KR102583029B1 - 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법 - Google Patents

글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 GLP-1 수용체 작용제를 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염을 포함하는 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출률을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 GLP-1 수용체 작용제를 유효 농도로 유지시킬 수 있어 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.

Description

글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법{Controlled release microspheres containing glucagon-like peptide-1 receptor agonist and method for preparing the same}
본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 GLP-1 수용체 작용제를 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약리활성 물질의 지속적이고 제어된 방출을 제공하기 위해 다양한 제형 기술이 사용되어 왔다. 이들 중 서방성 미립구(microsphere) 주사제형은 약리활성 물질이 고분자 매트릭스내에 봉입되어 이루어진 미립구 형태로 제공되는 주사제이며, 피하 또는 근육 주사시 약물이 미립구로부터 균일하게 방출될 수 있도록 설계되어 있다.
이와 같은 서방성 미립구를 이용한 방출 제형이 실질적으로 투약 주기의 연장이라는 효과로 연결되기 위해서는 효율적인 초기 방출 제어뿐 아니라, 코팅층 또는 미립구 내에 봉입되는 약물의 함량이 증가하는 것이 필요하다.
한편, 당뇨병은 대사성 조절 이상, 특히 비정상적인 포도당 대사, 특징적인 장기 합병증을 동반하는 질환으로, 장기적인 약물 치료가 필요한 만성 질환이다. 당뇨 치료를 위해 인간 인슐린 및 다른 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 작용제를 포함하여 여러가지 항당뇨병 약이 시판되고 있다.
예를 들어, 리라글루타이드는 제2형 당뇨병의 치료에 사용되는 강력한 생물학적 약물이다. 리라글루타이드는 인간 GLP-1과 97% 서열 상동성을 갖는 GLP-1 수용체 작용제이다. 리라글루타이드는 수용성이 낮으며, 주로 물과 1,2-프로판디올의 혼합 용매 시스템에서 인산 이수소나트륨 용액으로 주사하여 투여된다. 리라글루타이드는 1일 1회, 피하 주사 요법으로서 제2형 당뇨병을 갖고 있는 환자의 혈당 조절 개선, 그리고 비만 환자의 체중 조절용 약물로서 승인되어 판매되고 있다.
이와 같은 주사제의 매일 투여는 환자의 큰 불편을 유발하므로, 약물의 복약 순응도가 감소한다. 따라서, 당뇨 환자를 위한 치료제의 투여 빈도를 감소시키기 위해 GLP-1 수용체 작용제의 서방형 제제가 지속적으로 연구되고 있다.
이러한 요구에 따라서, GLP-1 수용체 작용제를 고분자 미립구에 봉입하여 서방형 제제로 제조하기 위한 시도가 있어 왔으나, 봉입률과 초기 방출율 등 서방형 제제로 갖춰야 할 물성이 충분하지 않은 문제가 있어 왔다.
본 발명자는 유전자 재조합으로 만들어진 GLP-1 수용체 작용제는 미립자에 잘 봉입되지 않는 문제점이 있다는 점과, GLP-1 수용체 작용제의 고분자 미립구의 봉입시 일반적으로 사용되는 W/O/W 이중 유제 (double emulsion) 방법으로 미립구를 제조시 봉입률이나 초기 방출율에 문제가 있다는 점을 확인하고, 이를 개선하기 위해 연구하던 중 합성 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염을 녹일 수 있는 극성비양자성 용매(polar aprotic solvent)와 생체적합성 고분자를 녹이는 용매의 공용매를 이용하여 O/W 단일 유제(single emulsion) 방식으로 미립구를 제조하면 GLP-1 수용체 작용제의 봉입률이 현저히 향상될 뿐 아니라 급속한 초기 방출이 제어되고, 지속 가능한 방출 제형을 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염(liraglutide sodium salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미립구를 포함하는 당뇨병 또는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염을 0.1 내지 50중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 미립구를 포함하는 당뇨병 또는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염을 0.1 내지 50중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.
본 발명에서 상기 GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1(7-37)의 변이체인 펩티드 또는 화합물을 의미한다. GLP-1(7-37)은 서열 HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG를 가진다. 상기 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입을 포함하는 펩티드 또는 화합물을 의미한다.
