JP2015500253A - 頑強な徐放性ペプチド製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を提供し、
少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む、少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%が低粘性混合物中に溶解又は分散されており、
予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも1つの非ラメラ(例えば、非ラメラ液晶)相構造を形成するか又は形成できる。
d.成分a)+b)+c)+d)の総量に対して、少なくとも1つの極性溶媒を1〜20重量%含み、好ましくは、本極性溶媒の誘電率は、25℃で測定して少なくとも28、更に好ましくは、25℃で測定して少なくとも30である。
a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を投与することを含み、
少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%が低粘性混合物中に溶解又は分散されており、これによって、投与後、in vivoにおいて水性流体と接触時に、少なくとも1つの非ラメラ液晶相構造を形成する、方法を提供する。
a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.25〜55重量%のリン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、そのリン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物と、 in vivoにおいて、水性液体に対して、低粘性混合物中に溶解又は分散された少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む、少なくとも1つの0.1〜10重量%のペプチド活性物質と
を含む予備製剤をさらすことを含む、方法を提供する。
a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を形成することと、
この低粘性混合物を形成する前に、低粘性混合物又は成分a)、b)もしくはc)の少なくとも1つに少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%を溶解又は分散させることと
を含む。
a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、そのリン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物の用途を提供し、
ここで、少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%が、活性物質の持続投与に使用するために予備製剤を製造する間、低粘性混合物中に溶解又は分散され、予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも1つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる。
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を少なくとも1回分の計量された用量分が充填された使い捨て投与デバイスを提供し、
ここで、少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%が低粘性混合物中に溶解又は分散され、予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも1つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる。
a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、そのリン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%、と
の低粘性非液晶性混合物を含む測定した用量の製剤を含み、
ここで、少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%が低粘性混合物中に溶解又は分散され、予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも1つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる。
本明細書中で示されるような成分「a」は、極性「頭部」基及び非極性「尾部」基を含む中性脂質成分である。一般に、脂質の頭部及び尾部は、エステル部分によって結合されるが、この結合は、エーテル、アミド、炭素‐炭素結合、又は他の結合によるものでもよい。具体的には、本発明の予備製剤において成分a)は、ジアシルグリセロールであり、2つの非極性「尾部」基を有する。
本発明の成分「b」は、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖で、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分である。
