WO2016021835A1 - 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법 - Google Patents

약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법 Download PDF

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WO2016021835A1 PCT/KR2015/006771 KR2015006771W WO2016021835A1 WO 2016021835 A1 WO2016021835 A1 WO 2016021835A1 KR 2015006771 W KR2015006771 W KR 2015006771W WO 2016021835 A1 WO2016021835 A1 WO 2016021835A1
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안태군
최주현
오승연
김아람
김종민
안국환
남윤진
전대연
오영흔
한상민
배민희
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing drug-containing sustained-release microparticles.
  • sustained release preparation is biodegradable microparticles in which the drug is enclosed in microspheres.
  • LUPRON Depot a biodegradable particulate that contains luteinizing hormone releasing hormone (luprolide or LHRH).
  • Luprolide is used to treat hormone dependent cancers, in particular prostate cancer and precocious puberty.
  • Particulates are particles that are approximately 1 to 1000 microns in diameter.
  • the microparticles are preferably 125 microns or less. Particles of this size can be injected with a standard hypodermic needle instead of surgically implanted.
  • One type of particulate consists of a network of biodegradable polymers that trap drugs. The drug is released as the biodegradable polymer is biodegraded in the body.
  • the most commonly used biodegradable polymers are polylactic acid, or lactic acid-glycolic acid copolymers.
  • phase separation also known as coacervation
  • the biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent such as dichloromethane.
  • Fat-soluble drugs are dissolved in the biodegradable polymer solution.
  • Hydrophilic drugs are dissolved in water and then dispersed in the biodegradable polymer solution (W / O emulsion) or as a solid powder.
  • Two phases are formed by the slow addition of non-solvent (usually silicone oil); That is, the silicone oil phase containing the polymer and the organic solvent phase without the polymer removed.
  • the biodegradable polymeric microparticles containing the drug solidify on the silicone oil.
  • Coacetate silicone oil
  • the biodegradable polymers are dissolved in volatile organic solvents such as dichloromethane.
  • the drug is dissolved or dispersed in the biodegradable polymer solution.
  • the solution or dispersion is sprayed in heated air. The solvent evaporates to form solid particulates.
  • Solvent evaporation is most commonly used for preparing particulates.
  • the organic polymer solution containing the drug is emulsified in the dispersion medium, which is usually water soluble but may be an oil.
  • the method can be further subdivided into O / W method, W / O / W method, and O / O method.
  • drugs and polymers are dissolved in organic solvents such as dichloromethane or methanol / dichloromethane mixtures.
  • organic solvents such as dichloromethane or methanol / dichloromethane mixtures.
  • the drug-polymer-organic solvent solution is dispersed in the aqueous phase.
  • an emulsifier usually surfactant is added to the water phase.
  • the organic solvent is evaporated through stirring, and the droplets solidify into polymer fine particles together with the encapsulating drug.
  • a water-soluble drug solution is prepared to make a W / O emulsion including a drug and an organic solvent, and then dispersed in a polymer solution in an organic solvent.
  • the W / O polymer-drug emulsion is emulsified in the water phase.
  • the organic solvent is evaporated with stirring and the polymer-drug droplets in the emulsion solidify into fines.
  • drugs and polymers are dissolved in a solvent (eg acetonitrile) mixed with water.
  • a solvent eg acetonitrile
  • the solution is emulsified in the oil phase in the presence of an emulsifier such as SPAN 80.
  • the organic solvent can be extracted with oil and the fines can be obtained by filtration.
  • PCT / JP1993 / 01673 describes a method for producing antipsychotic-containing sustained-release microspheres using O / W method in solvent evaporation.
  • the patent document describes a method for preparing sustained-release microspheres using a halogenated alkane solvent, for example, dichloromethane.
  • a halogenated alkane solvent for example, dichloromethane.
  • the halogenated alkane is used as a solvent
  • Alkanes solvent may remain and is not easy to remove. Remaining halogenated alkane solvents in such microspheres can cause toxicity and carcinogenicity, which is one of important issues that must be solved during the preparation of sustained-release microspheres for in vivo administration.
  • the present invention provides a method for producing drug-containing sustained-release microparticles using a solvent evaporation method, by easily removing the halogenated alkane solvent remaining in the microparticles while minimizing the molecular weight reduction of the biodegradable polymer in the microparticles It is an object to provide a method for producing drug-containing sustained-release microparticles that can be maintained.
  • the present invention as a means for solving the above problems
  • the method for preparing the drug-containing sustained-release microparticles of the present invention can easily remove the halogenated alkane solvent remaining in the microparticles, while minimizing the molecular weight reduction due to the hydrolysis of the biodegradable polymer in the microparticles, thereby providing excellent sustained release of the drug.
  • Drug-containing sustained-release microparticles can be prepared.
  • the present invention comprises the steps of (a) dissolving the biodegradable polymer and drug in a halogenated alkane solvent to form a drug-containing biodegradable polymer solution; (b) homogeneously mixing the drug-containing biodegradable polymer solution in a continuous phase containing a surfactant to form a dispersed phase; (c) maintaining an emulsion comprising the continuous phase and the dispersed phase at a temperature below the boiling point of a halogenated alkane solvent to form particulates in the continuous phase; (d) first drying the fine particles; (e) mixing the first dried fine particles with an aqueous alcohol solution, and then maintaining the alcohol aqueous solution at a temperature above the boiling point of the halogenated alkanes solvent to extract and evaporate the remaining halogenated alkanes solvent from the fine particles; And (f) secondarily drying the obtained microparticles to produce drug-containing microparticles.
  • solvent evaporation method refers to a drug-containing biodegradable polymer solution prepared by dissolving a biodegradable polymer and a drug in an organic solvent, and then adding the particulate obtained therefrom to a continuous phase containing a surfactant.
  • fine-particles is called.
  • the preparation method of the present invention comprises the steps of (a) dissolving the biodegradable polymer and drug in a halogenated alkane solvent to form a drug-containing biodegradable polymer solution.
  • Step (a) is a method of preparing a biodegradable polymer solution by dissolving the biodegradable polymer in a halogenated alkane solvent, and then dissolving or dispersing the drug in the biodegradable polymer solution to form a drug-containing biodegradable polymer solution, or biodegradation.
  • the polymer and the drug may be simultaneously dissolved in a halogenated alkane solvent to form a drug-containing biodegradable polymer solution.
