WO2015020240A1 - 엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 - Google Patents

엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 Download PDF

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entecavir
microspheres
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polyglycolide
biodegradable biocompatible
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엄신
이덕근
차경희
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Definitions

  • Sustained release injectable formulations refer to injectable formulations which are formulated so that the drug can be continuously and uniformly released while maintaining biological activity in the body during subcutaneous or intramuscular injection.
  • the aliphatic polyester developed and used as a polymer carrier in such a depot formulation has already been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for its biocompatibility, and is widely used for drug delivery carriers or surgical sutures. .
  • FDA US Food and Drug Administration
  • aliphatic polyesters include poly-L-lactic acid, polyglycolic acid, poly-D-lactic acid-co-glycolic acid, poly-L-lactic acid-co-glycolic acid, poly-D, L-lactic acid-co- Glycolic acid (hereinafter referred to as 'PLGA'), poly-caprolactone, poly-valerolactone, poly-hydroxy butyrate and poly-hydroxy valerate, and the like [Peppas, LB, Int. J. Pharm. , 116, 1-9, 1995].
  • a depot formulation is prepared by using a phase separation method.
  • a silicone oil, heptene, ethyl alcohol, etc. must be used together with a methylene chloride solvent, and all organic solvents must be removed. It has the disadvantage of being complicated.
  • U.S. Patent No. 5366734 discloses a sustained release drug-release preparation in the form of an implant incorporating a drug in a biodegradable polymer, but has a disadvantage in that the injection needle of the syringe becomes large due to the size of the implant itself, thereby decreasing patient compliance with the patient.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2002-0011975 also discloses a method for preparing microspheres by using a solvent extraction method, but this method also has a disadvantage in that a large amount of solvent exists in the microspheres after washing even if the solvent has a high boiling point. .
  • U.S. Patent No. 44652441 forms microspheres by forming a three-phase emulsion containing the active ingredient and then encapsulating the active ingredient in a polymer by an underwater drying method.
  • the water-soluble active ingredient is exposed to an external aqueous phase to decrease its encapsulation rate. Therefore, there is a problem that it is difficult to obtain microspheres having a high content of the drug.
  • Korean Patent No. 0994658 discloses a method for preparing a water-soluble peptide drug by a multi-emulsion method of solvent volatilization, but this method is applicable only to an active ingredient having high water solubility and difficult to apply to an active ingredient having low solubility. .
  • drugs that have been developed as sustained-release injections include drugs that must be administered daily as injections (GNRH drugs: tryptorelin, leuprolide, goserelin, etc.) and psychosocial drugs (risperidone, olanzapine, paliperidone, naltrexone).
  • GNRH-type drugs can be administered for a period of time in order to alleviate the discomfort that patients must receive daily injections, and in the case of psychosocial drugs, the patient is reluctant to take the drug itself.
  • Formulations have been required at the clinical site and have thus been developed as sustained release injections. In other words, it is not necessary to develop oral preparations as injectables, except in special cases such as mental nervous system drugs. Since entecavir was developed as an easy to administer oral solution, there was no need to develop them as injections. Since sustained-release development was not easy to think of, until now, entecavir has been administered only as an oral preparation.