本発明のすべての態様に適用可能な一実施形態では、成分b)は、
i.90%を超えるホスファチジルコリンを含む極性頭部基、と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖で、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有する少なくとも1つのリン脂質を更に含む。
本発明の予備製剤の成分「c」は、酸素含有有機溶媒である。予備製剤は投与後に(例えば、in vivoで)デポ組成物を生成するので、水性流体に接触する場合に、この溶媒が対象にとって耐えられるものであり、水性流体と混合でき、且つ/又は予備製剤から水性流体中に拡散若しくは溶出することが望ましい。したがって、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。
これまでに、脂質放出制御組成物は、本質的に水を含まずに調合すべきであることが示唆されているが、高粘性液晶相への転換を避けるために、わずかな及び注意して制御された量の極性溶媒(水など)は、かなりの利点をもたらし得ることが今では示されている。特に、こうした極性溶媒(好ましくは水を含む)を含有することによって、活性物質の初期放出の制御を更に改善でき、いくつかのペプチド活性物質を更に高度に安定して添加でき、更に高速なデポ形成を提供し、且つ/又は注入時の不快感を更に低減することができる。これらの因子のいずれか1つにより、治療薬の送達、患者の健康及び/又は患者のコンプライアンスの関係に大きな改善をもたらし得る。
本発明の予備製剤は、少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む1つ以上のペプチド活性物質(本明細書において「活性物質」と同等に記述される)を含む。活性物質は、機能的レベルでin vivo濃度(局所組成物のための局所濃度を含む)をもたらすのに十分なレベルで調製されるものとする。いくかの状況においては、成分a)、b)及び/又はc)のうちの1つ又は複数が活性物質であってもよいが、活性物質はこれらの成分の1つでないことが好ましい。最も好ましい活性物質は、6〜30個のα‐アミノ酸(例えば、6〜10個)の拘束ペプチドであり、好ましくは、SST−14、SST−28、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つを含む又はSST−14、SST−28、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つからなる。
前述のように、本発明の予備製剤は、適用される本発明の方法により、治療対象の状態及び使用するペプチド活性物質に適切な経路を用いて投与されてもよい。本明細書で使用するとき、用語「腸管外」は、すべての「非経口」経路というより、「皮膚を介して」という確立された意味を示す。このため、腸管外投与は、主に、注射、注入、及び類似の技術(無針注入など)による投与を示す。このため、用語「非腸管外」は、皮膚を介する以外の適用経路を網羅する。このため、腸管外デポは、腸管外投与(皮下又は筋肉内投与など、注入可能である投与)によって形成されるものとし、非腸管外(例えば、経口、局所)デポ組成物は、皮膚、粘膜及び/若しくは爪の表面、眼、鼻、口腔若しくは内部表面、又は鼻腔、直腸腔、膣又は口腔前庭などの腔、歯周ポケット、又は自然の若しくはインプラントした構造を取り出した後若しくはインプラント(例えば、関節、ステント、美容インプラント、歯、歯充填材、又は他のインプラント)を挿入する前に形成される腔に投与することによって形成され得る。
本発明の予備製剤により、水性流体に曝露時、特にin vivoにおいて及び体表面との接触時に、非ラメラ液晶デポ製剤が提供される。好ましい実施形態において、本発明の液晶相はin situにおいて形成される。
本発明の予備製剤では、当該技術分野において既知の液体デポ製剤と比べて、頑強性が改善されている。これは、侵食/断片化及び機械的/分解の頑強性に関して、改善された性能によって示される。
本発明について、以下の非制限例及び添付の図を参照して説明する。
[図1]0.1重量%タウロコール酸ナトリウム(NaTC)で培養した所定の脂質組成物(重量%)を有するゲルの600nmで計測した水相の見掛け吸光度(濁度)を示す図である。ゲルは、適度に振盪(150rpm)しながら、37℃で6時間培養した。組成物の詳細については表1も参照のこと。
[図2]生理食塩水中において、図に示すとおり、25℃、37℃、及び42℃で、DOPE/GDOの重量比が75/25〜35/65の間で完全水和させたDOPE/GDO混合物のX線回折図形を示す図である。相対的回折ピーク位置から、GDO含有量が増加すると、液晶相構造が、逆六方相から逆ミセル立体相(空間群Fd3m)に変化することがわかる図である。
[図3]生理食塩水中で、25℃、37℃、及び42℃で完全に水和させたDOPE/GDO(重量比で60/40)とDOPE/TOC(重量比で60/40)の混合物のX線回折図形を示す図である。相対的回析ピーク位置から、調査対象の温度範囲内で、同じ逆ミセル性立方相(Fd3m)液晶構造がわかる。
