CN108883157A - 适用于每周一次或每两周一次给药的利拉鲁肽的粘弹性凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种粘弹性凝胶，其包括治疗有效量的利拉鲁肽，其中该凝胶不具有嵌段或接枝共聚物，并且该凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。本发明还提供通过每周一次或每两周一次向有此需要的受试者皮下施用这种凝胶来控制血糖水平的方法。还提供了制备这种凝胶的方法。

Description

适用于每周一次或每两周一次给药的利拉鲁肽的粘弹性凝胶
技术领域
本发明涉及用于每周一次或每两周一次给药的利拉鲁肽的粘弹性凝胶，通过施用这种粘弹性凝胶来控制血糖水平的方法和这种粘弹性凝胶在治疗代谢疾病中的用途。本发明还提供了制备这种粘弹性凝胶的方法。
背景技术
糖尿病是代谢失调的疾病，最显著地是葡萄糖代谢异常，伴随着特征性的长期的并发症。这是一种需要长期用药的慢性疾病。市场上有不同的肠胃外抗糖尿病药物，包括人胰岛素和不同的GLP-1激动剂。
利拉鲁肽在世界范围内被批准为用于改善患有II型糖尿病的患者的血糖控制，作为每日一次的皮下注射。利拉鲁肽的分子式为C172H265N43O51。利拉鲁肽的结构和序列如下所示-
利拉鲁肽的理论分子量为3751.20Da。它以商品名在市场上销售，其包括18mg以其无水游离碱的形式的利拉鲁肽。使用的治疗以每天0.6mg的剂量开始，持续一周。它可以从0.6mg增加至1.2mg，并且如果进一步需要，可以增加至1.8mg每天一次。是一种透明无色溶液，其以可自我注射的、一次性预填充笔的形式提供，其在玻璃滤芯中包含3mL的利拉鲁肽溶液，等同于18mg利拉鲁肽。该溶液包含以下非活性成分：1.42mg脱水磷酸二钠；14mg丙二醇；5.5mg苯酚和注射用水。在氢氧化钠和盐酸的帮助下将溶液的pH调节至8.15。当在2℃至8℃储存时，保质期约为2年。
利拉鲁肽显现出复杂的溶解行为。利拉鲁肽和其乙酸盐均不溶于或微溶于水。它也微溶于普通溶剂，如乙醇(1.1mg/ml)和DMSO。它可溶于甲醇，最高可达68mg/ml。通过使用氢氧化钠作为碱在pH～8.0下将利拉鲁肽溶解于水中来制备稀释的利拉鲁肽注射液。利拉鲁肽仍然处于主要地自缔合的七聚体状态，浓度范围为0.001mM至1.2mM。不希望受理论束缚，利拉鲁肽的赖氨酸-26上的脂肪酸侧链可能对自缔合结构的相互作用强度具有显着影响，并且可能是七聚体结构的缔合的驱动力。在注射位点的肽自缔合和白蛋白结合导致药代动力学类型，其适合于在最先进的针头尺寸(至少低至31G)下简单的、低粘度制剂的每日一次的剂量。US6268343公开了脂肪酸酰化的GLP-1激动剂，一个特定的示例是利拉鲁肽。
活性成分利拉鲁肽以碱或其乙酸盐的形式商业销售。利拉鲁肽可以通过合成方法或通过使用来自酿酒酵母的重组DNA技术制备。使用具有不同缓冲液的制备型高效液相色谱来纯化粗利拉鲁肽，得到纯级分。将纯级分脱盐并冻干，得到蓬松的白色纯利拉鲁肽。
利拉鲁肽或利拉鲁肽的乙酸盐缓慢的溶解于水中，使用碱将水的pH调节至7-11。随着更多的利拉鲁肽的加入，该粉末形成混浊、不均匀且不完全水合或凝胶化的混合物，其需要进一步处理以得到均匀透明的凝胶。溶解以获得高浓度多肽的过程是缓慢的，并且不适于商业制备或对商业制备来说不理想。
GLP-1激动剂的长效组合物是本领域已知的。艾塞那肽的缓释制剂于2012年在美国获得批准。这种每周一次的制剂由包封在微球中的艾塞那肽组成。US20140220134公开了每月一次的艾塞那肽制剂，其使用在中链甘油三酯中包括聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的缓释微球悬浮液。需要降低利拉鲁肽注射给药的频率以便增加患者的依从性。
发明内容
本发明人发现了新型冻干混合物，其通过将利拉鲁肽或其酸加成盐以第一浓度溶解，通过将其加入到肠胃外可接受的胺碱在注射用水中的溶液中，并冻干所形成的水溶液而形成。如此获得的冻干混合物(利拉鲁肽/碱混合物)可以毫无困难地用于以第二浓度制备利拉鲁肽水溶液，其中第二浓度高于第一浓度。其有利之处在于，它提供了即用型快速溶解的利拉鲁肽形式，用于制备浓缩溶液，特别是但不限于贮存制剂的制备。它在储存、运输和处理过程中表现出稳定性。通过使用利拉鲁肽的新型冻干混合物和利拉鲁肽和肠胃外可接受的胺碱的肠胃外可接受的混合物，本发明人进一步配制了新型粘弹性凝胶组合物，而不使用合成衍生的嵌段或接枝共聚物。本发明人还发现，通过使用与无机碱形成的盐的形式的利拉鲁肽，可以制备高浓度的利拉鲁肽溶液。如果使用无菌形式的利拉鲁肽并且溶解于无菌注射用水中，则该溶液是无菌的。如果利拉鲁肽盐不是无菌的，则可以将该水溶液无菌地过滤、冻干然后重新溶解以得到无菌形式的高浓度的利拉鲁肽溶液，其可以进一步用于制备本发明的新型粘弹性凝胶。
本发明提供了一种粘弹性凝胶，其包括治疗有效量的利拉鲁肽，其中该凝胶不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物，并且该凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。本发明还提供了制备这种粘弹性凝胶的方法和使用这种粘弹性凝胶通过每周一次或每两周一次的皮下给药来治疗代谢紊乱的用途。在一个优选实施例中，粘弹性凝胶包括浓度为凝胶的重量的约10％至25％的利拉鲁肽，至少一种两歧性分子和水性载体。
在另一个实施例中，本发明提供了通过每周一次或每两周一次的皮下施用包括治疗有效量的利拉鲁肽的粘弹性凝胶的形式的组合物，来控制有此需要的受试者的血糖水平的方法。其中该凝胶不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物，该凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。本发明还提供了使用本发明的组合物治疗代谢疾病的用途。
附图说明
图1描述了使用安东帕(Anton Paar)MCR 302流变仪绘制的本发明的代表性的粘弹性凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G”)与剪切应变之间的图。屈服值对应于线性粘弹性区域的极限值，且流动点对应于G’＝G”处的应力。
图2描述了与根据本发明(以第二浓度)制备的水溶液(实施例3a)相比，显示制备利拉鲁肽的水溶液(实施例1b)的困难的图像。
图3描述了根据实施例11分析的实施例4的粘弹性凝胶的Cryo-TEM图像。
图4描述了将对比例1a(图4a)和实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)(图4b)相比较的db/db小鼠的临床前功效数据。
