使用して製剤を調製することによって、冷蔵条件下の後で低減した混濁度及び／又は沈殿物形成を有する脂質をベースとする製剤を提供することができることを、本発明者らは今や確立した。高純度ジアシルグリセロール組成物、例えば、ジオレイン酸グリセロールを含む脂質をベースとする製剤を調製し、シリコーン油を伴わないガラス製シリンジ中に充填することによって、冷蔵条件下での貯蔵及びそれに続く室温での平衡化の後の沈殿物及び乳光／混濁度の形成は、注射性が維持される一方で、驚くほど低減する。

第１の態様において、本開示は、脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジを提供し、ここで、ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジの少なくとも内部表面は、脂質をベースとする予備製剤と接触しており、前記内部表面は、事前塗布されたシリコーン潤滑剤を伴わず、脂質をベースとする予備製剤は、
ａ）２０～８０重量％の、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール；
ｂ）２０～８０重量％のリン脂質；
ｃ）１～３０重量％の溶媒；
ｄ）生理活性剤
を含み；ここで、ａ）及びｂ）は、脂質をベースとする予備製剤の総脂質含量の少なくとも９４重量％であり、脂質をベースとする予備製剤は、１０℃以下、例えば、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度での少なくとも１カ月間の貯蔵、及びそれに続く室温での少なくとも１時間の期間の平衡化の後、ＵＳＰ＜７９０＞に従って決定するように、２０℃にて１０００ｍＰａｓ未満の粘度を有する透明な液体であり、目視による沈殿物を本質的に伴わない。

一態様において、ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジは、脂質をベースとする予備製剤を含有し、予備製剤は、ＵＳＰ＜７８８＞によって決定するように、６０００個以下（ＮＭＴ）の１０μｍ以上の粒子（沈殿物及び／若しくは混濁度）、並びに／又はＮＭＴ６００個の２５μｍ以上の粒子（沈殿物及び／若しくは混濁度）を含有するか、又はこれらからなる。

第２の態様から見ると、本開示は、添付の特許請求、並びに本明細書において記載する実施形態及び態様によるガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ中に圧縮された脂質をベースとする予備製剤を、それを必要とする患者に投与する方法を提供し、ここで、予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジは、１０℃以下、例えば、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて投与の前に維持され、投与の前に室温にて平衡化される。

第３の態様から見ると、本開示は、前記ジアシルグリセロール組成物及び少なくとも１種の生体適合性有機溶媒を含む予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させることにおける、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール組成物の使用を提供する。

第４の態様から見ると、本開示は、
予備製剤が、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて、少なくとも２４時間、例えば、少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月の期間貯蔵されるとき、
（ｉ）ジアシルグリセロール組成物；及び
（ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性有機溶媒
を含む、前記予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させるための方法を提供し；前記方法は、第１の態様によるジアシルグリセロール組成物を有する前記予備製剤を形成させることを含む。第４の態様の一例は、
前記予備製剤が、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて、少なくとも２４時間、例えば、少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月の期間貯蔵されるとき、
ａ）（ｉ）２０～８０重量％の、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール；
ｂ）２０～８０重量％のリン脂質；
ｃ）１～３０重量％の溶媒；
ｄ）生理活性剤
を含む、脂質をベースとする予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させるための方法である。

第５の態様から見ると、本開示は、脂質をベースとする組成物を事前充填された、内部表面を有するバレルを含む、第１の態様による事前充填されたガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジを提供し、ここで、脂質をベースとする組成物と常に接触するバレルの内部表面の部分は、事前塗布された潤滑剤を実質的に伴わず（すなわち、シリコーン油及び任意の他の事前塗布された潤滑剤を伴わず）、事前塗布された潤滑剤を実質的に伴わないとは、潤滑剤をシリンジの製造の間又は製造後の間に加えず、すなわち、前記シリンジを本明細書において開示されている脂質をベースとする組成物で充填する前に、内部表面は、潤滑剤、例えば、シリコーン油を本質的に伴わないと理解される。適切なシリンジの例、例えば、Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ、Ｓｃｈｏｔｔ及びＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって市販されているもの、例えば、１ｍＬのガラス製シリンジは市販されており、ただし、内部表面は、シリコーン油を伴わないか、又は潤滑剤を伴わない。

さらなる態様において、本開示は、シリコーン油を伴わないシリンジ中に含有される本開示による予備製剤を、それを必要とする患者に投与する方法を提供し、ここで、予備製剤を含有するシリンジは、投与の前に概ね１時間まで（例えば、投与の前の２４カ月間まで）冷蔵温度（例えば、２～８℃）で維持され、投与の前概ね１時間、室温にて（１５～２５℃、例えば、２５Ｃにて）平衡化される。

予備製剤は、例えば、投与のときに目に見える曇り（混濁度）を示さない透明な液体であるべきである。混濁度は、ＵＳＰ＜７９０＞に従って、目視検査によって検出し得る。

さらなる態様において、本開示は、第１の態様によるシリンジを提供し、ここで、予備製剤の安定性は、２～８℃にて貯蔵して、少なくとも６カ月、例えば、少なくとも１２カ月、例えば、少なくとも１８カ月である。

さらなる態様において、本開示は、第１の態様によるシリンジを提供し、ここで、シリンジは、ストッパーと共に提供する。例は、本明細書に記載されているシリンジ、例えば、１ｍＬのガラス製シリンジに適したＢＤ又はＷｅｓｔからの市販のストッパーである。

さらなる態様及び実施形態は、添付の特許請求において提供する。

人工気象室からの採取の０分後、５分後、１５分後、及び３０分後に偏光で撮った、５℃にて１４カ月貯蔵した本開示による事前充填されたシリンジの写真。 ２２Ｇ ＴＷＷ針を通して注射した、様々な粘度の製剤についての滑走力に対する注射時間のグラフを示す。 ２３Ｇ ＵＴＷ針を通して注射した、様々な粘度の製剤についての滑走力に対する注射時間のグラフを示す。 推定した滑走力及び離脱力の間の相関関係を示す。 実施例２による事前充填されたガラス製シリンジの写真。 実施例２による事前充填されたガラス製シリンジの写真。

本開示は、高純度ジアシルグリセロール組成物を提供する。本明細書において使用する場合、用語「高純度ジアシルグリセロール組成物」は、少なくとも９７．０重量％の、１６～２０個の炭素原子及び１個又は２個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ有する２個の脂肪酸残基を有する、例えば、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有する、ジアシルグリセロールを含む組成物又は製剤であると理解される。

全ての％は、他に示さない限り、本明細書を通して重量によって特定される。重量パーセント（％）は、例えば、重量％と略し得る。さらに、示される重量％は、他に示さない限り、本明細書において示す構成要素の全てを含む総組成物又は製剤の％である。重量パーセントが活性剤化合物の塩に関して示される場合、重量パーセントは、他に示さない限り、遊離塩基の量（又は当量）に関する。ある特定の例において、特定の塩の重量％を提供するが、適当な場合は示され、遊離塩基の対応する重量へと容易に変換し得る。

組成物又は製剤が本明細書においてある特定の構成要素「から本質的になる」と示される場合、例えば、特定の構成要素が、製剤の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％を構成するとき、特定の構成要素は、その製剤の本質的な性質を提供する。これは、複数の材料で形成し得る任意の構成要素又は構成物に等しく適用される。同様に、「約」、「概ね」、「およそ」又は同様の言語の使用が本明細書において存在する場合、これは、特定の量が主要な実施形態であるが、実際の量は、当業者が判断するような特定したものと実質的に異なるべきではないことを示す。これは典型的には、文脈が禁止しない限り、特定の値の±１０％、±５％又は±１％である。

本明細書において、特に、特許請求の範囲に関連して、「からなる群から選択される」薬剤又は構成要素「を含むか、又はそれからなる」という言語について、その言語は、２つの実施形態；「含む」実施形態についての開放的な群、及び「からなる」実施形態についての閉鎖的な群を示すために使用される。後者の場合は、薬剤及び構成要素のリストは、閉鎖的であると考えられ、「及び」リストの最終の例で終了すると考えてもよい。この言語は、したがって、「…及び…からなる群から選択される」と判断し得る。

本開示における態様、実施形態、請求項などにおいて用語「含むこと」又は「含有すること」が使用されるときはいつも、このような用語は、前記用語が、「から本質的になる」、又は「からなる」で置き換えられている態様、実施形態、及び請求項を包含すると理解される。特定の例は、用語「脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ」が使用されるときはいつでも、また下記「脂質をベースとする予備製剤から本質的になるガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ」及び「脂質をベースとする予備製剤からなるガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ」が明確に意図されると考えられる。

任意の活性剤（例えば、薬物又はＡＰＩ）が本明細書において示される場合、これはまた、文脈が禁止しない限り、任意の薬学的に許容される塩の形態の活性剤についての開示である。適切な医薬塩は当技術分野で周知であり、全ての実施形態についての適切な例は本明細書に記載されている。塩、例えば、ハロゲン化物（特に、塩化物）、酢酸塩、パモ酸塩などは、塩基性部分の適切な塩の例である。アルカリ金属、アルカリ土類金属、アミン又はアルキルアミン塩は、酸部分の適切な塩の例である。

用語「前駆体製剤」又は予備製剤は、注射されて、対象の体内で制御放出「デポー」製剤を生じ得る医薬製剤を示すために本明細書において使用される。予備製剤は、任意選択で本明細書において示す構成要素のみ（本明細書の下記において及び添付の特許請求の範囲において示す適当なさらなる任意選択の構成要素を含めた）から本質的になり、一態様では、このような構成要素から全体的になることができる。

一実施形態では、任意の適当な態様のジアシルグリセロール組成物は、少なくとも９７．５重量％、例えば、少なくとも９８．０重量％、例えば、少なくとも９８．５重量％の、１６～２０個の炭素原子及び１個又は２個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ独立に有する２個の脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールを含む。一実施形態では、ジアシルグリセロール組成物は、１６～２０個の炭素原子及び１個又は２個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ独立に有する２個の脂肪酸残基を有するジアシルグリセロール、例えば、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジオレイン酸グリセロールから本質的になる。

ジアシルグリセロール組成物は従来技術において公知である一方、本開示のジアシルグリセロール組成物と同じくらい高い純度を有するジアシルグリセロール組成物は、医薬製品、例えば、脂質をベースとする予備製剤、例えば、本明細書に記載されているものの製造において従前に使用されておらず、事前塗布されたシリコーン潤滑剤（例えば、シリコーン油）を伴わないガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジと組み合わせて使用される。

脂質をベースとする製剤が、従来技術において公知の（より低い純度の）通常のジアシルグリセロール組成物の代わりに本開示の高純度ジアシルグリセロール組成物を使用して生じるとき、冷蔵条件下貯蔵された後、前記脂質をベースとする組成物を解凍した後で観察される混濁度は低減又は除去されることを本発明者らは驚いたことに確立した（例えば、ＵＳＰ＜７９０＞による目視検査によって決定される）。本発明者らはまた、高純度のジアシルグリセロールを合成し得る方法を確立した。

理論に束縛されるものではないが、脂質をベースとする組成物中の飽和不純物の存在は、その組成物を組み込んでいる製剤が冷蔵条件下で貯蔵され、それに続いて室温にて平衡化されるときに観察される混濁度に関与していると考えられる。高純度を有するジアシルグリセロール組成物を有する製剤を調製することによって、製剤中の飽和不純物の量は低減し得、したがって、冷蔵貯蔵及びそれに続く解凍によって形成される不溶性の寿命の長い沈殿物の量はまた低減する。

一実施形態ではしたがって、ジアシルグリセロール組成物は、３重量％未満の飽和脂肪酸残基を含む。一実施形態では、ジアシルグリセロール組成物は、２重量％未満、例えば、１重量％未満の飽和脂肪酸残基を含む。ジアシルグリセロール組成物中の飽和脂肪酸残基の量は、当技術分野において公知の任意の手段、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定することができる。特に適切な方法は、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）において見出すことができる。

望ましいジアシルグリセロールの脂肪酸残基は、それぞれ独立に、１６～２０個の炭素原子を有する。一実施形態では、ジアシルグリセロールの脂肪酸残基は、それぞれ独立に、１６～２０個の炭素原子を有する。一実施形態では、脂肪酸残基は、それぞれ独立に、１６個又は１８個の炭素原子を有する。一実施形態では、脂肪酸残基は、１６個の炭素原子をそれぞれ有するか、又は１８個の炭素原子をそれぞれ有する。一実施形態では、脂肪酸残基は、１８個の炭素原子をそれぞれ有する。

望ましいジアシルグリセロールの脂肪酸残基は、それぞれ独立に、１個又は２個の炭素－炭素二重結合を有する。一実施形態では、ジアシルグリセロールの脂肪酸残基は、１個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ有するか、又は２個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ有する。一実施形態では、脂肪酸残基は、１個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ有する。

一実施形態では、ジアシルグリセロールの脂肪酸残基は、独立に、オレイン酸酸残基（Ｃ１８：１）又はリノール酸酸残基（Ｃ１８：２）である。記号表示「ＣＸ：Ｚ」は、Ｘ個の炭素原子及びＺ個の不飽和（特に、二重結合）を有する炭化水素鎖を示す。一実施形態では、脂肪酸残基は、それぞれオレイン酸残基又はそれぞれリノール酸残基である。一実施形態では、脂肪酸残基は、それぞれオレイン酸残基であり、すなわち、ジアシルグリセロールは、ジオレイン酸グリセロールである。本明細書における全ての態様において、本明細書において言及するジアシルグリセロールは、ジオレイン酸グリセロール、ジリノール酸グリセロール又はこれらの混合物であり得ることは重要な実施形態である。一実施形態では、全ての態様において本明細書にて言及するジアシルグリセロールは、ジオレイン酸グリセロールであり得る。

一実施形態では、１６～２０個の炭素原子及び１個又は２個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ有する２個の脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールは、１，２－ジアシルグリセロール及び１，３－ジアシルグリセロール異性体の混合物である。一実施形態では、１，２－ジアシルグリセロールと１，３－ジアシルグリセロールの異性体比は、５：１～１：５、例えば、４：１～１：４、例えば、１：１．５～１：３．５（例えば、１：２～１：３）である。

一実施形態では、ジアシルグリセロール組成物は、２重量％以下、例えば、１．５重量％以下、例えば、１重量％以下、例えば、０．５重量％以下のモノアシルグリセロールを含む。一実施形態では、ジアシルグリセロール組成物は、２．５重量％以下、例えば、２重量％以下、例えば、１．５重量％以下のトリアシルグリセロールを含む。

予備製剤
一態様において、本開示は、ｉ）ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール組成物、及びｉｉ）少なくとも１種の生体適合性有機溶媒を含む前駆体製剤（また「予備製剤」と称される）に関する。ジアシルグリセロール組成物の構成要素ｉ）は、本明細書に記載されているジアシルグリセロール組成物であり得る。

本明細書において使用する場合、用語「製剤」又は「予備製剤」は、構成要素（ｉ）及び（ｉｉ）、並びに任意選択で他の構成要素の混合物に関する。予備製剤は典型的には、低粘度のものである。用語「予備製剤」は、製剤が、過剰な水性液体との接触によって、少なくとも１つの非ラメラ（特に、液晶）相構造を形成するか、又は形成することができることを示す。

