WO2021261926A1 - 치매치료를 위한 장기지속형 주사제 - Google Patents

치매치료를 위한 장기지속형 주사제 Download PDF

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WO2021261926A1
WO2021261926A1 PCT/KR2021/007916 KR2021007916W WO2021261926A1 WO 2021261926 A1 WO2021261926 A1 WO 2021261926A1 KR 2021007916 W KR2021007916 W KR 2021007916W WO 2021261926 A1 WO2021261926 A1 WO 2021261926A1
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WO
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rivastigmine
microspheres
pamoate salt
present
biocompatible polymer
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PCT/KR2021/007916
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김청주
안태군
박지은
김아람
서혜진
박유리
김도희
염귀석
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주식회사 아울바이오
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a long-acting injection for the treatment of dementia, and more particularly, to microspheres comprising rivastigmine pamoate salt, made of a biocompatible polymer, and a method for preparing the same.
  • the drug-containing or drug-containing particles are either coated by one or more release delaying layers or dispersed within microspheres, such as a polymer matrix.
  • the coating layer or matrix comprises a relatively insoluble material, and the release of the drug can be controlled by the resistance or permeability of the coating layer or matrix to the diffusion of the drug.
  • rivastigmine is a cholinesterase inhibitor used for the treatment of mild to severe Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and is sold under trade names such as Exelon. Rivastigmine improves symptoms in Alzheimer's patients by preventing the breakdown of acetylcholine in the central nervous system. The increased availability of acetylcholine allows for improved neurotransmission and thus improvements in memory and cognitive function.
  • Rivastigmine is currently administered in the form of oral capsules and transdermal patches.
  • oral capsules they are administered in doses of 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg, and 6 mg, and since the oral half-life of the drug is very short, about 1.5 hours, it is prescribed in the form of administration twice a day.
  • transdermal patches products are released in 4.6mg, 9.5mg, and 13.3mg doses, and they are prescribed in the form of one patch per day.
  • the transdermal dosage form has the advantage of being able to release a relatively controlled drug, extending the dosing interval and improving patient compliance, but still has a limitation in that it must be applied daily.
  • Korean Patent Application No. 10-2012-7003314 discloses a sustained-release drug having both short-acting and long-acting properties.
  • No. 661441 a time-controlled sustained-release formulation containing rivastigmine is presented.
  • the time-controlled sustained-release method using a semi-permeable membrane causes the time-controlled drug to be released at once after a certain period of time. Side effects are still a concern.
  • the rapid initial release of rivastigmine is controlled to provide continuous drug release and absorption, while the encapsulation rate of the drug is improved to extend the dosing cycle, thereby increasing the patient's medication compliance. Demand is increasing.
  • microspheres comprising rivastigmine pamoate salt and made of a biocompatible polymer.
  • Another object of the present invention is to prepare a dispersed phase using (a) rivastigmine pamoate salt and a biocompatible polymer using one or more solvents; (b) adding the prepared dispersed phase to the continuous phase and stirring to form microspheres; And (c) to provide a method for producing the microsphere comprising the step of removing the solvent.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of central nervous system diseases comprising microspheres.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of central nervous system diseases consisting essentially of microspheres.
  • Another object of the present invention is to provide the use of microspheres for preparing a preparation for the treatment of central nervous system diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating a central nervous system disease comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a composition comprising microspheres.
  • the present invention provides microspheres comprising 10 to 80% by weight of rivastigmine pamoate salt, and made of a biocompatible polymer.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a dispersed phase of rivastigmine pamoate salt and a biocompatible polymer using one or more solvents; (b) adding the prepared dispersed phase to the continuous phase and stirring to form microspheres; And (c) provides a method for producing the microsphere comprising the step of removing the solvent.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating central nervous system disease comprising the microspheres.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating central nervous system diseases essentially consisting of the microspheres.
  • the present invention provides the use of the microspheres for preparing a preparation for the treatment of central nervous system diseases.
  • the present invention provides a method for treating a central nervous system disease comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a composition comprising the microspheres.
  • the present invention provides microspheres comprising rivastigmine pamoate salt in an amount of 10 to 80% by weight and made of a biocompatible polymer.
  • the rivastigmine has a chemical name [3-[(1S)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl]N-ethyl-N-methylcarbamate ([3-[(1S)- As a compound of 1-(dimethylamino)ethyl]phenyl]N-ethyl-N-methylcarbamate), rivastigmine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known as a drug useful for the prevention and treatment of Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • the rivastigmine pamoate salt exhibits pharmacological activity of the same nature as previously reported for free rivastigmine and other acid addition salts.
  • the rivastigmine pamoate salt contained in the microspheres may exhibit an improving effect of neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • the content of the rivastigmine pamoate salt contained in the microspheres may be 10 to 80% by weight. If the content of rivastigmine pamoate salt contained in the microspheres exceeds 80% by weight, the initial release amount of rivastigmine in the body environment is too high, which may cause a problem in that the blood concentration of the drug rises rapidly. When the content of the rivastigmine pamoate salt is less than 10% by weight, there may be a problem in that the administration becomes difficult because the proportion of the biocompatible polymer is relatively high and the dosage becomes excessive.
  • the content of the rivastigmine pamoate salt contained in the microspheres may be 15 to 75% by weight, more preferably 20 to 70% by weight, most preferably 25 to 65% by weight. have.