한 구체예에서 상기 GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1(7-37)의 전체 길이에 걸쳐 GLP-1(7-37)에 대한 적어도 60%, 65%, 70%, 80% 또는 90%의 서열 동일성을 나타내는 펩티드 또는 화합물일 수 있다.
그 종류가 특별히 제한되지 않으나, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 바람직하게는 리라글루타이드(liraglutide), 세마글루타이드(semaglutide) 또는 이의 조합일 수 있으며, 가장 바람직하게는 리라글루티드일 수 있다.
본 발명에서 상기 리라글루타이드(liraglutide)은 빅토자® 또는 삭센다®라는 상표명으로 판매되고 있는 제2형 당뇨병을 가진 성인의 혈당 조절용 또는 성인 체중 조절용 약물로서, 식이요법 및 운동의 보조제로 이용되는 GLP-1 수용체 작용제이다. 리라글루타이드는 34번 위치의 라이신이 아르기닌으로 치환되고 글루타모일 스페이서를 통해 26번 위치의 라이신에 팔미토일 그룹이 결합된, 자연적으로 발생한 인간 GLP-1(7-37)의 지속작용 유사체이다.
본 발명에서 제공하는 상기 미립구는 GLP-1 수용체 작용제를 나트륨 염의 형태로 미립구에 봉입하여 봉입률이 향상된 것을 특징으로 한다.
일반적으로, GLP-1 수용체 작용제는 DNA 재조합 기술로 생산되고 있다. 하지만, 본 발명의 일 실시예에 따르면 DNA 재조합 기술에 의해 생산된 GLP-1 수용체 작용제 중 한 종류인 리라글루타이드는 생체적합성 고분자 미립구 내 봉입률이 현저히 낮아 미립구를 약물전달체로 사용하는 것이 용이하지 않은 반면에, 합성 리라글루타이드 나트륨 염은 미립구 내 봉입률이 매우 높은 것으로 확인되었다.
상기 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염은 유리된 GLP-1 수용체 작용제 및 기타 산 부가염에 대해 이전에 보고된 바와 같은 동일한 성질의 약리학적 활성을 나타낸다.
구체적으로, 상기 미립구에 포함된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염은 GLP-1과 유사한 기전으로 작용하여 당뇨병(구체적으로는, 제2형 당뇨병), 당뇨병 전단계 또는 비만 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구 내에 포함되는 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 함량은 0.1 내지 50중량%일 수 있다. 미립구에 포함된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 함량이 50중량%를 초과하는 경우 체내 환경에서 GLP-1 수용체 작용제의 초기 방출양이 지나치게 높아 약물의 혈중농도가 급격하게 상승하는 문제가 발생할 수 있으며, 미립구에 포함된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 함량이 0.1중량% 미만인 경우 상대적으로 생체적합성 고분자 비율이 높아져 투여량이 과다해지므로 투여가 힘들어지는 문제가 있을 수 있다.
바람직하게는, 상기 미립구 내에 포함되는 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 함량은 0.1 내지 45중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 40중량%일 수 있고, 가장 바람직하게는 0.1 내지 30중량%일 수 있다.
본 발명이 제공하는 상기 미립구는 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 상기 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염이 봉입된 것을 의미하며, 본 명세서에서는 이를 단순히 GLP-1 수용체 작용제 함유 미립구, GLP-1 수용체 작용제 미립구 또는 미립구 등으로 지칭한다. 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염이 봉입된 것이라면, 이용한 생체적합성 고분자의 종류 등에 제한 없이 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에서 상기 "생체적합성 고분자(biocompatible polymer)"는 생체 내에 투여하였을 때 높은 세포독성 및 염증반응 등을 유발하지 않는 생체 내 안전성이 확보된 고분자를 의미하며, 본 명세서에서 단순히 고분자로 지칭되기도 한다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 0.1 내지 1.9dL/g의 고유점도를 가질 수 있다. 본 발명에서 생체적합성 고분자가 0.1 dL/g 미만의 고유점도를 가지면 고분자의 분해가 너무 빨라 원하는 시간까지 GLP-1 수용체 작용제의 지속 방출이 어려울 수 있고, 0.9 dL/g을 초과하는 고유점도를 가지면 고분자의 분해가 너무 느려 GLP-1 수용체 작용제의 방출량이 적어 약효가 나타나지 않을 수 있다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 미립구 전체 중량에 대하여 50 내지 99.9중량%, 바람직하게는 55 내지 99.9중량%, 보다 더 바람직하게는 60 내지 99.9중량%, 가장 바람직하게는 70 내지 99.9중량%가 포함될 수 있다. 본 발명에서 생체적합성 고분자가 50중량% 미만으로 포함되면 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 분포가 상대적으로 증가하여 초기 과다 방출 내지 원하는 기간 동안 약효를 유지시키지 못하는 문제가 있을 수 있고, 99.9중량%를 초과하여 포함되면 환자에게 투여해야 할 양이 너무 많아져 투여가 힘들거나 투여 자체가 불가능해질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, GLP-1 수용체 작용제는 그 염의 종류에 따라 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구에 봉입되는 비율이 현저한 차이를 나타내는 것으로 확인되었다. 