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer is not particularly limited, the lower limit thereof may be 10,000 or more, preferably 30,000 or more, more preferably 50,000 or more, even more preferably 75,000 or more, and the upper limit thereof is 500,000 or less, preferably. Preferably 400,000 or less, more preferably 300,000 or less, even more preferably 200,000 or less.
  • the type of the biodegradable polymer is not particularly limited, preferably polyester may be used, and in particular, polycaprolactone, lactic acid-caprolactone copolymer, polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer and their It may be selected from the group consisting of mixtures, more preferably lactic acid-glycolic acid copolymer may be used.
  • the molar ratio of lactic acid to glycolic acid in the copolymer may be 99: 1 to 50:50, preferably 75:25.
  • Examples of commercially available biodegradable polymers that can be used in the present invention include Resomer RG 755S, Resomer RG756S and Resomer RG 858S from Evonik.
  • the type of drug used in the step (a) is not particularly limited, for example, an anticancer agent; Antipsychotic drugs such as anti-anxiety agents, antidepressants, neurostabilizers and antipsychotic agents; Cardiovascular treatments such as hyperlipidemia treatment, hypertension treatment, hypotension treatment, antithrombosis, vasodilator and arrhythmia treatment; Epilepsy treatments; Agents for treating gastrointestinal tract such as antiulcers; Rheumatic agents; Antispasmodic; Tuberculosis treatments; Muscle relaxant; Osteoporosis drugs; Erectile dysfunction agents; styptic; Hormonal agents such as sex hormones; Antidiabetic agents; Antibiotic; Antifungal agents; Antiviral agents; Antipyretic analgesic agents; Autonomic neuromodulators; Corticostay; diuretic; Antidiuretics; painkiller; anesthetic; Antihistamines; Antiprotozoa; Anti-anemia agents; Anti-asthmatic agents; Anticonvul
  • the type of antipsychotic drug is not particularly limited, but preferably haloperidol, bromperidol, maleic acid frfenazine, chlorpromazine, chlorpromazine hydride, sulfide, calpipramine hydrochloride, Maleic acid calpipramine, crocapramine hydrochloride, mosapamine hydrochloride, risperidone, clozapine, oranzapine, selpindol, and mixtures thereof, more preferably risperidone or acid addition salts thereof can be used.
  • haloperidol bromperidol
  • bromperidol maleic acid frfenazine
  • chlorpromazine chlorpromazine hydride
  • sulfide calpipramine hydrochloride
  • Maleic acid calpipramine crocapramine hydrochloride
  • mosapamine hydrochloride mosapamine hydrochloride
  • the halogenated alkanes used as the solvent for dissolving the biodegradable polymer and the drug in step (a) preferably have a boiling point of 120 ° C. or less and are incompatible with water.
  • the drug-containing biodegradable polymer solution is homogeneously mixed in the continuous phase containing the surfactant in the step (b) described later to form a dispersed or discontinuous phase. can do.
  • halogenated alkane solvent used in step (a) is not particularly limited, but may be preferably alkaned chloride, more preferably dichloromethane, chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane and mixtures thereof. It may be selected from the group consisting of, most preferably dichloromethane may be used.
  • the preparation method of the present invention includes the step of (b) homogeneously mixing the drug-containing biodegradable polymer solution in a continuous phase containing a surfactant to form a dispersed phase.
  • step (b) the method of homogeneously mixing the drug-containing biodegradable polymer solution and the continuous phase containing the surfactant is not particularly limited, but may be preferably performed using a high speed stirrer.
  • step (b) when forming an emulsion comprising the continuous phase and the dispersed phase, the drug-containing biodegradable polymer solution is homogeneously dispersed in the continuous phase containing the surfactant, so that the dispersed phase or discontinuous phase in the form of droplets Will form.
  • the type of the surfactant used in step (b) is not particularly limited, and the drug-containing biodegradable polymer solution may form a dispersed phase of stable droplets in a continuous phase to help form an oil in water (O / W) emulsion. Anything can be used.
  • the surfactant is preferably a nonionic surfactant such as methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative and the like; Anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and sodium stearate; Cationic surfactants such as imidazoles, ester amines, linear diamines and patty amines and the like and mixtures thereof, most preferably polyvinyl alcohol.
  • a nonionic surfactant such as methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative and the like
  • Anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and sodium stearate
  • Cationic surfactants such as imid
  • the content of surfactant in the continuous phase containing the surfactant is from 0.01 w / v% to 20 w / v%, preferably 0.1 w / based on the total volume of the continuous phase including the surfactant. v% to 5 w / v%.
  • the content of the surfactant is less than 0.01 w / v%, the dispersed phase or discontinuous phase in the form of droplets may not be formed in the continuous phase, and the content of the surfactant may be If it exceeds 20 w / v%, it may be difficult to remove the surfactant after the fine particles are formed in the continuous phase due to the excessive surfactant.
  • Water may be used as the continuous phase used in step (b).
  • water is used as the continuous phase, after forming the fine particles in the continuous phase in the step (c) described below, and before performing the step (d) described below, the continuous phase and the polyvinyl remaining on the surface of the fine particles through filtration and washing Water soluble surfactants such as alcohols can be more easily removed.
  • an aqueous polyvinyl alcohol solution may be used as the continuous phase containing the surfactant used in the step (b). That is, polyvinyl alcohol can be used as surfactant and water can be used as a continuous phase.
  • step (c) the emulsion comprising a drug-containing biodegradable polymer solution in the form of droplets (dispersed or discontinuous phase) and a continuous phase containing a surfactant is subjected to a certain time, for example, at a temperature below the boiling point of the halogenated alkane solvent. Holding or stirring for 2 to 3 hours, a halogenated alkane solvent can be extracted towards the continuous phase from the drug-containing biodegradable polymer solution in the form of droplets in the dispersed or discontinuous phase. As the halogenated alkane solvent is extracted from the drug-containing biodegradable polymer solution in the form of droplets, the dispersed or discontinuous phase in the form of droplets may solidify to form particulates.
  • step (c) since the step (c) is performed at a temperature below the boiling point of the halogenated alkane solvent, the dispersed phase or discontinuous phase in the form of droplets is solidified while minimizing the hydrolysis of the biodegradable polymer by heat, thereby biodegradable Particulates containing polymers and drugs can be formed in the continuous phase.
  • the production method of the present invention may further comprise the step of removing the continuous phase through filtration and washing to obtain the fine particles between the step (c) and the step (d) described below.