[図4]25℃、37℃及び42℃で完全に水和させた(生理食塩水中(0.9%NaClw/v)DOPE/GDO(重量比で50/50)の、オクトレオチドを含む混合物のX線回折図形を示す図である。図には、それぞれの脂質製剤内のオクトレオチド濃度が示されている。相対的な回折ピークの位置から、調査対象のオクトレオチド濃度及び温度範囲内での同じ逆ミセル立方(Fd3m)液晶構造がわかる。
[図5]ラットに皮下投与後のオクトレオチド(OCT)のin vivo薬物動態プロファイルを示す図である。エラーバーは標準偏差を示す(n=6)。実施例10に製剤組成が示されている。
[図6]ラットに皮下投与後のオクトレオチド(OCT)のin vivo薬物動態プロファイルを示す図である。エラーバーは標準偏差を示す(n=6)。実施例11に製剤組成が示されている。
[図7]ラットに皮下投与後のオクトレオチド(OCT)のin vivo薬物動態プロファイルを示す図である。エラーバーは標準偏差を示す(n=6)。実施例12に製剤組成が示されている。
[図8]DOPE/GDOとSPC/GDOとの混合物によって水溶液(PBS、pH7.4)中で形成される液晶ゲルの機械的頑強性の比較を示す図である。以下のリン脂質/GDO重量比を調査し、比較した。70:30(a)、65:35(b)、60:40(c)、55:45(d)及び50:50(e)。
材料
大豆ホスファチジルコリン(SPC)‐ドイツ、Lipoid製のLipoid‐S100
ジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン(DOPE)−ドイツ、Lipoid製のLipoid‐PE18:1/18:1
グリセロールジオレエート(GDO)−デンマーク、Danisco製のRylo‐DG19‐Pharma
α−トコフェロール(TOC)‐スイス、DSM製
エタノール(EtOH)、99.5%Ph.Eur.‐スウェーデン、Solveco製
タウロコール酸ナトリウム(NaTC)‐スウェーデン、Sigma‐Aldrich製
オクトレオチド塩酸塩(OCT)‐米国、PolyPeptide‐Labs製
パシレオチド(SOM230)パモエート塩‐スイス、Novartis Pharma製
エキセナチド(EXT)‐スイス、Bachem製
プロピレングリコール(PG)‐ドイツ、Dow製
注射用水(WFI)‐ドイツ、B.Braun製
表1に従って、それぞれの脂質及び溶媒成分を3mL(2R)バイアル中において秤量することによって、リン脂質とジアシルグリセロールとの液体予備製剤(2g)を調製し、その後、40℃で均質の液体溶液が得られるまでローラー混合を行った(<20時間)。室温まで冷却後、すべての製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。
表1の全液体予備製剤に対してゲル化試験を行った。使い捨ての1mLのルアーロック型注射器及び23G針を用いて、各製剤0.20gを6mL(6R)注射用ガラスバイアル内の5mLのPBS(pH7.4)に注入した。すべての製剤は、23G針を使用して簡単に注入した。その結果得られたゲルを1時間後室温で目視検査し、バイアルを軽く振盪させることによって崩壊されることのない粘着ゲルを形成することが明らかになった。
長期型デポ製剤及び/又は経口製剤では、重大な性質は、内因性界面活性剤及び/又は脂質分解酵素による浸食/断片化に対するゲルの頑強性に関する。In vitroにおいて頑強性を調べる方法は、脂質ゲルを界面活性剤が豊富な水性環境にさらし、その後、界面活性剤で浸食された脂質フラグメントから得られた水相の増大した濁度(又は見掛け吸光度)を測定することである。このような脂質フラグメントでは、光散乱により、溶液の濁度が大幅に増大する。胆汁酸塩は、生物学的関連性及び内因性の性質をもたらす製剤の分解度を調べるための選択肢である界面活性剤として使用されることが多い。したがって、表1に示されている製剤によってPBS中に形成されたゲル(0.20g)をPBS中の0.1重量%タウロコール酸ナトリウム(NaTC)溶液5mLに入れた。その結果得られた試料は、その後37℃で回転速度を150rpmとして保持されたインキュベーターに移した。6時間後、試料をインキュベーターから取り出し、2回上下を逆さにし、吸光度測定のために、各水性溶液を使い捨てセミマイクロの1.5mLキュベットに移した。(見掛け)吸光度又は濁度は、PerkinElmerのLambda 40紫外可視分光計を用いて計測し、空気は、バックグラウンド補正のためのみに使用した。頑強性調査の結果は図1に示されている。
リン脂質とジアシルグリセロールの液体予備製剤(1g)を、実施例1に記載されているとおり調製した。混和後、すべての製剤が、室温において低粘性で均質の液体であることが観察された。これらの製剤の組成は、表2に示す。
リン脂質とトコフェロール(TOC)との液体予備製剤(2g)を、表3に従って、3mL(2R)バイアルで、それぞれの脂質及び溶媒成分を秤量することによって調製し、その後、40℃で、均質の液体溶液が得られるまでローラー混合を行った(<20時間)。室温まで冷却後、すべての製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。