  • microspheres provided by the present invention mean that the rivastigmine pamoate salt is encapsulated in microspheres prepared using a biocompatible polymer, and in the present specification, they are simply rivastigmine-containing microspheres, rivastigmine microspheres or microspheres, etc. is referred to as As long as the rivastigmine pamoate salt is encapsulated in microspheres prepared using a biocompatible polymer, all of them fall within the scope of the present invention without limitation on the type of biocompatible polymer used.
  • the biocompatible polymer may be selected based on intrinsic viscosity.
  • a suitable intrinsic viscosity is 0.1 to 1.9 dL/g, preferably 0.1 to 1.4 dL/g, more preferably 0.1 to 0.9 dL/g.
  • the decomposition of the polymer is so fast that it may be difficult to continuously release rivastigmine until a desired time, and if the intrinsic viscosity exceeds 0.9 dL/g, the polymer Due to the slow decomposition of rivastigmine, the amount of rivastigmine released may not be effective.
  • the biocompatible polymer may contain 20 to 90% by weight, preferably 25 to 80% by weight, even more preferably 30 to 80% by weight, most preferably 35 to 75% by weight based on the total weight of the microspheres. have.
  • the biocompatible polymer when included in an amount of less than 20% by weight, the distribution of rivastigmine pamoate salt is relatively increased, and there may be a problem in that it is not possible to maintain the drug effect for the initial excessive release or the desired period, and if it exceeds 90% by weight, If included, the amount to be administered to the patient may become too large, making administration difficult or administration impossible.
  • the ratio of rivastigmine to be encapsulated in microspheres made of a biocompatible polymer according to the type of its salt shows a significant difference.
  • the encapsulation rate in the biocompatible polymer microspheres was less than 60%, and other salts did not show an encapsulation rate to the extent that it can be used industrially.
  • rivastigmine pamoate salt exhibited a high encapsulation rate of 80% or more.
  • the microspheres may provide encapsulated rivastigmine in a controlled or extended release form.
  • the controlled or extended release form may be understood to have the same meaning as “sustained release”, “controlled release” or “delayed release”.
  • the microspheres may be characterized in that the release of encapsulated rivastigmine in an in vivo or in vitro environment lasts for 24 hours or more.
  • the rivastigmine contained in the microspheres is released to 20% or less, more preferably 15% or less within 24 hours after entering the use environment, and the remainder is continuously released after 24 hours can be done with
  • the microspheres may be characterized in that the release of encapsulated rivastigmine in an in vivo or in vitro environment lasts for 1 day to 12 weeks.
  • the rivastigmine contained in the microspheres is released to 20% or less, more preferably 15% or less within 24 hours after entering the use environment, and the remainder is continuously released for a period of 2 to 12 weeks. It can be characterized as being
  • the microspheres may be characterized in that the release of encapsulated rivastigmine in an in vivo or in vitro environment lasts for 1 to 4 weeks.
  • the rivastigmine contained in the microspheres is released to 20% or less, more preferably 20% or less within 24 hours after entering the use environment, and the remainder is continuously released for a period of 1 to 4 weeks. It can be characterized as being
  • the microspheres containing rivastigmine pamoate salt are solvent evaporation or extraction method through an emulsion, more preferably, O/W containing a biocompatible polymer, rivastigmine pamoate salt and a dispersion solvent It may be prepared by an O/W type solvent evaporation method in which an (oil-in-water) type emulsion is prepared and it is agglomerated into fine particles.
  • Microspheres comprising rivastigmine pamoate salt can be prepared by various methods for preparing microspheres known in the art (eg, O/W type, O/O type or W/O/W type solvent evaporation method or solvent extraction method, spraying
  • O/W type O/O type or W/O/W type solvent evaporation method or solvent extraction method
  • spraying When prepared according to the solvent evaporation method or solvent extraction method through O/W type emulsion among microsphere production method by drying, microsphere production method by phase separation, etc.), the encapsulation rate of rivastigmine pamoate salt in microspheres can be significantly improved. have.
  • an O/W type emulsion containing a biocompatible polymer, rivastigmine pamoate salt, and a dispersion solvent is prepared do.
  • a conventional method known in the art may be used for the preparation of the O/W type emulsion, and more specifically, for the preparation of the O/W type emulsion, a dispersed phase containing a biocompatible polymer and rivastigmine pamoate salt is used. It can be prepared by adding to a dispersion solvent.
  • These rivastigmine pamoate salt-containing polymer particles are prepared by agglomeration of an emulsion into fine particles by solvent evaporation or solvent extraction, or by agglomeration by ammonolysis or hydrolysis.
  • ammonolysis process ammonia is added, and in the case of the hydrolysis process, the ammonolysis or hydrolysis reaction occurs due to the addition of an acid or base, so that the water-insoluble organic solvent is converted into a water-soluble solvent.
  • the solvent extraction method includes a conventional solvent extraction method used for preparing rivastigmine pamoate salt-containing polymer microspheres, such as effectively extracting the organic solvent in the emulsion droplets using a large amount of solubilizing solvent.
  • Aggregation by the ammonolysis process is, for example, as in the method described in Korean Patent No. 918092, by adding ammonia to an O/W type emulsion containing a water-insoluble organic solvent to induce ammonolysis, and converting the water-insoluble organic solvent into a water-soluble solvent.