  • fine particles composed of a biodegradable polymer, a drug, and a remaining halogenated alkane solvent are dispersed in the continuous phase to produce a suspension.
  • this suspension are liquid continuous phases, surfactants, extracted halogenated alkane solvents, and dispersed particulates.
  • the suspension is filtered to give solidified fine particles, and the solidified fine particles are washed with water at least once, preferably from one to three times to remove the surfactant. It can be filtered again to obtain washed fines.
  • the washing step to remove the remaining surfactant can typically be carried out using water used in a continuous phase, which washing step can be repeated several times.
  • the preparation method of the present invention (d) after the step (c) or after the filtration and washing step, the fine particles Primary drying.
  • the primary drying method is not particularly limited, but may preferably be carried out through vacuum drying to minimize damage of the biodegradable polymer by heat.
  • vacuum drying is performed on the fine particles obtained through filtration and washing, moisture present in the fine particles can be removed through evaporation or sublimation.
  • the vacuum drying may be preferably performed at room temperature.
  • step (d) the solidified fine particles obtained by the first drying are formed with a solid film, so that even if the temperature of the aqueous alcohol solution is maintained above the boiling point of the halogenated alkane solvent in step (e) described later, Hydrolysis of the biodegradable polymers can be prevented.
  • the aqueous alcohol solution is maintained at a temperature above the boiling point of the halogenated alkane solvent to remain halogenated from the fine particles Extract alkanes and solvents Evaporating.
  • the halogenated alkane solvent remains in the primary dried fine particles obtained in the step (d), so that the remaining solvent needs to be removed from the fine particles.
  • step (d) After mixing the first dried fine particles obtained in step (d) to the aqueous alcohol solution, and then maintained or stirred at a temperature above the boiling point of the halogenated alkane solvent for 2 hours to 3 hours, the fine particles in the aqueous alcohol solution The remaining halogenated alkane solvent in the solution can be dissolved, extracted and evaporated.
  • the type of alcohol used in step (e) is not particularly limited, but may be preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol and mixtures thereof, and more preferably ethanol.
  • the content of alcohol in the aqueous alcohol solution may be 5% by volume to 80% by volume, preferably 10% by volume to 50% by volume, based on the total volume of the aqueous alcohol solution.
  • the content of the alcohol is less than 5% by volume, not only the extraction of the halogenated alkane solvent remaining in the particles is easy, but also a long process time, and when the content of the alcohol exceeds 80% by volume, the fine particles Aggregation can occur between them.
  • the production method of the present invention may further comprise the step of obtaining particulates by removing the aqueous solution of alcohol through filtration and washing between step (e) and step (f) described later.
  • the aqueous alcohol solution is alcohol; water; And microparticles consisting of a biodegradable polymer and a drug. Therefore, before performing the drying step (f) described below, the aqueous alcohol solution is filtered to obtain solidified fine particles, and the solidified fine particles are washed with water at least once, preferably with one to three times to remove alcohol. It can be filtered again to obtain washed fines.
  • the washing step for removing the alcohol may be carried out using water which is usually used in a continuous phase, and the washing step may be repeated several times.
  • the preparation method of the present invention comprises the step of (f) after the step (e) or after the filtration and washing step, drying the obtained fine particles to produce drug-containing fine particles.
  • the secondary drying method is not particularly limited, but may be preferably performed through vacuum drying to minimize damage of the biodegradable polymer by heat.
  • vacuum drying is performed on the fine particles obtained through filtration and washing, water, alcohol remaining after washing, and halogenated alkane solvent remaining in water may be removed from the fine particles through evaporation or sublimation.
  • the vacuum drying may be preferably performed at room temperature.
  • step (f) As a result of performing step (f), a drug-containing sustained-release microparticles composed of a biodegradable polymer and a drug can be obtained.
  • the halogenated alkane solvent does not remain in the drug-containing sustained-release microparticles prepared according to the preparation method of the present invention, it is possible to solve the toxicity and carcinogenicity problem of the halogenated alkane solvent, which is a problem when remaining, and thus the halogenated alkane remaining in the microparticles.
  • hydrolysis of the biodegradable polymer can be minimized to maintain sustained release of the drug release of the fine particles.
  • the biodegradable polymer in the microparticles is hydrolyzed in the manufacturing process of the drug-containing microparticles using the solvent evaporation method, and the molecular weight is reduced, the biodegradable polymer due to the molecular weight decrease when the prepared microparticles are administered in vivo.
  • the hydrolysis of may proceed rapidly, so that the sustained release effect of the drug that slowly releases the drug may not be achieved.
  • the drug-containing sustained-release microparticles are prepared according to the preparation method of the present invention, since the molecular weight can be prevented by minimizing the hydrolysis of the biodegradable polymers, it is possible to achieve excellent sustained-release effects of the drug when the microparticles are administered in vivo. can do.
  • the drug-containing sustained-release microparticles prepared according to the preparation method of the present invention may include 20 wt% to 99 wt%, preferably 50 wt% to 80 wt% of the biodegradable polymer based on the total weight of the microparticles.
  • the drug-containing biodegradable polymer solution was mixed with the aqueous polyvinyl alcohol solution and then stirred at high speed to form a dispersed phase in the form of droplets.
  • the emulsion containing the continuous and dispersed phase is maintained at 15 °C for 2 to 3 hours to extract the dichloromethane solvent from the drug-containing biodegradable polymer solution in the form of droplets toward the polyvinyl alcohol aqueous solution, through the solidification of the droplets Particulates were formed in the continuous phase. Thereafter, the solidified fine particles were filtered and the fine particles were washed three times with water to remove polyvinyl alcohol.
  • the first dried fine particles were obtained.
  • the first dried fine particles were mixed with 500 mL of ethanol aqueous solution (concentration: 25v / v%), and then stirred at 45 ° C. for 2 to 3 hours to extract dichloromethane remaining in the fine particles toward the ethanol aqueous solution. While evaporating.
  • the fine particles were washed three times with water to remove ethanol. Thereafter, the washed fine particles were again obtained by filtration, and then vacuum dried to remove water, dichloromethane and ethanol remaining in the fine particles, thereby obtaining drug-containing sustained-release fine particles.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, a drug-containing biodegradable polymer solution and a 5L aqueous polyvinyl alcohol solution were prepared. Subsequently, the drug-containing biodegradable polymer solution was mixed with the aqueous polyvinyl alcohol solution and then stirred at high speed to form a dispersed phase in the form of droplets. In addition, the emulsion containing the continuous and dispersed phase is maintained at 15 °C for 2 to 3 hours to extract the dichloromethane solvent from the drug-containing biodegradable polymer solution in the form of droplets toward the polyvinyl alcohol aqueous solution, through the solidification of the droplets Particulates formed in the continuous phase.