图5描述了与安慰剂相比，实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)的每周皮下给药持续28天的db/db小鼠的临床前功效数据。
图6和图7描述了与相比，实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)的每周皮下给药持续28天的饮食诱导的糖尿病大鼠的临床前功效数据。
图8和图9描述了与相比，实施例7的凝胶组合物(凝胶15％)的每周皮下给药持续28天的Zucker糖尿病脂肪大鼠的临床前功效数据。
图10描述了实施例8的凝胶组合物(凝胶20％)的每周皮下给药持续28天的db/db小鼠的临床前功效数据。
具体实施方式
本发明提供了利拉鲁肽的长效粘弹性凝胶，其中该粘弹性凝胶是皮下注射的，并且在单次皮下给药之后，该粘弹性凝胶在约6天至约10天，更具体地约一周的时间内提供了利拉鲁肽的缓慢和持续释放。这种长效粘弹性凝胶对于利拉鲁肽的每日注射是有利的，因为它给患者提供了便利，因此增加了患者的依从性。本发明还提供了在向需要控制血糖水平的受试者皮下给药时，在6天至约10天，更具体地约一周的时间内控制血糖水平的方法。本发明的特定实施例也适用于每两周一次的皮下给药。
在一个实施例中，本发明提供了包括治疗有效量的利拉鲁肽的粘弹性凝胶，其中该凝胶不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物，并且该凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。本发明还提供了制备这种粘弹性凝胶的方法和使用这种粘弹性凝胶治疗代谢紊乱的用途。在一个优选实施例中，粘弹性凝胶是皮下给药的。在另一个优选实施例中，该凝胶可以每周一次或每两周一次给药。
在一个优选实施例中，粘弹性凝胶包括浓度为凝胶的重量的约10％至25％的利拉鲁肽，至少一种两歧性分子和水性载体。
在另一个实施例中，本发明提供了通过每周一次或每两周一次皮下施用包括治疗有效量的利拉鲁肽的粘弹性凝胶来控制有此需要的受试者的血糖水平的方法。其中凝胶不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物，且凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。本发明还提供了使用本发明的粘弹性凝胶治疗代谢疾病的用途。以下详细描述每个这些实施例。
本发明的新型粘弹性凝胶具有高粘度并且表现得像固体物质，而在静置时没有任何流动特性，然而，当施加外力时，例如当借助于活塞强制地通过针头时，凝胶是可注射的。注射后，凝胶在注射位点处恢复其稠度，从而提供贮存效果。凝胶可以使用合适的流变仪进行振荡测试，通过流变参数来表征。振荡测试涉及以不同振幅，保持频率和温度恒定执行的振幅扫描。使用这些振荡测试，本发明人测量了变形响应和时延剪切应力响应，并且使用这些测量来计算储能模量G’和损耗模量G”。然后，将储能模量(G’)和损耗模量(G”)相对于剪切应变绘图。图1示出了本发明的代表性示例之一的粘弹性凝胶的典型图。该凝胶被表征为具有G’>G”的粘弹性凝胶。本发明提供了粘弹性凝胶，其提供了类似的图，即储能模量高于损耗模量。振荡测试还用于确定屈服值和流动点。屈服值对应于线性粘弹性区域的极限值，且流动点对应于G’＝G”处的应力。本发明的代表性示例的屈服值和流动点被发现在分别在200Pa至2500Pa之间和300Pa至3000Pa之间。使用振荡测试的任何合适的流变仪可以用于确定流变参数。本发明提供了粘弹性凝胶组合物，其具有屈服值为200Pa至2500Pa之间，流动点为300Pa至3000Pa之间。在一个优选实施例中，屈服值为700Pa至2000Pa之间，流动点为1000Pa至2500Pa之间。在另一个优选实施例中，屈服值为800Pa至2500Pa之间，流动点为1200Pa至3000Pa之间。本发明的屈服值和流动点可以通过任何已知的方法测量。本发明人使用安东帕(Anton Paar)MCR302流变仪，使用直径为25mm，间隙为1mm的平行板夹具，用于测量。在1Hz(或10rad/s)的恒定频率和25℃的温度下，应变幅度以0.001％至100％的对数方式变化。
粘弹性凝胶包括治疗有效量的利拉鲁肽。利拉鲁肽可以以碱的形式或以其盐或其混合物的形式存在于凝胶中。盐的代表性示例包括与合适的无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、抗坏血酸等的盐。盐的代表性示例还包括与碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二乙胺、葡甲胺、赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、亮氨酸、乙醇胺、氨丁三醇、胆碱、牛磺酸、苯扎明、甲胺、三甲胺、丙胺、异丙胺等的盐。在一个优选实施例中，利拉鲁肽可以以醋酸利拉鲁肽的形式使用。此外，术语“利拉鲁肽”也包括利拉鲁肽碱和少量的乙酸的混合物，例如乙酸可以以少于利拉鲁肽的重量的3％存在，并且本发明包括这种形式的利拉鲁肽。在另一个优选实施例中，利拉鲁肽可以是其钠盐的形式。这种形式的利拉鲁肽是市售可得的。
本发明的粘弹性凝胶中利拉鲁肽的浓度可以是凝胶的重量的约5％至30％。优选地，利拉鲁肽的浓度是凝胶的重量的10％至25％。凝胶中利拉鲁肽的浓度决定了在需要控制血糖水平的受试者中作为每周或每两周剂量施用所需的凝胶的用量。由于利拉鲁肽的每周或每两周剂量较高，因此需要高浓度利拉鲁肽组合物使得注射量较低。本发明人发现，利拉鲁肽碱或其酸加成盐如乙酸盐的物理化学性质在制备包括更高浓度的利拉鲁肽的组合物时会造成问题。此外，需要注意的是，利拉鲁肽具有辅助功能，因为它本身是用亲脂链进一步衍生的32个氨基酸的聚合物，这有助于溶解它的溶液的粘性。它倾向于在浓度增加的水中形成高粘度结构，因此对制备高浓度利拉鲁肽组合物造成实际困难。由于长效组合物需要更高剂量的利拉鲁肽，因此制备高浓度的利拉鲁肽组合物中的困难存在挑战。本发明人发现了有利的方法来增加组合物中利拉鲁肽的负载量，从而产生高浓度组合物。这种高浓度利拉鲁肽组合物在本领域不是已知的。在其中一种方法中，制备利拉鲁肽和肠胃外可接受的胺碱的冻干混合物。在另一种方法中，可以使用利拉鲁肽和无机碱的盐。在任何一种方法中，药物可以以无菌形式使用，或者可以制备药物的第一水溶液并且灭菌以用于制备粘弹性凝胶的进一步步骤中。此外，本发明人成功地制备高浓度粘弹性凝胶，特别是具有5％至30％的利拉鲁肽，屈服值为200Pa至3000Pa的范围内，流动点为300Pa至3500Pa的范围内，其在一段时间内提供了利拉鲁肽的持续释放，从而在每周皮下给药后提供了约6天至约10天的长效。本发明还可以提供适合于每两周一次，即每15天一次皮下给药的粘弹性凝胶。