  • a method of transforming the particles to agglomerate is shown.
  • the high molecular compound of step (a) is polyglycolic acid, polylactic acid, polyglycolide, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyi Minocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, copolymer of lactic acid and caprolactone, polycaprolactone, polyhydroxyvalate, polyhydroxybutyrate, polyamino acid, copolymer of lactic acid and amino acid and mixtures thereof, and most preferably polylactide-co-glycolide (PLGA).
  • PLGA polylactide-co-glycolide
  • the present invention also comprises the steps of (a) preparing a dispersed phase of rivastigmine pamoate salt and a biocompatible polymer using one or more solvents; (b) adding the prepared dispersed phase to the continuous phase and stirring to form microspheres; And (c) provides a method for producing the microsphere comprising the step of removing the solvent.
  • Step (a) is a step of preparing a dispersed phase comprising a rivastigmine pamoate salt and a biocompatible polymer.
  • the amount of rivastigmine pamoate salt is 10 to 400 parts by weight, preferably 15 to 300 parts by weight, more preferably 25 to 250 parts by weight, most preferably based on 100 parts by weight of the biocompatible polymer. may be dispersed or dissolved in 30 to 200 parts by weight.
  • the type of solvent used for preparing the organic phase is not particularly limited, but dichloromethane, chloroform, and the like may be used.
  • Step (b) is a step of solidifying the microspheres by dispersing the dispersed phase prepared in step (a) in an external continuous phase to prepare an emulsion solution (O/W).
  • a hydrophilic polymer may be included as a surfactant, and the type thereof is not particularly limited, and the dispersed phase containing the rivastigmine pamoate salt and the biocompatible polymer is stable in the external continuous phase. Anything that can help form a dispersed phase can be used.
  • the hydrophilic polymer is preferably methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene It may be selected from the group consisting of castor oil derivatives and mixtures thereof, and most preferably polyvinyl alcohol.
  • the external continuous phase in step (b) may be 0.1 to 3% (w/w) of a hydrophilic polymer aqueous solution, in this case, the molecular weight of the hydrophilic polymer may be 10,000 to 30,000, and the degree of hydrolysis may be 80 to 90% .
  • step (b) the hydrophilic polymer is added to the dispersed phase comprising the rivastigmine pamoate salt and biocompatible polymer prepared in step (a) in a drop-by-drop method or in a method using an in-line mixer.
  • An emulsion solution (O/W) is prepared by addition to the included external continuous phase and vigorous stirring.
  • the rivastigmine pamoate salt is encapsulated into biocompatible polymer microspheres.
  • step (c) the solvent is removed in step (c), and the desired microspheres can be obtained after normal filtration and washing. That is, if necessary, the step of washing the obtained microspheres using an organic solvent such as ethanol to improve the initial release inhibitory effect may be included.
  • the weight of the rivastigmine pamoate salt encapsulated in the microspheres obtained according to the above preparation method is 55% or more of the weight of the rivastigmine pamoate salt dissolved in step (a).
  • the encapsulation rate of rivastigmine pamoate in the microspheres may be 55% or more.
  • the weight of the rivastigmine pamoate salt encapsulated in the microspheres obtained according to the above preparation method is 60% or more of the weight of the rivastigmine pamoate salt dissolved in step (a).
  • the encapsulation rate of rivastigmine pamoate in the microspheres may be 60% or more.
  • the central nervous system disease may preferably be Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain the microspheres alone or may be formulated in a suitable form together with a pharmaceutically acceptable carrier, and may further contain excipients or diluents.
  • the carrier includes all kinds of solvents, dispersion media, oil-in-water or water-in-oil emulsions, aqueous compositions, liposomes, microbeads and microsomes.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may further include, for example, a carrier for parenteral administration.
  • Carriers for parenteral administration may include water, suitable oils, saline, aqueous glucose and glycol, and the like, and may further contain stabilizers and preservatives. Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite or ascorbic acid. Suitable preservatives include benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, etc. in addition to the above components.
  • Other pharmaceutically acceptable carriers and agents may refer to those known in the art.
  • compositions of the present invention may be administered by methods generally known in the art.
  • the injection of the present invention can be administered parenterally.
  • Parenteral administration methods include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, enteral, vaginal, intrapulmonary, suppository, topical , to a patient (eg, a person in need thereof) or other animal by sublingual or rectal administration.
  • Formulations for parenteral administration may be formulated in the form of injections, creams, lotions, external ointments, oils, moisturizers, gels, aerosols and nasal inhalants by methods known in the art. These formulations are described in formulary commonly known in all pharmaceutical chemistry.
  • the total effective amount of the composition of the present invention may be administered to a patient as a single dose, or may be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered for a long period of time.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient according to the severity of the disease.
  • the preferred total dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be about 0.01 ⁇ g to 10,000 mg, most preferably 0.1 ⁇ g to 500 mg per kg of the patient's body weight per day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition is determined by considering various factors such as the formulation method, administration route and number of treatments, as well as the patient's age, weight, health status, sex, severity of disease, diet and excretion rate, etc., the effective dosage for the patient is determined.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, administration route and administration method as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • the present invention provides the use of the microspheres for preparing a preparation for the treatment of central nervous system diseases.
  • the present invention provides a method for treating a central nervous system disease comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a composition comprising the microspheres.