用語「デポー」は、例えば、非経口投与の間に、過剰な水性液体への予備製剤の曝露によって形成される組成物に関する。理論に束縛されるものではないが、この変化は、水性液体のための溶媒（ｉｉ）の交換によって、及び／又は脂質構造への水性液体の添加によって少なくとも部分的にもたらされると考えられる。デポーは典型的には、対応する予備製剤より非常により高い粘度を有し、デポー内に含有される活性剤の徐々の放出を実現する。

一実施形態では、本開示の予備製剤は、投与に続いて非ラメラ相（例えば、非ラメラ液晶相）を生じさせる。生理活性剤の送達における非ラメラ相構造（例えば、液晶相）の使用は、今や相対的に良好に確立されている。有効な脂質デポー系は、国際公開第２００５／１１７８３０号パンフレット（参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されている。このような製剤の最も都合のよい相構造の説明のために、国際公開第２００５／１１７８３０号パンフレットにおける考察、特に、その２９頁が注目される。好ましくは、本開示による予備製剤は、投与の前に分子性溶液又はＬ₂相構造を有する。

本開示の予備製剤は、過剰な水性液体との接触によって、少なくとも１種の液晶相構造を形成するか、又は形成することができる。本明細書において、「過剰な水性液体」は、予備製剤の容量の少なくとも１０倍（例えば、１０～１０００倍）多い水性液体の容量であると理解される。

本開示の全ての態様に適用可能である一実施形態では、本開示による予備製剤は、分子性溶液又はＬ₂相構造を有する（投与の前）。予備製剤は、投与に続いて非ラメラ（例えば、液晶）相を形成する。このような相変化は典型的には、本明細書において示すように生理学的環境からの水性液体の吸収によってもたらされる。国際公開第２０１２／１６０２１３号パンフレットにおいて、注意深く制御された量の水は許容することができることが従前に確立されてきた（ただし、モノアルコール溶媒が存在する）が、投与によって、予備製剤は、多量の水性液体にｉｎ ｖｉｖｏで曝露され、これは、非ラメラ相の形成をもたらすことが理解される。典型的には、予備製剤は、少なくとも等容量の水性液体との接触によって非ラメラ相を形成する。

本開示の予備製剤の粘度は、それらの製剤によって制御可能であるが、典型的には、容認できる期間（例えば、３０秒未満）以内でシリンジ又はオートインジェクターによって効果的に送達することができる範囲内である。適切な粘度は、２５℃にて１０～１０００ｍＰａｓ、例えば、２５℃にて１００～８００ｍＰａｓ又は２００～６００ｍＰａｓであり得る。２５℃での３００～５００ｍＰａｓの粘度は適切であり得る。

構成要素（ｉ）：ジアシルグリセロール組成物
本開示の予備製剤は、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール組成物を含む。一実施形態では、このジアシルグリセロール組成物は、予備製剤中に存在する唯一のジアシルグリセロールであり、すなわち、予備製剤は、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール組成物以外のジアシルグリセロールを実質的に伴わない。

本開示の予備製剤及び従来技術において公知のものの間の原理の差異は、本開示の予備製剤が、本明細書に定義されているような高純度ジアシルグリセロール組成物を含むことである。予備製剤が、任意選択で、事前塗布された潤滑剤を伴わない内部表面を有するシリンジと組み合わせて、本開示の高純度ジアシルグリセロール組成物を使用して調製されるとき、例えば、１カ月間若しくはそれより長い貯蔵によって、冷蔵条件、例えば、２～８℃下での貯蔵後の組成物中の寿命の長い沈殿物の形成は低減し、防止し得ることを本発明者らは驚いたことに確立した。

理論に束縛されるものではないが、冷蔵条件下での貯蔵の後の従来技術の製剤における寿命の長い沈殿物の形成は、脂質構成要素中の飽和不純物の存在によるものであると考えられる。本開示の高純度ジアシルグリセロール組成物の使用は、製剤中の飽和不純物のレベルを低減させ、したがって、前記寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させる。

構成要素（ｉｉ）：生体適合性有機溶媒
本開示の予備製剤の構成要素（ｉｉ）は、少なくとも１種の生体適合性有機溶媒である。構成要素（ｉｉ）は、単一の溶媒又は２種以上の溶媒の混合物であり得る。予備製剤は、投与（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ）に続いてデポー組成物を生じさせるか、又は生じさせることができるため、過剰な水性液体との接触によって、これらの溶媒が対象にとって容認でき、且つ水性液体と混合し、且つ／又は予備製剤から水性液体中へと拡散若しくは溶解することができることが望ましい。少なくとも中程度の水溶解性を有する溶媒がしたがって好ましい。本明細書の下に記載されているように、構成要素ｉｉ）は、極性共溶媒、例えば、プロピレングリコールを含み得る。

本明細書において使用する場合、用語「生体適合性有機溶媒」は、哺乳動物対象（例えば、ヒト）における使用のために安全である溶媒であると理解される。典型的には、生体適合性有機溶媒は、（ラットにおいて経口投与によって計算するように）７００ｍｇ／ｋｇ超、例えば、１０００ｍｇ／ｋｇ超、特に、１５００ｍｇ／ｋｇ超のＬＤ５０を有する。一般に使用される溶媒についてのＬＤ５０データは、ＭＳＤＳシートにおいて容易に利用可能である。

一実施形態では、構成要素ｉｉ）は、アルコール、アミン、アミド及びエステルからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒を含むか、又はそれからなる。好ましくは、構成要素ｉｉ）は、少なくとも１種のモノアルコール溶媒を含む。最も好ましくは、構成要素ｉｉ）は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はこれらの混合物を含む。構成要素ｉｉ）が、エタノールを含むか、又はそれからなることが特に好ましい。構成要素ｉｉ）は、モノアルコール溶媒、好ましくは、エタノール、及び極性共溶媒を含むか、又はこれらからなってもよい。エタノール及びプロピレングリコールを含むか、又はこれらからなる混合物は、適当である。実施形態では、体適合性有機溶媒は、生体適合性酸素含有有機溶媒である。

溶媒の例は、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）、注射用水（ＷＦＩ）、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）及びこれらの混合物である。本明細書において開示する一部の実施形態では、溶媒は、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）及びこれらの混合物である。

構成要素（ｉｉ）は、上記の溶媒のリストからの２種以上の構成要素、特に、モノアルコール溶媒、及びアミド、スルホキシド又はジアルコール溶媒から選択される溶媒を含み得る。モノアルコール溶媒ではない任意の溶媒は、本明細書において共溶媒と称し得る。２種以上の溶媒が存在する場合、適当な組み合わせは、エタノール及びアミド（例えば、エタノール及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ））、エタノール及びスルホキシド（例えば、エタノール及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））、又はエタノール及びジアルコール溶媒若しくはポリアルコール溶媒（例えば、エタノール及びプロピレングリコール（ＰＧ））を含む。エタノール及びＰＧは、一実施形態を形成する。

溶媒の適切な組み合わせは、エタノール及びＰＧであり、特に、エタノールとＰＧの比は、１：５～２０：１、例えば、１：１～１０：１、例えば、１．５：１～８：１、例えば、２：１～５：１（例えば、概ね３：１、例えば、２．８：１～３．２：１）である。一実施形態では、構成要素（ｉｉ）は、生体適合性酸素含有溶媒、例えば、エタノール、ＮＭＰ、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒であり得る。構成要素（ｉｉ）は、エタノールを含むか、若しくはそれからなってもよく、又はエタノール及びＰＧの混合物を含むか、若しくはそれから本質的になってもよい。一実施形態では、構成要素（ｉｉ）は、プロピレングリコールを含むか、若しくはそれから本質的になる。

予備製剤中の構成要素（ｉｉ）の量は、いくつかのフィーチャに対してかなりの効果を有する。特に、粘度及び放出の速度（及び持続時間）は、溶媒レベルと共に相当に変化する。溶媒の量は、このように低粘度混合物を実現するのに少なくとも十分であるが、さらに望ましい放出速度を実現するために決定される。これは、下記の実施例を考慮して、通例の方法によって決定し得る。典型的には、１～３０％、特に、２～２５％の溶媒のレベルは、適切な放出及び粘度特性を実現する。これは、好ましくは、２～２０％、好ましくは、５～１５％であり、概ね１０％（例えば、１０±３％）の量は、高度に有効である。これらのレベルは、上記のような構成要素（ｉｉ）の部分として存在する任意の共溶媒を含む。

上記で示すように、本開示の予備製剤中の構成要素（ｉｉ）の量は、構成要素（ｉ）及び（ｉｉ）の低粘度混合物（例えば、分子性溶液）を実現するのに少なくとも十分であり、標準的な方法によって構成要素の任意の特定の組み合わせについて容易に決定される。

任意の予備製剤、組成物又は混合物の相挙動は、技術、例えば、偏光顕微鏡観察と組み合わせた目視観測、Ｘ線散乱及び回折技術、核磁気共鳴、及び低温透過型電子顕微鏡観察（低温ＴＥＭ）によって分析して、溶液、Ｌ₂若しくはＬ₃相、又は液晶相、或いは低温ＴＥＭの場合のように、このような相の分散したフラグメントを探し得る。粘度は、標準的な手段によって直接的に測定し得る。本明細書に記載のように、適当な実用的な粘度は、効果的に注入し、特に、無菌濾過することができるものである。これは、本明細書において示すように容易にアセスメントされる。

ハロゲン置換炭化水素はより低い生体適合性を有する傾向があるため、構成要素ｉｉ）の僅かなものがハロゲン置換炭化水素を含有するか、又は含有しないこと好ましい。

構成要素（ｉｉ）は、本明細書において使用するように、単一溶媒又は適切な溶媒の混合物であり得るが、一般に、低粘度のものである。本開示の重要な態様の１つは、これが低粘度である予備製剤を提供することであり、適切な溶媒の主な役割は、この粘度を低減させることであるため、これは重要である。この低減は、溶媒のより低い粘度の効果、並びに溶媒及び脂質組成物の間の分子間相互作用の効果の組み合わせである。本発明者らの１つの観察は、本明細書に記載されている低粘度の酸素含有溶媒が組成物の脂質部分と高度に有利及び予想外の分子間相互作用を有し、それによって、小容量の溶媒の添加を伴って粘度における非直線的低減を実現することである。

「低粘度」溶媒構成要素（ｉｉ）（単一溶媒又は混合物）の粘度は典型的には、２０℃にて１８ｍＰａｓ以下であるべきである。これは、２０℃にて、好ましくは、１５ｍＰａｓ以下、より好ましくは、１０ｍＰａｓ以下、最も好ましくは、７ｍＰａｓ以下である。

国際公開第２０１２／１６０２１３号パンフレットにおいて、モノアルコール溶媒に加えて極性溶媒の添加は、低減した粘度及び低減した活性剤バーストプロファイルを含めた多数の利点をもたらすことが記載されている。構成要素ｉｉ）について従前に記載した好ましい態様に加えて、１つの特に好ましい実施形態では、構成要素ｉｉ）は、モノアルコール溶媒及び極性共溶媒を含む。用語「極性共溶媒」は、本明細書において使用するように、２５℃にて少なくとも２８、より好ましくは、２５℃にて少なくとも３０の比誘電率（ｄｉｅｌ）を有する溶媒を定義するが、水又は任意の水性液体ではない。高度に適切な例は、プロピレングリコール（ｄｉｅｌ約３２）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ、ｄｉｅｌ約３２）を含む。本明細書において列挙した構成要素ｉｉ）の好ましいレベルは、文脈が他を容認しない限り、モノアルコール溶媒及び極性共溶媒の混合物に等しく適用される。

典型的な共溶媒は、それらの高い極性に対応する比較的に高い比誘電率を有する。このように、適切な共溶媒は一般に、２５℃にて少なくとも２８、より好ましくは、２５℃にて少なくとも３０の比誘電率を有する。高度に適切な例は、水（約８０）、プロピレングリコール（約３２）、ジメチルスルホキシド（約４７）及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ、約３２）を含む。プロピレングリコールは、いくつかの活性剤に関連して特に有用である。

特に好ましい実施形態では、構成要素ｉｉ）は、モノアルコール溶媒及び極性共溶媒の混合物を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。極性共溶媒は、一実施形態では、ジアルコールＣ３～Ｃ６有機溶媒、すなわち、２個のヒドロキシ基を含むＣ３～Ｃ６有機溶媒であり得る。ジアルコール溶媒は、好ましくは、プロピレングリコールである。存在するとき、極性共溶媒は、予備製剤の２～１２重量％、例えば、３～１０重量％、特に、４～９重量％のレベルで含まれる。このレベルは、構成要素ｉｉ）について上記で列挙した範囲の部分としてカウントされる。最も好ましくは、構成要素ｉｉ）は、エタノール及びプロピレングリコール（ＰＧ）の混合物を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。

有機モノアルコール溶媒及び極性共溶媒の両方、例えば、エタノール及びＰＧが存在する場合、モノアルコール溶媒と極性共溶媒の比は、好ましくは、２０：８０～７０：３０、好ましくは、３０：７０～７０：３０（ｗ／ｗ）、より好ましくは、４０：６０～６０：４０の範囲内である。およそ等しい量のモノ及びジアルコール構成要素が高度に適当である。

特に好ましい実施形態では、構成要素ｉｉ）は、１～３０％のレベルで存在し、エタノール及びＰＧの混合物を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になり、ここで、エタノールとＰＧの比（ｗ／ｗ）は、３０：７０～７０：３０、好ましくは、４０：６０～６０：４０の範囲である。より好ましくは、構成要素ｉｉ）は、５～１５重量％又は８～１８重量％、最も好ましくは、８～１８％重量％の範囲で存在し、４０：６０～６０：４０の比（ｗ／ｗ）のエタノール及びＰＧの混合物である。

疑義を避けるために、極性共溶媒が本開示の予備製剤中に存在する場合でさえ、総水レベルは、本明細書における様々な実施形態において記載するように残存する（例えば、０．１～１．０重量％）。

一部の実施形態では、構成要素（ｉｉ）についての溶媒の特に適当な組み合わせは、アミド、スルホキシド又はジオールからなる群から選択されるモノアルコール溶媒及び共溶媒を含む。特に好ましい組み合わせは、エタノール及びアミド、エタノール及びスルホキシド又はエタノール及びジオールである。特に好ましい組み合わせは、エタノール及びプロピレングリコール（ＰＧ）；エタノール及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；及びエタノール及びＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）である。

存在するとき、共溶媒の適切な量は典型的には、予備製剤の１重量％超、例えば、２～１５重量％、特に、４～１２重量％、特に、４～１０重量％である。構成要素（ｉｉ）としてのモノアルコール溶媒及び共溶媒の組み合わせは、本開示の組成物中で有望な利点を有する。特に、モノアルコール構成要素と混和性であるいくらかの共溶媒が含まれることによって、アルコール内容物からの注射部位においてもたらし得る僅かな感覚を実質的に除去することができる。このように、一実施形態では、モノアルコール構成要素：共溶媒の比は、３０：７０～９０：１０、より好ましくは、５０：５０～８０：２０、特に、６０：４０～８０：２０の範囲であり得る。およそ等しい量の構成要素（ｗ／ｗ）が高度に適当である。