本发明人发现，例如在共同未决申请PCT/IN2016/050185中公开的组合物中所需的嵌段或接枝共聚物或其混合物在根据本发明的粘弹性凝胶中不是必需的。PCT/IN2016/050185中要求保护的组合物被发现是高粘度的，具有半固体稠度，并且当强制地穿过针头时，该组合物是可注射的。然而，本发明不需要嵌段或接枝共聚物或其混合物。这是有利地，因为糖尿病治疗是一种慢性治疗，因此需要最少数量的赋形剂。本发明避免使用合成衍生的共聚物。
在一个优选实施中，粘弹性凝胶包括治疗有效量的浓度为10％至25％的利拉鲁肽，至少一种两歧性分子和水性载体，并且不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物。在另一个优选实施例中，组合物还进一步包括肠胃外可接受的胺碱。
可用于本发明的组合物中的术语“两歧性分子”指的是包含亲水性或亲水性(亲脂性)基团的化合物。适用于本发明的粘弹性凝胶的两歧性分子包括但不限于单甘油酯和甘油二酯、聚甘油脂肪酸、聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸单酯和二酯及其混合物、PEG甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、PEG脱水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG烷基醚、PEG烷基酚和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的示例是甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油乙酸酯、甘油月桂酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油二油酸酯、辛酸单甘油酯、辛酸甘油二酯、二癸酸甘油酯、豆蔻酸二甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、甘油三油酸酯、甘油三硬脂酸酯和甘油脂肪酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的聚甘油脂肪酸的示例是聚甘油-2,4,10-硬脂酸酯、聚甘油-2,3,4,6,10-油酸酯、聚甘油-2-异硬脂酸酯、聚甘油-10-月桂酸酯、聚甘油-6-蓖麻酸酯、聚甘油-10-亚油酸酯、聚甘油-2,3-二油酸酯、聚甘油-3-二硬脂酸酯和聚甘油-10-三油酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的聚乙氧基化脂肪酸的示例是PEG1-10硬脂酸酯、PEG 2油酸酯、PEG 4月桂酸酯、PEG 4-100单油酸酯、PEG 4-单硬脂酸酯；在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的PEG-脂肪酸二酯和与单酯的混合物的示例是月桂酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸与不同等级的PEG的二酯，例如PEG-4-二月桂酸酯、PEG-4-二油酸酯、PEG-4-二硬脂酸酯、PEG-10-二棕榈酸酯、PEG-6-二月桂酸酯、PEG-6-二油酸酯、PEG-6-二硬脂酸酯、PEG-8-二月桂酸酯、PEG-8-二油酸酯、PEG-8-二硬脂酸酯、PEG-12-二月桂酸酯、PEG-12-二油酸酯、PEG-12-二硬脂酸酯、PEG-32-二月桂酸酯、PEG-32-二油酸酯、PEG-32-二硬脂酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的PEG甘油脂肪酸酯的示例是月桂酸、油酸、硬脂酸与不同等级的PEG的酯，例如PEG-15-甘油月桂酸酯、PEG-20-甘油月桂酸酯、PEG-20-甘油硬脂酸酯、PEG-20-甘油油酸酯和PEG-15-甘油油酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的醇-油酯交换产物的示例是PEG-5-10-蓖麻油、PEG-5,7,10-氢化蓖麻油、PEG-6-花生油、PEG-6-仁油、PEG-6-玉米油、PEG-20-玉米甘油酯、PEG-8和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、季戊四醇四异硬脂酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯、季戊四醇四油酸酯、季戊四醇四硬脂酸酯、季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的丙二醇脂肪酸酯的示例是丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、丙二醇蓖麻酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯和丙二醇二辛酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的丙二醇酯和甘油酯的混合物的示例是油酸和硬脂酸的酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的PEG脱水山梨糖醇脂肪酸酯的示例是PEG-4,6,10-脱水山梨糖醇单月桂酸酯、PEG-10-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、PEG-4,6,8,10-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、PEG-5,6,10-脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-6-脱水山梨糖醇四油酸酯、PEG-6-脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、PEG脱水山梨糖醇六油酸酯、PEG脱水山梨糖醇六硬脂酸酯。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的PEG烷基醚的示例是PEG油基醚、PEG月桂基醚、PEG十六烷基醚和PEG硬脂基醚。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的PEG烷基酚的示例是PEG-10壬基酚和PEG-15辛基酚醚。在本发明的粘弹性凝胶中用作两歧性分子的脱水山梨糖醇脂肪酸酯的示例是脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯和脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