  • the 'effective amount' of the present invention refers to an amount that, when administered to an individual, has the effect of improving, treating, preventing, detecting, diagnosing, or inhibiting or reducing a disease of the central nervous system, and the 'individual' is an animal, preferably may be mammals, particularly animals, including humans, and may be cells, tissues, organs, etc. derived from animals.
  • the subject may be a patient in need of the effect.
  • the 'treatment' of the present invention refers to ameliorating central nervous system disease or symptoms of the disease, which may include curing, substantially preventing, or ameliorating the condition of the disease, the disease including, but not limited to, alleviating, curing or preventing one or most of the symptoms resulting from
  • the term 'comprising' is used synonymously with 'including' or 'characterized by', and in the composition or method according to the present invention, specifically Additional components or method steps that have not been excluded are not excluded.
  • the term 'consisting of' means excluding additional elements, steps, or ingredients that are not separately described.
  • the term 'essentially consisting of' means that, in the scope of the composition or method, it may include substances or steps that do not substantially affect its basic properties in addition to the substances or steps described.
  • 1A to 1C are results of observation of the microspheres prepared in Comparative Examples 1, 2, and 2 of the present invention with a scanning electron microscope (SEM).
  • Figure 2 shows the experimental results of evaluating the initial release rate of rivastigmine rivastigmine tartrate salt (Comparative Example 1) and rivastigmine pamoate salt (Example 2) encapsulated microspheres.
  • rivastigmine tartrate 2.00 g was dissolved in 100 ml of ultrapure water, and 3.02 g of disodium pamoate was completely dissolved in 100 ml of ultrapure water. Rivastigmine tartrate solution was placed in a beaker and disodium pamoate solution was slowly added thereto under stirring at 300 rpm to obtain rivastigmine pamoate salt, and lyophilized.
  • polyvinyl alcohol molecular weight: 9,000-10,000
  • aqueous solution 0.5% polyvinyl alcohol (molecular weight: 9,000-10,000) aqueous solution was used.
  • 1,000 ml of the continuous phase was placed in a production tank at 25° C., and the prepared dispersed phase was injected using an in-line mixer (Silverson, UK) to prepare microspheres. Thereafter, the temperature was raised to 25° C. and the organic solvent was removed for 5 hours. After washing the prepared microspheres with water for injection several times, residual polyvinyl alcohol was removed and the microspheres were freeze-dried.
  • Example 2 Preparation of rivastigmine pamoate microspheres containing rivastigmine pamoate salt
  • polyvinyl alcohol molecular weight: 13,000-23,000
  • aqueous solution 0.5% polyvinyl alcohol (molecular weight: 13,000-23,000) aqueous solution was used. 1000 ml of the continuous phase was put into a production tank at 25° C., and the prepared dispersed phase was injected using an in-line mixer (Silverson, UK) to prepare microspheres. Thereafter, the temperature was raised to 25° C. and the organic solvent was removed for 5 hours. After washing the prepared microspheres with water for injection several times, residual polyvinyl alcohol was removed and the microspheres were freeze-dried.
  • polyvinyl alcohol molecular weight: 13,000-23,000
  • FIGS. 1A to 1C The results of measuring the morphology of the microspheres are shown in FIGS. 1A to 1C .
  • Figure 1a is Comparative Example 1
  • Figure 1b is Comparative Example 2
  • Figure 1c is a morphological observation photograph of the microspheres in Example 2.
  • Example 2 did not have pores and were spherical in a uniform shape compared to Comparative Examples 1 and 2.
  • microspheres containing rivastigmine pamoate salt according to the present invention exhibit stable drug release for a long period of time, and thus can maintain an effective concentration of rivastigmine in the blood for a certain period of time, thereby prolonging the administration cycle of the drug and improving the patient's It has high industrial applicability as it can improve medication compliance and reduce side effects caused by rapid initial release of the drug.

Abstract

본 발명은 리바스티그민(rivastigmine)을 포함하는 서방형 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출률을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 리바스티그민을 유효 농도로 유지시킬 수 있어 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.

Description

치매치료를 위한 장기지속형 주사제
본 출원은 2020년 6월 23일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2020-0076727호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 치매치료를 위한 장기지속형 주사제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약리활성 물질의 지속적이고 제어된 방출을 제공하기 위해 다양한 제형 기술이 사용되어 왔다. 많은 제형들에서, 약물 함유 또는 약물 함유 입자는 하나 이상의 방출 지연층에 의해 코팅되거나 중합체 매트릭스와 같은 미립구(microsphere)내에 분산되기도 한다. 코팅층 또는 매트릭스는 비교적 불용성 물질을 포함하고, 약물의 방출은 약물의 확산에 대한 코팅층 또는 매트릭스의 저항성 또는 투과성에 의해 제어될 수 있다.
이와 같은 제어 방출 제형이 실질적으로 투약 주기의 연장이라는 효과로 연결되기 위해서는 효율적인 초기 방출 제어뿐 아니라, 미립구 내에 봉입되는 약물의 함량이 증가하는 것이 필요하다.