  • the conventional method for preparing microspheres is usually prepared by dissolving the main component and the polymer using methylene chloride, benzyl alcohol, ethyl acetate, etc. as an organic phase and putting them in a continuous phase of the aqueous phase to produce microspheres. It is difficult to manufacture the microspheres because the solubility is not high.
  • the concept of developing sustained-release injections is not easy to develop, and to develop enticavir, which is technically difficult to produce microspheres, as a sustained-release injection, it was intended to improve the compliance with medicines.
  • a solvent having a sufficiently high solubility in entecavir was selected, and earnest research was conducted to achieve the present invention.
  • the present invention aims to improve the compliance of the entercavir which has been administered only for oral use, and to prepare the entercavir as microparticles of biodegradable biocompatible polymer to provide a sustained-release parenteral preparation.
  • the present invention provides entecavir microspheres composed of a biodegradable biocompatible polymer containing entecavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Biodegradable biocompatible polymers in the present invention are selected from poly (lactide-co-glycolide), polylactide, polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide) glucose, polycaprolactone, gelatin and hyaluronate.
  • Polyglycolide, polylactide and polyglycolide with polylactide copolymers and the like are preferred.
  • the molar ratio of lactide to glycolide is preferably from 50:50 to 90:10.
  • biodegradable biocompatible polymers used in the present invention may have an intrinsic viscosity of 0.1 to 1.9 dl / g, and it is preferable to use at least one polymer having an intrinsic viscosity of 0.3 to 1.9 dl / g.
  • the entecavir microspheres according to the invention may contain from 1 to 90% by weight of entecavir, preferably from 10 to 60% by weight of entecavir.
  • the size of the entercavir microspheres may be 1 to 250 ⁇ m, preferably 10 to 200 ⁇ m.
  • the entecavir microspheres prepared in accordance with the present invention are sustained release and can sustain release for at least 30 days.
  • a method of preparing a dispersion phase was prepared by dissolving enticavir in a solvent in which well dissolved, followed by mixing with a solution in which a polymer was dissolved.
  • the encapsulation rate was low, whereas the encapsulation rate was excellent according to the method of the present invention.
  • Solvents usable for dissolving enticavir in the present invention include dimethylsulfoxide, dimethylformamide, acetic acid, hydrochloric acid, methanol, ethanol and water for injection, in particular dimethylsulfoxide, dimethylformamide or acetic acid Acidic solutions, such as hydrochloric acid, are preferable.
  • a polymer such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and the like may be used as the hydrophilic polymer aqueous solution for preparing microspheres by adding a dispersion solution of entecavir and a polymer solution.
  • the removal of the organic solvent can be carried out by applying any solvent removal method commonly used, for example, stirring, heating, nitrogen purge (N 2 purge) and the like.
  • the pharmaceutical composition comprising entecavir microspheres according to the present invention can be used as a therapeutic agent for chronic hepatitis B virus infection, the dosage can be variously adjusted according to the age, symptoms, dosage form of the patient, and 0.1 to 5.0 mg as entecavir / day, preferably 0.2 to 3.0 mg / day, more preferably 0.5 to 1.0 mg / day.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be prepared using a pharmaceutically acceptable conventional carrier, and may use a conventional manufacturing method to achieve high bioavailability.
  • the entecavir microspheres of the present invention may be provided as a formulation administered in suspension in an injectable suspension upon final administration.