必要な量の各脂質成分を3mL(2R)バイアル内で秤量することによって、DOPEとGDOとの液体予備製剤(2g)を調製し、その後、総濃度が10〜15重量%となるまでEtOHを添加した。異なる試料での脂質の重量比は、DOPE:GDO=75:25〜35:65の範囲であった。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を40℃でローラー混合した(<20時間)。室温まで冷却後、すべての製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。その後、使い捨ての1mLのルアーロック型注射器及び23G針を使用して、各製剤(0.5g)を6mL(6R)注入ガラスバイアル内の5mLの生理食塩水(0.9%w/vNaCl)に注入した。いずれの製剤も、23G針を使用して簡単に注入した。その結果得られたゲルは、小角X線散乱(SAXS)測定前に、室内周囲温度で10日間、ローラーミキサー上で平衡化させた。
必要な量の各脂質成分を3mL(2R)バイアル内で秤量することによって、DOPE/GDOとDOPE/TOCとの液体予備製剤(2g)を調製し、その後、総濃度が10重量%となるまでEtOHを添加した。異なる試料での脂質の重量比は、DOPE:GDO対DOPE:TOC=60:40であった。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を40℃でローラー混合した(<20時間)。室温まで冷却後、製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。その後、使い捨ての1mLのルアーロック型注射器及び23G針を使用して、各製剤(0.5g)を6mL(6R)注入ガラスバイアル内の5mLの生理食塩水(0.9%w/vNaCl)に注入した。製剤は、針サイズ23Gを使用して、簡単に注入した。その結果得られたゲルは、小角X線散乱(SAXS)測定前に、室内周囲温度で10日間、ローラーミキサー上で平衡化させた。
必要な量の各脂質成分を10mL(10R)バイアル内で秤量することによって、DOPEとGDOとを含む液体予備製剤(5g)を調製し、その後、EtOHを添加した。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を40℃でローラー混合した(<20時間)。室温まで冷却後、オクトレオチド塩酸塩(OCT)を、それぞれ、濃度30mg及び45mgOCT遊離塩基/mLで製剤に添加し、その後、製剤が低粘性の均質液体になるのが見られるまで磁気攪拌する。その後、使い捨ての1mLのルアーロック型注射器及び23G針を使用して、各製剤(0.5g)を6mL(6R)注入ガラスバイアル内の5mLの生理食塩水(0.9%w/vNaCl)に注入した。製剤は、針サイズ23Gを使用して、簡単に注入した。その結果得られたゲルは、小角X線散乱(SAXS)測定前に、室内周囲温度で10日間、ローラーミキサー上で平衡化させた。OCTを含む予備製剤の最終組成物を表4に示す。
必要な量の各脂質成分を2mL(2R)バイアル内で秤量することによって、DOPEとGDOとを含む液体予備製剤(2g)を調製し、その後、必要な量のEtOH及びPGを添加した。均質液体溶液が見られるまで、試料を40℃でローラー混合した(<20時間)。室温まで冷却後、パシレオチドパモエート(又はSOM230)を製剤に添加して、最終濃度を約30mg/mLパシレオチド(遊離塩基として換算)とした。試料の最終組成は、表5に示す。
必要な量の各脂質成分を15mL(15R)バイアル内で秤量することによって、DOPE/GDO及びSPC/GDOを含む液体予備製剤を調製し、その後、EtOHを添加した。均質な液体溶液が得られるまで、試料を40℃でローラー混合した。必要な量のオクトレオチド塩酸塩を10mL(10R)ガラスバイアル内に秤量して、その後、各脂質/EtOH溶液を添加した。均質な液体溶液が得られるまで、その結果得られた製剤を周囲室温でローラー混合した。その後、0.2ミクロンの滅菌PVDF膜フィルター(Millipore製)を用いて、2.5bar窒素圧で、各製剤を滅菌ろ過した。バッチサイズは7gであり、最終製剤組成物は表6に示す。
実施例10に記載されているように、リン脂質、GDO、共溶媒、及びオクトレオチド含有液体予備製剤(5g)を調製した。最終製剤組成は、表7に提示する。
実施例10に記載されているように、リン脂質、GDO、共溶媒、及びオクトレオチド含有液体予備製剤(5g)を調製した。最終製剤組成は、表8に提示する。
必要な量の各脂質成分を3mL(2R)バイアル内で秤量することによって、DOPE/GDO及びSPC/GDO混合物の液体予備製剤(1g)を調製し、その後、総濃度が10重量%となるまでEtOHを添加した。異なる試料での脂質の重量比は、DOPE:GDO=70:30〜50:50及びSPC:GDO=70:30〜50:50の範囲であった。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を40℃でローラー混合した(<20時間)。室温まで冷却後、製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。その後、使い捨ての1mLのルアーロック型注射器及び23G針を使用して、各製剤(0.5g)を10mL(10R)注入ガラスバイアル内の5mLのリン酸緩衝食塩水(pH7.4)に注入した。製剤は、針サイズ23Gを使用して、簡単に注入した。その結果得られたゲルは、頑強性測定前の20日間、37℃、150rpmにて機械的混合テーブル上で平衡化させた。