  • the continuous phase containing the fine particles was stirred at 45 ° C. for 2 to 3 hours to evaporate dichloromethane from the fine particles, and then the solidified fine particles were filtered off, Washed three times with water to remove polyvinyl alcohol. Subsequently, the filtrate was again filtered to obtain the washed fine particles. Vacuum drying to remove water and dichloromethane remaining in the particulates. By evaporation, the drug-containing microparticles were obtained.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, a drug-containing biodegradable polymer solution and a 5L aqueous polyvinyl alcohol solution were prepared. Subsequently, the drug-containing biodegradable polymer solution was mixed with the aqueous polyvinyl alcohol solution and then stirred at high speed to form a dispersed phase in the form of droplets. In addition, the emulsion containing the continuous and dispersed phase is maintained at 15 °C for 2 to 3 hours to extract the dichloromethane solvent from the drug-containing biodegradable polymer solution in the form of droplets toward the polyvinyl alcohol aqueous solution, through the solidification of the droplets Particulates were formed in the continuous phase.
  • the continuous phase containing fine particles was stirred at 45 ° C. for 2 to 3 hours to evaporate dichloromethane from the fine particles to further solidify the fine particles.
  • the solidified fine particles were filtered and washed three times with water to remove polyvinyl alcohol. Subsequently, the washed fine particles were again obtained through filtration, followed by primary vacuum drying to evaporate water and dichloromethane remaining in the fine particles, thereby obtaining primary dried fine particles.
  • the fine particles are stirred at 45 °C for 2 to 3 hours to extract the remaining dichloromethane from the fine particles toward the ethanol aqueous solution Evaporated.
  • the fine particles were washed three times with water to remove ethanol. Thereafter, the washed fine particles were again obtained through filtration, and then vacuum dried to remove water, dichloromethane and ethanol remaining in the fine particles, thereby obtaining drug-containing fine particles.
  • Test Example 1 Determination of the weight average molecular weight of the biodegradable polymer in the fine particles
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer (ie, PLGA) in the drug-containing microparticles obtained in Examples 1 and Comparative Examples 1 and 2 was measured as follows using high performance liquid chromatography (Waters, GPC-150C Plus). Separation columns were used in series with Shodex GPC KF-G, 804, 803, 802 and 801 in this order. The column temperature was set at 50 ° C., and moved to 1.0 ml / min using tetrahydrofuran as the mobile phase, and the detector used a differential refractometer. Thereafter, the weight average molecular weight of the test solution was calculated using the calibration curve of the weight average molecular weight of each polystyrene standard solution.
  • Test Example 2 Determination of the amount of residual solvent in the fine particles
  • Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 The amount of residual solvent in the drug-containing microparticles obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 was performed by accurately taking 5 ml of the test solution and the standard solution into the headspace vial. The peak area AT and AS of the dichloromethane and ethanol of the test solution and the standard solution were measured, respectively, and the amount of residual solvent in the fine particles obtained was calculated by the following equation.
  • Example 1 an emulsion containing a continuous phase and a dispersed phase was maintained at a temperature below the boiling point of a halogenated alkane solvent to form fine particles in the continuous phase, and then obtained by first vacuum drying.
  • the fine particles are mixed in an aqueous alcohol solution, kept at a temperature above the boiling point of the halogenated alkane solvent to extract and remove the halogenated alkane solvent remaining in the fine particles, followed by secondary vacuum drying, thereby minimizing the hydrolysis of the biodegradable polymer in the fine particles.
  • the remaining halogenated alkane solvent in the particulates was completely removed.
  • Comparative Example 1 unlike Example 1, the continuous phase containing the fine particles is maintained at a temperature above the boiling point of the halogenated alkane solvent, without first vacuum drying and removal of the additional halogenated alkane solvent by the aqueous alcohol solution. After further solidifying, the fine particles are obtained through vacuum drying, whereby a large amount of halogenated alkane solvent remaining in the fine particles is present.
  • Comparative Example 2 unlike Example 1, by further performing the step of further solidifying the fine particles by maintaining a continuous phase containing the fine particles at a temperature above the boiling point of the halogenated alkane solvent before the first vacuum drying, although all of the halogenated alkane solvent remaining in the fine particles was removed, the hydrolysis of the biodegradable polymer in the fine particles proceeded, indicating that the weight average molecular weight of the biodegradable polymer was reduced.
  • the drug-containing sustained-release microparticles are prepared according to the preparation method of the present invention, all of the halogenated alkane solvent remaining in the microparticles can be removed, and in this process, the biodegradable polymer in the microparticles is hydrolyzed to obtain molecular weight. This reduced result can also be minimized. Therefore, the drug-containing sustained-release microparticles prepared according to the preparation method of the present invention can maintain the weight average molecular weight of the biodegradable polymer to maintain excellent sustained release of the drug while completely removing the halogenated alkane solvent having toxicity and carcinogenicity. have.

Abstract

본 발명은 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법은 (a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계; (c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계; (d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계; (e) 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및 (f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함한다. 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자는 상기 미립자 내의 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서, 상기 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화 하여 우수한 약물의 서방성을 발휘할 수 있다.

Description

약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법
본 발명은 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 관한 것이다.
장기 투여를 요하는 약물에 대하여 다양한 제형이 사용되어 왔다. 투여 회수를 감소시키고 체내에서 안정적인 약물 농도를 제공하기 위하여, 이러한 약물들은 바람직하게 서방성 제제로 제공되고 있다. 서방성 제제의 일 유형은, 약물이 미소구체 내에 봉입된 생분해성 미립자(microparticle)이다. 그 예로 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(루프로라이드 또는 LHRH)을 함유하는 생분해성 미립자인 루프론 데포(LUPRON Depot)가 있다. 루프로라이드는 호르몬 의존성 암, 특히 전립선암 및 성조숙증 치료에 사용된다.
미립자들은 직경이 대략 1 내지 1000 마이크론인 입자이다. 주입을 위해서는 미립자들은 125 마이크론 이하인 것이 바람직하다. 이 크기의 미립자들은 외과적으로 이식되는 대신에 표준 피하주사 바늘로 주입될 수 있다. 미립자의 일 유형은, 약물을 포착하는 생분해성 고분자 네트워크로 구성된다. 상기 생분해성 고분자가 체내에서 생분해됨에 따라 약물이 방출된다. 가장 흔히 사용되는 생분해성 고분자는 폴리락트산, 또는 락트산-글리콜산 공중합체이다.