任意選択のリン脂質構成要素
一実施形態では、本開示の予備製剤は、リン脂質構成要素を含む。

実施形態では、リン脂質構成要素は、予備製剤の１５～５０重量％の量で存在する。一部の実施形態では、リン脂質の量は、１５～４５重量％、例えば、２０～４５重量％であり得る。

実施形態では、ジアシルグリセロール組成物：リン脂質の比は、３５：６５～６５：３５（ｗ／ｗ）、例えば、４０：６０～６０：４０、例えば、４５：５５～５５：４５である。概ね５０：５０（例えば、±２）の比は、特に適切である。

リン脂質は、極性頭部基及び少なくとも１個の非極性尾部基を含む。一実施形態では、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ））は、２個の非極性基を含有する。特に、いずれの場合でも０個、１個又は２個の不飽和（例えば、１個又は２個の不飽和）を有するＣ１２～Ｃ２０、例えば、Ｃ１６～Ｃ１８アシル基は、リン脂質の非極性基を形成する部分として高度に適切である。実施形態では、非極性基の少なくとも５０％は、オレオイル基（Ｃ１８：１）である。

一実施形態では、リン脂質の非極性基の少なくとも５０％、例えば、少なくとも７５％又は少なくとも９０％は、Ｃ１６～Ｃ１８（例えば、Ｃ１８：１）部分である。一実施形態では、リン脂質の非極性基のおよそ１００％は、このような部分である。

さらなる実施形態では、リン脂質の非極性基の少なくとも５０％、例えば、少なくとも７５％又は少なくとも９０％は、Ｃ１８（例えば、Ｃ１８：１）部分である。一実施形態では、リン脂質の非極性基のおよそ１００％は、このような部分である。

実施形態では、リン脂質は、２５℃にて水中の純粋な化合物として非ラメラ液晶相構造を形成しないリン脂質を含むか、又はそれからなる。実施形態では、リン脂質は、２５℃にて水中で非ラメラ液晶相構造、例えば、六方液晶相構造を形成するリン脂質を含むか、又はそれからなる。

リン脂質部分は、自然源に由来し得る。リン脂質の適切な源は、卵、（例えば、ウシの）心臓、脳、（例えば、ウシの）肝臓、及び大豆を含めた植物源を含む。このような源は、リン脂質構成要素の１つ又は複数の構成物を提供し得、これは、リン脂質の任意の混合物を含み得る。

リン脂質についての適切な極性頭部基は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールを含む。一実施形態では、予備製剤は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、及びこれらの混合物からなる群から選択されるリン脂質を含む。国際公開第２０１３／０３８４６０号パンフレット及び国際公開第２０１３／０８３４５９号パンフレットにおいて、リン脂質の総量の少なくとも５０重量％のＰＥの使用は、改善されたデポーのロバスト性をもたらすことができることが示されてきた。

実施形態では、リン脂質は、１種又は複数のＰＣを含むか、又はそれからなる。例えば、リン脂質の頭部基の少なくとも５０％、例えば、頭部基の６５％超、特に、８５％超又は９０％超は、ＰＣであるべきである。単一の源からのＰＣ（例えば、大豆ＰＣ）、又は異なる源からのＰＣの混合物（例えば、大豆ＰＣ及び卵ＰＣ）を使用し得る。実施形態では、ＰＣ構成要素は、少なくとも５０％の大豆ＰＣ、例えば、少なくとも７５％の大豆ＰＣ、又は本質的に純粋な大豆ＰＣを含有する。実施形態では、ＰＣ構成要素は、少なくとも５０％の卵ＰＣ、例えば、少なくとも７５％の卵ＰＣ、又は本質的に純粋な卵ＰＣを含有する。

本開示の全ての態様に適用可能な一実施形態では、リン脂質は、ＰＣ、例えば、大豆に由来するＰＣ（大豆ＰＣ）を含むか、又はそれからなる。ＰＣは、Ｌｉｐｏｉｄを含めた様々な供給業者から入手可能である。天然に由来するＰＣは一般に、主要な脂肪酸構成要素として１８：２脂肪酸を含み、第２の脂肪酸構成要素として１６：０及び／又は１８：１を伴う。実施形態では、（１８：２脂肪酸：他の脂肪酸）の間の比は、１．５：１及び６：１である。およそ６０～６５％の１８：２、１０～２０％の１６：０、及び５～１５％の１８：１を有するＰＣ（残りは主に、他の１６個の炭素及び１８個の炭素脂肪酸である）は、特に、適切であり、大豆ＰＣに特有である。

また本開示の全ての態様に適用可能である代替ではあるが等しく適切な実施形態では、ＰＣ構成要素は、合成ジオレオイルＰＣ（ＤＯＰＣ）を含み得る。これは増加した安定性を実現すると考えられ、長期間の貯蔵に対して安定であることが必要とされ、且つ／又はｉｎ ｖｉｖｏで長い放出期間を有する組成物のために特に適している。この実施形態では、ＰＣ構成要素は、少なくとも５０％の合成ジオレオイルＰＣ、例えば、少なくとも７５％の合成ジオレオイルＰＣを含有し、本質的に純粋な合成ジオレオイルＰＣであり得る。

一実施形態では、本開示の予備製剤は、少なくとも部分的に合成ＤＯＰＣ（すなわち、少なくとも９５％のＰＣ頭部基及び少なくとも９０％のオレオイル（Ｃ１８：１）アシル基を有するＰＣ）からなり、且つＨＰＬＣによってアッセイすると、少なくとも６カ月、例えば、少なくとも１２カ月又は少なくとも２４カ月後に、１５～２５℃での貯蔵に対して安定性（５％未満の活性剤分解として定義される）を有する。

本開示の予備製剤は、対象に投与されるため、構成要素が生体適合性であることが重要である。これに関しては、ＰＣ及びＤＡＧの両方は耐容性良好であり、ｉｎ ｖｉｖｏで哺乳動物の体内で天然に存在する構成要素へと分解される。

合成又は高度に精製されたＰＣ、例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）及びパルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、並びに本明細書に記載されている他の様々な高純度ＰＣは、リン脂質の全て又は部分として高度に適当である。本明細書において使用する場合、用語「高度に精製された」は、汚染物質を除去する精製を受けた自然源に由来するＰＣに関する。本明細書において使用する場合、用語「合成又は高度に精製された」ＰＣは、少なくとも９５重量％のホスファチジルコリンを含む材料に関し、ここで、ＰＣ内の２個のアシル鎖は、それぞれ独立に１６～２０個の炭素を有し、少なくとも１個のアシル鎖は、炭素鎖中に少なくとも１個の不飽和、及び２個の炭素鎖上に４個以下の不飽和を有する。

典型的には、これは、リン脂質の少なくとも９５％がＰＣ頭部基を有し、少なくとも９５％のＣ１６～Ｃ２０アシル鎖が０～３個の不飽和を有するリン脂質であり得る。

実施形態では、合成ＰＣは、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）である。他の実施形態では、合成ＰＣは、ＤＤＰＣ（１，２－ジデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＤＥＰＣ（１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＤＬＯＰＣ（１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＤＬＰＣ（１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＤＰＰＣ（１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＤＳＰＣ（１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＭＰＰＣ（１－ミリストイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ３－ホスホコリン）；ＭＳＰＣ（１－ミリストイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＰＭＰＣ（１－パルミトイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＰＯＰＣ（１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＰＳＰＣ（１－パルミトイル－２－ステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＳＭＰＣ（１－ステアロイル－２－ミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；ＳＯＰＣ（１－ステアロイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）；及びＳＰＰＣ（１－ステアロイル－２－パルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）、又は任意のこれらの組み合わせを含むか、又はこれらからなってもよい。全ての場合において、合成ＰＣは、好ましくは、５％以下（例えば、０．０１～５％）の他の材料、例えば、２％以下又は１％以下の他の材料を含む。

活性剤
本開示の予備製剤は、生理活性剤ともまた称される活性剤を含む。本開示の予備製剤は、１種又は複数のペプチド又は非ペプチド活性剤を任意選択で含む。本開示は一般に適用可能であり、したがって、本開示は、目的の任意の生理活性剤、特に、冷蔵貯蔵を必要としている活性剤を含有するか、又はそれどころか生理活性剤を全く含有しない予備製剤に適用可能であることが認識されることに留意することは重要である。生理活性剤は、望ましい生物学的又は生理学的効果を有する任意の化合物、例えば、ペプチド、タンパク質、薬物、抗原、栄養素、化粧品、芳香剤、香味剤、診断用剤、医薬品、ビタミン、又は栄養剤であり得、機能的レベルでのｉｎ ｖｉｖｏでの濃度（局所組成物のための局所濃度を含めた）を実現するのに十分なレベルで製剤化される。適切な活性剤は、薬物、ワクチン、及び診断用剤を含めた医薬品を含む。ある特定の実施形態において適した活性剤の１つのクラスは、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体であり、その例は、ＳＳＴ－１４、ＳＳＴ－２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド、又はそれらの塩からなる群から選択される。本開示のいくつかの態様において、生理活性剤は、オクトレオチドである。本開示のいくつかの態様において、生理活性剤は、ＳＳＴ－１４である。

一実施形態では、活性剤は、冷蔵を必要としているもの、すなわち、室温にて長時間貯蔵された場合、さもないと分解するものである。本明細書において使用する場合、活性剤は、関連性のある製剤中のその活性剤が分解する場合、その活性成分（適当な場合、製剤中）が２５℃にて１８カ月の期間貯蔵された場合、活性剤の９０％未満（例えば、ＨＰＬＣによって測定して）が残存するように、「冷蔵を必要としている」。例は、２５℃にて１８カ月未満、例えば、１２カ月間（例えば、１～１２カ月間）、６カ月間又は３カ月間貯蔵されたとき、それらの最初のレベルの９０％以下まで活性剤を含む。

一実施形態では、活性剤は、室温（例えば、２５℃）にて１２カ月の期間貯蔵されたとき、最初のレベルの９０重量％未満まで分解するものである。

本開示の組成物によって送達し得る活性剤の例には、これらに限定されないが、抗菌剤、免疫賦活剤及び免疫抑制剤を含めた免疫調節剤、抗がん薬及び／又は抗ウイルス薬、例えば、ヌクレオシド類似体、パクリタキセル及びその誘導体、抗炎症薬／剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬及びコルチコステロイド、コレステロール低下剤及び血圧降下剤を含めた心臓脈管薬、鎮痛剤、ヒスタミンＨ１、ＮＫ１及び５－ＨＴ₃受容体アンタゴニストを含めた制吐剤、コルチコステロイド及びカンナビノイド、セロトニン取込み阻害剤を含めた抗精神病剤及び抗うつ剤、プロスタグランジン及び誘導体、ワクチン、及び骨改質剤が含まれる。診断用剤は、放射性核種標識化合物、並びにＸ線、超音波及びＭＲＩコントラスト強調剤を含めたコントラスト剤を含む。栄養素は、ビタミン、コエンザイム、食事補充サプリメントなどを含む。

代わりに、長期間の作用が有益である場合、特に適切な活性剤は、急速な分解又は排泄によって通常は体内で短い滞留時間を有するもの、及び乏しい経口バイオアベイラビリティーを有するものを含む。これらは、それらの天然又は修飾された形態の、ペプチド、タンパク質及び核酸をベースとする活性剤、ホルモン及び他の天然の薬剤を含む。本開示の組成物から形成されるデポー組成物の形態のこのような薬剤を投与することによって、薬剤は、速いクリアランス速度を有するにも関わらず、数日、数週間又はそれどころか数カ月まで引き伸ばし得る期間の間、持続性レベルで提供される。これは、同じ期間についての毎日複数回の投薬に対する安定性及び患者の薬剤服用順守の観点から明らかな利点を提供する。一実施形態では、活性剤は、したがって、１日未満、例えば、１２時間未満、例えば、６時間未満の生物学的半減期（血流中への侵入によって）を有する。場合によって、これは、１～３時間若しくはそれ未満ほども低くてもよい。適切な薬剤はまた、注射によって達成されるものに関連して乏しい経口バイオアベイラビリティーを有するものであり、活性剤は、また又は代わりに、経口的に投与される組成物中で、２０％未満、例えば、２％未満、例えば、０．２％未満、又は０．１％未満のバイオアベイラビリティーを有する。本開示による適切な活性剤は、低温貯蔵、例えば、冷蔵から恩恵を受けるものである。低い温度での貯蔵は、前記活性剤を含む予備製剤の保存寿命を改善させる。本発明の予備製剤は、したがって（例えば、本明細書に記載のように）「冷蔵を必要としている」活性剤を含み得るか、延長された保存寿命（例えば、１８カ月超（例えば、２４カ月～５年）又は２年超の保管寿命）から恩恵を受け得るか、又は少なくとも１種の揮発性構成要素（例えば、揮発性溶媒、例えば、エタノール）を含有し得る。このような揮発性構成要素は、その貯蔵が冷蔵温度にて起こる場合、貯蔵の間に予備製剤中により確かに保持される。

技術的に実行可能である場合、本明細書において開示される活性剤はまた、それらの塩の形態で使用し得る。活性剤の「塩」がここで言及される場合、これは、薬学的に許容される塩を示す。このような塩は当技術分野で周知であり、例えば、塩基の塩化物塩、酢酸塩若しくはパモ酸塩、又は酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ塩若しくはアルキルアミノ塩を含む。

本開示の組成物と共に製剤化される生理活性剤の量は、機能的用量、及び投与によって形成されるデポー組成物が持続放出を実現する期間によって決まる。典型的には、特定の薬剤のために製剤化される用量は、通常の１日用量に、デポーが放出を実現する日数を乗じたものに概ね相当する。明らかに、この量は、処置の最初における大用量の有害効果を考慮に入れて調整する必要があり、そのためこれは一般に使用される最大用量である。どのような場合でも適切な正確な量は、適切な実験法によって容易に決定される。

実施形態では、本開示の組成物は、１種又は複数のペプチド活性剤を含み得る。ペプチド活性剤は、５～９０個又は５～６０個の天然及び／又は合成アミノ酸（それぞれ独立に、Ｄ－又はＬ－異性体）、特に、５～５０個又は５～４０個のアミノ酸を含み得る。一実施形態では、活性剤は、４５個以下、例えば、３０個以下のアミノ酸残基を有するペプチド活性剤である。一実施形態では、ペプチド活性剤は、環状及び／又は拘束性ペプチド活性剤である。環状ペプチド活性剤は、５～８０個のアミノ酸、例えば、６～８０個又は８～４５個又は１０～３５個のアミノ酸の環サイズを有し得る。