구체적으로는, GLP-1 수용체 작용제 중 한 종류인 리라글루타이드의 경우 생체적합성 고분자 미립구 내 봉입률이 30% 미만인 것으로 확인이 되었으며, 이외에 다른 염에서도 산업적으로 활용이 가능한 정도의 봉입률을 나타내지 못했다. 이에 반해, 리라글루타이드 나트륨 염은 90% 이상의 높은 봉입률을 나타내는 것으로 확인이 되었다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 봉입된 GLP-1 수용체 작용제를 조절 또는 연장된 방출 형태로 제공할 수 있다. 상기 조절 또는 연장된 방출 형태란 “서방성”, “제어 방출” 또는 “지연된 방출”과 동일한 의미로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 GLP-1 수용체 작용제의 방출이 24시간 이상 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 GLP-1 수용체 작용제는 사용 환경에 진입한 후(예를 들어, 인체 투여 후) 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되고, 나머지가 24시간 이후에 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 GLP-1 수용체 작용제의 방출이 1일 내지 12주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 GLP-1 수용체 작용제는 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되고, 나머지가 2주 내지 12주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 GLP-1 수용체 작용제의 방출이 1주 내지 4주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 GLP-1 수용체 작용제는 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되고, 나머지가 1주 내지 4주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염을 포함하는 상기 미립구는 유제를 통한 용매증발 또는 용매추출법, 보다 바람직하게는, 생체적합성 고분자, GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 O/W형 용매증발법에 의해서 제조된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, GLP-1 수용체 작용제의 나트륨 염을 포함하는 미립구는 당업계에 공지된 다양한 미립구 제조방법들(예를 들어, O/W형, O/O형, W/O/W형 또는 W/O형 용매증발법 또는 용매추출법, 분무 건조에 의한 미립구 제조방법, 상분리에 의한 미립구 제조방법 등) 중에서 O/W형 유제를 통한 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조되었을 때, 미립구 내 약물의 봉입률이 현저히 향상될 뿐만 아니라, 약물의 초기방출률이 제어되고 20일 이상의 지속 방출이 가능한 것으로 확인되었다.
이에 반해, 당업계에 공지된 W/O/W형 용매증발법을 통해 GLP-1 수용체 작용제의 나트륨 염을 포함하는 미립구를 제조한 결과, 약물의 초기 방출이 급격하게 일어나 24시간 이내에 봉입된 약물의 100%가 모두 방출이 되는 것으로 확인되었다.
즉, GLP-1 수용체 작용제의 나트륨 염을 높은 봉입률로 포함하는 미립구라고 하더라도 어떤 방법에 의해 미립구가 제조되었는지에 따라 약물의 서방출 효과가 발휘되거나(O/W형 유제를 통한 용매증발법 또는 용매추출법) 또는 그렇지 않을 수 있다.
이를 보다 구체적으로 설명하면, O/W형 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집시키는 방법으로 제조하기 위하여 우선 생체적합성 고분자, GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 및 분산용매를 포함하는 O/W형 유제를 제조한다.
O/W형 유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, O/W형 유제의 제조를 위해서는 생체적합성 고분자 및 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염을 포함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있다.
이러한 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 함유 고분자 미립자는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 유제를 미립자로 응집시키거나 ammonolysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammonolysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가, hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 ammonolysis 또는 hydrolysis 반응이 일어나 수불용성인 유기용매가 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.
용매증발법은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 등에 기재된 방법, 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 O/W형 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 함유 고분자 미립구를 형성시킬 수 있다.
용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.
아울러, 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등에 기재된 방법 등이 포함된다.
ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 ammonia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하고, 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하고, 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
본 발명은 또한 (a) GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계는 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 제조하는 단계이다. 상기 (a) 단계에서 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염은 상기 생체 적합성 고분자 100중량부에 대하여 0.1 내지 100중량부로, 바람직하게는 0.1내지 82중량부로, 더 바람직하게는 0.1 내지 66중량부로, 가장 바람직하게는 0.1 내지 43중량부로 분산되거나 용해될 수 있다. 유기상 제조를 위해 사용되는 용매는 그 종류가 특별히 제한되는 것은 아니지만 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.
또한 상기 (a) 단계의 고분자 화합물은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)일 수 있다.
상기 (a) 단계에서 용매는 상기 생체적합성 고분자를 용해할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 비수성 용매일 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 비수성 용매의 비제한적인 예로, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 에틸아세테이트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 (a) 단계의 용매는 1종 이상의 극성비양자성 용매를 공용매로 포함하는 것일 수 있다. 상기 극성비양자성 용매는 에테르계 용매, 케톤계 용매, 아마이드계 용매, 시안계 용매 및 설폭사이드계 용매로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 극성비양자성 용매는 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르, 부틸에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 등 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등 케톤계 용매, N-메틸-2-피릴리디논, 2-피릴리디논, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 등 아마이드계 용매, 아세토니트릴, 벤조니트릴 등 시안계 용매 및 디메틸설폭사이드, 메틸 페닐　설폭사이드, 디페닐　설폭사이드, p-톨릴 설폭사이드, 4-클로로페닐　설폭사이드, 메틸 p-톨릴 설폭사이드, 부틸　설폭사이드 등 설폭사이드계 용매에서 선택될 수 있다.
상기 (b) 단계는 외부 연속상(continuous phase)에 상기 (a) 단계에서 제조한 분산상을 분산시켜 에멀젼 용액(O/W)을 제조하여 미립구를 고형화하는 단계이다.
상기 (b) 단계에서는 친수성 고분자가 계면활성제로서 포함이 될 수 있으며, 이의 종류가 특별히 제한되지 않으며, GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 및 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상이 상기 외부 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용될 수 있다. 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올일 수 있다.
상기 (b) 단계에서 외부 연속상은 0.1 내지 3%(w/w)의 친수성 고분자 수용액일 수 있으며, 이 때 친수성 고분자의 분자량은 10,000 내지 30,000일 수 있고, 가수분해도는 80 내지 90%일 수 있다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 drop-by-drop 방식으로, 또는 in-line mixer를 이용한 방식으로 상기 친수성 고분자가 포함된 외부 연속상에 첨가하고, 격렬하게 교반하여 에멀젼 용액(O/W)을 제조한다. 이와 같은 과정에서 상기 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염이 생체적합성 고분자 미립구 내로 봉입된다.
이후 상기 (c) 단계에서 용매를 제거하고, 통상적인 여과 및 세척을 거친 후 목적하는 미립구를 수득할 수 있다. 즉, 필요에 따라 초기 방출 억제 효과를 향상시키기 위해 수득된 미립구를 에탄올과 같은 유기용매를 이용하여 세척하는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 봉입률이 50% 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량 대비 70% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 봉입률이 70% 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량 대비 90% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 봉입률이 90% 이상일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 미립구를 포함하는 당뇨병 또는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 미립구를 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명에 따른 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염이 함유된 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 GLP-1 수용체 작용제를 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 (1a), 비교예 1 (1b) 및 비교예 2 (1c)에서 제조된 미립구의 형태를 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 관찰한 결과이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예 2 제서 제조된 미립구의 리라글루타이드 초기 방출율을 평가한 실험결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 리라글루타이드 나트륨 염을 포함하는 미립구(Liraglutide sodium microsphere)의 제조
리라글루타이드 나트륨 염 0.165g을 디메틸설폭시드 7.66g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 502H, I.V.: 0.16-0.24) 1.65g는 메틸렌클로라이드 8.84g에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 3,300ml을 제조탱크에 넣어 10℃로 하고, 인라인믹서기를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
비교예 1: 리라글루타이드를 포함하는 미립구의 제조
리라글루타이드 0.05g을 디메틸설폭시드 2.32g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 502H, I.V.: 0.16-0.24) 0.5g을 메틸렌클로라이드 2.68g 에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다. 연속상은 1% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 10℃로 하고, 인라인믹서기를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
비교예 2: W/O/W 방법을 이용한 리라글루타이드 나트륨 염을 포함하는 미립구의 제조
리라글루타이드 나트륨 염 0.15g을 증류수 0.6g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer RG 752H, I.V.: 0.14-0.22) 3g을 메틸렌클로라이드 8.00g 에 녹인 후 이를 균질화기를 이용하여 혼합하여 분산상을 완성하였다. 연속상은 0.5% 폴리비닐알콜(분자량: 9,000-10,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 600ml을 제조탱크에 넣어 10℃로 하고, 인라인믹서기를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실험예 1: 미립구 형태 측정
상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 미립구의 형태를 관찰하기 위하여 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 분석하였다. 미립구 약 20㎎을 알루미늄 스터브에 고정 후, SEM에 장착하여 미립구의 표면을 관찰하였다. 모든 이미지는 약 500X의 배율로 10KeV 전자빔으로 관찰하였다.