한편, 리바스티그민은 경증 내지 중증의 알츠하이머성 치매와 파킨슨병 치료에 사용되는 콜린에스터라제(cholinesterase) 저해제로서, 엑셀론(Exelon) 등의 상표명으로 판매가 되고 있다. 리바스티그민은 중추신경계에서 아세틸콜린의 분해를 방지함으로써 알츠하이머 환자의 증상을 개선시킨다. 아세틸콜린의 증가된 이용 가능성은 개선된 신경전달을 허용하고, 따라서 기억력 및 인지 기능의 개선을 가능하게 한다.
리바스티그민은 현재 경구 캡슐 및 경피 패치의 형태로 투여되고 있다. 경구 캡슐의 경우 1.5mg, 3mg, 4.5mg 및 6mg 용량으로 투약이 되고 있으며, 약물의 경구 반감기가 약 1.5시간 정도로 매우 짧기 때문에 하루 2회 투약되는 형태로 처방이 되고 있다. 경피 패치의 경우에는 4.6mg, 9.5mg 및 13.3mg 용량으로 제품이 출시되어 있고, 1일 1패치의 형태로 처방이 되고 있다. 경구 투여 제형과 비교해 경피 투여 제형은 상대적으로 조절된 약물 방출이 가능해 투약 간격을 늘리고 환자의 순응도를 높일 수 있다는 장점이 있음에도 불구하고 여전히 매일 적용이 되어야 한다는 한계가 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해 한국 특허출원 제10-2012-7003314호에서는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 형태의 서방제를 개시하고 있으나, 초기 높은 혈중농도로 인한 부작용은 여전히 우려되며, 한국 특허 제603900호나 제661441호에서는 리바스티그민을 함유한 시간-제어 방식의 서방제 형태를 제시하고 있으나, 반투과성 막을 이용한 시간-제어 방식의 서방제는 시간으로 제어된 약물이 일정 시간 후에 일시에 방출됨으로써 해당 시점에서의 부작용이 여전히 우려되고 있다.
따라서, 리바스티그민의 급격한 초기 방출이 제어되어 지속적인 약물 방출 및 흡수를 제공하는 한편, 약물의 봉입률이 향상되어 투약 주기를 연장시킴으로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있는 리바스티그민 서방형 제제에 대한 요구가 증가하고 있다.
본 발명자는 전술한 종래기술의 문제와 기술적 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과 리바스티그민을 난용성 염화하여 파모에이트 염의 형태로 생체적합성 고분자에 봉입(encapsulation)하면, 보다 구체적으로는, 리바스티그민을 파모에이트 염의 형태로 O/W형 (oil-in-water) 제법을 통해 생체적합성 고분자에 봉입하면 리바스티그민의 봉입률이 현저히 향상될 뿐 아니라 급속한 초기 방출이 제어되고, 지속 가능한 방출 제형을 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 미립구로 이루어지는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 미립구로 필수적으로 이루어지는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 중추신경계 질환 치료용 제제를 제조하기 위한 미립구의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미립구를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 질환 치료 방법을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 10 내지 80중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 미립구로 이루어지는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 미립구로 필수적으로 이루어지는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 중추신경계 질환 치료용 제제를 제조하기 위한 상기 미립구의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 미립구를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 질환 치료 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 10 내지 80중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구를 제공한다.
본 발명에서 상기 리바스티그민(rivastigmine)은 화학적 명칭이 [3-[(1S)-1-(디메틸아미노)에틸]페닐] N-에틸-N-메틸카바메이트 ([3-[(1S)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl] N-ethyl-N-methylcarbamate)인 화합물로서, 리바스티그민 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 알츠하이머성 치매와 파킨슨병의 예방 및 치료에 유용한 약물로 알려져 있다.
본 발명이 제공하는 리바스티그민 파모에이트 염은 유리된 리바스티그민에 산을 부가하여 산 부가염으로 전환시키거나, 하나의 산 부가염을 또 다른 염으로 전환시키는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 리바스티그민 파모에이트 염은 리바스티그민 타트레이트 염(rivastigmine tartrate salt) 용액에 파모산 용액을 적가하고, 이 용액을 결정화함으로써 리바스티그민 파모에이트 염이 제조될 수 있다. 대안적으로, 리바스티그민 파모에이트 염은 예를 들어, 유리된 리바스티그민에 넣고 파모산 용액을 적가하여 파모에이트 염으로 전환할 수도 있다.
상기 리바스티그민 파모에이트 염은 유리된 리바스티그민 및 기타 산 부가염에 대해 이전에 보고된 바와 같은 동일한 성질의 약리학적 활성을 나타낸다.
구체적으로, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민 파모에이트 염은 알츠하이머병, 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 신경질환의 개선효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구 내에 포함되는 리바스티그민 파모에이트 염의 함량은 10 내지 80중량%일 수 있다. 미립구에 포함된 리바스티그민 파모에이트 염의 함량이 80중량%를 초과하는 경우 체내 환경에서 리바스티그민의 초기 방출양이 지나치게 높아 약물의 혈중농도가 급격하게 상승하는 문제가 발생할 수 있으며, 미립구에 포함된 리바스티그민 파모에이트 염의 함량이 10중량% 미만인 경우 상대적으로 생체적합성 고분자 비율이 높아져 투여량이 과다해지므로 투여가 힘들어지는 문제가 있을 수 있다.
바람직하게는, 상기 미립구 내에 포함되는 리바스티그민 파모에이트 염의 함량은 15 내지 75중량%일 수 있고, 보다 바람직하게는 20 내지 70중량%일 수 있고, 가장 바람직하게는 25 내지 65중량%일 수 있다.