ペプチド及びタンパク質をベースとする活性剤は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）及びそのフラグメント、アンジオテンシン及びその関連するペプチド、抗体及びそれらのフラグメント、抗原及びそれらのフラグメント、心房性ナトリウム利尿ペプチド、生体付着性ペプチド、ブラジキニン及びそれらの関連するペプチド、カルシトニン及びアミリン及びそれらの関連するペプチドを含めたカルシトニンペプチド、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）を含めた血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）、グルカゴン、及びセクレチン、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ペプチドを含めたオピオイドペプチド、エンケファリンペンタペプチド、プロダイノルフィンペプチド及び関連するペプチド、膵臓ポリペプチド関連ペプチド様ニューロペプチド（ＮＰＹ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＹ）、細胞表面受容体タンパク質フラグメント、化学走性ペプチド、シクロスポリン、サイトカイン、ダイノルフィン及びそれらの関連するペプチド、エンドルフィン及びＰ－リドトロピンフラグメント、エンケファリン及びそれらの関連するタンパク質、酵素阻害剤、免疫賦活性ペプチド及びポリアミノ酸、フィブロネクチンフラグメント及びそれらの関連するペプチド、胃腸ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１及び２、成長ホルモン放出ペプチド、免疫賦活ペプチド、インスリン及びインスリン様成長因子、インターロイキン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びそれらの関連するペプチド（下記のようなＧｎＲＨアゴニストと同等である）、メラノコルチン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン及びそれらの関連するペプチド、核局在化シグナル関連ペプチド、ニューロテンシン及びそれらの関連するペプチド、神経伝達物質ペプチド、オピオイドペプチド、オキシトシン、バソプレシン及びそれらの関連するペプチド、副甲状腺ホルモン及びそのフラグメント、タンパク質キナーゼ及びそれらの関連するペプチド、ソマトスタチン及びそれらの関連するペプチド、サブスタンスＰ及びその関連するペプチド、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）及びそれらの関連するペプチド、腫瘍壊死因子フラグメント、毒素及びトキソイド及び機能性ペプチド、例えば、アンジオスタチンを含めた抗がんペプチド、血圧降下ペプチド、抗血液凝固ペプチド、並びに抗微生物ペプチドからなる群から選択される；タンパク質、例えば、免疫グロブリン、アンジオゲニン、骨形態形成タンパク質、ケモカイン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、サイトカイン、成長因子、インターフェロン（Ｉ型及びＩＩ型）、インターロイキン、レプチン、白血病抑制因子、幹細胞因子、トランスフォーミング成長因子並びに腫瘍壊死因子からなる群から選択される、ヒト及び獣医学の薬物を含む。本開示に適した生理活性剤の興味深いクラスは、糖タンパク質ホルモンファミリー（ゴナドトロピン（ＬＨ、ＦＳＨ、ｈＣＧ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）；プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ファミリー、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；バソプレシン及びオキシトシンを含めた下垂体後葉ホルモン、成長ホルモン（ＧＨ）を含めた成長ホルモンファミリー、ヒト絨毛性乳腺刺激ホルモン（ｈＣＳ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、ＰＰ、ＰＹＹ及びＮＰＹを含めた膵臓ポリペプチドファミリー；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）；オレキシン；ＧＬＰ－１及びＧＩＰを含めた胃腸ホルモン及びペプチド；グレリン及びオベスタチン；レプチン、アディポネクチン、及びレジスチンを含めた脂肪組織ホルモン及びサイトカイン；ナトリウム排泄増加ホルモン；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；カルシトニン及びアミリンを伴うカルシトニンファミリー；インスリン、グルカゴン及びソマトスタチンを含めた膵臓ホルモンのものを含めたペプチドホルモンである。上記で記述したペプチドと同様の受容体親和性スペクトルを有するように設計された全ての合成ペプチドはまた、本開示に非常に適している。

本開示のデポー組成物のさらなるかなりの利点は、活性剤が、反復投薬の必要性を伴わずに長期間に亘り徐々に放出されることである。組成物は、したがって、患者の薬剤服用順守が困難で信頼できないか、又は投与量レベルが高度に重要である（例えば、気分を変える効果がある活性成分、狭い治療濃度域を伴うそれらの活性成分、及び小児若しくはその生活習慣が信頼のおける投薬計画と相いれない人々に投与されるもの）状況に高度に適しており、且つ反復投薬の不都合が活性成分の利点よりまさり得る「生活習慣」活性成分に高度に適している。この態様が特定の利点を提供する特定のクラスの活性成分は、避妊薬、避妊用ホルモン、特に、小児において使用されるホルモン、例えば、成長ホルモンを含めたホルモン、抗嗜癖剤、並びに服薬遵守が乏しい集団、例えば、統合失調症、アルツハイマー、又はパーキンソン病を患っている患者の処置において使用される薬物、抗うつ剤及び抗痙攣剤を含む。

カチオン性ペプチド及びタンパク質は、ある特定の実施形態において特に適している。この実施形態では、ペプチド又はタンパク質は、オクトレオチド、ランレオチド、カルシトニン、オキシトシン、インターフェロン－ベータ、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン４、インターロイキン５、インターロイキン７又はインターロイキン８からなる群から選択し得る。他の適切なカチオン性ペプチド又はタンパク質は、ｐＨ７超、例えば、ｐＨ８超の等電点を有するものである。

一態様において、極性活性剤が、組成物中に含まれる。特に適切な極性活性剤は、ペプチド及びタンパク質活性成分、オリゴヌクレオチド、及び上記で列挙したものを含めた小さい水溶性活性成分を含む。この態様において特に興味深いのは、ペプチドであるオクトレオチド及び他のソマトスタチン関連ペプチド、インターフェロンアルファ及びベータ、グルカゴン様ペプチド１及びグルカゴン様ペプチド２受容体アゴニスト、リュープロレリン及び他のＧｎＲＨアゴニスト、アバレリックス及び他のＧｎＲＨアンタゴニスト、グラニセトロン及びオンダンセトロン及び他の５－ＨＴ₃受容体アンタゴニストである。

ＧｎＲＨ類似体は、本開示の予備製剤に含み得る１つの特定のクラスの活性剤を形成する。ＧｎＲＨ類似体は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体と相互作用して、その生物学的応答である下垂体ホルモンである卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を誘発する合成又は半合成の化合物を含む。ＧｎＲＨ類似体は、ＧｎＲＨのアゴニスト及びアンタゴニストを含む。本開示における使用のための適切なＧｎＲＨ類似体は、その開示が参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２００６／０７５１２５号パンフレットにおいて開示されているものを含む。特に適切なＧｎＲＨ類似体は、国際公開第２００６／０７５１２５号パンフレットの１頁３３行から２頁２９行までのセクションにおいて開示されているものを含む。

ＧｎＲＨはペプチドホルモンであるため、典型的なＧｎＲＨ類似体は、特に、１２個若しくはそれ未満のアミノ酸のペプチドである。典型的には、このようなペプチドは、ＧｎＲＨ Ｉ、ＩＩ及び／若しくはＩＩＩ、並びに／又はここで列挙したものを含めた公知の類似体の１つ又は複数と構造的に関連している。ペプチドは、遺伝コードにおいて示されるそれらの２０個のα－アミノ酸から選択されるアミノ酸のみを含有し得るか、又は代わりに、それらの異性体並びに他の天然及び非天然のアミノ酸（一般に、α、β若しくはγアミノ酸）並びにそれらの類似体及び誘導体を含有し得る。特に適切なＧｎＲＨ類似体は、６～１２個のアルファ－アミノ酸の拘束性ペプチドである。

一実施形態では、組成物は、ロイプロリド（リュープロレリンとも称される）、ゴセレリン、ヒストレリン、トリプトレリン、ブセレリン、デスロレリン、及びナファレリンからなる群から選択されるゴナドトロピン放出ホルモン受容体アゴニストを含む。本開示の一実施形態では、予備製剤は、ゴセレリンを含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。

存在する場合、ＧｎＲＨ類似体は一般に、（遊離塩基の量に基づいて）総組成物の０．０２～１２重量％として製剤化される。典型的な値は、０．１～１０％、例えば、０．２～８％、例えば、０．５～６％、例えば、１～５％である。

組成物中に含まれるのに適したＧｎＲＨ類似体の用量、及びしたがって、使用される組成物の容量は、放出速度（例えば、溶媒のタイプ及び使用する量によって制御されるような）並びに放出持続時間、並びに望ましい治療レベル、特定の薬剤の活性、並びに選択した特定の活性成分のクリアランスの速度によって決まる。典型的には、用量毎に０．１～５００ｍｇの量は、７～１８０日間の治療レベルを実現するのに適している。実施形態では、組成物中のＧｎＲＨ類似体の用量は、１～２００ｍｇであり得る。ロイプロリド又はゴセレリンを含む組成物について、レベルは典型的には、（例えば、３０～１８０日の持続時間について）概ね１～１２０ｍｇである。ロイプロリドの適切な量は、３０日～１年に亘る放出のために設計したデポー、例えば、３～６カ月に亘る放出のために設計したデポーについて、注射の間に１日当たり概ね０．０２～１ｍｇである。明らかに、活性成分の安定性及び放出速度の直線性は、持続時間に対する充填が直線関係でなくてもよいことを意味する。３０日毎に投与するデポーは、例えば、２～３０ｍｇのＧｎＲＨ類似体を有し得る。９０日デポーは、６～９０ｍｇのＧｎＲＨ類似体、例えば、本明細書において示すＧｎＲＨ類似体の１つを有し得る。

ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体は、本開示の組成物中に含み得る別の特定のクラスの活性剤を形成する。ソマトスタチン（成長ホルモン放出抑制因子、ＳＳＴ）は、動物における広範な分布を伴う、中枢神経系における神経伝達物質として作用し、且ついくつかの組織上に多様なパラクリン／オートクリン調節効果を有する、天然ペプチドホルモンである。２つの生物活性のある生成物であるＳＳＴ－１４及びＳＳＴ－２８は、より高度な種において公知であり、後者は、Ｎ末端において伸長しているＳＳＴ－１４の同類物である。ＳＳＴ－１４は、重要な結合配列においてＩＩ型β－ターンを生じさせるジスルフィド架橋を有する１４残基の環状ペプチドホルモンである。

本開示において使用するための適切なソマトスタチンは、内因性ＳＳＴ－１４及びＳＳＴ－１８、並びにソマトスタチン類似体、例えば、国際公開第２００８／１５２４０１号パンフレットにおいて開示されているものを含む。ＳＳＴ－１４は、ペプチドホルモンであるため、典型的には、ソマトスタチン受容体アゴニストは、特に、１４個若しくはそれ未満のアミノ酸のペプチドである。典型的には、このようなペプチドは、例えば、環状であること及び／又は少なくとも１個の分子内架橋を有することによって構造的に拘束されている。アミド、エステル又は特に、ジスルフィド架橋は、高度に適している。一部の実施形態では、ソマトスタチン類似体は、２型βターンを示す。このようなターンは、ソマトスタチンの重要な領域中に存在する。ペプチドは、遺伝コードにおいて示されるそれらの２０個のα－アミノ酸から選択されるアミノ酸のみを含有し得るか、又はそれらの異性体並びに他の天然及び非天然のアミノ酸（一般に、α、β若しくはγ、Ｌ－若しくはＤ－アミノ酸）並びにそれらの類似体及び誘導体を含有し得る。

本開示の組成物において使用するための特に適切なソマトスタチン類似体は、国際公開第２００８／１５２４０１号パンフレットの２０頁２４行から２１頁１９行までのセクションにおいて開示されているものを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＳＳＴ－１４、ＳＳＴ－２８、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチド（ＳＯＭ２３０とも称される）、及びそれらの塩からなる群から選択される内因性ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を含み得る。いくつかにおいて、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体は、ＳＳＴ－１４又はオクトレオチド、及びそれらの塩である。

存在するとき、ソマトスタチン受容体アゴニストは一般に、（遊離塩基の量に基づいて）総組成物の０．１～１２重量％として製剤化される。典型的な値は、０．１～１０％、例えば、０．５～９％、例えば、１～８％、例えば、１～７％又は２～６％である。

組成物中に含まれるのに適したソマトスタチン受容体アゴニストの用量、及びしたがって、使用される組成物の容量は、放出速度（例えば、溶媒のタイプ及び使用する量によって制御されるような）及び放出持続時間、並びに望ましい治療レベル、選択した特定の活性成分の活性及びクリアランスの速度によって決まる。典型的には、用量毎に１～５００ｍｇ又は５～３００ｍｇのソマトスタチン類似体の量は、７～９０日間治療レベルを実現するのに適している。オクトレオチドについて、そのレベルは典型的には、（例えば、３０～９０日の持続時間の間）概ね１０～１８０ｍｇである。典型的には、オクトレオチドの量は、注射の間に１日当たり概ね０．２～３ｍｇである。このように、３０日毎に投与されるデポーは、６～９０ｍｇを有するか、又は９０日デポーは、１８～２７０ｍｇのオクトレオチドを有する。

パシレオチドについて、投与量は典型的には、１～２４週間の持続時間、例えば、２～１６週間の持続時間、例えば、３週間、４週間、８週間、１０週間又は１２週間について、デポー持続時間の１週間当たり概ね０．０５～４０ｍｇの量、例えば、１週間の持続時間当たり０．１～２０ｍｇ（例えば、１週間当たり１～５ｍｇ）である。代わりの実施形態では、組成物は、毎週（例えば、７日±１日毎）の投薬のために製剤化し得る。用量毎に０．０５～２５０ｍｇのパシレオチドの総用量は、治療レベルを７日～１６８日間実現するのに適している。一部の実施形態では、パシレオチドの用量は、０．１～２００ｍｇ、例えば、０．２～１５０ｍｇ、例えば、０．１～１００ｍｇ、例えば、２０～１６０ｍｇであり得る。明らかに、活性成分の安定性及び放出速度に対する効果は、持続時間に対する充填が直線関係でなくてもよいことを意味する。３０日毎に投与されるデポーは、例えば、０．２～２０ｍｇのパシレオチドを有し得るか、又は９０日デポーは、３０～６０ｍｇのパシレオチドを有し得る。

別の実施形態では、予備製剤は、内因性ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体ではない活性剤を含む。例えば、ペプチド活性剤は、ＳＳＴ（１）～ＳＳＴ（５）受容体（特に、対応するヒト受容体）のいずれかにおけるアゴニスト又はアンタゴニストとして相互作用しないペプチドであり得る。

この代わりの実施形態では、このような予備製剤は、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体活性剤を含有しない。すなわち、前述のセクションにおいて記載したソマトスタチン類似体の範囲内に入らない活性剤が存在する。特に、この実施形態では、予備製剤は、内因性ソマトスタチン、ＳＳＴ－１４、ＳＳＴ－２８、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド又はパシレオチド又はそれらの塩から選択されない活性剤を含み得る。さらに、この実施形態では、内因性ソマトスタチン、ＳＳＴ－１４、ＳＳＴ－２８、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド又はパシレオチドは、予備製剤から完全に排除し得る。一実施形態では、予備製剤は、ソマトスタチン、ソマトスタチン受容体アゴニスト及びソマトスタチン類似体を伴わない。

本開示の予備製剤中に含有し得る他の活性剤は、
ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリックス、デガレリクス；
ＧＬＰ－１及びその類似体、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）アミド、リラグルチド、セマグルチド、エキセナチド、及びリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）；
グルカゴン様ペプチド２アゴニスト（ＧＬＰ－２）及びその類似体、例えば、ＧＬＰ－２及びエルシグルチド（ＺＰ１８４６）；
ＤＰＰＩＶ阻害剤；ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤
を含む。

