KR20210158232A - 치매치료를 위한 장기지속형 주사제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 리바스티그민(rivastigmine)을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출률을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 리바스티그민을 유효 농도로 유지시킬 수 있어 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.

Description

치매치료를 위한 장기지속형 주사제{Long-acting injectables for treatment of dementia}

본 발명은 치매치료를 위한 장기지속형 주사제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

약리활성 물질의 지속적이고 제어된 방출을 제공하기 위해 다양한 제형 기술이 사용되어 왔다. 많은 제형들에서, 약물 함유 또는 약물 함유 입자는 하나 이상의 방출 지연층에 의해 코팅되거나 중합체 매트릭스와 같은 미립구(microsphere)내에 분산되기도 한다. 코팅층 또는 매트릭스는 비교적 불용성 물질을 포함하고, 약물의 방출은 약물의 확산에 대한 코팅층 또는 매트릭스의 저항성 또는 투과성에 의해 제어될 수 있다.

이와 같은 제어 방출 제형이 실질적으로 투약 주기의 연장이라는 효과로 연결되기 위해서는 효율적인 초기 방출 제어뿐 아니라, 미립구 내에 봉입되는 약물의 함량이 증가하는 것이 필요하다.

한편, 리바스티그민은 경증 내지 중증의 알츠하이머성 치매와 파킨슨병 치료에 사용되는 콜린에스터라제(cholinesterase) 저해제로서, 엑셀론(Exelon) 등의 상표명으로 판매가 되고 있다. 리바스티그민은 중추신경계에서 아세틸콜린의 분해를 방지함으로써 알츠하이머 환자의 증상을 개선시킨다. 아세틸콜린의 증가된 이용 가능성은 개선된 신경전달을 허용하고, 따라서 기억력 및 인지 기능의 개선을 가능하게 한다.

리바스티그민은 현재 경구 캡슐 및 경피 패치의 형태로 투여되고 있다. 경구 캡슐의 경우 1.5mg, 3mg, 4.5mg 및 6mg 용량으로 투약이 되고 있으며, 약물의 경구 반감기가 약 1.5시간 정도로 매우 짧기 때문에 하루 2회 투약되는 형태로 처방이 되고 있다. 경피 패치의 경우에는 4.6mg, 9.5mg 및 13.3mg 용량으로 제품이 출시되어 있고, 1일 1패치의 형태로 처방이 되고 있다. 경구 투여 제형과 비교해 경피 투여 제형은 상대적으로 조절된 약물 방출이 가능해 투약 간격을 늘리고 환자의 순응도를 높일 수 있다는 장점이 있음에도 불구하고 여전히 매일 적용이 되어야 한다는 한계가 있다.

이러한 문제를 해결하기 위해 한국 특허출원 제10-2012-7003314호에서는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 형태의 서방제를 개시하고 있으나, 초기 높은 혈중농도로 인한 부작용은 여전히 우려되며, 한국 특허 제603900호나 제661441호에서는 리바스티그민을 함유한 시간-제어 방식의 서방제 형태를 제시하고 있으나, 반투과성 막을 이용한 시간-제어 방식의 서방제는 시간으로 제어된 약물이 일정 시간 후에 일시에 방출됨으로써 해당 시점에서의 부작용이 여전히 우려되고 있다.

따라서, 리바스티그민의 급격한 초기 방출이 제어되어 지속적인 약물 방출 및 흡수를 제공하는 한편, 약물의 봉입률이 향상되어 투약 주기를 연장시킴으로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있는 리바스티그민 서방형 제제에 대한 요구가 증가하고 있다.

본 발명자는 전술한 종래기술의 문제와 기술적 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과 리바스티그민을 난용성 염화하여 파모에이트 염의 형태로 생체적합성 고분자에 봉입(encapsulation)하면, 보다 구체적으로는, 리바스티그민을 파모에이트 염의 형태로 O/W형 (oil-in-water) 제법을 통해 생체적합성 고분자에 봉입하면 리바스티그민의 봉입률이 현저히 향상될 뿐 아니라 급속한 초기 방출이 제어되고, 지속 가능한 방출 제형을 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 10 내지 80중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.

본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명은 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 10 내지 80중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.

본 발명에서 상기 리바스티그민(rivastigmine)은 화학적 명칭이 [3-[(1S)-1-(디메틸아미노)에틸]페닐] N-에틸-N-메틸카바메이트 ([3-[(1S)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl] N-ethyl-N-methylcarbamate)인 화합물로서, 리바스티그민 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 알츠하이머성 치매와 파킨슨병의 예방 및 치료에 유용한 약물로 알려져 있다.