适用于粘弹性凝胶的两歧性分子还可以包括磷脂。用于本发明的磷脂可以从植物来源、动物来源或合成来源获得。天然磷脂可以从植物来源如大豆、芸苔(油菜)种子、小麦胚芽，动物材料如蛋黄、牛奶等获得。天然磷脂的示例是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、酶修饰的天然磷脂如单酰基-磷脂酰胆碱(溶血PC)、大豆PE、大豆PG、蛋PG和饱和类似物。合成磷脂的示例是PEG化磷脂和阳离子磷脂1,2-二酰基-P-O-乙基磷脂酰胆碱或其混合物。半合成磷脂的示例包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1-棕榈酰-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLiPC)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、1-棕榈醇-LPC(PaLAC)、1-油酰-LPC(OiLPC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、缩醛磷脂酰乙醇胺(PlaE)、缩醛磷脂酰乙醇胺的甘油缩醛(GAPlaE)、双十二烷基磷脂酰乙醇胺(DDPE)、dielaidoyl磷脂酰乙醇胺(DEPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二亚油酰磷脂酰乙醇胺(DLiPE)、二油酰磷脂酰-N-单甲基乙醇胺(DOPE-Me)、二磷脂酰甘油(DPG)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)，优选的磷脂包括磷脂酰胆碱。优选地，磷脂酰胆碱是大豆磷脂酰胆碱(SPC)或其混合物。适用于粘弹性凝胶的两歧性分子可包括非离子和两性离子表面活性剂，单甘油酯和鞘脂和磷脂，如Fontell等，Colloidal&Polymer science,268:264-285(1990)中所述。
优选地，适用于本发明的组合物的两歧性分子可以选自甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、聚甘油-3-二油酸酯，磷脂酰胆碱及其混合物。在另一个优选实施例中，两歧性分子是甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯和磷脂酰胆碱的混合物。该混合物可以包括少量的脂肪酸，优选地是油酸。例如，可以使用商品名为的药典级、市售可得的两歧性分子。948是通过植物衍生的甘油与植物来源的脂肪酸(主要是油酸)的酯化制备的，其包含40％的单甘油酯标称含量，以单甘油酯(32.0％-52.0％)，甘油二酯(30.0％-50.0％)和甘油三酯(5.0％-20.0％)的比例。单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物可根据以下单甘油酯的标称含量以不同的比例获得，并可作为不同等级的获得。在特定实施例中，也被称为甘油油酸酯。
通常，本发明的粘弹性凝胶中磷脂和其单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物之间的重量比为50:50。两歧性分子在本发明的粘弹性凝胶中以凝胶的重量的40％至60％的浓度存在。优选地，两歧性分子在本发明的粘弹性凝胶中以凝胶的重量的45％至55％的浓度存在。
可用于本发明的粘弹性凝胶的水性载体包括水和水混溶性溶剂的混合物。水用于溶解水溶性或水混溶性组分，并且至少一种水混溶性溶剂可以用于溶解两歧性分子，特别是非水溶性的两歧性分子。适用于粘弹性凝胶的水性载体包括但不限于水、醇、醚、酯和酮或其混合物。醇可以包括一类载体，并且包括单醇、二醇和多醇，例如乙醇、甘油、聚乙二醇或丙二醇。合适的醚可以包括二乙醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、二甘醇和聚乙二醇。不同于传统的液态或半固态组合物，本发明的粘弹性凝胶具有比本发明的其它组分的总浓度更低的液态载体浓度。水性载体可以以20％至40％的浓度存在。在一个优选实施例中，水性载体可以以30％至35％的浓度存在。优选地，水性载体选自水、乙醇、丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油及其混合物。
在一个优选实施例中，凝胶组合物可以包括肠胃外可接受的胺碱。在使用利拉鲁肽碱或利拉鲁肽的酸加成盐如乙酸盐的组合物中特别地需要肠胃外可接受的胺碱。如前所述，利拉鲁肽碱或乙酸盐对药物在水中的溶解性存在问题。因此，为了使用利拉鲁肽碱或利拉鲁肽的酸加成盐制备粘弹性凝胶，可以根据本发明使用肠胃外可接受的胺碱以制备高浓度的利拉鲁肽溶液。肠胃外可接受的胺碱可以作为与利拉鲁肽的冻干混合物存在于本发明的粘弹性凝胶中。本发明还提供了利拉鲁肽和药学上可接受的胺碱的有利的冻干混合物。发明人惊奇地发现，当利拉鲁肽与组合物中的肠胃外可接受的胺碱作为冻干混合物存在时，可以制备包括浓度为10％至25％的利拉鲁肽的粘弹性凝胶。
肠胃外可接受的胺碱选自三乙醇胺、二乙基胺、葡甲胺、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、亮氨酸、二乙基乙醇胺、乙醇胺、氨丁三醇、葡萄糖胺、胆碱、三甲胺、牛磺酸、苯扎明、三甲基氢氧化铵、吡咯乙醇甲胺、二甲胺、三甲胺、甲基乙醇胺、丙胺、异丙胺等。优选地，肠胃外可接受的胺碱选自氨丁三醇、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、胍、吡咯乙醇、葡萄糖胺和葡甲胺。更优选地，肠胃外可接受的胺碱选自氨丁三醇和精氨酸。
在另一个实施例中，本发明提供了提供每周一次或每两周一次皮下施用包括治疗有效量的利拉鲁肽的粘弹性凝胶的形式的组合物，来控制有此需要的受试者的血糖水平的方法。其中凝胶不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物，且凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。
术语“控制受试者的血糖水平”指的是将有此需要的受试者的血糖浓度降低至正常生理范围，并且因此提供治疗糖尿病或相关病症的功效。葡萄糖的正常生理范围是本领域技术人员公知的。术语“有此需要的受试者”指的是需要将血糖水平正常化至生理水平的受试者，特别是需要治疗糖尿病或相关病症的受试者。本文所使用的术语“受试者”指的是哺乳动物，包括人和动物。
在一个优选实施例中，本发明的方法提供了包括约5％至30％的利拉鲁肽的凝胶组合物的皮下给药。在一个优选实施例中，利拉鲁肽的浓度为约10％至25％。