  • Injectable suspensions may be, for example, water-soluble organic carriers, for example, isotonic agents, thickeners, surfactants, buffers, and the like.
  • Usable isotonic agents can be water-soluble excipients or sugars such as mannitol, sucrose, sorbitol, trehalose, lactose and the like, and examples of the thickener include carmellose sodium, carboxymethylcellulose sodium, povidone and the like.
  • polysorbate 80, polysorbate 20, and the like may be used as the polyoxyethylene sorbitan, and span 80 and span 20 may be used as the sorbitan ester.
  • the buffer sodium monohydrogen phosphate, citric anhydride, sodium hydroxide, sodium chloride and the like can be used.
  • the entecavir microspheres prepared according to the present invention have an average of 80% or more of the entecavir input and are sufficiently contained in the microspheres and are eluted for at least 30 days. This can improve patient compliance.
  • FIG. 1 is a SEM photograph of the microspheres prepared in the preparation example and the comparative example
  • Figure 1a is a microsphere of Example 6
  • Figure 1b is a microsphere of the comparative example.
  • Figure 2 shows the particle size distribution of the microspheres prepared in Example 4.
  • Figure 5 is a micrograph of the injection site in rats 4 weeks after subcutaneous administration of entecavir and excipients
  • Figure 5a is a group of entecavir 2.33 mg / kg / day administration
  • Figure 5b is an excipient administration group.
  • microspheres were washed several times with water for injection and then lyophilized to prepare microspheres.
  • Biodegradable polymers used in this example are shown in Table 1 below.
  • the polymers used in the above examples are all copolymers, RG means polylactide glycolide copolymer, H means that the end of the polymer is hydrophilic (hydrophilic endgroup), S means that the hydrophobic endgroup.
  • the first two digits in the middle number refer to the ratio of lactide in the copolymer, for example, 50 means a copolymer having 50% lactide, and 75 means a copolymer having 75% lactide. And the last digit shows the difference between the polymer grade and the intrinsic viscosity, for example, 502H is 0.16 to 0.24 dl / g, 504H is 0.45 to 0.60 dl / g.
  • An aqueous phase was prepared by mixing 90.61 g 1% polyvinyl alcohol, 2.97 g benzyl alcohol and 6.53 g ethyl acetate. Then, 2.93 g of biodegradable polymer RG757S is dissolved in 10.87 g of ethyl acetate and 10.84 g of benzyl alcohol. When the polymer is completely dissolved, 1.57 g of enticavir is added to form an organic solvent. Microspheres were formed using an L4RT mixer (Silverson, UK) at 3000 rpm while injecting the prepared organic solvent phase.
  • Figure 2 shows the particle size distribution of the microspheres prepared in Example 4.
  • 3 and 4 are graphs showing the dissolution rate (%) with time in-vitro long - term dissolution test results of the microspheres prepared in Examples and Comparative Examples.
  • the entecavir microspheres prepared according to the present invention can be controlled for more than 30 days drug release by changing the type of biodegradable biocompatible polymer.
  • Excipients were treated with entecavir 2.33 mg / kg / day subcutaneously in 15 rats per male group, and at 1,4, 5, 8 and 12 weeks of mortality, general symptoms, body weight, autopsy findings and histopathological examination. Compared with.
  • FIG. 5 is a micrograph (H & E staining, 100-fold) of the injection site in rats 4 weeks after subcutaneous administration of entecavir and excipients
  • FIG. 5A is a group of entecavir 2.33 mg / kg / day
  • FIG. 5B is a group of excipients.
  • FIG. 5A microscopic subcutaneous inflammatory cells were observed at the injection site, but this was not significant at the excipient injection site of FIG. 5B.
  • Diluent preparation 230 mg of sodium carmellose, 10 mg of polysorbate20, 10 mg of sodium monohydrogen phosphate, and 60 mg of sodium chloride were dissolved in purified water for injection to make 10 mL, and sodium hydroxide was added to prepare pH 7.0.