본 발명이 제공하는 리바스티그민 파모에이트 염은 유리된 리바스티그민에 산을 부가하여 산 부가염으로 전환시키거나, 하나의 산 부가염을 또 다른 염으로 전환시키는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 리바스티그민 파모에이트 염은 리바스티그민 타트레이트 염(rivastigmine tartrate salt) 용액에 파모산 용액을 적가하고, 이 용액을 결정화함으로써 리바스티그민 파모에이트 염이 제조될 수 있다. 대안적으로, 리바스티그민 파모에이트 염은 예를 들어, 유리된 리바스티그민에 넣고 파모산 용액을 적가하여 파모에이트 염으로 전환할 수도 있다.

상기 리바스티그민 파모에이트 염은 유리된 리바스티그민 및 기타 산 부가염에 대해 이전에 보고된 바와 같은 동일한 성질의 약리학적 활성을 나타낸다.

구체적으로, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민 파모에이트 염은 알츠하이머병, 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 신경질환의 개선효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구 내에 포함되는 리바스티그민 파모에이트 염의 함량은 10 내지 80중량%일 수 있다. 미립구에 포함된 리바스티그민 파모에이트 염의 함량이 80중량%를 초과하는 경우 체내 환경에서 리바스티그민의 초기 방출양이 지나치게 높아 약물의 혈중농도가 급격하게 상승하는 문제가 발생할 수 있으며, 미립구에 포함된 리바스티그민 파모에이트 염의 함량이 10중량% 미만인 경우 상대적으로 생체적합성 고분자 비율이 높아져 투여량이 과다해지므로 투여가 힘들어지는 문제가 있을 수 있다.

바람직하게는, 상기 미립구 내에 포함되는 리바스티그민 파모에이트 염의 함량은 15 내지 75중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 20 내지 70중량%일 수 있고, 가장 바람직하게는 25 내지 65중량%일 수 있다.

본 발명이 제공하는 상기 미립구는 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 상기 리바스티그민 파모에이트 염이 봉입된 것을 의미하며, 본 명세서에서는 이를 단순히 리바스티그민 함유 미립구, 리바스티그민 미립구 또는 미립구 등으로 지칭한다. 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 리바스티그민 파모에이트 염이 봉입된 것이라면, 이용한 생체적합성 고분자의 종류 등에 제한 없이 모두 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명에서 상기 "생체적합성 고분자(biocompatible polymer)"는 생체 내에 투여하였을 때 높은 세포독성 및 염증반응 등을 유발하지 않는 생체 내 안전성이 확보된 고분자를 의미하며, 본 명세서에서 단순히 고분자로 지칭되기도 한다.

본 발명에서 생체적합성 고분자는 고유점도를 근거로 선택할 수 있다. 적합한 고유점도는 0.1 내지 1.9dL/g이며 바람직하게는 0.1 내지 1.4dL/g이며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.9dL/g이다. 본 발명에서 0.1dL/g 미만의 고유점도를 갖는 생체적합성 고분자를 선택하면 고분자의 분해가 너무 빨라 원하는 시간까지 리바스티그민의 지속적인 방출이 어려울 수 있고, 0.9dL/g을 초과하는 고유점도는 고분자의 분해가 느려 리바스티그민의 방출량이 적어 약효가 나타나지 않을 수 있다.

본 발명에서 생체적합성 고분자는 미립구 전체 중량에 대하여 20 내지 90중량%, 바람직하게는 25 내지 80중량%, 보다 더 바람직하게는 30 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 75중량%가 포함될 수 있다. 본 발명에서 생체적합성 고분자가 20중량% 미만으로 포함되면 리바스티그민 파모에이트 염의 분포가 상대적으로 증가하여 초기 과다 방출 내지 원하는 기간 동안 약효를 유지시키지 못하는 문제가 있을 수 있고, 90중량%를 초과하여 포함되면 환자에게 투여해야 할 양이 너무 많아져 투여가 힘들거나 투여 자체가 불가능해질 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 리바스티그민은 그 염의 종류에 따라 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구에 봉입되는 비율이 현저한 차이를 나타내는 것으로 확인되었다. 구체적으로는, 리바스티그민 타트레이트 염의 경우 생체적합성 고분자 미립구 내 봉입률이 60% 미만인 것으로 확인이 되었으며, 이외에 다른 염에서도 산업적으로 활용이 가능한 정도의 봉입률을 나타내지 못했다. 이에 반해, 리바스티그민 파모에이트 염은 80% 이상의 높은 봉입률을 나타내는 것으로 확인이 되었다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 봉입된 리바스티그민을 조절 또는 연장된 방출 형태로 제공할 수 있다. 상기 조절 또는 연장된 방출 형태란 “서방성”, “제어 방출” 또는 “지연된 방출”과 동일한 의미로 이해될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 리바스티그민의 방출이 24시간 이상 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20% 이하로, 보다 바람직하게는 15% 이하로 방출이 되고, 나머지가 24시간 이후에 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 리바스티그민의 방출이 1일 내지 12주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20% 이하로, 보다 바람직하게는 15% 이하로 방출이 되고, 나머지가 2주 내지 12주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 바람직한 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 리바스티그민의 방출이 1주 내지 4주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20% 이하로, 보다 바람직하게는 20% 이하로 방출이 되고, 나머지가 1주 내지 4주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 상기 미립구는 유제를 통한 용매증발 또는 추출법, 보다 바람직하게는, 생체적합성 고분자, 리바스티그민 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 O/W형 용매증발법에 의해서 제조된 것일 수 있다.