本发明人已经发现了一种使用粘弹性凝胶来控制血糖水平的方法，该粘弹性凝胶在注射位点处在注射时恢复其稠度并且提供贮存，利拉鲁肽从该粘弹性凝胶中缓慢释放到血浆中用于在约6天至10天，优选地约一周的时间内引发降血糖作用。本发明的方法还可以用于在每两周给药之后提供约15天的降血糖作用。
在另一个优选实施例中，本发明的方法提供了凝胶组合物的皮下给药，该凝胶组合物包括浓度为约10％至约25％的利拉鲁肽，至少一种两歧性分子和水性载体。术语两歧性分子如上所定义。两歧性分子可以以凝胶的重量的40％至60％的浓度存在。在一个优选实施例中，两歧性分子可以以凝胶的重量的45％至55％的浓度使用。可用于本发明的方法中的两歧性分子的具体示例可以选自上述提供的两歧性分子的示例。优选地，两歧性分子选自甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、聚甘油-3-二油酸酯，磷脂酰胆碱及其混合物。更优选地，两歧性分子是甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯和磷脂酰胆碱的混合物。水性载体可以以凝胶的重量的20％至40％的浓度存在。在一个优选实施例中，水性载体可以以30％至35％的浓度存在。水性载体可以包括水和水混溶性溶剂的混合物。水用于溶解水溶性或水混溶性组分，并且至少一种水混溶性溶剂可以用于溶解两歧性分子，特别是非水溶性的两歧性分子。优选地，水性载体选自水、乙醇、丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚及其混合物。
本发明的粘弹性凝胶可以通过皮下或肌内注射给药。更优选地，本发明的粘弹性凝胶可以通过皮下注射给药。
本发明还提供了本发明的粘弹性凝胶在治疗代谢紊乱中的用途。更具体地，该组合物可用于疾病，其受益于例如高血糖、II型糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、心血管障碍、肥胖症、肾病、CNS病症、眼病等的葡萄糖水平的控制。
本发明人已经在临床前研究中测试了本发明的代表性的粘弹性凝胶组合物的功效，并且数据在以下实施例12-15中提供。发现粘弹性凝胶组合物在对糖尿病小鼠单次皮下给药时提供了血糖水平的降低，持续约一周(图4)。此外，即使在多剂量研究中也发现了血糖水平稳定下降(参见图5、6、8和10)。此外，发现在本发明的粘弹性凝胶的给药时血糖的百分比变化与的每日给药或TrulicityTM的每周给药相当或更好。本发明的粘弹性凝胶在降低Hb1Ac水平方面也是有效的(图7和9)。因此，本发明的粘弹性凝胶可用于预防或治疗II型糖尿病、高血糖或糖耐量降低以及可用于治疗代谢疾病如肥胖症。
本发明的粘弹性凝胶可以通过本领域已知的方法制备。本发明人用于制备本发明组合物的方法在下文中给出。该方法大致包括两个步骤：第一步是制备利拉鲁肽与胺碱的冻干混合物，第二步涉及使用第一步的冻干混合物制备水溶液，并且进一步将其与两歧性分子的非水溶液混合。对于组合物，其中利拉鲁肽作为碱或利拉鲁肽的酸加成盐如乙酸盐使用，第一步和第二步可以如下文所述进行。如果代替地使用与无机碱的利拉鲁肽盐，则可以直接制备5％至30％的高浓度的利拉鲁肽而没有与醋酸利拉鲁肽相关的问题。利拉鲁肽的钠盐最近以无菌形式市售可得。可以将其溶解于注射用水中以直接得到无菌形式的高浓度的水溶液。如果利拉鲁肽不是无菌的，则可以将该水溶液无菌地过滤、冻干然后重新溶解以得到无菌形式的高浓度的利拉鲁肽溶液。该方法在下文中以逐步方式描述。
本发明的冻干混合物可以通过以下方法制备，包括：
a、制备肠胃外可接受的胺碱在注射用水中的溶液；
b、将利拉鲁肽或其酸加成盐加入步骤(a)的溶液中，同时搅拌溶液以形成第一浓度的第一水溶液；
c、可选地通过无菌过滤对步骤(b)的第一水溶液进行灭菌；
d、冻干该溶液以获得冻干混合物。
其中肠胃外可接受的胺碱的量使得第一水溶液的pH在约6.7至约10之间的范围内，且其中冻干混合物适于制备第二浓度的水溶液，其中第二浓度高于第一浓度。
用于制备冻干混合物的方法的步骤a和b使用常规技术进行，该常规技术涉及适当地溶解和混合各成分以得到所需的最终产物。在合适的容器中注入所需量的注射用水。在温和搅拌下将称重量的肠胃外可接受的胺碱溶解于注射用水中。将利拉鲁肽缓慢加入并搅拌使其分散。在搅拌的同时进一步加入肠胃外可接受的胺碱(作为固体或溶液)，直至获得第一浓度的水溶液的pH为约6.7至约10的范围内并且溶液变得澄清。或者，可以优化肠胃外可接受的胺碱的量，然后向注射用水中的肠胃外可接受的胺碱的溶液中，在搅拌下逐渐加入利拉鲁肽以得到具有约6.7至约10的范围内的溶液。优选地，溶液的pH在约6.7至约8.5的范围内，更优选在约7.0至约8.3的范围内。胺碱通常以相对于利拉鲁肽1:1至1:6的摩尔比使用，例如氨丁三醇以3％至18％使用，精氨酸或组氨酸以4.0％至25％使用。如果在组合物中使用利拉鲁肽的酸加成盐，则可能需要额外的胺。可选地，第一水溶液可以通过无菌过滤来灭菌，优选地通过0.2μ膜滤器过滤。
本文所使用的“第一浓度”指的是通过将利拉鲁肽或其酸加成盐溶解在包含肠胃外可接受的胺碱的水性载体中用于制备利拉鲁肽的冻干混合物中制备的利拉鲁肽水溶液的浓度。第一浓度受限于其能够通过0.2μm过滤器过滤的能力。通常，第一浓度可以为约0.5％至30％w/w的范围内，优选地为约5％至20％w/w的范围内。制备高浓度的能力还取决于所使用的碱的类型。
将第一浓度的第一水溶液填充到容器，例如单个小瓶，至所需体积，并将小瓶进行冻干过程。对于批量生产，将溶液填充在冷冻-干燥托盘/容器中至所需体积并进行冻干过程。冷冻干燥托盘，如托盘(由WL Gore&Associates Inc.制造)，其是一种全封闭的一次性容器，其使用独特的膨体聚四氟乙烯(ePTFE)膜技术来防止交叉污染和飞出，并且在冻干期间能够自由交换水蒸气。冻干过程以常规方式进行。将包含冻干药物的托盘单独包装在预先灭菌的纸袋/铝袋中，密封并在-20℃下储存。
本发明人已经发现本发明的冻干混合物是即用型快速溶解的利拉鲁肽形式，其可以容易地用于制备浓缩溶液，特别是但不限于制备贮存组合物。因此，可以容易地制备包括高浓度利拉鲁肽(例如10％至25％)的长效组合物，并且其制备方法对于商业制备是理想的。因此，本发明提供了利拉鲁肽和肠胃外可接受的胺碱的冻干混合物，特别优选地是利拉鲁肽与氨丁三醇的冻干混合物和利拉鲁肽与精氨酸的冻干混合物。
在另一个方面，本发明的包括利拉鲁肽和肠胃外可接受的胺碱的冻干混合物的凝胶组合物包括：
a)通过如上所述的本发明的方法制备冻干混合物。
b)通过将冻干混合物溶解于注射用水中制备第二浓度的水溶液，并且如果有必要通过无菌过滤对溶液进行灭菌。
c)在水混溶性溶剂中制备两歧性分子的非水溶液，并且通过无菌过滤对溶液进行灭菌。
d)将步骤(c)的溶液无菌地加入步骤(b)的溶液中并混合。
本文所使用的“第二浓度”指的是通过溶解包括利拉鲁肽和肠胃外可接受的胺碱的本发明的冻干混合物而制备的利拉鲁肽水溶液的浓度。第二浓度可以制备在约1％至60％w/w的范围内，优选地在约15％至50％w/w的范围内。