본 발명이 제공하는 상기 미립구는 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 상기 리바스티그민 파모에이트 염이 봉입된 것을 의미하며, 본 명세서에서는 이를 단순히 리바스티그민 함유 미립구, 리바스티그민 미립구 또는 미립구 등으로 지칭한다. 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 리바스티그민 파모에이트 염이 봉입된 것이라면, 이용한 생체적합성 고분자의 종류 등에 제한 없이 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에서 상기 "생체적합성 고분자(biocompatible polymer)"는 생체 내에 투여하였을 때 높은 세포독성 및 염증반응 등을 유발하지 않는 생체 내 안전성이 확보된 고분자를 의미하며, 본 명세서에서 단순히 고분자로 지칭되기도 한다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 고유점도를 근거로 선택할 수 있다. 적합한 고유점도는 0.1 내지 1.9dL/g이며 바람직하게는 0.1 내지 1.4dL/g이며, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.9dL/g이다. 본 발명에서 0.1dL/g 미만의 고유점도를 갖는 생체적합성 고분자를 선택하면 고분자의 분해가 너무 빨라 원하는 시간까지 리바스티그민의 지속적인 방출이 어려울 수 있고, 0.9dL/g을 초과하는 고유점도는 고분자의 분해가 느려 리바스티그민의 방출량이 적어 약효가 나타나지 않을 수 있다.
본 발명에서 생체적합성 고분자는 미립구 전체 중량에 대하여 20 내지 90중량%, 바람직하게는 25 내지 80중량%, 보다 더 바람직하게는 30 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 75중량%가 포함될 수 있다. 본 발명에서 생체적합성 고분자가 20중량% 미만으로 포함되면 리바스티그민 파모에이트 염의 분포가 상대적으로 증가하여 초기 과다 방출 내지 원하는 기간 동안 약효를 유지시키지 못하는 문제가 있을 수 있고, 90중량%를 초과하여 포함되면 환자에게 투여해야 할 양이 너무 많아져 투여가 힘들거나 투여 자체가 불가능해질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 리바스티그민은 그 염의 종류에 따라 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구에 봉입되는 비율이 현저한 차이를 나타내는 것으로 확인되었다. 구체적으로는, 리바스티그민 타트레이트 염의 경우 생체적합성 고분자 미립구 내 봉입률이 60% 미만인 것으로 확인이 되었으며, 이외에 다른 염에서도 산업적으로 활용이 가능한 정도의 봉입률을 나타내지 못했다. 이에 반해, 리바스티그민 파모에이트 염은 80% 이상의 높은 봉입률을 나타내는 것으로 확인이 되었다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 봉입된 리바스티그민을 조절 또는 연장된 방출 형태로 제공할 수 있다. 상기 조절 또는 연장된 방출 형태란 “서방성”, “제어 방출” 또는 “지연된 방출”과 동일한 의미로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 리바스티그민의 방출이 24시간 이상 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20% 이하로, 보다 바람직하게는 15% 이하로 방출이 되고, 나머지가 24시간 이후에 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 리바스티그민의 방출이 1일 내지 12주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20% 이하로, 보다 바람직하게는 15% 이하로 방출이 되고, 나머지가 2주 내지 12주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에서, 상기 미립구는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro) 환경에서 봉입된 리바스티그민의 방출이 1주 내지 4주간 지속되는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20% 이하로, 보다 바람직하게는 20% 이하로 방출이 되고, 나머지가 1주 내지 4주간의 기간 동안 지속적으로 방출이 되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 상기 미립구는 유제를 통한 용매증발 또는 추출법, 보다 바람직하게는, 생체적합성 고분자, 리바스티그민 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 O/W형 용매증발법에 의해서 제조된 것일 수 있다.
리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 미립구는 당업계에 공지된 다양한 미립구 제조방법들(예를 들어, O/W형, O/O형 또는 W/O/W형 용매증발법 또는 용매추출법, 분무 건조에 의한 미립구 제조방법, 상분리에 의한 미립구 제조방법 등) 중에서 O/W형 유제를 통한 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조되었을 때, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트 염의 봉입률이 현저히 향상될 수 있다.
이를 보다 구체적으로 설명하면, O/W형 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집시키는 방법으로 제조하기 위하여 우선 생체적합성 고분자, 리바스티그민 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W형 유제를 제조한다.
O/W형 유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, O/W형 유제의 제조를 위해서는 생체적합성 고분자 및 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있다.
이러한 리바스티그민 파모에이트 염 함유 고분자 미립자는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 유제를 미립자로 응집시키거나 ammonolysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammonolysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가, hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 ammonolysis 또는 hydrolysis 반응이 일어나 수불용성인 유기용매가 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.
용매증발법은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 등에 기재된 방법, 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 O/W형 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 리바스티그민 파모에이트 염 함유 고분자 미립구를 형성시킬 수 있다.
용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 리바스티그민 파모에이트 염 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.
아울러, 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등에 기재된 방법 등이 포함된다.
ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 ammonia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
또한 상기 (a) 단계의 고분자 화합물은 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)일 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 미립구의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계는 리바스티그민 파모에이트 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 제조하는 단계이다. 상기 (a) 단계에서 리바스티그민 파모에이트 염은 상기 생체 적합성 고분자 100중량부에 대하여 10 내지 400중량부로, 바람직하게는 15내지 300중량부로, 더 바람직하게는 25 내지 250중량부로, 가장 바람직하게는 30 내지 200중량부로 분산되거나 용해될 수 있다. 유기상 제조를 위해 사용되는 용매는 그 종류가 특별히 제한되는 것은 아니지만 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.
상기 (b) 단계는 외부 연속상(continuous phase)에 상기 (a) 단계에서 제조한 분산상을 분산시켜 에멀젼 용액(O/W)을 제조하여 미립구를 고형화하는 단계이다.
상기 (b) 단계에서는 친수성 고분자가 계면활성제로서 포함이 될 수 있으며, 이의 종류가 특별히 제한되지 않으며, 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상이 상기 외부 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용될 수 있다. 상기 친수성 고분자는 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올일 수 있다.
상기 (b) 단계에서 외부 연속상은 0.1 내지 3%(w/w)의 친수성 고분자 수용액일 수 있으며, 이 때 친수성 고분자의 분자량은 10,000 내지 30,000일 수 있고, 가수분해도는 80 내지 90%일 수 있다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조된 리바스티그민 파모에이트 염과 생체적합성 고분자를 포함하는 분산상을 drop-by-drop 방식으로, 또는 in-line mixer를 이용한 방식으로 상기 친수성 고분자가 포함된 외부 연속상에 첨가하고, 격렬하게 교반하여 에멀젼 용액(O/W)을 제조한다. 이와 같은 과정에서 상기 리바스티그민 파모에이트 염이 생체적합성 고분자 미립구 내로 봉입된다.
이후 상기 (c) 단계에서 용매를 제거하고, 통상적인 여과 및 세척을 거친 후 목적하는 미립구를 수득할 수 있다. 즉, 필요에 따라 초기 방출 억제 효과를 향상시키기 위해 수득된 미립구를 에탄올과 같은 유기용매를 이용하여 세척하는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트의 봉입률이 50% 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 55% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트의 봉입률이 55% 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 60% 이상인 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 미립구 내 리바스티그민 파모에이트의 봉입률이 60% 이상일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 중추신경계 질환은 바람직하게는 알츠하이머성 치매 또는 파킨슨병일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 미립구를 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 당업계에 공지되어 있는 것을 참고로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 기술분야에 일반적으로 공지된 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 주사물은 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 질내, 폐내, 좌제, 국소, 설하 또는 직장내 투여에 의해서 환자(예로 그러한 약제를 필요로 하는 사람) 또는 그 밖의 동물에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.01㎍ 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명은 중추신경계 질환 치료용 제제를 제조하기 위한 상기 미립구의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 미립구를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 질환 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 ‘유효량’이란 개체에게 투여하였을 때, 중추신경계 질환의 개선, 치료, 예방, 검출, 진단 또는 상기 질환의 억제 또는 감소 효과를 나타내는 양을 말하며, 상기‘개체’란 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있으며, 동물에서 유래한 세포, 조직, 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 상기 효과가 필요한 환자(patient)일 수 있다.
본 발명의 상기 ‘치료’는 중추신경계 질환 또는 상기 질환의 증상을 개선시키는 것을 포괄적으로 지칭하고, 이는 상기 질환을 치유하거나, 실질적으로 예방하거나, 또는 상태를 개선시키는 것을 포함할 수 있으며, 상기 질환으로부터 비롯된 한 가지 증상 또는 대부분의 증상을 완화시키거나, 치유하거나 예방하는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 '을 포함하는(comprising)'이란 '함유하는(including)’또는 ‘특징으로 하는(characterized by)’과 동일한 의미로 사용되며, 본 발명에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 구체적으로 언급되지 않은 추가적인 구성 성분 또는 방법의 단계 등을 배제하지 않는다. 또한 용어 ‘로 이루어지는(consisting of)’이란 별도로 기재되지 않은 추가적인 요소, 단계 또는 성분 등을 제외하는 것을 의미한다. 용어 ‘필수적으로 이루어지는(essentially consisting of)’이란 조성물 또는 방법의 범위에 있어서, 기재된 물질 또는 단계와 더불어 이의 기본적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계 등을 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 리바스티그민 파모에이트 염이 함유된 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 리바스티그민을 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 본 발명의 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2에서 제조된 미립구의 형태를 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 관찰한 결과이다.
도 2는 리바스티그민 타트레이트 염(비교예 1)과 리바스티그민 파모에이트 염(실시예 2)이 봉입된 미립구의 리바스티그민 초기 방출율을 평가한 실험결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)의 제조
리바스티그민 타트레이트(rivastigmine tartrate) 2.00g을 초순수 100 ml에 녹이고, 디소디움 파모에이트(Disodium pamoate) 3.02g을 초순수 100 ml에 완전히 녹였다. 리바스티그민 타트레이트 용액을 비이커에 담고 300 rpm으로 교반 하에 디소디움파모에이트 용액을 천천히 첨가하여 리바스티그민 파모에이트 염을 수득하고, 동결건조 하였다.