리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 미립구는 당업계에 공지된 다양한 미립구 제조방법들(예를 들어, O/W형, O/O형 또는 W/O/W형 용매증발법 또는 용매추출법, 분무 건조에 의한 미립구 제조방법, 상분리에 의한 미립구 제조방법 등) 중에서 O/W형 유제를 통한 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조되었을 때, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트 염의 봉입률이 현저히 향상될 수 있다.

이를 보다 구체적으로 설명하면, O/W형 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집시키는 방법으로 제조하기 위하여 우선 생체적합성 고분자, 리바스티그민 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W형 유제를 제조한다.

O/W형 유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, O/W형 유제의 제조를 위해서는 생체적합성 고분자 및 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있다.

이러한 리바스티그민 파모에이트 염 함유 고분자 미립자는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 유제를 미립자로 응집시키거나 ammonolysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammonolysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가, hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 ammonolysis 또는 hydrolysis 반응이 일어나 수불용성인 유기용매가 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.

용매증발법은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 등에 기재된 방법, 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 O/W형 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 리바스티그민 파모에이트 염 함유 고분자 미립구를 형성시킬 수 있다.

용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 리바스티그민 파모에이트 염 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.

아울러, 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등에 기재된 방법 등이 포함된다.

ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 ammonia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.

hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.

또한 상기 (a) 단계의 고분자 화합물은 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)일 수 있다.

본 발명은 또한 (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.

상기 (a) 단계는 리바스티그민 파모에이트 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 제조하는 단계이다. 상기 (a) 단계에서 리바스티그민 파모에이트 염은 상기 생체 적합성 고분자 100중량부에 대하여 10 내지 400중량부로, 바람직하게는 15내지 300중량부로, 더 바람직하게는 25 내지 250중량부로, 가장 바람직하게는 30 내지 200중량부로 분산되거나 용해될 수 있다. 유기상 제조를 위해 사용되는 용매는 그 종류가 특별히 제한되는 것은 아니지만 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.

상기 (b) 단계는 외부 연속상(continuous phase)에 상기 (a) 단계에서 제조한 분산상을 분산시켜 에멀젼 용액(O/W)을 제조하여 미립구를 고형화하는 단계이다.

상기 (b) 단계에서는 친수성 고분자가 계면활성제로서 포함이 될 수 있으며, 이의 종류가 특별히 제한되지 않으며, 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상이 상기 외부 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용될 수 있다. 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올일 수 있다.

상기 (b) 단계에서 외부 연속상은 0.1 내지 3%(w/w)의 친수성 고분자 수용액일 수 있으며, 이 때 친수성 고분자의 분자량은 10,000 내지 30,000일 수 있고, 가수분해도는 80 내지 90%일 수 있다.

상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조된 리바스티그민 파모에이트 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 drop-by-drop 방식으로, 또는 in-line mixer를 이용한 방식으로 상기 친수성 고분자가 포함된 외부 연속상에 첨가하고, 격렬하게 교반하여 에멀젼 용액(O/W)을 제조한다. 이와 같은 과정에서 상기 리바스티그민 파모에이트 염이 생체적합성 고분자 미립구 내로 봉입된다.

이후 상기 (c) 단계에서 용매를 제거하고, 통상적인 여과 및 세척을 거친 후 목적하는 미립구를 수득할 수 있다. 즉, 필요에 따라 초기 방출 억제 효과를 향상시키기 위해 수득된 미립구를 에탄올과 같은 유기용매를 이용하여 세척하는 단계가 포함될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트의 봉입률이 50% 이상일 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 55% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트의 봉입률이 55% 이상일 수 있다.

본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 60% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트의 봉입률이 60% 이상일 수 있다.

본 발명은 또한 상기 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 중추신경계 질환은 바람직하게는 알츠하이머성 치매 또는 파킨슨병일 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 미립구를 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.

약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).

본 발명의 조성물은 본 기술분야에 일반적으로 공지된 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 주사물은 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 질내, 폐내, 좌제, 국소, 설하 또는 직장내 투여에 의해서 환자(예로 그러한 약제를 필요로 하는 사람) 또는 그 밖의 동물에게 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.