用于制备适于每周一次或每两周一次给药的本发明的凝胶组合物的步骤b)涉及通过将如本发明的方法制备的冻干混合物溶解于注射用于来制备的第二浓度的水溶液。该溶液使用制药工业的常规技术制备，其涉及适当地溶解和混合各成分以得到所需的最终产物。取决于利拉鲁肽的浓度，该第二浓度的水溶液可以是溶液形式，或半粘稠溶液或透明凝胶形式。可选地，第二浓度的水溶液可以通过无菌过滤进行灭菌，优选地通过0.2μ膜滤器过滤。
与利拉鲁肽碱或其酸加成盐相比，本发明的冻干混合物在制备适于每周一次或每两周一次给药的利拉鲁肽的粘弹性凝胶中提供了有利的性质。例如，它可以使用粉末，其允许通过单次步骤过程配制任何所需的浓度。本发明的冻干混合物在室温储存、运输和处理下表现出增强的溶解性和改善的稳定性。取决于碱的类型，可以获得更高凝胶浓度的溶液。这是本发明的重要方面，因为优选地配制适于每周一次或每两周一次给药且具有减少的注射量的凝胶组合物。使用该冻干混合物制备的水溶液是第二浓度的水溶液，并且当保持在2℃至8℃的温度下时，在高浓度的利拉鲁肽下是澄清透明且稳定的。这从图2中明显看出，使用本发明的冻干混合物制备的溶液保持澄清。然而，当通过将醋酸利拉鲁肽加入到水和氨丁三醇的溶液中来制备利拉鲁肽的水溶液时，如实施例1(b)，产生混浊、不均匀且不完全水合或部分凝胶化的混合物，而使用冻干混合物制备的水溶液形成澄清凝胶。本发明的另一方面是肠胃外可接受的胺碱的选择允许制备更高浓度的溶液或凝胶化。例如，利拉鲁肽与精氨酸在28％的浓度下保持可流动的液态且在39％的浓度下形成凝胶，而利拉鲁肽与氨丁三醇在28％的浓度下形成凝胶。
制备用于每周一次或每两周一次给药的本发明的凝胶组合物的方法的步骤c)涉及在水混溶性溶剂中制备两歧性分子的溶液。粘弹性凝胶中的两歧性分子以凝胶的重量的40％至60％的浓度存在。这是通过在搅拌下在60℃至70℃的温度下将两歧性分子溶解在水混溶性溶剂中来制备的。该方法涉及使用搅拌器进行混合的常规方法。通常，取所需量的溶剂置于装有搅拌器的罐中。在搅拌下缓慢加入脂质，同时保持混合物的温度在60℃至70℃。可选地，这种两歧性分子的非水溶液可以通过无菌过滤进行灭菌，优选地通过0.2μ膜滤器过滤。
该方法的步骤d)涉及使用搅拌将两歧性分子的非水溶液加入到第二浓度的水溶液中以形成粘弹性凝胶形式的凝胶组合物。
实施例
详细描述了本发明的组合物的示例。然而，需要注意的是，本公开不限于说明性的示例，而是可以以各种其他方式实现。
实施例1a(对比例)
组合物的制备过程：
(A)相I：将利拉鲁肽(5mg)、氨丁三醇(0.5mg)和聚山梨醇酯-80(2.5mg)溶解于注射用水(20mg)中并保持在20℃至25℃。
(B)相II：将大豆磷脂酰胆碱(SPC)(42.5mg)、甘油油酸酯(单油酸酯、二油酸酯和三油酸酯和游离脂肪酸的混合物)(甘油单油酸酯(GMO)：甘油二油酸酯(GDO)：甘油三油酸酯(GTO)＝44:42:9)(42.5mg)、丙二醇(5mg)和乙醇(10mg)混合并在60℃至70℃的温度下搅拌溶解15-20分钟。
(C)相III：在60℃至70℃的温度下搅拌，将相II加入相I中形成浓缩凝胶相。使用安东帕(Anton Paar)MCR 302流变仪，使用直径为25mm，间隙为1mm的平行板夹具测量屈服值和流动点。在1Hz(或10rad/s)的恒定频率和25℃的温度下，应变幅度以0.001％至100％的对数方式变化。屈服值测定为46.95Pa且流动点为78.74Pa。本实施例在根据实施例12的临床前研究中进行测试，其中将凝胶产物皮下施用给糖尿病小鼠。如图4a所示，与本发明的实施例(图4b)相比，凝胶在降低血糖水平方面没有功效。
实施例1b(对比例)
醋酸利拉鲁肽的水溶液的制备
在温和搅拌下在小瓶中将氨丁三醇溶解于注射用水中。当醋酸利拉鲁肽加入到上述溶液中时，它产生混浊、不均匀和不完全水合或部分凝胶化的混合物，如图2所示。
实施例2
用利拉鲁肽和氨丁三醇制备第二浓度的水溶液并将其冻干以制备冻干混合物
将注射用水取到小瓶中。在温和搅拌下将一定量的氨丁三醇溶解于注射用水中。在搅拌下将醋酸利拉鲁肽加入到上述溶液中。测量pH，并且如果需要，加入氨丁三醇，同时搅拌直至获得pH为6.5至8.5且溶液澄清。然后，用0.2μm的膜滤器将第一浓度的利拉鲁肽的水溶液(2.5％w/w)过滤，装入小瓶中并冻干。冻干混合物中利拉鲁肽的含量测定为91.1％。
实施例3
从包含利拉鲁肽与氨丁三醇的冻干混合物制备第二浓度的水溶液三种不同的第二浓度的溶液制备如下：
(a)第二浓度的利拉鲁肽的水溶液(11.1％w/w)
*等同于利拉鲁肽碱
将实施例2的冻干混合物溶解于无菌注射用水得到第二浓度的水溶液(包含浓度为11.1％w/w的利拉鲁肽)，其是澄清透明的，如图2所示。这被保持在20℃-25℃。
(b)第二浓度的利拉鲁肽的水溶液(20％w/w)
*等同于利拉鲁肽碱
将实施例2的冻干混合物溶解于无菌注射用水得到第二浓度的水溶液(包含浓度为20％w/w的利拉鲁肽)。这被保持在20℃-25℃。
(c)第二浓度的利拉鲁肽的水溶液(28.6％w/w)
*等同于利拉鲁肽碱
将实施例2的冻干混合物溶解于无菌注射用水得到第二浓度的水溶液(28.6％w/w)。这被保持在20℃-25℃。
实施例4
使用第二浓度的水溶液制备凝胶组合物
两歧性分子的非水溶液——将大豆磷脂酰胆碱(Lipoid S 100)、甘油油酸酯(948，单油酸酯、二油酸酯和三油酸酯和游离脂肪酸的混合物)在60℃至70℃下溶解于丙二醇和乙醇中并搅拌15-20分钟，并用0.2μm膜滤器过滤。
凝胶组合物——将两歧性分子的非水溶液加入实施例3(c)的36.7％w/w的第二浓度的水溶液(包括浓度为28.6％的利拉鲁肽)中，并使用搅拌器混合，在以50℃至70℃下搅拌形成凝胶。该脂质凝胶是半固体稠度的黄色粘稠物。通过安东帕(Anton Paar)MCR 302流变仪，使用直径为25mm，间隙为1mm的平行板夹具测量屈服值和流动点。在1Hz(或10rad/s)的恒定频率和25℃的温度下，应变幅度以0.001％至100％的对数方式变化。屈服值测定为933.2Pa且流动点为1327Pa。
实施例5
包含利拉鲁肽和精氨酸的冻干混合物的制备
将注射用水取到小瓶中。在温和搅拌下将所需的第一部分量的精氨酸溶解于注射用水中。在搅拌下将醋酸利拉鲁肽加入到上述溶液中。在搅拌的同时加入剩余的精氨酸直至获得pH为7.0且溶液澄清。然后用0.2μm的膜滤器将水溶液过滤，装入小瓶中并冻干。冻干混合物中利拉鲁肽的含量测定为99.9％。
实施例6
从包含利拉鲁肽与精氨酸的冻干混合物制备第二浓度的水溶液三种不同的第二浓度的溶液制备如下：
(a)第二浓度的利拉鲁肽的水溶液(28.6％w/w)
*等同于利拉鲁肽碱
将实施例5的冻干混合物溶解于无菌注射用水中，得到具有pH为7的第二浓度的水溶液(28.6％w/w)。这被保持在20℃-25℃。