本開示に適した他のペプチドは、アンジオペプチン、アンジオテンシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、アンチロイキナート、抗炎症性ペプチド２、アプロチニン、ブラジキニン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトリオール、コレシストキニン（ＣＣＫ）、コロニー刺激因子、コルチコトロピン放出因子、Ｃ－ペプチド、ＤＤＡＶＰ、デルモルフィン由来テトラペプチド（ＴＡＰＳ）、ダイノルフィン、エンドルフィン、エンドスタチン、エンドセリン、エンドセリン－１、エンケファリン、上皮成長因子、エリスロポエチン、線維芽細胞成長因子、卵胞刺激ホルモン、フォリスタチン、フォリトロピン、ガラニン、ガラニン様ペプチド、ガレクチン－１、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、Ｇ－ＣＳＦ、グレリン、グリア由来神経栄養因子、ＧＭ－ＣＳＦ、顆粒球コロニー刺激因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、肝細胞成長因子、インスリン、インスリン様成長因子－Ｉ及びＩ、インターフェロン、インターロイキン、レプチン、白血病抑制因子、メラノコルチン１、２、３、４、メラニン細胞刺激ホルモンメタスチン、単球化学走性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、モルフィセプチン、ＮＥＰ１－４０、ニューロペプチドＹ、ニューロペプチドＷ、オレキシン－Ａ及びオレキシン－Ｂ、オキシトシンｐ２１－Ｃｉｐ１／ＷＡＦ－１、ＴＡＴ融合タンパク質、副甲状腺ホルモン、色素上皮由来成長因子（ＰＥＤＦ）、ペプチド、ペプチド、プロレニンハンドル領域、ペプチドＹＹ（３－３６）、血小板活性化因子、血小板由来成長因子、プロレニンデカペプチド、プロテグリン－１、ＰＲ３９、プロラクチン、リラキシン、セクレチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子、ウロコルチン、血管内皮成長因子、血管作動性腸管ペプチド、バソプレシンを含む。

オピオイド、例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、及びオキシコドンの短い消失半減期は、これらの薬剤が２４時間休みなしの鎮痛を達成するために頻繁に投与されることを必要とし、これによって、これらは長時間作用性放出製剤のための優れた候補となる。フェンタニル及びブプレノルフィンはかなりの初回通過代謝を受け、経口投与後に十分なバイオアベイラビリティーを欠いている。それらの高い効力と共に、フェンタニル及びブプレノルフィンは、本開示の長時間作用性注射デポー組成物のための優れた候補である。スフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルホン、ジモルホン、ジヒドロエトルフィン、ジアセチルモルヒネは、本開示における使用に適した他の強力なオピオイド受容体アゴニストである。

ブプレノルフィンはまた、オピオイド嗜癖、並びに場合によってまた、コカイン及びアンフェタミン及びメタンフェタミン嗜癖の維持処置のために使用され、ここで、現在の舌下ブプレノルフィン製剤は、低いバイオアベイラビリティー、高い可変性及び限定された効果持続に難儀しており、特に、朝における予測不可能な用量応答及び離脱症状を伴う課題をもたらす。これらの課題は、本開示の注射デポー組成物を使用することによって効果的に取り組まれ、高い舌下用量の必要性が注射によって利用され、効果が同じ用量について相当により高く、したがって、薬物の誤用を促進する、誤用及び指示違いによる問題と同様である。同様に、オピオイドアンタゴニストは、本開示によって提供するような好都合な注射デポー系を使用して、嗜癖を処置するために使用することができる。本開示と共に使用するための適切なオピエートアンタゴニストは、ナロキソン、ナルメフェン、及びナルトレキソンである。

リスペリドン、イロペリドン、パリペリドン、オランザピン、アセナピン、ジプラジドン及びアリピプラゾールを含めた抗精神病剤はまた、患者による改善された処置遵守についての可能性を考慮して、及び長期に亘る安定な血漿レベルを実現することによって、本開示のために高度に適している。同様に、本開示は、認知に悪影響を与える認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病の処置において有用である。適切な活性成分は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、及びエマンチン、ラサギリン及びプラミペキソールを含む。

本開示の予備製剤中に含有し得る活性剤の別の群は、５ＨＴ₃アンタゴニストである。５ＨＴ₃アンタゴニストは、第一世代及び第二世代の５ＨＴ₃アンタゴニストを含む。一実施形態では、予備製剤は、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、シランセトロン及び／若しくはラモセトロン又はこれらの混合物からなる群から選択される５ＨＴ３アンタゴニストを含む。組成物中に含まれるのに適した５ＨＴ₃アンタゴニストの用量、及びしたがって、使用される予備製剤の容量は、放出速度（例えば、溶媒のタイプ及び使用する量によって制御されるような）及び放出持続時間、並びに望ましい治療レベル、特定の薬剤の活性、並びに選択された特定の活性成分のクリアランスの速度によって決まる。典型的には、用量毎に１～５００ｍｇの量は、５～９０日間の治療レベルを実現するのに適している。このような量は、用量毎に１～３００ｍｇであり得る。グラニセトロンについて、そのレベルは典型的には、（例えば、３～６０日の持続時間について）概ね１０～１８０ｍｇである。典型的には、グラニセトロンの量は、３０日～１年に亘る放出のために設計されたデポー、例えば、３～６カ月に亘る放出のために設計されたデポーについて、注射の間に１日当たり概ね０．２～３ｍｇである。明らかに、活性成分の安定性及び放出速度の直線性は、持続時間に対する充填が直線関係でなくてもよいことを意味する。３０日毎に投与されるデポーは、例えば、２～３０ｍｇを有し得るか、又は９０日デポーは、６～９０ｍｇの活性成分を有する。

実施形態では、活性剤は、グラニセトロン、ブプレノルフィン、又はグラニセトロン及びブプレノルフィンの混合物、並びにそれらの塩である。

実施形態では、組成物は、ソマトスタチン受容体アゴニストではない少なくとも１種の活性剤を含む。この実施形態では、組成物は、ソマトスタチン受容体アゴニストを完全に伴わなくてもよい。このように、組成物は、（特に、ヒトにおける）ＳＳＴ（１）～ＳＳＴ（５）受容体のいずれかにおけるアゴニスト又はアンタゴニストとして相互作用する活性剤を伴わなくてもよい。

他の任意選択の構成要素
一実施形態では、予備製剤は、少なくとも１０ｐｐｍのＥＤＴＡを含む。例えば、アミン、例えば、エタノールアミン及びＥＤＴＡを含む適切な予備製剤は、完全な文献が参照により本明細書中に組み込まれている国際公開第２０１８／０６０２１２号パンフレット（特に、１８～２１頁）に記載されている。予備製剤中にＥＤＴＡが存在することを可能とする適当なＥＤＴＡ塩は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、トリス－ヒドロキシメチルアミン、エチレンジアミン及び／又はセリノールのテトラキス（エタノールアンモニウム）ＥＤＴＡ又はＥＤＴＡ塩を含む。

投与
本開示の予備製剤は一般に、非経口的に、例えば、皮下注射によって投与されるように製剤化される。この投与は一般に血管内の方法ではないが、皮下（ｓ．ｃ．）、腔内又は筋内（ｉ．ｍ．）である。典型的には、投与は注射により、この用語は、本明細書において、製剤が、例えば、針、カテーテル又は針なし（針を伴わない）インジェクターによって皮膚を通過する任意の方法を示すために使用される。

好ましい非経口投与は、ｉ．ｍ又はｓ．ｃ．注射、最も好ましくは、ｓ．ｃ．注射による。本開示の組成物の重要なフィーチャは、毒性又はかなりの局所効果を伴わずに、これがｉ．ｍ．及びｓ．ｃ．並びに他の経路の両方によって投与することができることである。これはまた、体腔内投与に適している。深部ｓ．ｃ．注射は、いくつかの現在のデポーのために使用される（深部）ｉ．ｍ．注射より深部でなく、且つ対象にとってより痛くない利点を有し、これが注射の容易さと低リスクの局所的副作用とを合わせるため、この場合技術的に最も適切である。製剤は、皮下及び筋肉内注射の両方によって予測可能な期間に亘り活性剤の持続放出を実現することは本発明者らの驚くべき観察である。これは、したがって、注射の部位が広範に変化することを可能とし、注射の部位における組織深度の綿密な考慮を伴わずに用量が投与されることを可能とする。

本開示の全ての態様に適用可能である一実施形態では、本明細書において開示される予備製剤は、典型的には、事前充填されたガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ（例えば、ガラス製シリンジ又はカートリッジ）（ただし、内部表面は、事前塗布されたシリコーン潤滑剤を伴わない）、製剤を排出するための機械的又は電気的手段（例えば、張力若しくは圧縮下のバネ若しくは他の弾性材料、又はバッテリーを有する電気モーター）、注射を開始するためのトリガー又はスイッチ、及びそれを通って注射が達成される針を含む自動注射装置、例えば、オートインジェクターを用いて投与し得る。本開示の任意の製剤を充填したこのようなオートインジェクターは、さらなる態様を明らかに形成する。

本開示の好ましい脂質予備製剤は、特に、ｉｎ ｖｉｖｏでの水性液体への曝露によって、非ラメラ液晶デポー組成物を提供する。本明細書において使用する場合、用語「非ラメラ」は、通常若しくは逆の液晶相（例えば、立方相若しくは六方相）又はＬ３相又は任意のこれらの組み合わせを示すために使用される。液晶という用語は、全ての六方液晶相、全ての立方液晶相及び／又は全てのこれらの混合物を示す。六方晶は、本明細書において使用するように、他に特定しない限り、「通常」又は「逆の」六方晶（好ましくは、逆の）を示し、「立方晶」は、任意の立方液晶相を示す。熟練した読者は、本明細書において提供する記載及び実施例、並びに国際公開第２００５／１１７８３０号パンフレットを参照することによって適当な相挙動を有するそれらの組成物を同定することにおいて困難を有さないが、相挙動についての最も好ましい組成上の領域は、構成要素ｉ）：リン脂質の比が、４０：６０～７０：３０、好ましくは、４５：５５～５５：４５、より好ましくは、４０：６０～５４：４６の領域中にある。概ね５０：５０（例えば、±２）の比が、高度に好ましく、最も好ましくは、概ね５０：５０であるものである。

本開示の予備製剤は、（例えば、本明細書において考察されているように）低粘度のものであることを認識することが重要である。その結果、全ての液晶相は、シリンジ又は同様の注射ディスペンサーによって投与することができるよりも有意に高い粘度を有するため、これらの予備製剤はバルク液晶相中にあってはならない。本開示の予備製剤は、したがって、非液晶状態、例えば、溶液、Ｌ₂又はＬ₃相、特に、溶液又はＬ₂中にある。Ｌ₂相は、本明細書を通して使用するように、好ましくは、粘度低減効果を有する５重量％超、好ましくは、７重量％超、最も好ましくは、９重量％超の有機モノアルコール溶媒を含有する「膨張した」Ｌ₂相である。Ｌ₂相中にある本開示の予備製剤は、１つの好ましいセットの予備製剤を形成し、これらは一般に、極性溶媒として少なくとも２％の水を含有する。

本明細書において使用する場合、用語「低粘度混合物」は、対象へと容易に投与し得、特に、標準的なシリンジ及び針のアレンジを用いて容易に投与し得る混合物を示すために使用される。これは、例えば、１ｍｌの使い捨て注射器から小さいゲージ針を通して分注される能力によって示し得る。好ましくは、低粘度混合物は、１９ゲージの針、好ましくは、１９ゲージ未満、例えば、２２Ｇ（２２ゲージ）、より好ましくは、２３Ｇ（任意選択でそれどころか２５ゲージ又は２７ゲージ又は２９ゲージ）の針を通して手による圧力によって分注することができる。特に好ましい実施形態では、低粘度混合物は、標準的な除菌濾過膜、例えば、０．２２μｍのシリンジフィルターを通過することができる混合物であるべきである。適切な粘度の典型的な範囲は、例えば、２５℃にて１～１０００ｍＰａｓ又は本明細書において考察されている他の粘度である。粘度の適切な範囲は、２５℃にて２００～６００ｍＰａｓ又は２５℃にて３００～５００ｍＰａｓを含む。本開示の全ての態様に適用可能である実施形態では、薄肉（ＴＷ）、超薄肉（ＥＴＷ）及び超薄肉（ＵＴＷ）針が典型的には使用される。適切な針は、２２Ｇ ＵＴＷ及び２３Ｇ ＴＷを含む。

本明細書において示すように少量の低粘度有機モノアルコール溶媒を添加することによって、粘度における非常にかなりの変化を実現することができることが観察されてきた。例えば、脂質混合物への５％溶媒のみの添加は、粘度を１００分の１に低減させることができ、１０％の添加は、粘度を１０，０００分の１まで低減させ得る。粘度を低下させることにおいてこの非直線的な相乗効果を達成するために、適当に低粘度及び適切な極性の溶媒が用いられることが重要である。このような溶媒は、本明細書の下記に記載されているものを含む。好ましい低粘度の混合物は、他の構成要素の分子性溶液中のペプチド活性剤の分散物を含む分子性溶液を含む。

投与によって、本開示の好ましい脂質をベースとする予備製剤は、低粘度混合物から高粘度（一般に、組織接着性）デポー組成物への相構造転移を受ける。一般に、これは、分子混合物、膨張したＬ₂及び／又はＬ₃相から、１種又は複数の（高粘度）液晶相、例えば、通常若しくは逆の六方液晶相若しくは立方液晶相又はこれらの混合物への転移である。さらなる相転移はまた、投与に続いて起こり得る。明らかに、完全な相転移は、本開示が機能することのために必要ではないが、投与された混合物の少なくとも表面層は、液体結晶構造を形成する。一般に、この転移は、投与された製剤の少なくとも表面領域（空気、体表及び／又は体液と直接接触するその部分）について急速である。これは、最も好ましくは、数秒又は数分（例えば、１秒から３０分まで、好ましくは、１０分まで、より好ましくは、５分若しくはそれ未満）に亘る。組成物の残りは、拡散によって及び／又は表面領域が分散するにつれ、よりゆっくりと液晶相へと相変化し得る。

理論に束縛されるものではないが、過剰な水性液体への曝露によって、本開示の予備製剤は、その中に含まれる有機溶媒のいくらか又は全てを失い（例えば、拡散によって）、体の環境（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの環境）からの水性液体を取り入れると考えられる。脂質予備製剤について、製剤の少なくとも一部は好ましくは、非ラメラ、特に、液晶相構造を生じさせる。殆どの場合、これらの非ラメラ構造は、高度に粘性であり、ｉｎ ｖｉｖｏでの環境へと容易に溶解又は分散されない。結果は、体液へと曝露される単に限定された領域を伴うｉｎ ｖｉｖｏで生じる一体構造の「デポー」である。さらに、非ラメラ構造は大きな極性領域、無極性領域及び境界領域を有するため、脂質デポーは、活性剤、例えば、ペプチドを可溶化及び安定化し、且つこれらを分解機序から保護することにおいて高度に有効である。予備製剤から形成されるデポー組成物は数日、数週間又は数カ月に亘って徐々に分解するため、活性剤は、組成物から徐々に放出され、且つ／又は拡散する。デポー組成物内の環境は、相対的に保護されているため、本開示の予備製剤は、相対的に低い生物学的半減期を有する活性剤に高度に適している（上記を参照されたい）。