비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.

본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.

본 발명에 따른 리바스티그민 파모에이트 염이 함유된 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 리바스티그민을 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.

도 1은 본 발명의 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2에서 제조된 미립구의 형태를 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 관찰한 결과이다.
도 2는 리바스티그민 타트레이트 염(비교예 1)과 리바스티그민 파모에이트 염(실시예 2)이 봉입된 미립구의 리바스티그민 초기 방출율을 평가한 실험결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)의 제조

리바스티그민 타트레이트(rivastigmine tartrate) 2.00g을 초순수 100 ml에 녹이고, 디소디움 파모에이트(Disodium pamoate) 3.02g을 초순수 100 ml에 완전히 녹였다. 리바스티그민 타트레이트 용액을 비이커에 담고 300 rpm으로 교반 하에 디소디움파모에이트 용액을 천천히 첨가하여 리바스티그민 파모에이트 염을 수득하고, 동결건조 하였다.

비교예 1: 리바스티그민 타트레이트 염을 포함하는 미립구의 제조

리바스티그민 타트레이트(rivastigmine tartarte) 0.7g을 메탄올 0.79g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 752S) 1.00g을 메틸렌클로라이드 4.15g에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다.

연속상은 0.5% 폴리비닐알콜(분자량: 9,000-10,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.

비교예 2: 리바스티그민를 포함하는 미립구의 제조

리바스티그민 베이스(rivastigmine base) 0.70g과 생체적합성 고분자(Resomer 203S) 1.00g을 메틸렌클로라이드 7.24g에 녹여 분산상을 완성하였다.

연속상은 0.5% 폴리비닐알콜(분자량: 9,000-10,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 제어하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.

실시예 2: 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 미립구(rivastigmine pamoate microsphere)의 제조

실시예 1에서 제조된 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt) 0.7g을 디메틸설폭시드 1.28g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 755S) 1.0g는 메틸렌클로라이드 4.28에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다.

연속상은 0.5% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.

실험예 1: 미립구 형태 측정

상기 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2에서 제조된 미립구의 형태를 관찰하기 위하여 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 분석하였다. 미립구 약 20㎎을 알루미늄 스터브에 고정 후, SEM에 장착하여 미립구의 표면을 관찰하였다. 모든 이미지는 약 500X의 배율로 10KeV 전자빔으로 관찰하였다.

미립구의 형태를 측정한 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1a는 비교예 1, 도 1b는 비교예 2, 도 1c는 실시예 2에서 진행한 미립구의 형태 관찰 사진이다.

도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1 및 2에 비해 실시예 2의 미립구는 다공이 존재하지 않고 균일한 형태의 구형임을 확인하였다.

실험예 2: 미립구 내 리바스티그민 로딩량 및 봉입률 측정

상기 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2에 따른 각각의 미립구 약 25mg 취하여 25mL 용량플라스크에 담고 아세토니트릴 5mL으로 완전히 용해한 후, 0.05M 제이인산나트륨으로 표선을 맞춰 0.45um 시린지 필터로 여과했다. 이 액을 HPLC를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다.

이에 대한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

실험예 3: 생체 외 방출시험 및 초기방출률 평가

상기 비교예 1 및 실시예 2에서 제조된 미립구를 약 8mg을 취하여 바이알에 넣고 pH7.4 PBS 용액을 넣어 100rpm으로 교반하며, 37℃로 유지했다. 일정 시간의 방출양을 측정하기 위하여, 원심분리 후 상층액을 취하여 0.22um PVDF filter로 여과한다. 이 액을 바이알에 담고 HPLC를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 1에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 봉입된 약물의 73%가 방출됨을 확인하였다. 반면 실시예 2에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 4%만이 방출되었고, 일주일 이상 방출이 지속되는 것을 확인하였다.

즉, 실시예 2 결과에 나타난 바와 같이 리바스티그민 파모에이트 염을 이용하면 초기 방출률 억제 및 우수한 서방출 능력을 가지는 제형을 만들 수 있음을 확인하였다.

본 발명에 따른 리바스티그민 파모에이트 염을 함유한 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 리바스티그민을 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (9)

1. 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 10 내지 80중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 미립구는 리바스티그민 방출이 24시간 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 미립구.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되는 것을 특징으로 하는 미립구.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미립구.
   
5. 제1항에 있어서, 상기 미립구는 생체적합성 고분자, 리바스티그민 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W (oil-in-water)형 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 미립구.
   
6. (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계;
   (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
   (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미립구의 제조방법.
   
7. 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 리바스티그민 파모에이트 염은 상기 생체적합성 고분자 100중량부에 대하여 10 내지 400중량부로 분산되거나 용해되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
   
8. 제6항에 있어서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
   
9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

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