(b)第二浓度的利拉鲁肽的水溶液(39.4％w/w)
*等同于利拉鲁肽碱
将实施例5的冻干混合物溶解于无菌注射用水中，得到具有pH为7的第二浓度的水溶液(39.4％w/w)。这被保持在20℃-25℃。
(c)第二浓度的利拉鲁肽的水溶液(44.4％w/w)
*等同于利拉鲁肽碱
将实施例5的冻干混合物溶解于无菌注射用水中，得到具有pH为7的第二浓度的水溶液(44.4％w/w)。这被保持在20℃-25℃。
(d)第二浓度的利拉鲁肽的水溶液(48.7％w/w)
*等同于利拉鲁肽碱
将实施例5的冻干混合物溶解于无菌注射用水中，得到具有pH为7的第二浓度的水溶液(48.7％w/w)。这被保持在20℃-25℃。
实施例7
使用实施例6的第二浓度的水溶液制备凝胶组合物
两歧性分子的非水溶液——将大豆磷脂酰胆碱(Lipoid S 100)、甘油油酸酯(948，单油酸酯、二油酸酯和三油酸酯和游离脂肪酸的混合物)在60℃至70℃下溶解于丙二醇和乙醇中并搅拌15-20分钟，并用0.2μm膜滤器过滤。
凝胶组合物——将两歧性分子的非水溶液加入实施例6(b)的42.1％w/w的第二浓度的水溶液(包括浓度为39.4％的利拉鲁肽)中，并使用搅拌器混合，在以50℃至70℃下搅拌形成凝胶。该脂质凝胶是半固体稠度的黄色粘稠物。通过安东帕(Anton Paar)MCR 302流变仪，使用直径为25mm，间隙为1mm的平行板夹具测量屈服值和流动点。在1Hz(或10rad/s)的恒定频率和25℃的温度下，应变幅度以0.001％至100％的对数方式变化。屈服值测定为1805Pa且流动点为2396Pa。
实施例8
使用实施例6的第二浓度的水溶液制备凝胶组合物
两歧性分子的非水溶液——将大豆磷脂酰胆碱(Lipoid S 100)、甘油油酸酯(948，单油酸酯、二油酸酯和三油酸酯和游离脂肪酸的混合物)在60℃至70℃下溶解于丙二醇和乙醇中并搅拌15-20分钟，并用0.2μm膜滤器过滤。
凝胶组合物——将两歧性分子的非水溶液加入实施例6(c)的46.5％w/w的第二浓度的水溶液(包括浓度为44.4％的利拉鲁肽)中，并使用搅拌器混合，在以50℃至70℃下搅拌形成凝胶。该脂质凝胶是半固体稠度的黄色粘稠物。通过安东帕(Anton Paar)MCR 302流变仪，使用直径为25mm，间隙为1mm的平行板夹具测量屈服值和流动点。在1Hz(或10rad/s)的恒定频率和25℃的温度下，应变幅度以0.001％至100％的对数方式变化。屈服值测定为1902Pa且流动点为2448Pa。
实施例9
使用实施例6的第二浓度的水溶液制备凝胶组合物
两歧性分子的非水溶液——将大豆磷脂酰胆碱(Lipoid S 100)、甘油油酸酯(948，单油酸酯、二油酸酯和三油酸酯和游离脂肪酸的混合物)在60℃至70℃下溶解于丙二醇和乙醇中并搅拌15-20分钟，并用0.2μm膜滤器过滤。
凝胶组合物——将两歧性分子的非水溶液加入实施例6(d)的57.2％w/w的第二浓度的水溶液(包括浓度为48.7％的利拉鲁肽)中，并使用搅拌器混合，在以50℃至70℃下搅拌形成凝胶。该脂质凝胶是半固体稠度的黄色粘稠物。
实施例10
通过将利拉鲁肽(利拉鲁肽钠等同于利拉鲁肽)溶解于注射用水中来制备水相。将水相保持在20℃至25℃。单独地，通过将大豆磷脂酰胆碱(Lipoid S 100)、单油酸酯、二油酸酯和三油酸酯和游离脂肪酸的甘油油酸酯混合物(948)、甘油三油酸酯(GTO)、丙二醇和乙醇在60℃至70℃下搅拌混合20-40分钟并用0.2μm的膜滤器过滤来制备脂质相。然后，将脂质相加入到水相中并在50℃至70℃的温度下搅拌混合以形成脂质凝胶。
实施例11
为了在注射肠胃外组合物时模拟贮存的形成，使用透射电子显微镜(TEM)技术检查当分散在WFI中时实施例4的凝胶的形态。将实施例4的脂质凝胶以1.0mg/ml的浓度分散在WFI(pH为6.0至7.0之间)中，在40-60℃的温度下搅拌5-10分钟，并超声处理5-10分钟以形成独特的相。FEI的Tecnai(TM)Spirit低温透射电子显微镜用于形态学研究。将凝胶分散体的样品滴在标准碳涂覆的铜网(筛网)上并空气干燥。在以120kV的加速电压下操作的透射电子显微镜下观察TEM图像并分析。当凝胶分散到注射用水中时，实施例4的凝胶显示出立方结构形式。还观察到致密立方相和少量层状颗粒(囊泡)(参见图3)。这代表凝胶在皮下位点注射时崩解的机制。
实施例12
对II型糖尿病的db/db小鼠模型进行临床前功效研究。使动物适应环境5天。在第0天，将每只动物称重。通过收集来自对II型糖尿病的db/db小鼠模型进行的临床前功效研究的约100μL的血液来确定基线值。使所有动物适应环境5天。在第0天，将每只动物称重，从眼眶后丛收集约10μL的血液，并使用血糖仪(血糖仪，One TouchTM UltraTM；LIFESCAN，Johnson&Johnson)用葡萄糖试纸测量血糖浓度。这被认为是基线值(0小时)。将动物随机分成每个包含4只雄性动物和4只雌性动物的治疗组。将单个计算的实施例4的凝胶剂量(10mg/kg)皮下注射到动物的颈部区域。收集血液并在注射后的1、4、8、12、24、48、96、144和168小时测量血糖浓度。使用PRISM(Graph Pad版本5.04，2011年12月10日)通过Student配对t检验与基线比较分析数据。观察到与对比例1(对照)相比，实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)在7天内产生显著更好的降血糖作用，如图4(a)和4(b)分别所示。
实施例13
多剂量功效研究——根据实施例10描述的程序进行临床前功效研究。将实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)在第0、7、14和21天每周以10mg/kg利拉鲁肽(人体等效剂量的5倍)注射。在注射后第0天(给药前1h、4h、8h、12h、1d、2d、4d、6d、7d)、第7天(给药前1h、4h、8h、12h、8d、9d、11d、13d、14d)、第14天(给药前1h、4h、8h、12h、15d、16d、18d、20d、21d)和第21天(1h、4h、8h、12h、22d、23d、25d、27d、28d)间隔收集血液并测量血糖水平。与安慰剂相比，实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)显示出高达4周的血糖水平％的显著降低，如图5所示。
实施例14