予備製剤中に少なくとも１０％の極性溶媒（特に、少なくとも５％の水）を組み込むことによって、注射された予備製剤の表面における非ラメラ（例えば、液晶）相への相転移の速度は、水が実質的にないときに有機溶媒を含有する組成物と比べて増進することができると考えられる。このように得られたデポーの性能はしたがって改善し、活性剤の放出に対するさらなる制御が達成される。

本開示の製剤によって形成されるデポー系は、分解から活性剤を保護することにおいて高度に有効であり、したがって、持続放出期間を可能とする。このように、本開示の製剤は、５～９０日、好ましくは、５～６０日、より好ましくは、６～３２日毎に１回のみの投与が必要である、ペプチド活性剤のｉｎ ｖｉｖｏでのデポーを提供し得る。明らかに、患者の快適さ及び服薬遵守のためにより長い安定な放出期間が望ましく、組成物が自己投与されない場合、医療従事者からより少ない時間を要求する。組成物が自己投与される場合、患者の薬剤服用順守は、毎週（例えば、７日毎、任意選択で、±１日）又は毎月（例えば、２８日又は３０日毎、任意選択で、±７日）の投与によって助けられてもよく、その結果、投与する必要性を忘れない。

本開示のデポー前駆体のかなりの利点は、これらが安定な均一相であることである。すなわち、これらは、相分離を伴わずに室温又は冷蔵庫温度にてかなりの期間（好ましくは、少なくとも６カ月）貯蔵し得る。有利な貯蔵及び容易な投与を提供すると共に、これは、ペプチド活性剤（例えば、ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド）の用量が、選択した容量を注射することによって、個々の対象の種、年齢、性別、体重、及び／又は健康状態を参照することにより選択されることを可能とする。

このように、本開示は、特に、対象の体重によって、個人に特異的である投薬量を選択することを含む方法を提供する。この用量選択のための手段は、投与容量の選択である。

本開示の予備製剤は、それらの最終の「すぐに投与できる」形態で長期貯蔵に対して安定であるという点において高度に有利である。その結果、医療従事者による、又は十分に訓練を受けた医療従事者である必要がなく、且つ複雑な調製物を作製する経験又はスキルを有し得ない患者若しくはそれらの介護人による投与のために、これらは容易に供給し得る。これは、長期のゆっくりと影響を与える疾患、例えば、糖尿病において特に重要である。

脂質をベースとする予備製剤中の脂質構成要素の量は典型的には、総製剤の少なくとも４０重量％（例えば、４０～９５重量％、例えば、５０～９０重量％又は５０～８０重量％）である。

本明細書において使用する場合、用語「寿命の長い沈殿物」及び「目視による沈殿物」は、予備製剤が室温（１５～２５℃、例えば、２５℃）にて、少なくとも１５分、例えば、少なくとも３０分又は少なくとも１時間（例えば、１～２４時間）の期間平衡化されるとき、再溶解されない、予備製剤（例えば、ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ中の脂質をベースとする予備製剤）中の不溶性沈殿物（例えば、粒子）を示すために使用される。用語「冷蔵条件」は、０℃～１０℃の温度、例えば、２℃～８℃の温度を示すために使用される。注射用製剤、例えば、非経口製剤、例えば、本明細書に記載のような脂質をベースとする予備製剤は、規制上の要求に直面しており、非経口（例えば、皮下投与）のための製剤中の粒子／沈殿物の存在は政府機関によって規制される。脂質をベースとする予備製剤を含有する本明細書に記載されているガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジは、目視による沈殿物及び／若しくは混濁度を（本質的に）伴わない（透明な液体）と記載され、これは、ＵＳＰ＜７９０＞に従って決定し得る。さらに、脂質をベースとする予備製剤を含有する本明細書に開示されているような容器（シリンジ又はカートリッジ）は、ＵＳＰ＜７８８＞によって決定すると、６０００個以下（ＮＭＴ）の１０μｍ以上の粒子（沈殿物及び／若しくは混濁度）、及び／又はＮＭＴ６００個の２５μｍ以上の粒子（沈殿物及び／若しくは混濁度）を含有する。ＵＳＰ＜７８８＞によると、粒子は、「注射剤及び非経口注入液中の微粒子状物質は、意図せずに溶液中に存在する気泡以外に可動な溶解していない粒子からなる」として理解され、すなわち、ＵＳＰ＜７８８＞は、沈殿物及び／若しくは混濁度の検出、及び定量化に適している。本明細書及び添付の特許請求を通して、ＵＳＰ＜７８８＞は、ＵＳＰ＜７９０＞に置き換えられるか、又はＵＳＰ＜７９０＞と併せて使用し得ることを理解すべきである（ＵＳＰ＜７８８＞に対するヨーロッパの代替物は、ヨーロッパ薬局方２．９．１９である）。容器の試験は、方法１（光遮断試験）を使用して行ってもよく、このような容器が規格範囲外である場合、試験は、方法２（顕微鏡による粒子カウント）を使用して繰り返してもよい。

用語「脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジは、目視による沈殿物を本質的に伴わない」、及び澄んでいるという用語が使用され、これは、予備製剤が、対象において非経口、例えば、皮下注射のために許容されると理解される。

ジアシルグリセロール組成物の使用
一態様において、本開示は、ｉ）本開示の第１の態様によるジアシルグリセロール組成物、及びｉｉ）少なくとも１種の生体適合性有機溶媒を含む、予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させることにおいて、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール組成物の使用を提供する。

一実施形態では、使用は、ジアシルグリセロール組成物の使用に関し、本開示の第１の態様によるジアシルグリセロール組成物は、予備製剤中に存在する唯一のジアシルグリセロールであり、すなわち、予備製剤は、本開示の第１の態様によるジアシルグリセロール組成物以外のジアシルグリセロール組成物を実質的に伴わない。

生体適合性有機溶媒構成要素ｉｉ）は、本開示の第１の態様による予備製剤の構成要素ｉｉ）と同じである。本開示の使用における生体適合性有機溶媒構成要素ｉｉ）は、したがって、本開示の態様による予備製剤の生体適合性有機溶媒構成要素ｉｉ）に関して記載される実施形態のいずれかと同じであり得る。

一実施形態では、本開示のジアシルグリセロール組成物の使用は、予備製剤が、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて、少なくとも２４時間、例えば、少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月（例えば、６カ月～３年）の期間貯蔵されるとき、前記予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させることにおける使用である。このような「低温貯蔵」期間及び条件は、文脈が許与する場合、全ての態様に適用可能である。

本明細書において使用する場合、用語「寿命の長い沈殿物」、「沈殿物」、「混濁度」、「乳光」は、予備製剤における変化、例えば、予備製剤が低温貯蔵に続いて、室温（例えば、２５℃）にて少なくとも１時間（例えば、１～２４時間）の期間平衡化／再調節されるとき、再溶解されない沈殿物を示すために使用される。代替の再調節方法は、投与の前に再調節するのに十分な時間、例えば、１～１０分間、体温の助けによって（例えば、人体との接触、例えば、シリンジを手の中で保持することによって）、事前充填されたシリンジを温めること、又は活性剤及び／又は脂質をベースとする製剤へとマイナスの効果をもたらすことがない任意の適切な方法である。投与（注射）の前の再調節はまた、本明細書に記載されている脂質をベースとする組成物を含む事前充填されたシリンジを、概ね４５～１８０°の円弧を通って手中で５～５０回（例えば、概ね１０～２０回）方向転換することが関与することが多い。

別の態様において、本開示は、予備製剤が、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて、少なくとも２４時間、例えば、少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月（例えば、６カ月～３年）の期間貯蔵されたとき、（ｉ）ジアシルグリセロール組成物；及び（ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性有機溶媒を含む前記予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させるための方法を提供し；前記方法は、本開示の第１の態様によるジアシルグリセロール組成物を有する前記予備製剤を形成させることを含む。特に、記載されている使用は、シリコーン潤滑剤を伴わないガラス製シリンジ、又はガラス製カートリッジと合わせた、本明細書に記載のような予備製剤中である。

事前充填されたガラス製シリンジ
一態様において、本開示は、内部表面を有するシリンジバレルを含む、（本明細書における任意の実施形態において記載するような）脂質をベースとする製剤を事前充填された、事前充填されたガラス製シリンジを提供し、脂質をベースとする製剤と常に接触しているシリンジバレルの内部表面の部分は、事前塗布されたシリコーン潤滑剤を伴わない。脂質をベースとする製剤を事前充填された、事前充填されたガラス製シリンジが、事前塗布された潤滑剤を実質的に伴わない脂質をベースとする組成物と常に接触しているシリンジバレルの内部表面の部分を伴って調製されるとき、冷蔵条件下での貯蔵の後の脂質をベースとする製剤中の寿命の長い沈殿物の形成が防止されることを本発明者らは驚いたことに確立した。事前充填されたガラス製シリンジに代わるものは、例えば、オートインジェクター、例えば、ペンに適した事前充填されたガラス製カートリッジである。

本明細書において使用する場合、用語「脂質をベースとする製剤」は、脂質構成要素を含む任意の製剤を意味する。一実施形態では、脂質をベースとする製剤は、ジアシル脂質を含む。一実施形態では、脂質をベースとする製剤は、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロールを含む。一実施形態では、脂質をベースとする製剤は、過剰な水性液体と接触して、少なくとも１種の液晶相構造を形成するか、又は形成することができる。一実施形態では、脂質をベースとする製剤は、本開示の第２の態様による（本明細書における任意の実施形態において記載するような）予備製剤である。

一実施形態では、事前充填されたガラス製シリンジは、活性剤を含む脂質をベースとする製剤を含む。一実施形態では、活性剤は、冷蔵を必要としているものである。一実施形態では、活性剤は、ペプチド活性剤、例えば、４５個以下、例えば、３０個以下のアミノ酸残基を有するペプチド活性剤である。一実施形態では、活性剤は、環状及び／又は拘束性ペプチド活性剤である。一実施形態では、活性剤は、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体、例えば、ＳＳＴ－１４、ＳＳＴ－２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド、又はそれらの塩からなる群から選択されるソマトスタチン又はソマトスタチン類似体である。一実施形態では、活性剤は、オクトレオチド又はそれらの塩、好ましくは、塩化オクトレオチドである。

本明細書において使用する場合、任意の事前塗布された潤滑剤を「実質的に伴わない」表面は、任意の事前塗布された潤滑剤の１面積％未満（例えば、１％又は０．０００％）、好ましくは、０．１面積％未満、最も好ましくは、０．０１面積％未満までカバーされた表面を指す。

一実施形態では、脂質をベースとする製剤と常に接触しているシリンジバレルの内部表面の部分は、事前塗布されたシリコーン潤滑剤を実質的に伴わない。

本開示の事前充填されたガラス製シリンジは、驚くほど低い離脱力を有する。離脱力は、シリンジバレルと反対側のシリンジプランジャーの動きを開始するのに必要とされる力の最大量である。これは、シリンジプランジャー及びシリンジバレルの間の静止摩擦を克服するのに必要とされる力を表し、したがって、組成物を注射するのにどれくらい容易であるかの尺度である。

一実施形態では、事前充填されたガラス製シリンジは、３５Ｎ以下、好ましくは、３０Ｎ以下、好ましくは、２５Ｎ以下、好ましくは、２０Ｎ以下、好ましくは、１５Ｎ以下、好ましくは、１０Ｎ以下の離脱力を有する。

理論に束縛されるものではないが、脂質をベースとする製剤は、十分な潤滑を実現し、潤滑剤の必要性を伴わずに事前充填されたシリンジが過剰な力を伴わずに操作することを可能とすると考えられる。

本明細書において言及する「事前塗布された潤滑剤」は、典型的には、ガラス製シリンジへと塗布されて、それらの滑らかで耐えられるほどに低い摩擦の作動を可能とする任意の潤滑剤である。このような潤滑剤は、当技術分野で周知である。例は、石油をベースとする潤滑剤又はシリコーン潤滑剤を含み得る。

薬物製品
本明細書に記載のように、延長放出（持続放出など）の薬物製品を使用した新規な処置オプションが必要とされている。このような薬物製品の一例は、脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジであり、ガラス製シリンジの少なくとも内部表面は、脂質をベースとする予備製剤と接触しており、前記内部表面は、事前塗布されたシリコーン潤滑剤を伴わず、脂質をベースとする予備製剤は、
ａ）２０～８０重量％の、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール；
ｂ）２０～８０重量％のリン脂質；
ｃ）１～３０重量％の溶媒；
ｄ）生理活性剤（例えば、１０℃未満の温度での貯蔵を必要とする）
を含み；
ここで、ａ）及びｂ）は、脂質をベースとする予備製剤の総脂質含量の少なくとも９４重量％であり、脂質をベースとする予備製剤は、１０℃以下、例えば、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度での少なくとも１カ月間の貯蔵、及びそれに続く室温での少なくとも１時間の期間の平衡化の後、ＵＳＰ＜７９０＞及び／又はＵＳＰ＜７８８＞に従って決定するように、２０℃にて１０００ｍＰａｓ未満の粘度を有する透明な液体（例えば、曇り又は混濁度がない）であり、目視による沈殿物を本質的に伴わない。

異なる構成要素、例えば、本明細書に記載されているガラス製シリンジ、予備製剤、任意選択のストッパーは、本明細書に記載のような予備製剤を含む薬物製品、すなわち、ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジへとアセンブルされるとき、活性剤の長期間の貯蔵を可能とし、そのために、十分な長期間の安定性、例えば、少なくとも１年以上を達成し、個々の構成要素が別々では達成できなかったことを可能とするために、低温貯蔵、例えば、凝固点超及び１０℃までが必要又は望ましい。延長放出処置のための１種又は複数の活性剤を含有する脂質をベースとする予備製剤の安全及び効率的な投与を実現するために必要とされる、本明細書において開示されている脂質をベースとする予備製剤の複雑さ、ガラス表面との相互作用、及び特に、事前塗布されたシリコーン潤滑剤、注射性（例えば、注射力、離脱力など）などは、特に、沈殿物を伴わず、且つ混濁度及び／又は乳光を伴わない液体予備製剤（活性剤を含めた）を提供する必要性を考慮して難易度が高いことが証明されてきた。本明細書において開示されているガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ、並びに様々な態様及び実施形態は、このように組み合わせて、冷蔵貯蔵に適した薬物製品の提供、及び冷蔵を必要としている活性剤を含む脂質をベースとする長時間作用性処置（例えば、長期間）を提供することを可能としてきた。