가장 널리 사용되는 서방성 미립자 제조방법은 상 분리법(phase separation), 분무 건조법(spray drying), 및 용매 증발법(solvent evaporation)이다. 코아세르베이션(coacervation)이라고도 알려져 있는 상 분리법은 비-용매를 첨가함으로써 고분자의 용해도를 감소시킨다. 일반적인 미립자 제조 방법에서는, 생분해성 고분자를 디클로로메탄같은 유기 용매에 녹인다. 지용성 약물들은 상기 생분해성 고분자 용액에 용해시킨다. 친수성 약물들은 물에 용해시킨 후 상기 생분해성 고분자 용액에 분산시키거나(W/O 유제) 또는 고형 분말로서 분산된다. 비-용매(보통 실리콘 오일)를 서서히 첨가 함으로써 두 개의 상이 형성된다; 즉, 고분자를 함유하는 실리콘 오일상 및 고분자가 제거된 함유하지 않은 유기 용매 상이다. 유기 용매를 추출하거나 증발시킴에 따라, 약물을 함유한 생분해성 고분자 미립자들이 실리콘 오일 상에서 고형화된다. 코아세르베이트(실리콘 오일)는 고분자 미립자에 흡착된다.　
분무 건조법에서, 생분해성 고분자는 디클로로메탄과 같은 휘발성 유기 용매에 용해된다. 약물은 상기 생분해성 고분자 용액에 녹거나 분산된다. 상기 용액 또는 분산액은 가열된 공기 중에 분사된다. 용매가 증발되면서 고형 미립자를 형성한다.
용매 증발법은 미립자 제조에 가장 흔하게 사용된다. 용매 증발법에서는, 약물을 함유하는 유기 고분자 용액을 분산 매질에 유화시키며, 분산매질은 통상 수용성이지만 오일일 수도 있다. 상기 방법은 O/W 법, W/O/W 법, 및 O/O 법으로 더욱 세분화될 수 있다.
O/W 법에서는, 약물과 고분자는 디클로로메탄 또는 메탄올/디클로로메탄 혼합물 같은 유기 용매에 용해된다. 상기 약물-고분자-유기 용매 용액은 수상에 분산된다. 수상에서 유기 용매 액적(droplet)이 형성되는 것을 돕기 위해, 유화제 (보통 계면활성제)가 수상에 가해진다. 교반을 통해 유기 용매를 증발시키고, 액적이 봉입 약물과 함께 고분자 미립자로 고형화된다.　
W/O/W 법에서, 약물 및 유기 용매를 포함하는 W/O 유제를 만들기 위해서 수용성 약물 용액을 준비한 후 이를 유기 용매 내의 고분자 용액으로 분산시킨다.　 W/O/W 유제를 형성하기 위해서, 상기 W/O 고분자-약물 유제를 수상에 유화시킨다. 교반하면서 유기 용매를 증발시키고, 유제내 고분자-약물 액적을 미립자로 고형화시킨다.
O/O 법에서, 약물 및 고분자를 물과 혼합되는 용매 (예를 들면 아세토니트릴)에 용해시킨다. O/O 유제를 제조하기 위해, 상기 용액을 SPAN 80 같은 유화제의 존재 하에서 오일 상에 유화시킨다. 유기 용매는 오일에 의해 추출되고 여과에 의해 미립자를 수득할 수 있다.
PCT/JP1993/01673은 용매 증발법 중에서 O/W 법을 이용하여 항정신병약 함유 서방성 미립구를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 구체적으로 상기 특허 문헌은 할로겐화 알칸 용매, 예를 들면, 디클로로메탄을 이용하여 서방성 미립구를 제조하는 방법을 기재하고 있으나, 할로겐화 알칸을 용매로 사용할 경우, 생분해성 고분자 및 약물로 이루어진 미립구 내에 상기 할로겐화 알칸 용매가 잔류할 수 있고, 이를 제거하는 것이 용이하지 않다. 이러한 미립구 내에서의 할로겐화 알칸 용매의 잔존은 독성 및 발암성을 야기할 수 있는바, 생체 내 투여를 위해서는, 서방성 미립구의 제조 과정에서 반드시 해결해야 하는 중요한 과제 중 하나이다.
이러한 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 제거하기 위해, 일반적으로 서방성 미립구 제조 과정에서 열을 가하게 되는데, 이와 같이 열을 가하게 되면, PLGA와 같은 폴리에스테르류 생분해성 고분자들은 가수 분해가 촉진되어 분자량이 급격히 떨어져 약물의 서방성이 약해지는 문제점이 발생하게 된다. 따라서 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서, 생분해성 고분자의 가수 분해를 최소화할 수 있는, 서방성 미립자의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 용매 증발법을 이용한 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 있어서, 상기 미립자 내에 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서도 상기 미립자 내의 생분해성 고분자의 분자량 감소를 최소화함으로써 약물의 우수한 서방성을 유지할 수 있는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서,
(a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계;
(c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계;
(d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계;
(e) 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및
(f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함하는,
약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법은, 미립자 내에 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서도 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해로 인한 분자량 감소를 최소화할 수 있고, 이에 따라 약물의 우수한 서방성을 지닌 약물 함유 서방성 미립자를 제조할 수 있다.
본 발명은, (a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계; (c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계; (d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계; (e) 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및 (f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함하는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본원에서 사용된 용어 "용매 증발법"은 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제조된 약물 함유 생분해성 고분자 용액을, 계면활성제를 함유한 연속상에 첨가한 후, 이로부터 수득된 미립자를 알코올 수용액에 첨가하여 약물 함유 미립자를 형성하고, 상기 약물 함유 미립자로부터 잔류하는 유기 용매를 제거하는 방법을 일컫는다.
본 발명의 제조 방법은, (a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (a)는 생분해성 고분자를 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조한 후, 상기 생분해성 고분자 용액에 약물을 용해 또는 분산시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 방법, 또는 생분해성 고분자 및 약물을 동시에 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 특별히 제한되지 않지만, 그 하한이 10,000 이상, 바람직하게는 30,000 이상, 더욱 바람직하게는 50,000 이상, 더욱 더 바람직하게는 75,000 이상일 수 있으며, 그 상한은 500,000 이하, 바람직하게는 400,000 이하, 더욱 바람직하게는 300,000 이하, 더욱 더 바람직하게는 200,000 이하일 수 있다.