对II型糖尿病的饮食诱导的大鼠模型(对于胰岛素抗性T2D)进行实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)的多剂量临床前功效研究。根据实施例10描述的方法进行临床前功效研究。将实施例4的凝胶组合物与进行比较。以0.2mg/kg的人体等效剂量每日注射持续28天(1.8mg为Victoza的批准剂量)。将实施例4的凝胶组合物在第0、7、14和21天每周以10mg/kg利拉鲁肽(人体等效剂量的5倍)注射。在注射后第0天(1h、4h、8h、12h)、第1天、第2天、第4天、第6天、第7天(1h、4h、8h、12h)、第8天、第9天、第11天、第13天、第14天(1h、4h、8h、12h)、第15天、第16天、第18天、第21天(1h、4h、8h、12h)、第22天、第23天、第25天、第27天和第28天间隔收集血液，并且在第0天、第14天和第28天测量血糖水平，％HbA1C。使用试剂盒(BioSystem，Spain)测量％HbA1C。
结果显示在图6中，其中实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)和市售利拉鲁肽溶液显示出高达4周的血糖水平％的显著降低，血糖水平的最佳降低分别为-43.07％和-32.35％。HbA1C结果显示在图7中。与安慰剂相比，实施例4的凝胶组合物(凝胶10％)和的HbA1C降低分别为1.86％和1.85％。
类似地，根据上述方法对Zucker糖尿病脂肪(ZDF)T2D大鼠模型进行实施例7的凝胶组合物(凝胶15％)的多剂量临床前功效研究。结果显示在图8中，其中两种不同剂量(5mg/kg和10mg/kg)的凝胶组合物(凝胶15％)、溶液(每日注射)和溶液(TrulicityTM每周注射)显示出血糖水平％的显著降低，脂质凝胶和显示出高达4周的血糖水平％的显著降低，而TrulicityTM仅在每周一次的SC给药后显示出高达2.5天至3天的显著降低。HbA1C结果显示在图9中。与安慰剂相比，两种不同剂量(5mg/kg和10mg/kg)的凝胶组合物、溶液(每日注射)和溶液(TrulicityTM每周注射)的HbA1C％降低分别为2.37、2.51、2.36和1.03。
实施例15
根据实施例12中上述的方法进行临床前功效研究。在注射后第0天(0h、1h、4h、8h、12h)、第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第7天(0h、1h、4h、8h、12h)、第8天、第11天、第14天(0h、1h、4h、8h、12h)、第15天、第18天、第21天(0h、1h、4h、8h、12h)、第22天、第25天和第28天间隔收集血液并测量血糖水平。将实施例8的凝胶组合物(凝胶20％)在第0、7、14和21天每周以10mg/kg利拉鲁肽(人体等效剂量的4倍)注射并测量血糖水平。如图10中所示，凝胶组合物(凝胶20％)显示出高达4周的血糖水平％的显著降低。

Claims (18)

1.一种粘弹性凝胶，包括治疗有效量的利拉鲁肽，其特征在于，所述凝胶不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物，所述凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。
2.根据权利要求1所述的粘弹性凝胶，其特征在于，所述利拉鲁肽以所述凝胶的重量的约5％至30％的浓度存在。
3.根据权利要求2所述的粘弹性凝胶，其特征在于，所述粘弹性凝胶包括浓度为所述凝胶的重量的约10％至25％的利拉鲁肽、至少一种两歧性分子和水性载体。
4.根据权利要求3所述的粘弹性凝胶，其特征在于，所述两歧性分子以所述凝胶的重量的40％至60％的浓度存在，所述水性载体以所述凝胶的重量的20％至40％的浓度存在。
5.根据权利要求3所述的粘弹性凝胶，其特征在于，所述两歧性分子选自甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、聚甘油-3-二油酸酯，磷脂酰胆碱及其混合物。
6.根据权利要求5所述的粘弹性凝胶，其特征在于，所述两歧性分子是甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯和磷脂酰胆碱的混合物。
7.根据权利要求3所述的粘弹性凝胶，其特征在于，所述水性载体是水和水混溶性溶剂的混合物。
8.根据权利要求3所述的粘弹性凝胶，其特征在于，所述粘弹性凝胶还包含肠胃外可接受的胺碱。
9.根据权利要求8所述粘弹性凝胶，其特征在于，所述肠胃外可接受的胺碱选自氨丁三醇、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、胍、吡咯乙醇、葡萄糖胺和葡甲胺。
10.一种控制需要血糖水平控制的受试者的血糖水平的方法，所述方法包括每周一次或每两周一次向所述受试者皮下施用粘弹性凝胶，所述粘弹性凝胶包括治疗有效量的利拉鲁肽，所述凝胶不包括嵌段或接枝共聚物或其混合物，所述凝胶的特征在于屈服值为200Pa至3000Pa，流动点为300Pa至3500Pa。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述粘弹性凝胶包括浓度为所述凝胶的重量的约5％至30％的利拉鲁肽。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述粘弹性凝胶包括浓度为所述凝胶的重量的约10％至25％的利拉鲁肽、至少一种两歧性分子和水性载体。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述两歧性分子以所述凝胶的重量的40％至60％的浓度存在，所述水性载体以所述凝胶的重量的20％至40％的浓度存在。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述两歧性分子选自甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯、聚甘油-3-二油酸酯，磷脂酰胆碱及其混合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述两歧性分子是甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯和磷脂酰胆碱的混合物。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述水性载体是水和水混溶性溶剂的混合物。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述粘弹性凝胶还包含肠胃外可接受的胺碱。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述肠胃外可接受的胺碱选自氨丁三醇、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、胍、吡咯乙醇、葡萄糖胺和葡甲胺。
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