Claims (47)
- a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、前記リン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個〜20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤であって、
少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%が前記低粘性混合物に溶解又は分散されており、
前記予備製剤が、水性流体との接触時に、少なくとも1つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる、予備製剤。 - 前記少なくとも1つのペプチド活性物質は、6〜10個のα‐アミノ酸の拘束ペプチドであり、好ましくは、SST−14、SST−28、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つを含み、又はSST−14、SST−28、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つからなる、請求項に1に記載の予備製剤。
- 前記ペプチドの活性物質が、関連のある塩化物、酢酸塩、パモエートまたは酒石酸塩を含むか、又は関連のある塩化物、酢酸塩、パモエートまたは酒石酸塩からなる、請求項1または2に記載の予備製剤。
- 前記ペプチド活性物質がパシレオチド及びオクトレオチド又はこれらの塩からなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 前記予備製剤は、用量が、例えば、10〜100mg/mlなどの5〜150mg/mlの範囲、好ましくは、20〜60mg/mlなどの10〜70mg/mlの範囲、最も好ましくは30〜60mg/mlの範囲であるペプチド活性物質を送達する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 前記液晶相構造が、逆六方相構造又は逆立方相構造又はこれらの混合物であり、好ましくは、前記液晶相構造はH2、I2又はこれらの混合物から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分a)の前記非極性尾部基がそれぞれ独立して、不飽和C18基から本質的になる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分a)が、少なくとも1つのトコフェロールから本質的になる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分a)が、GDOとトコフェロールとの混合物から本質的になる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分b)が、ホスファチジルエタノールアミン、又はホスファチジルエタノールアミンと、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、及びスフィンゴミエリン、好ましくは、SPC及び/又はDOPCなどのホスファチジルコリンから選択される少なくとも1つとの混合物から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 前記リン脂質成分b)が、PEを50%超、好ましくはPEを少なくとも75%、例えばPEを少なくとも80%、又はPEを少なくとも90%含み、最も好ましくは本質的に100%PEを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 前記リン脂質成分b)が、100%ホスファチジルエタノールアミンから本質的になる極性頭部基を有するリン脂質を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 前記リン脂質成分b)が更に、
i.少なくとも90%を超えるホスファチジルコリンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個から20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有する少なくとも1つのリン脂質を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の予備製剤。 - 前記リン脂質成分b)が、PC(好ましくは、SPC、DOPC、又はこれらの混合物)を少なくとも10%、例えば、PCを少なくとも20%、又はPCを少なくとも30%を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分b)が、PEを50%超及びPCを50%未満、例えば、PEを51%及びPCを49%、好ましくは、PEを約70%及びPCを約30%、更に好ましくは、PEを約80%及びPCを約20%、最も好ましくは、PEを約90%及びPCを約10%含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 前記リン脂質成分b)が、温度範囲36℃から40℃において、過剰の水と接触して六方相を形成する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 粘度が0.1〜5000mPasである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 分子溶液、L2及び/又はL3相構造を有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の予備製剤。