상기 생분해성 고분자의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 폴리에스테르가 사용될 수 있고, 특히 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 락트산-글리콜산 공중합체가 사용될 수 있다.
상기 생분해성 고분자로서 락트산-글리콜산 공중합체를 사용하는 경우, 상기 공중합체 내의 락트산 대 글리콜산의 몰비는 99:1 내지 50:50일 수 있고, 바람직하게는 75:25일 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는, 시판 중인 생분해성 고분자의 예로는, 에보닉사의 Resomer RG 755S, Resomer RG756S 및 Resomer RG 858S 등을 들 수 있다.
상기 단계 (a)에서 사용되는 약물의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 항암제; 항불안제, 항우울제, 신경안정제 및 항정신신경요제 등과 같은 항정신병 약물; 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 저혈압 치료제, 항혈전제, 혈관이완제 및 부정맥 치료제 등과 같은 심혈관계 치료제; 간질 치료제; 항궤양제 등과 같은 위장관계 치료제; 류마티스 치료제; 진경제; 결핵 치료제; 근이완제; 골다공증 치료제; 발기부전 치료제; 지혈제; 성호르몬제 등과 같은 호르몬제; 당뇨 치료제; 항생제; 항진균제; 항바이러스제; 해열진통소염제; 자율신경 조절제; 코르티코스테이드; 이뇨제; 항이뇨제; 진통제; 마취제; 항히스타민제; 항원충제; 항빈혈제; 항천식제; 경련방지제; 해독제; 항편두통제; 항구토제; 항파킨슨제; 항정간제; 항혈소판제; 진해거담제; 기관지 확장제; 강심제; 면역조절제; 단백질 약물; 유전자 약물; 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 항암제, 항정신병 약물, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 간질 치료제, 위장관계 치료제, 류마티스 치료제, 진경제, 결핵 치료제, 근이완제, 부정맥 치료제, 골다공증 치료제, 발기부전 치료제, 지혈제, 항바이러스제, 호르몬제, 항생제, 당뇨 치료제, 항진균제, 항혈전제, 해열진통소염제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 전술한 약물 중 항정신병 약물의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 할로페리돌, 브롬페리돌, 말레인산 프루페나진, 크로르프로마진, 히벤즈산 클로르프로마진, 설피리드, 염산 칼피프라민, 말레인산 칼피프라민, 염산 크로카프라민, 염산 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀, 셀핀돌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 리스페리돈 또는 이의 산 부가염을 사용할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 생분해성 고분자 및 약물을 용해시키는 용매로 사용되는 할로겐화 알칸은 비등점이 120℃ 이하이고, 물과 혼화되지 않는 성질을 가지는 것이 바람직하다. 할로겐화 알칸 용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b)에서 계면활성제를 함유한 연속상 중에 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 균질하게 혼합하여 분산상(dispersed phase) 또는 불연속상을 형성할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 사용되는 할로겐화 알칸 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 염화 알칸일 수 있고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (b)에서 약물 함유 생분해성 고분자 용액과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고속 교반기를 이용하여 수행할 수 있다.
상기 단계 (b)와 같이, 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 형성하는 경우, 약물 함유 생분해성 고분자 용액은 계면활성제를 함유한 연속상 내에서 균질하게 분산되어, 액적 형태의 분산상 또는 불연속상을 형성하게 된다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 약물 함유 생분해성 고분자 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성하여 O/W (Oil in Water) 에멀션 형성을 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등과 같은 비이온성 계면활성제; 라우릴 황산 나트륨 및 스테아르산 나트륨 등과 같은 음이온성 계면활성제; 이미다졸, 에스테르 아민, 리니어 디아민 및 패티 아민 등과 같은 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 5 w/v%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 불연속상이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 연속상으로는 물을 사용할 수 있다. 연속상으로서 물을 사용할 경우, 후술하는 단계 (c)에서 연속상 내에 미립자를 형성한 후, 후술하는 단계 (d)를 수행하기 전에, 여과 및 세척을 통해 미립자 표면에 잔류하는 연속상 및 폴리비닐알코올과 같은 수용성 계면활성제를 보다 쉽게 제거할 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는, 계면활성제를 함유한 연속상은 바람직하게는 폴리비닐알코올 수용액을 사용할 수 있다. 즉, 계면활성제로서 폴리비닐알코올을 사용하고, 연속상으로서 물을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (c) 상기 단계 (b)에서 형성된 분산상 및 연속상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액(분산상 또는 불연속상) 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 3 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상 또는 불연속상인 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 연속상 쪽으로 할로겐화 알칸 용매가 추출될 수 있다. 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 할로겐화 알칸 용매가 추출되면서, 상기 액적 형태의 분산상 또는 불연속상은 고형화되어 미립자를 형성할 수 있다.
종래의 용매 증발법을 이용한 미립자 제조 방법에서는, 상기 액적 형태의 분산상 또는 불연속상으로부터 할로겐화 알칸 용매를 제거하기 위해 열을 가하게 되며, 상기 열에 의해 생분해성 고분자의 가수분해가 일어나 분자량이 감소하는 문제점이 있다.
그러나 본 발명에서는, 상기 단계 (c)가 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 수행되기 때문에, 열에 의한 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화하면서 상기 액적 형태의 분산상 또는 불연속상이 고형화되고, 이로 인해 생분해성 고분자 및 약물을 함유한 미립자를 상기 연속상 내에서 형성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (c) 및 후술하는 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 연속상을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 (c)를 수행한 결과, 생분해성 고분자, 약물 및 잔존하는 할로겐화 알칸 용매로 이루어진 미립자가 상기 연속상 내에 분산되어, 현탁액이 생성된다. 상기 현탁액 내에는 액체 연속상, 계면활성제, 추출된 할로겐화 알칸 용매, 및 분산된 미립자가 존재한다. 따라서 후술하는 건조 단계 (d)를 수행하기 전에, 상기 현탁액을 여과시켜 고형화된 미립자를 수득하고, 상기 고형화된 미립자를 물로 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 3회 세척하여 계면활성제를 제거하며, 다시 여과시켜 세척된 미립자를 수득할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 연속상으로 사용된 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (d) 상기 단계 (c) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계를 포함한다.