비교예 1: 리바스티그민 타트레이트 염을 포함하는 미립구의 제조
리바스티그민 타트레이트(rivastigmine tartarte) 0.7g을 메탄올 0.79g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 752S) 1.00g을 메틸렌클로라이드 4.15g에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상은 0.5% 폴리비닐알콜(분자량: 9,000-10,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
비교예 2: 리바스티그민를 포함하는 미립구의 제조
리바스티그민 베이스(rivastigmine base) 0.70g과 생체적합성 고분자(Resomer 203S) 1.00g을 메틸렌클로라이드 7.24g에 녹여 분산상을 완성하였다.
연속상은 0.5% 폴리비닐알콜(분자량: 9,000-10,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1,000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 제어하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실시예 2: 리바스티그민 파모에이트 염을 포함하는 미립구(rivastigmine pamoate microsphere)의 제조
실시예 1에서 제조된 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt) 0.7g을 디메틸설폭시드 1.28g에 녹이고, 생체적합성 고분자(Resomer 755S) 1.0g는 메틸렌클로라이드 4.28에 녹인 후 이를 혼합하여 분산상을 완성하였다.
연속상은 0.5% 폴리비닐알콜(분자량: 13,000-23,000) 수용액을 사용하였다. 연속상 1000ml을 제조탱크에 넣어 25℃로 하고, 인라인믹서기(실버슨, 영국)를 이용해서 준비된 분산상을 주입하고 미립구를 제조하였다. 이후 온도를 25℃로 올려 5시간 동안 유기용매를 제거하였다. 제조된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
실험예 1: 미립구 형태 측정
상기 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2에서 제조된 미립구의 형태를 관찰하기 위하여 주사전자현미경(Scanning electron microscopy, SEM)으로 분석하였다. 미립구 약 20㎎을 알루미늄 스터브에 고정 후, SEM에 장착하여 미립구의 표면을 관찰하였다. 모든 이미지는 약 500X의 배율로 10KeV 전자빔으로 관찰하였다.
미립구의 형태를 측정한 결과는 도 1a 내지 도 1c에 나타내었다. 도 1a는 비교예 1, 도 1b는 비교예 2, 도 1c는 실시예 2에서 진행한 미립구의 형태 관찰 사진이다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1 및 2에 비해 실시예 2의 미립구는 다공이 존재하지 않고 균일한 형태의 구형임을 확인하였다.
실험예 2: 미립구 내 리바스티그민 로딩량 및 봉입률 측정
상기 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2에 따른 각각의 미립구 약 25mg 취하여 25mL 용량플라스크에 담고 아세토니트릴 5mL으로 완전히 용해한 후, 0.05M 제이인산나트륨으로 표선을 맞춰 0.45um 시린지 필터로 여과했다. 이 액을 HPLC를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다.
이에 대한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
봉입률(%)
비교예 1 59.12
비교예 2 10.78
실시예 2 82.00
실험예 3: 생체 외 방출시험 및 초기방출률 평가
상기 비교예 1 및 실시예 2에서 제조된 미립구를 약 8mg을 취하여 바이알에 넣고 pH7.4 PBS 용액을 넣어 100rpm으로 교반하며, 37℃로 유지했다. 일정 시간의 방출양을 측정하기 위하여, 원심분리 후 상층액을 취하여 0.22um PVDF filter로 여과한다. 이 액을 바이알에 담고 HPLC를 이용하여 자외가시부 흡광 광도계로 검출했다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 1에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 봉입된 약물의 73%가 방출됨을 확인하였다. 반면 실시예 2에서 제조한 미립구는 24시간 이내에 4%만이 방출되었고, 일주일 이상 방출이 지속되는 것을 확인하였다.
즉, 실시예 2 결과에 나타난 바와 같이 리바스티그민 파모에이트 염을 이용하면 초기 방출률 억제 및 우수한 서방출 능력을 가지는 제형을 만들 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 따른 리바스티그민 파모에이트 염을 함유한 미립구는 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 나타내어 일정 기간 동안 혈액내에 리바스티그민을 유효 농도로 유지시킬 수 있어, 약물의 투여 주기를 연장하고, 환자의 복약 순응도를 높이며, 급격한 약물 초기 방출로 인한 부작용을 경감시킬 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (11)

  1. 리바스티그민 파모에이트 염(rivastigmine pamoate salt)을 10 내지 80중량%로 포함하며, 생체적합성 고분자로 이루어진 미립구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 미립구는 리바스티그민 방출이 24시간 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  3. 제1항에 있어서, 상기 미립구에 포함된 리바스티그민은 사용 환경에 진입한 후 24시간 이내에 20중량% 이하로 방출이 되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  4. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미립구.
  5. 제1항에 있어서, 상기 미립구는 생체적합성 고분자, 리바스티그민 파모에이트 염 및 분산용매를 포함하는 O/W (oil-in-water)형 용매증발법 또는 용매추출법에 따라 제조된 것을 특징으로 하는 미립구.
  6. (a) 리바스티그민 파모에이트 염 및 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매를 이용하여 분산상을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 분산상을 연속상에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미립구의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 리바스티그민 파모에이트 염은 상기 생체적합성 고분자 100중량부에 대하여 10 내지 400중량부로 분산되거나 용해되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제조방법에 따라 수득된 미립구에 봉입된 리바스티그민 파모에이트 염의 중량은 상기 (a) 단계에서 용해시킨 리바스티그민 파모에이트 염의 중량 대비 50% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미립구를 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 중추신경계 질환 치료용 제제를 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미립구의 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 미립구를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 질환 치료 방법.
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