- a)対b)の比が、重量比で80:20から5:95の間、好ましくは、40:60から60:40の間の範囲内である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分c)が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、及びこれらの混合物から選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分c)がエタノール、NMP、又はこれらの混合物を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分a)+b)の総重量に対して、追加的に10%以下の荷電両親媒性物質を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の予備製剤。
- d.成分a)+b)+c)+d)の総重量に対して、少なくとも1つの極性溶媒を1〜20重量%さらに含み、好ましくは、前記極性溶媒の誘電率は、25℃で測定して少なくとも28、更に好ましくは、25℃で測定して少なくとも30である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分d)が、水若しくはプロピレングリコール、又はこれらの混合物を含むか、あるいは、水若しくはプロピレングリコール、又はこれらの混合物からなる、請求項23に記載の予備製剤。
- 成分d)が水を少なくとも2%含む、請求項23又は請求項24に記載の予備製剤。
- 成分d)が、1.2〜20重量%、好ましくは2〜20重量%、更に好ましくは5〜18重量%、最も好ましくは8〜15重量%の濃度で存在する、請求項23〜25のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分c)が少なくとも1つの生体適合性、有機、モノアルコール溶媒、好ましくはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つ、より好ましくはエタノールを含む、請求項23〜26のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分c)が、NMP、又はNMPとエタノールとの混合物を含む、請求項23〜27のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 成分c)及びd)の組み合わせが、30重量%以下、より好ましくは25重量%、例えば、15〜20重量%の範囲の総濃度で存在する、請求項23〜28のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 注射によって投与されうる、請求項1〜29のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 噴霧、浸漬、洗浄、パッド又はボールローラーからの塗布、塗布、滴下、エアロゾール噴霧又はポンプ噴霧によって投与可能である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の予備製剤。
- 少なくとも2週間、活性物質の連続放出を提供するデポー製剤を形成し、前記活性物質が、
a.オクトレオチドと、
b.パシレオチドと
から選択される少なくとも1つを含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の注射可能な予備製剤。 - 少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含むペプチド活性物質をヒト又はヒト以外の動物(好ましくは哺乳類)の体に送達させる方法であって、前記方法が、予備製剤を投与することを含み、前記予備製剤が請求項1〜32のいずれか1項に記載の予備製剤である予備製剤方法。
- 生体内において予備製剤を水性流体にさらすことを含む液晶組成物の調製方法であって、前記予備製剤が請求項1〜32のいずれか1項に記載の予備製剤である、方法。
- 少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含むペプチド活性物質を対象(好ましくは、哺乳類)に投与するのに好適な予備製剤の形成プロセスであって、
a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、前記リン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個から20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物を形成することと、
前記低粘性混合物を形成する前に、少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%を、前記低粘性混合物又は成分a)、b)又はc)の少なくとも1つに溶解又は分散させることと