상기 단계 (d)에서, 1차 건조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 열에 의한 생분해성 고분자의 손상을 최소화하기 위해, 진공 건조를 통해 수행될 수 있다. 여과 및 세척을 통해 수득된 미립자에 대해 진공 건조를 수행할 경우, 미립자 내에 존재하는 수분이 증발 또는 승화를 통해 제거될 수 있다. 상기 진공 건조는 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (d)의 수행 결과, 상기 1차 건조에 의해 수득된 고형화된 미립자는 고체 막이 형성되어, 후술하는 단계 (e)에서 알코올 수용액의 온도를 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상으로 유지시키더라도, 열에 의한 생분해성 고분자의 가수분해를 방지할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (e) 상기 단계 (d)에서 수득된 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계를 포함한다.
상기 단계 (d)에서 수득된 1차 건조된 미립자 내에는 생분해성 고분자 및 약물 이외에도, 할로겐화 알칸 용매가 잔존하고 있으므로, 상기 미립자로부터 잔존하는 상기 용매를 제거할 필요가 있다.
따라서 단계 (d)에서 수득된 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 일정 시간, 2 시간 내지 3 시간 동안 유지 또는 교반하게 되면, 상기 알코올 수용액 중으로 상기 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매가 용해되어 추출 및 증발 될 수 있다.
상기 단계 (e)에서 사용되는 알코올의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
상기 알코올 수용액 중의 알코올의 함량은 알코올 수용액의 전체 부피에 대하여, 5 부피% 내지 80 부피%, 바람직하게는 10 부피% 내지 50 부피%일 수 있다. 상기 알코올의 함량이 5 부피% 미만일 경우에는 상기 미립자 내에 잔존하는 할로겐화 알칸 용매의 추출이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 공정 시간이 길어질 수 있고, 상기 알코올의 함량이 80 부피%를 초과할 경우에는 상기 미립자 간에 서로 응집이 일어날 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (e) 및 후술하는 단계 (f) 사이에, 여과 및 세척을 통해 알코올 수용액을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 (e)를 수행한 결과, 알코올 수용액은 알코올; 물; 및 생분해성 고분자와 약물로 이루어진 미립자를 포함한다. 따라서 후술하는 건조 단계 (f)를 수행하기 전에, 상기 알코올 수용액을 여과시켜 고형화된 미립자를 수득하고, 상기 고형화된 미립자를 물로 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 3회 세척하여 알코올을 제거하며, 다시 여과시켜 세척된 미립자를 수득할 수 있다.
상기 알코올을 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 연속상으로 사용되는 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (f) 상기 단계 (e) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (f)에서, 2차 건조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 열에 의한 생분해성 고분자의 손상을 최소화하기 위해, 진공 건조를 통해 수행될 수 있다. 여과 및 세척을 통해 수득된 미립자에 대해 진공 건조를 수행할 경우, 물, 세척 후 잔존하는 알코올 및 물 중에 잔존하는 할로겐화 알칸 용매가 증발 또는 승화를 통해 미립자로부터 제거될 수 있다. 상기 진공 건조는 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (f)의 수행 결과, 생분해성 고분자 및 약물로 이루어진 약물 함유 서방성 미립자를 수득할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자에는 할로겐화 알칸 용매가 잔존하지 않아, 잔존 시 문제되는 할로겐화 알칸 용매의 독성 및 발암성 문제를 해소할 수 있으며, 이와 같이 미립자 내에 잔존하는 할로겐화 알칸 용매의 제거 과정에서, 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화 하여, 미립자의 약물 방출의 서방성을 유지할 수 있다.
종래 기술과 같이, 용매 증발법을 이용한 약물 함유 미립자의 제조 과정에서 상기 미립자 내의 생분해성 고분자가 가수분해되어 분자량이 감소될 경우, 상기 제조된 미립자를 생체 내 투여 시, 분자량 감소로 인해 생분해성 고분자의 가수분해가 빨리 진행되어, 약물을 천천히 방출하는 약물의 서방성 효과가 달성되지 않을 수 있다.
그러나 본 발명의 제조 방법에 따라 약물 함유 서방성 미립자를 제조할 경우, 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화하여 분자량 감소를 방지할 수 있으므로, 상기 미립자의 생체 내 투여 시 약물의 우수한 서방성 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자는 미립자 전체 중량에 대하여 20 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 80 중량%의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
[실시예]
하기에서는 본 발명에 따른 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1
생분해성 고분자로서 10g의 PLGA (락트산-글리콜산 공중합체로서, 락트산 대 글리콜산의 몰비 = 75:25) 및 약물로서 8g의 리스페리돈을 40㎖의 디클로로메탄 (비등점: 39.6℃) 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 제조하였다. 또한 계면활성제로서 폴리비닐알코올을 사용하고, 연속상으로서 물을 사용하여 5L의 폴리비닐알코올 수용액 (농도: 0.25 w/v%)을 제조하였다. 이어서, 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하였다. 또한 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 15℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 유지시켜 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 폴리비닐알코올 수용액 쪽으로 디클로로메탄 용매를 추출하여, 상기 액적의 고형화를 통해 상기 연속상 내에 미립자를 형성하였다. 그 후, 고형화된 미립자를 여과한 후 상기 미립자를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 1차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분 및 디클로로메탄을 증발시킴으로써, 1차 건조된 미립자를 수득하였다. 상기 1차 건조된 미립자를 500mL의 에탄올 수용액 (농도: 25v/v%)에 혼합한 후, 45℃에서, 2 시간 내지 3 시간 동안 미립자를 교반하여 상기 미립자 내에 잔류하는 디클로로메탄을 에탄올 수용액 쪽으로 추출하면서 증발시켰다. 이어서, 상기 미립자를 포함하는 에탄올 수용액을 여과시킨 후, 상기 미립자를 물로 3회 세척하여 에탄올을 제거하였다. 그 후, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 2차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분, 디클로로메탄 및 에탄올을 제거함으로써, 약물 함유 서방성 미립자를 수득하였다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 약물 함유 생분해성 고분자 용액 및 5L의 폴리비닐알코올 수용액을 제조하였다. 이어서, 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하였다. 또한 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 15℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 유지시켜 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 폴리비닐알코올 수용액 쪽으로 디클로로메탄 용매를 추출하여, 상기 액적의 고형화를 통해 연속상 내에 미립자를 형성하였다. 그 후, 미립자를 포함하는 연속상을 45℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 상기 미립자로부터 디클로로메탄을 증발시킨 후, 고형화된 미립자를 여과한 후, 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과하여 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분 및 디클로로메탄을 증발시킴으로써, 약물 함유 미립자를 수득하였다.