実施形態のリスト
Ｅ１）ジアシルグリセロール組成物であって、少なくとも９７．０重量％、例えば、少なくとも９７．５重量％、例えば、少なくとも９８．０重量％、例えば、少なくとも９８．５重量％の、１６～２０個の炭素原子及び１個又は２個の炭素－炭素二重結合をそれぞれ独立に有する２個の脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールを含む、ジアシルグリセロール組成物。
Ｅ２）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定して、３重量％未満の飽和脂肪酸残基を含む、Ｅ１に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ３）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定して、２重量％未満、例えば、１重量％未満の飽和脂肪酸残基を含む、Ｅ１に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ４）組成物中の飽和脂肪酸残基の量が、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って計算される、Ｅ２又はＥ３に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ５）ジアシルグリセロールが、１，２－ジアシルグリセロール及び１，３－ジアシルグリセロールの混合物である、Ｅ１～Ｅ４に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ６）１，２－ジアシルグリセロールと１，３－ジアシルグリセロールの異性体比が、５：１～１：５、例えば、４：１～１：４、例えば、１：１．５～１：３．５である、Ｅ５に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ７）ジアシルグリセロールが、ジオレイン酸グリセロールである、Ｅ１～Ｅ６に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ８）２重量％以下、例えば、１．５重量％以下、例えば、１重量％以下、例えば、０．５重量％以下のモノアシルグリセロールを含む、Ｅ１～Ｅ７に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ９）２．５重量％以下、例えば、２重量％以下、例えば、１．５重量％以下のトリアシルグリセロールを含む、Ｅ１～Ｅ８に記載のジアシルグリセロール組成物。
Ｅ１０）予備製剤であって、
ｉ）先行する請求項のいずれか一項に記載のジアシルグリセロール組成物；及び
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性有機溶媒
を含み；
予備製剤は、過剰な水性液体との接触によって、少なくとも１種の液晶相構造を形成するか、又は形成することができる、予備製剤。
Ｅ１１）Ｅ１～Ｅ９のいずれかに記載のジアシルグリセロール組成物が、予備製剤中の唯一のジアシルグリセロールである、Ｅ１０に記載の予備製剤。
Ｅ１２）前記少なくとも１種の生体適合性有機溶媒が、生体適合性酸素含有有機溶媒；例えば、エタノール、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒である、Ｅ１０又はＥ１１に記載の予備製剤。
Ｅ１３）少なくとも１種のリン脂質をさらに含む、Ｅ１０～Ｅ１２のいずれかに記載の予備製剤。
Ｅ１４）少なくとも１種のリン脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、Ｅ１３に記載の予備製剤。
Ｅ１５）少なくとも１種のリン脂質が、ホスファチジルコリンを含むか、又はそれからなる、Ｅ１３又はＥ１４に記載の予備製剤。
Ｅ１６）ジアシルグリセロールとリン脂質の比が、２０：８０～８０：２０、例えば、６０：４０～４０：６０の範囲である、Ｅ１３～Ｅ１５のいずれかに記載の予備製剤。
Ｅ１７）生理活性剤をさらに含む、Ｅ１０～Ｅ１６のいずれかに記載の予備製剤。
Ｅ１８）生理活性剤が、冷蔵を必要としているか、又は生理活性剤が、冷蔵が必要である、Ｅ１７に記載の予備製剤。
Ｅ１９）生理活性剤が、ペプチド活性剤、例えば、４５個以下、例えば、３０個以下のアミノ酸残基を有するペプチド活性剤である、Ｅ１７又はＥ１８に記載の予備製剤。
Ｅ２０）ペプチド活性剤が、環状及び／又は拘束性ペプチド活性剤である、Ｅ１９に記載の予備製剤。
Ｅ２１）生理活性剤が、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体、例えば、ＳＳＴ－１４、ＳＳＴ－２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド、又はそれらの塩からなる群から選択されるソマトスタチン又はソマトスタチン類似体である、Ｅ１７～Ｅ２０に記載の予備製剤。
Ｅ２２）生理活性剤が、オクトレオチドである、Ｅ１７～Ｅ２０に記載の予備製剤。
Ｅ２３）生理活性剤が、ＳＳＴ－１４である、Ｅ１７～Ｅ２０に記載の予備製剤。
Ｅ２４）ＥＤＴＡのアルキルアンモニウム塩をさらに含む、Ｅ１０～Ｅ２３に記載の予備製剤。
Ｅ２５）（ｉ）Ｅ１～Ｅ９のいずれかに記載のジアシルグリセロール組成物及び
（ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性有機溶媒
を含む、予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させることにおける、Ｅ１～Ｅ９のいずれかに記載のジアシルグリセロール組成物の使用。
Ｅ２６）予備製剤が、Ｅ１～Ｅ９のいずれかに記載のジアシルグリセロール組成物以外の任意のジアシルグリセロール組成物を実質的に伴わない、Ｅ２３に記載の使用。
Ｅ２７）予備製剤が、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて、少なくとも２４時間、例えば、少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月の期間貯蔵されるとき、前記予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させるための、Ｅ２５又はＥ２６に記載の使用。
Ｅ２８）予備製剤が、室温にて１時間の期間平衡化されるとき、寿命の長い沈殿物が再溶解されない、Ｅ２５～Ｅ２７に記載の使用。
Ｅ２９）予備製剤が、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて、少なくとも２４時間、例えば、少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月の期間貯蔵されるとき、
（ｉ）ジアシルグリセロール組成物；及び
（ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性有機溶媒
を含む、前記予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させるための方法であって；前記予備製剤をＥ１～Ｅ９のいずれかに記載のジアシルグリセロール組成物で形成させることを含む、方法。
Ｅ３０）前記予備製剤が、予備製剤中の唯一のジアシルグリセロールとしてＥ１～Ｅ９のいずれかに記載のジアシルグリセロール組成物と共に形成される、Ｅ２９に記載の方法。
Ｅ３１）予備製剤が、室温にて１時間の期間平衡化されるとき、寿命の長い沈殿物が再溶解されない、Ｅ２９又はＥ３０に記載の方法。
Ｅ３２）ガラスシリンダー及びストッパーを含む事前充填された容器であって、ある容量が、ガラスシリンダー及びストッパーによって境界とされた空間によって画定され、前記容量が、Ｅ１０～Ｅ２４に記載の予備製剤で少なくとも部分的に充填されている、容器。
Ｅ３３）事前充填されたシリンジ又は事前充填されたカートリッジである、Ｅ３２に記載の事前充填された容器。
Ｅ３４）内部表面を有するシリンジバレルを含む、脂質をベースとする製剤を事前充填された、事前充填されたガラス製シリンジであって、脂質をベースとする製剤と常に接触しているシリンジバレルの内部表面の部分は、事前塗布された潤滑剤を実質的に伴わない、ガラス製シリンジ。
Ｅ３５）使用前の脂質をベースとする製剤と常に接触しているシリンジバレルの内部表面の部分が、事前塗布されたシリコーン潤滑剤を実質的に伴わない、Ｅ３４に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ３６）脂質をベースとする製剤が、過剰な水性液体との接触によって、少なくとも１種の液晶相構造を形成するか、又は形成することができる、Ｅ３４又はＥ３５に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ３７）脂質をベースとする製剤が、ジアシル脂質を含む、Ｅ３４～Ｅ３６のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ３８）脂質をベースとする製剤が、ジアシルグリセロールを含む、Ｅ３４～Ｅ３７のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ３９）脂質をベースとする製剤が、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一項に記載のジアシルグリセロール組成物を含む、Ｅ３４～Ｅ３９のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４０）脂質をベースとする製剤が、生理活性剤をさらに含む、Ｅ３４～Ｅ４０のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４１）生理活性剤が、冷蔵を必要としている、Ｅ４０に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４２）生理活性剤が、ペプチド活性剤、例えば、４５個以下、例えば、３０個以下のアミノ酸残基を有するペプチド活性剤である、Ｅ４０又はＥ４１に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４３）ペプチド活性剤が、環状及び／又は拘束性ペプチド活性剤である、Ｅ４２に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４４）生理活性剤が、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体、例えば、ＳＳＴ－１４、ＳＳＴ－２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド、又はそれらの塩からなる群から選択されるソマトスタチン又はソマトスタチン類似体である、Ｅ４０～Ｅ４３に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４５）生理活性剤が、オクトレオチド又はそれらの塩、好ましくは、塩化オクトレオチドである、Ｅ４０～Ｅ４４に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４６）脂質をベースとする製剤が、Ｅ１０～Ｅ２４のいずれか一項に記載の予備製剤である、Ｅ４０～Ｅ４５のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４７）３５Ｎ以下、例えば、３０Ｎ以下、２５Ｎ以下、２０Ｎ以下、１５Ｎ以下、１０Ｎ以下又は５Ｎ以下の離脱力を有する、Ｅ４０～Ｅ４６のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４８）５～２５Ｎの離脱力を有する、Ｅ４０～Ｅ４６のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ４９）３５Ｎ以下、例えば、３０Ｎ以下、２５Ｎ以下、２０Ｎ以下、１５Ｎ以下、１０Ｎ以下又は５Ｎ以下の滑走力を有する、Ｅ４０～Ｅ４８のいずれか一項に記載の事前充填されたガラス製シリンジ。
Ｅ５０）Ｅ１０～Ｅ２４のいずれかに記載の予備製剤をそれを必要とする患者に投与する方法であって、予備製剤を含有するシリンジが、投与の前に概ね１時間まで２～８℃にて維持され、室温にて投与の前に概ね１時間平衡化させる、方法。
Ｅ５１）予備製剤が、投与のときに目に見える混濁度を示さない、Ｅ５０に記載の方法。
Ｅ５２）シリンジが、投与の前に１～１０分間、体温（例えば、人体との接触によって、例えば、手の中に保持されることによって）にて温められる、Ｅ５０又はＥ５１に記載の方法。
Ｅ５３）シリンジが、投与の前に、概ね４５～１８０°の円弧を通って手中で５～５０回（例えば、概ね１０～２０回）方向転換される、Ｅ４９～Ｅ５２のいずれかに記載の方法。
Ｅ５４）前記シリンジが、Ｅ３４～Ｅ４８のいずれかに記載の事前充填されたガラス製シリンジである、Ｅ４９～Ｅ５３のいずれかに記載の方法。

［実施例］
材料
実施例において使用される全ての材料は、商業源から得て、適用可能な場合、薬局方グレードのもの、又は入手可能な最も高い純度グレードのものであった。下記の略語を、実施例を通して使用する：
ＥｔＯＨ エタノール（９９．７％、ヨーロッパ薬局方）
ＧＤＯ ジオレイン酸グリセロール（ＣｒｏｄａからのＣｉｔｈｒｏｌ ＧＤＯ ＨＰ－ＳＯ－（ＬＫ））
ＯＣＴ（Ｃｌ） オクトレオチド塩酸塩
ＰＧ プロピレングリコール（ヨーロッパ薬局方）
ＳＰＣ 大豆ホスファチジルコリン（ＬｉｐｏｉｄからのＬｉｐｏｉｄ Ｓ１００）

一般手順
１，３－グリセロールジオレエート（１，３ＧＤＯ）の調製

１当量のオレイン酸（９９％純度）をジクロロメタンに溶解し、不活性雰囲気（Ｎ２）下で約２３℃にて保持した。温度を１５℃とし、１５～２０℃にて２５分間保持し、１．５当量の塩化オキサリルを滴下で添加した。混合物を不活性雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒及び過剰な塩化オキサリルを除去し、残存する残渣を０．４５当量の二量体の１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン、０．５当量のピリジン、０．２５当量のＤＭＡＰを含有する撹拌し不活性な（Ｎ２）ジクロロメタン懸濁液に加えた。反応混合物を２０℃下で１５時間保持し、その後、形成されたピリジン塩酸塩を濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を、５％塩化ナトリウム、５％炭酸ナトリウム、０．１Ｍの塩酸、その後再び、５％塩化ナトリウムで洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させ、半固体を得て、メタノールを使用してこれを粉砕し、その後、一晩冷蔵した。集めた固体をイソプロピルエーテル及びメタノールから再結晶化し、２－オキソプロパン－１，３－ジイルジオレエート（９８．５％の純度、ＨＰＬＣ）を得た。

得られた２－オキソプロパン－１，３－ジイルジオレエートを５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｌの水を加え、それに続いて５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを滴下で添加し、温度を概ね５～１０℃に維持した。反応をＨＰＬＣによってモニターし、完全な反応の後、水素化ホウ素ナトリウムの添加を停止し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び水に分配した。水相を酢酸エチルで再採取し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンから２回再結晶化し、１，３－グリセロールジオレエート（ＨＰＬＣによって９８．５％の純度）を得た。

１，３ＧＤＯの異性化
得られた１，３－グリセロールジオレエートを、１，３－グリセロールジオレエートを約７５容量％のエタノールで希釈することによって、プロトン性溶媒の存在下で、１，２－及び１，３－グリセロールジオレエートの混合物に変換し、混合物を約７０℃へと２４時間加熱し、約１．９の比（１，３－ＧＤＯ／１，２－ＧＤＯ）に達しさせた。任意選択で、１，３－グリセロールジオレエートを、５０％エタノールの存在下で４０℃にて４日の間、平衡状態に達しさせた。

得られた１，２－及び１，３－グリセロールジオレエートの混合物は、方法Ｃ、２．４．２２に従って決定するように、９８％の純度及び２％（面積）以下（ＮＭＴ）の不飽和脂肪酸（Ｃ１８：２、Ｃ１８：３及びＣ２０：１の合計）を有し、ＮＭＴ１％（面積）の飽和脂肪酸（Ｃ１６：０、Ｃ１８：０及びＣ２０：０の合計）を含有した。ＧＣ、ヨーロッパ薬局方９．０（対応するメチルエステルのピーク面積百分率として提示する）による脂肪酸の組成物、すなわち、脂肪酸組成物は、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）を含んだ。

実施例１：ジアシルグリセロール組成物を含む予備製剤の保存安定性
脂質ストックは、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、上記のように調製した１，２－及び１，３－グリセロールジオレエート（ＧＤＯ）の混合物、エタノール（ＥｔＯＨ）及びプロピレングリコール（ＰＧ）を秤量することによって調製し、これを均質となるまで転倒型混合した。最終的な製剤は、脂質ストックを秤量した塩化オクトレオチド（ＯＣＴ（Ｃｌ））粉末に加えることによって調製し、その後、バイアルを窒素でフラッシュし、均質となるまで転倒型混合した。次いで、製剤を３バールの圧力で無菌濾過し、それに続いて、バイアル中に分割し、最終的に窒素でフラッシュした。周囲空気及び温度条件下で使い捨てのピペットを使用して約０．５ｇの製剤を各シリンジに加えることによって、事前充填されたシリンジの充填を行った。ストッパー（例えば、ＢＤ又はＷｅｓｔからの市販のストッパー）を、金属ワイヤーの補助によって設置し、プランジャーロッドを使用してストッパーをその位置に配置し、プランジャーロッドは後で取り外した。シリンジ中の気泡（空気）をできる限り最小化した。次いで、シリンジを人工気象室に入れ、目視検査及びＨＰＬＣ分析のために試料を特定の時点において採取した。全てのシリンジ、例えば、市販の１ｍＬのガラス製シリンジ、例えば、Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ、Ｓｃｈｏｔｔ及びＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって市販されているものを、シリコーン油によって事前に潤滑にした。上記のように調製した開示されたＧＤＯの代わりに商業源からのＧＤＯ（ＣｒｏｄａからのＣｉｔｈｒｏｌ ＧＤＯ ＨＰ－ＳＯ－（ＬＫ））を使用したことを除いて、比較組成物を上記のように調製した。