を含む、プロセス。 - 前記予備製剤が請求項1〜32のいずれか1項に記載の予備製剤である、請求項35に記載のプロセス。
- a.少なくとも1つのジアシルグリセロール及び/又は少なくとも1つのトコフェロール25〜55重量%と、
b.リン脂質を含む少なくとも1つのリン脂質成分であって、前記リン脂質が、
i.50%を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ii.それぞれ独立して16個から20個の炭素原子を有する2つのアシル鎖であって、少なくとも1つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも1つの不飽和を有し、2つの炭素鎖に4つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分25〜55重量%と、
c.少なくとも1つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒5〜25重量%と
の低粘性非液晶性混合物の使用であって、
少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも1つのペプチド活性物質0.1〜10重量%が、前記活性成分の持続投与に使用するための予備製剤の製造中に、前記低粘性混合物中に溶解又は分散され、前記予備製剤が、水性流体との接触時に、少なくとも1つの非ラメラ液晶相構造を形成できる、
使用。 - 前記予備製剤が、請求項1〜32のいずれか1項に記載の予備製剤である、請求項37に記載の使用。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の予備製剤の投与を含む、ヒト又はヒト以外の動物の対象の治療又は予防を行う方法。
- クッシング病と、先端巨大症と、I型又はII型糖尿病、特にこれらの合併症(血管障害、糖尿病性増殖網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害及び曙現象など)及びインスリン又はグルカゴンの放出に関連する他の代謝異常(例えば肥満、例えば、病的肥満若しくは視床下部性肥満又は高インスリン血症肥満)と、腸皮フィステル及び膵臓フィステルと、過敏性腸症候群と、バセドウ病、炎症性腸疾患、関節症性乾癬又は関節リウマチなどの炎症性疾患と、多発性嚢胞腎と、ダンピング症候群と、水様性下痢症候群と、AIDSによる下痢と、化学療法による下痢と、急性又は慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌腫瘍(GEP腫瘍、例えば、VIP産生腫瘍、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)と、悪性リンパ腫瘍(リンパ腫又は白血病など)と、肝細胞癌と、静脈瘤食道出血などの消化管出血とから選択した状態の治療のための、請求項39に記載の方法。
- クッシング病と、先端巨大症と、I型又はII型糖尿病、特にこれらの合併症(血管障害、糖尿病性増殖網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害及び曙現象など)及びインスリン又はグルカゴンの放出に関連する他の代謝異常(例えば肥満、例えば、病的肥満若しくは視床下部性肥満又は高インスリン血症肥満)と、腸皮フィステル及び膵臓フィステルと、過敏性腸症候群と、バセドウ病、炎症性腸疾患、関節症性乾癬又は関節リウマチなどの炎症性疾患と、多発性嚢胞腎と、ダンピング症候群と、水様性下痢症候群と、AIDSによる下痢と、化学療法による下痢と、急性又は慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌腫瘍(GEP腫瘍、例えば、VIP産生腫瘍、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)と、悪性リンパ腫瘍(リンパ腫又は白血病など)と、肝細胞癌と、静脈瘤食道出血などの消化管出血とから選択した状態の少なくとも1つに対する予防のための、請求項39に記載の方法。
- 請求項1〜32に記載の予備製剤を含む充填済み投与デバイス。
- 前記デバイスが、注射器もしくは注射器バレル、無針インジェクター、複数回投与用注射器もしくは単回投与用注射器、カートリッジ又はバイアルである、請求項42に記載のデバイス。
- 少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニスト、好ましくはパシレオチドパモエートを含むペプチド活性物質の単回投与量が1〜200mg、好ましくは1〜150mgである、請求項42または43に記載のデバイス。
- 定期投与間、約0.2〜4mg/日、好ましくは約0.6〜3mg/日、特に1〜2mg/日で、少なくとも1つのソマトスタチン受容体アゴニスト、好ましくはパシレオチドパモエートを含むペプチド活性物質を含む、請求項42〜44のいずれか1項に記載のデバイス。
- 5ml以下、好ましくは2ml以下、更に好ましくは約1.5mlの投与総量を含む、請求項42〜45のいずれか1項に記載のデバイス。
- 請求項42〜46のいずれか1項に記載の投与デバイスを含むキット。
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