미립구의 형태를 측정한 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1a는 실시예 1, 도 1b는 비교예 1, 도 1c는 비교예 2에서 진행한 미립구의 형태 관찰사진이다.
실시예 1에서 제조된 미립구는 다공이 존재하지 않는 구형임을 확인하였으나 비교예 1에서 제조된 미립구는 제대로 구형을 갖추지 못함을 확인하였고, 비교예 2에서 제조된 미립구는 구형이나 다공이 다수 존재하는 것을 확인하였다.
실험예 2: 미립구 내 리라글루타이드 로딩량 및 봉입률 측정
미립구 약 25mg 취하여 25mL 용량플라스크에 담고 0.1% TFA가 포함된 아세토니트릴 10 mL 으로 완전히 용해한 후 0.45um 시린지 필터로 여과했다. 이 액을 바이알에 담고 HPLC (장비명 : Agilent )를 이용하여 UV검출기로 검출했다.
이에 대한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
위 표 1에서 보듯이, 실시예 1에서 제조된 미립구는 봉입률이 100%로 리라글루타이드가 미립구 내에 충분히 봉입되었음을 확인하였다.
실험예 3: 생체 외 방출시험 및 초기방출률 평가
상기 실시예 1 및 비교예 2에서 제조된 미립구를 약 15mg을 취하여 바이알에 넣고 방출액을 8mL 넣어 100rpm으로 교반하며 37℃로 유지했다. 일정 시간의 방출양을 측정하기 위하여, 원심분리 후 상층액을 취하여 0.45um 시린지 필터로 여과했다. 이 액을 바이알에 담고 HPLC (장비명 : Agilent)를 이용하여 UV검출기로 검출했다. 컬럼은 내부 직경이 8.0mm x 30mm, 두께는 5um였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 2에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 봉입된 약물의 100%가 방출됨을 확인하였다. 반면 실시예 1에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 10%만이 방출되었고, 20일 이상 방출이 지속되는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염을 함유한 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 GLP-1 수용체 작용제를 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (13)

  1. 세마글루타이드 나트륨 염 및 리라글루타이드 나트륨 염 중에서 선택되는 1종 이상 7 내지 30중량% 및 생체적합성 고분자 70 내지 93중량%를 포함하는 O/W (oil-in-water)형 미립구로서,
    상기 O/W형 미립구는 세마글루타이드 나트륨 염 및 리라글루타이드 나트륨 염 중에서 선택되는 1종 이상 및 상기 생체적합성 고분자를 각각 극성비양자성 용매인 공용매에 녹여서, O/W 단일 유제(single emulsion) 방식으로 제조되며,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 생체적합성 고분자는 0.1 내지 1.9dL/g의 고유점도를 가지며,
    상기 세마글루타이드 나트륨 염 및 리라글루타이드 나트륨 염 중에서 선택되는 1종 이상은 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출되고, 5일 이내에 50중량% 이하로 방출되고, 15일 이내에 80중량% 이하로 방출되는 O/W (oil-in-water)형 미립구.
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  7. (a) GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 미립구의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염은 상기 생체적합성 고분자 100중량부에 대하여 0.1 내지 100중량부로 분산되거나 용해되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 용매는 극성비양자성 용매를 공용매로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 (c) 단계 이후에 수득된 미립구를 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 GLP-1 수용체 작용제 나트륨 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항에 따른 미립구를 포함하는 당뇨병 또는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 주사용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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