비교예 2
실시예 1과 동일한 방법으로 약물 함유 생분해성 고분자 용액 및 5L의 폴리비닐알코올 수용액을 제조하였다. 이어서 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하였다. 또한 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 15℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 유지시켜 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 폴리비닐알코올 수용액 쪽으로 디클로로메탄 용매를 추출하여, 상기 액적의 고형화를 통해 상기 연속상 내에 미립자를 형성하였다. 그 후, 미립자를 포함하는 연속상을 45℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 상기 미립자로부터 디클로로메탄을 증발시켜 더욱더 상기 미립자를 고형화하였다. 그 후, 고형화된 미립자를 여과한 후 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 1차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분 및 디클로로메탄을 증발시킴으로써, 1차 건조된 미립자를 수득하였다. 상기 1차 건조된 미립자를 500mL의 에탄올 수용액 (농도: 25v/v %)에 혼합한 후, 45℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 미립자를 교반하여 상기 미립자로부터 잔류하는 디클로로메탄을 에탄올 수용액 쪽으로 추출하면서 증발시켰다. 이어서, 상기 미립자를 포함하는 에탄올 수용액을 여과시킨 후, 상기 미립자를 물로 3회 세척하여 에탄올을 제거하였다. 그 후, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 2차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분, 디클로로메탄 및 에탄올을 제거함으로써, 약물 함유 미립자를 수득하였다.
시험예 1: 미립자 내의 생분해성 고분자의 중량평균분자량 측정
실시예 1, 비교예 1 및 2에서 수득된, 약물 함유 미립자 내의 생분해성 고분자 (즉, PLGA)의 중량평균분자량을 고성능 액체크로마토그래피 (워터스, GPC-150C Plus)를 이용하여 아래와 같이 측정하였다. 분리 컬럼은 Shodex GPC KF-G, 804, 803, 802 및 801 순으로 직렬로 연결하여 사용하였다. 컬럼 온도를 50℃로 하고, 이동상으로 테트라히드로푸란을 이용하여 1.0 ml/분으로 이동시키고, 검출기는 시차 굴절계를 사용하였다. 이 후, 각각의 폴리스티렌 표준액 중량평균분자량의 검량선을 이용하여 시험액의 중량평균분자량을 계산하였다.
시험예 2: 미립자 내의 잔류 용매량 측정
실시예 1, 비교예 1 및 2에서 수득된, 약물 함유 미립자 내의 잔류 용매량 측정은 검사액 및 표준액을 헤드스페이스 바이알에 5ml씩 정확하게 취하여 수행하였다. 검사액 및 표준액의 디클로로메탄과 에탄올 의 피크면적인 AT 및 AS를 각각 측정하여 수득된 미립자 내의 잔류 용매량을 하기 식으로 계산하였다.
미립자 내의 잔류 디클로로메탄 양 (ppm) =
Figure PCTKR2015006771-appb-I000001
AT: 검사액에서의 디클로로메탄과 에탄올의 피크면적
AS: 표준액에서의 디클로로메탄과 에탄올의 피크면적
WT: 수득된 미립자의 채취량(g)
WS: 표준품의 채취량(g)
실시예 1, 비교예 1 및 2의 시험예 측정 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
미립자 내의 디클로로메탄의 잔존량 (ppm) 미립자 내의 생분해성 고분자의 중량평균분자량
실시예 1 0 139,876
비교예 1 9222 127,588
2 0 88,963
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 실시예 1의 경우, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 유지시켜 연속상 내에 미립자를 형성한 후, 1차 진공 건조시켜 수득된 미립자를 알코올 수용액에 혼합하고, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자 내에 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시켜 제거한 후, 2차 진공 건조함으로써, 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화하면서 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 완전히 제거하였다.
그러나, 비교예 1의 경우, 실시예 1과 달리, 1차 진공 건조 및 알코올 수용액에 의한 추가적인 할로겐화 알칸 용매의 제거 없이, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 미립자를 포함하는 연속상을 유지시켜, 미립자를 더욱 고형화시킨 후, 진공 건조를 통해 미립자를 수득함으로써, 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매가 다량 존재함을 알 수 있다.
또한, 비교예 2의 경우, 실시예 1과 달리, 1차 진공 건조 이전에 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 미립자를 포함하는 연속상을 유지시켜, 미립자를 더욱 고형화시키는 단계를 추가로 수행함으로써, 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 모두 제거하였으나, 그로 인해 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해가 진행되어, 생분해성 고분자의 중량평균분자량이 감소하였음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 따라 약물 함유 서방성 미립자를 제조할 경우, 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 모두 제거할 수 있으며, 이러한 과정에서 미립자 내의 생분해성 고분자가 가수분해되어 분자량이 감소되는 결과도 최소화 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자는 독성 및 발암성을 지닌 할로겐화 알칸 용매를 완전히 제거하면서, 생분해성 고분자의 중량평균분자량을 유지하여 약물의 서방성을 우수하게 유지할 수 있다.

Claims (12)

  1. (a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계;
    (c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계;
    (d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계;
    (e) 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및
    (f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함하는,
    약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    생분해성 고분자는 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    약물은 항암제, 항정신병 약물, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 간질 치료제, 위장관계 치료제, 류마티스 치료제, 진경제, 결핵 치료제, 근이완제, 부정맥 치료제, 골다공증 치료제, 발기부전 치료제, 지혈제, 항바이러스제, 호르몬제, 항생제, 당뇨 치료제, 항진균제, 항혈전제, 해열진통소염제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    항정신병 약물은 할로페리돌, 브롬페리돌, 말레인산 프루페나진, 크로르프로마진, 히벤즈산 클로르프로마진, 설피리드, 염산 칼피프라민, 말레인산 칼피프라민, 염산 크로카프라민, 염산 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀, 셀핀돌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    할로겐화 알칸 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    계면활성제를 함유한 연속상이 폴리비닐알코올 수용액인, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    1차 건조 및 2차 건조는 진공 건조로 수행되는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c) 및 단계 (d)의 사이에, 여과 및 세척을 통해 연속상을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    단계 (e) 및 단계 (f)의 사이에, 여과 및 세척을 통해 알코올 수용액을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    약물 함유 미립자는 상기 약물 함유 미립자의 전체 중량에 대하여, 20 중량% 내지 99 중량%의 생분해성 고분자를 포함하는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
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