さらに、試料（３～１０）を同様の手順を使用して調整したが、他の添加剤を含み、活性剤（塩化オクトレオチド）を任意選択で除外し、表１に含まれている。

試料は２～８℃、１５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨにて冷蔵条件で貯蔵した。

試料１～１０から、採取物を０日目、１カ月後、３カ月後、６カ月後、１２カ月後、及び１４カ月後に取り出した。１５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨにて貯蔵した試料からの採取物は、試験期間を通してきれいで均質のままであった。２～８℃にて貯蔵した試料からの採取物を、頻繁に凍結し、視覚的に検査し、偏光下で検査した。冷蔵条件で貯蔵した試料の検査からの結果を、表２において提示する。

冷蔵した採取物の検査によって、通常のＧＤＯを使用して調製した製剤が沈殿物を含有したことが判明し、一度解凍し、且つ／又は試料は、混濁度又は乳光を示した。沈殿物は、ストッパー及びガラス壁の近くに配置された穀物様の結晶に見えた。

図１は、偏光中で写真を撮った、５℃にて１４カ月貯蔵した試料番号２を事前充填された、事前充填されたシリンジを示す。人工気象室からの採取の０分後、５分後、１５分後、及び３０分後に写真を撮った。背景において観察される白点は製剤中には存在せず、且つ製剤は室温での１５分の平衡化のうちに完全に透明であるように見えたことに留意されたい。

２～８℃にて貯蔵した他の試料（３～１０）の分析は、沈殿物の存在を示し、これは一般に（しかし必ずしもそうとは限らない）、室温にて数時間以内に再溶解するが、いくつかの試料において沈殿物の量、混濁度及び／又は乳光が残存した。５℃及び１５℃にて貯蔵した試料のいくつかは、室温での調節によって１時間の検査において乳光を示した。比較試料において乳光は一般により明白であった。表２は、試料が沈殿物を含有するか、又は他の明らかな理由、例えば、過剰な混濁度のために不合格であったとき、「不合格」を示し、乳光は完全な失敗と考えなかった。このように、実施例１は、冷蔵条件下での貯蔵によってかなりの改善を実現する、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロールの使用を例示する。いくつかの試料は乳白光を放ち、低温貯蔵、例えば、２～８℃のために有用な一貫した脂質をベースとする製剤を提供するためのさらなる調査を動機づけた。

試料番号１及び２からの採取物のＨＰＬＣ分析は、活性剤が全ての試料についての規格の範囲内であることが明らかになり、最初の含量の９０％超が残存したように、活性剤の分解は冷蔵によって遅くなり、より長い保存安定性を示した。

実施例２－混濁度及び乳光の調査
混濁度及び／又は乳光が実施例１において調製した試料のいくつかにおいて現れ、冷蔵条件下でガラス製バイアル中に貯蔵された実施例１におけるものと同一の予備製剤を見直ししたが、予備製剤は、目視検査において乳光を示さなかったことが驚いたことに注目された。シリンジとは違って、ガラス製バイアルは、事前塗布された潤滑剤（シリコーン油）を伴わなかった。従来法で、ガラス製シリンジを潤滑剤、例えば、シリコーン油で処理して、許容される注射力を可能とし、例えば、自己投与を許容し、オートインジェクターの適合性（例えば、注射の時間を考慮に入れる）を保証した。再冷蔵条件下での貯蔵に適した許容される脂質をベースとする製剤を開発するために、さらなる調査を行った。

活性剤を伴わない下記の予備製剤は、実施例１に記載するように調製し、約０．２ｍＬを事前塗布されたシリコーン油を伴わない１ｍＬのガラス製シリンジ中に充填した。シリンジを、プランジャー、例えば、ＢＤ又はＷｅｓｔによって市販されている適切なプランジャーで封鎖した。

試料を実施例１に記載されているように視覚的に評価し、例えば、試料１１～１４を１６カ月間２～８℃にて貯蔵し、その後視覚的に検査したが、結果を表４、並びに図４及び５において提示する。

試料１１及び１２は、沈殿物を含有し、許容されなかった。試料１３は、既に最初の観察において、投与のために許容されると考えられ、一方、試料１４は、評価を通して乳光をまだ示した。

実施例３－注射のために必要とされる力の決定。
典型的な注射装置は、概ね２０～２５Ｎまで力を送達する。製剤、針、容量、注射機序及び注射時間の適切な構成を決定するために、適当な試料を使用して研究を行い得る。ＩＳＯ１１０４０をベースとする方法が適当である。針の特性決定は、ＩＳＯ９６２６：２０１６に従って行う。

シリコーン潤滑剤を伴わない（シリコーン処理されていない）、１ｍｌの脂質制御放出製剤（プラセボ又は活性剤を含有）を含有する事前充填されたシリンジを、１００Ｎのロードセルを有する材料テスター中に入れる。（潤滑にした）プランジャーストッパーを動かすことなくプランジャーロッドを取り付け、「離脱力」測定を損なうことを回避する。針カバーを取り除いた後、試験を特定の期間における正確な用量の送達を実現するように選択したスピードで実行する。プランジャーストッパーがシリンジバレルの肩と接触するまで必要な負荷を時間と共に測定し、この時点で、試験を停止する。離脱力は、０ｍｍ～≦５ｍｍの移動範囲における力チャートにおける最大力を使用して決定し、滑走力は、始動期間の終わりとプランジャー移動の終わりの直前までの間の平均力から計算し、代わりに、始動期間の終わりの直後から、プランジャー移動の終わりに直前までの最大力を使用して、滑走力を計算する。

脂質制御放出製剤の試験は、このような製剤が、確率されたＨａｇｅｎ－Ｐｏｉｓｅｕｉｌｌｅ理論に密接に忠実であることを明らかにした。この理論において、注射時間は、粘度、針の長さ及び充填容量によって直線的に決まり；注射時間は、シリンジ（バレル）内径の４乗によって決まり、且つ残留力及び針の内径の４乗に反比例している。

製剤はＨａｇｅｎ－Ｐｏｉｓｅｕｉｌｌｅ理論に良好に忠実であるため、様々な粘度、送達時間及び針直径のために必要とされる平均送達力（滑走力）を計算することができ、モデルを開発した。開発したモデルに基づいた例を、下記の表において示す。

１００～１０００ｍＰａｓの範囲の様々な粘度についての滑走力と共に注射時間の変動を、図２ａ（２２Ｇ超薄肉）及び図２ｂ（２３Ｇ薄肉）に示す。

離脱力は、シリンジバレル内のプランジャーストッパーの０ｍｍ～≦５ｍｍの範囲の動きにおける最大力として定義した。１ｍｌの脂質制御放出製剤を含有する上述の事前充填されたシリンジについての離脱力は、すなわち、図３において開示するように推定した滑走力に良好に忠実である離脱力をもたらし、自己投与又はオートインジェクターにおける使用に適していると見なされた。

シリコーン潤滑剤を欠いている対応する空のシリンジで比較試験を行った。空気中に注射するのに十分な必要とされる離脱力及び滑走力（すなわち、シリンジプランジャーは必要な距離を移動しなかった）を実現するのに４５Ｎの力は不十分であったため、試験を停止した。ガラス製シリンジをうち砕く危険性のために、より大きな力をかけなかった。離脱力は、ＩＳＯ１１０４０－４：２０１５に従って分析し得る（注射剤のためのガラス製バレル）。

２２Ｇ ＵＴＷ針及び潤滑にしていないストッパーを備えた水を含有するバレルを伴うシリコーン処理されていないシリンジを使用して同様の試験を行った。空気中への完全な注射を達成することを伴わずに、４５Ｎの力に達した。

２２Ｇ ＵＴＷ針及びシリコーンで潤滑にしたストッパーを使用して、水を充填したシリコーン処理されていないシリンジバレルを使用して試験を繰り返した。結果は、シリコーン処理されていないバレル及びシリコーン処理されているストッパーによる空気中への注射が可能であるが、大きな力が必要とされることを示す。それぞれ、概ね１３Ｎ、２０Ｎ及び１８Ｎ（０．５、１及び５ｍｍ／秒のプランジャー移動）の離脱力が得られ、低粘度の水を考慮すれば、これらの値は高いと考えられる。

潤滑にしていないシリンジを本明細書において開示されている脂質組成物で充填することは、離脱力及び滑走力の必要条件を満たした。このように、潤滑にするシリコーン油を伴わず、本明細書に開示されているような脂質組成物を充填され、好ましくは、潤滑にしたプランジャーストッパーで封鎖されたシリンジは、室温にて再調節した後、目に見える沈殿物及び／若しくは混濁度、例えば、乳光が起こることを伴わずに長時間の２～８℃での貯蔵を可能とすることが見出された。さらに、このような事前充填されたシリンジは、専用の量の脂質組成物、例えば、０．１～３ｍｌを許容される期間、例えば、３～２５秒、例えば、５～２０秒、例えば、５～１５秒に亘り注射するために過剰な注射力を必要としなかった。プランジャーが製剤を注射することを可能にするのに必要とされる力の例は、５～２５Ｎ、例えば、８～２０ｎである。本明細書に記載されている事前充填されたシリンジは、このような低温貯蔵（例えば、２～８℃）を必要とする活性剤を含有するシリンジの低温貯蔵を可能とする全体的な目的を満たし、一方、注射性及び製品の適合性（沈殿物なし、及び透明な液体）は、本明細書に記載されている態様及び実施形態によって可能となった。

Claims (25)

1. 脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジであって、前記ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジの少なくとも内部表面は、前記脂質をベースとする予備製剤と接触しており、前記内部表面は、事前塗布されたシリコーン潤滑剤を伴わず、前記脂質をベースとする予備製剤は、
   ａ）２０～８０重量％の、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール；
   ｂ）２０～８０重量％のリン脂質；
   ｃ）１～３０重量％の溶媒；
   ｄ）生理活性剤
   を含み；
   ここで、ａ）及びｂ）は、前記脂質をベースとする予備製剤の総脂質含量の少なくとも９４重量％であり、前記脂質をベースとする予備製剤は、１０℃以下の温度、例えば、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度での少なくとも１カ月間の貯蔵、及びそれに続く室温での少なくとも１時間の期間の平衡化の後、ＵＳＰ＜７９０＞に従って決定するように、２０℃にて１０００ｍＰａｓ未満の粘度を有する透明な液体であり、目視による沈殿物を本質的に伴わない、ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
2. ＵＳＰ＜７８８＞によって決定するように、６０００個以下（ＮＭＴ）の１０μｍ以上の粒子、及び／又はＮＭＴ６００個の２５μｍ以上の粒子を含有するか、又はそれからなる、請求項１に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
3. 前記ジアシルグリセロールが、２重量％以下、例えば、１．５重量％以下、例えば、１重量％以下、例えば、０．５重量％以下のモノアシルグリセロールを含む、請求項１又は２に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
4. 前記予備製剤が、５重量％以下のトリアシルグリセロール、例えば、４重量％以下のトリアシルグリセロール、例えば、３重量％以下のトリアシルグリセロールを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
5. 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ジオレイルホスファチジルコリン及びこれらの混合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
6. 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）又はジオレイルホスファチジルコリンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
7. ジアシルグリセロールとリン脂質の比が、２０：８０～８０：２０、例えば、６０：４０～４０：６０の範囲である、請求項１～６のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
8. ａ）及びｂ）が、前記予備製剤の総脂質含量の少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９６重量％、例えば、少なくとも９７重量％である、請求項１～７のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
9. 前記溶媒が、エタノール、プロピレングリコール（ＰＧ）、注射用水（ＷＦＩ）、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
10. 前記溶媒が、エタノール又はエタノール及びプロピレングリコール（ＰＧ）の混合物である、請求項１～９のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
11. 生理活性剤が、１０℃以下、例えば、０～１０℃の温度での貯蔵を必要としている薬剤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
12. 前記生理活性剤が、ペプチド活性剤、例えば、４５個以下、例えば、３０個以下のアミノ酸残基を有するペプチド活性剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
13. 前記活性剤が、環状及び／又は拘束性ペプチド活性剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
14. 前記ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジの少なくとも内部表面が、事前塗布された潤滑剤を伴わない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の脂質をベースとする予備製剤を含有するガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
15. 少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月、例えば、少なくとも１２カ月貯蔵される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
16. 室温での１時間の期間の平衡化の後、目視による沈殿物及び／若しくは混濁度が伴わない、請求項１～１５のいずれか一項に記載のガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
17. ０．１～３ｍｌ、例えば、０．２～２．５ｍｌ、例えば、０．４～１．５ｍｌの前記脂質をベースとする予備製剤を含有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載のガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
18. 前記シリンジ又はカートリッジを封鎖するプランジャーが、３５Ｎ以下、例えば、３０Ｎ以下、２５Ｎ以下、２０Ｎ以下、１５Ｎ以下、１０Ｎ以下又は５Ｎ以下の離脱力を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載のガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
19. 前記シリンジ又はカートリッジを封鎖する前記プランジャーが、３５Ｎ以下、例えば、３０Ｎ以下、２５Ｎ以下、２０Ｎ以下、１５Ｎ以下、１０Ｎ以下又は５Ｎ以下の滑走力を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載のガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ。
20. それを必要とする患者に、請求項１０～１９のいずれかに記載のガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジ中に含まれる脂質をベースとする予備製剤を投与する方法であって、前記予備製剤を含有する前記ガラス製シリンジ又はガラス製カートリッジは、投与の前に２～８℃にて維持され、投与の前に室温にて平衡化させる、方法。
21. 前記予備製剤が、投与のときにおいて、目に見える沈殿物及び／若しくは混濁度を伴わない、請求項２０に記載の方法。
22. 前記シリンジが、投与の前に１～１０分間、体温（例えば、人体との接触によって、例えば、手の中に保持されることによって）にて温められるか、又は投与前に約１時間、室温にて平衡化される、請求項２０又は請求項２１に記載の方法。
23. 前記シリンジが、投与前に、手中で５～５０回（例えば、概ね１０～２０回）方向転換される、請求項２０～２２のいずれかに記載の方法。
24. 前記シリンジが、概ね４５～１８０°の円弧を通って手中で方向転換される、請求項２３に記載の方法。
25. 予備製剤が、０℃～１０℃、例えば、２℃～８℃の温度にて、少なくとも２４時間、例えば、少なくとも１カ月、例えば、少なくとも３カ月、例えば、少なくとも６カ月の期間貯蔵されるとき、
    ｅ）（ｉ）２０～８０重量％の、ヨーロッパ薬局方９．０、方法Ｃ、２．４．２２（ガスクロマトグラフィーによる脂肪酸の組成物）に従って決定するように、少なくとも９８％オレイン酸（１８：１）の脂肪酸組成物を有するジアシルグリセロール；
    ｆ）２０～８０重量％のリン脂質；
    ｇ）１～３０重量％の溶媒；
    ｈ）生理活性剤
    を含む、脂質をベースとする前記予備製剤中の寿命の長い沈殿物の形成を防止又は低減させる方法。

Images