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Abstract

본 발명은 엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 주사제 조성물에 관한 것으로, 엔테카비어 및 생분해성 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 용해시키는 단계; 상기 엔테카비어 및 생분해성 생체적합성 고분자의 용액을 친수성 고분자 수용액에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및 용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 엔테카비어 미립구는 엔테카비어 투입량 대비 약 80% 이상이 미립구 내에 충분히 봉입되며, 30일 이상 용출이 유지되어 지속적으로 효과를 발휘할 수 있어, 환자의 투약 순응도를 개선할 수 있다.

Description

엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
본 발명은 엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 주사제 조성물에 관한 것으로, 종래 경구용으로만 사용되어온 엔테카비어를 생분해성 생체적합성 고분자의 미립구로 제조하여 서방성 비경구투여용 약제학적 조성물로 제공하기 위한 것이다.
엔테카비어(Entecavir)는 하기 구조식의 구아노신 뉴클레오사이드 유사체로서 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료제로서 사용된다.
Figure PCTKR2013007085-appb-I000001
만성 B형 간염 바이러스 감염 치료제로서 엔테카비어는 평생 동안 매일 복용하여야 하는데, 경구 투여시 생체이용율이 100%에 가깝지만 식사에 의해 흡수율이 저하되므로 식사 2 시간 전에 경구 복용하여야 하는 불편한 점이 있다.
현재 출시되어 있는 엔테카비어 경구제제의 처방 패턴을 보면, 초기 1∼2년 동안은 약 1∼33개월 단위로 처방을 내며 이후 HBV가 안정화된 이후에는 6개월 단위 처방을 하는 것이 보통이다. 이러한 방식으로 치료를 진행하는 초회 환자의 경우, 1년 투여 후 약 70%의 환자에서 HBV 미검출(undetectable), 3년 후에는 90% 환자에서 HBV 미검출(undetectable) 수준으로 치료된다. 이처럼 HBV 감염 치료에는 엔테카비어 제제의 장기간 복용이 필요한데, 매일 경구투여를 해야 하는 것에 대한 복약 순응도가 떨어진다는 단점이 있으므로, 서방성 제제에 대한 필요성이 요구되고 있다. 그러나, 현재까지 엔테카비어를 서방성 미립구로 개발된 사례는 전무하다.
한편, 서방성 주사제형(이하 ‘데포(Depot)'라 함)이란 피하 또는 근육 주사시 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 방출될 수 있도록 제제화된 주사제형을 말한다. 이러한 데포 제형에 고분자 담체로 개발되어 사용되는 지방족 폴리에스테르는 이미 그 생체적합성이 인정되어 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받았으며, 약물전달용 담체 또는 수술용 봉합사 등의 용도로 널리 사용되고 있다. 지방족 폴리에스테르의 구체적인 예로는, 폴리-L-락트산, 폴리글리콜산, 폴리-D-락트산-코-글리콜산, 폴리-L-락트산-코-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-코-글리콜산(이하 'PLGA'라 함), 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시 부티레이트 및 폴리-하이드록시 발러레이트 등이 포함된다[Peppas, L. B., Int. J. Pharm., 116, 1-9, 1995].
이러한 데포 제형의 제조방법으로는 일반적으로 상분리법(phase separation), 분무건조법(spray drying), 용매추출법(solvent extraction), 용매증발법(solvent evaporation) 등이 알려져 있다.
미국특허 제4673595호에서는 상분리법을 사용하여 데포 제형을 제조하고 있는데, 이 경우 메틸렌클로라이드 용매 이외에 실리콘 오일, 헵텐, 에틸알코올 등을 함께 사용해야 하며, 사용된 모든 유기용매를 전부 제거해야 하는 등 공정이 복잡하다는 단점을 가지고 있다.
대한민국 특허 제0566573호에서는 분무건조법을 사용하고 있는데, 여기에서는 60 ℃ 이상의 고온에서 분무, 건조시킴으로써 사용된 활성성분 내지는 약물전달용 담체에 데미지를 줄 수 있고, 낮은 온도에서 분무시 사용된 유기용매를 제거하지 못한다는 단점이 있을 수 있다. 또한, 국내특허 제0537713호에서는 분무건조법을 사용하여 활성성분을 콜레스테롤에 봉입하는 방법을 개시하고 있으나, 사용된 콜레스테롤의 한정된 분자량 종류 및 활성성분과의 상호작용으로 인하여 다양한 방출 시간 지연 효과를 기대하기 힘들고, 적용이 한정적이 될 수 있다.
미국특허 제5366734호에서는 생분해성 고분자 내에 약물을 혼입한 임플란트 형태의 서방형 약물 방출 제제를 개시하고 있으나, 임플란트 자체의 크기로 인하여 주사기의 주사 바늘이 커져 환자의 복약순응도를 떨어뜨리는 단점이 있다.
대한민국 특허 제0432677호에서는 용매추출법을 사용하여 활성성분을 서방화하는 방법을 개시하고 있으나, 사용하는 용매의 비점이 아주 높아 용매를 추출, 세척하는 시간이 장시간 소요되어 제조원가의 증가를 야기할 뿐 아니라, 장시간 추출하더라도 용매가 완전히 제거되지 않아 잔류 용매로 인한 제품의 안정성 저하를 일으킨다는 단점이 있다.
대한민국 공개특허 제2002-0011975호에서도 용매추출법을 사용하여 미립구를 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 이 방법 또한 사용 용매의 비점이 높아 추출을 하더라도 세척 후의 미립구 내에 용매가 상당량이 존재하게 되는 단점이 있다.
미국특허 제4652441호에서는 활성성분을 함유하는 3상 에멀션을 형성한 후 수중건조법으로 활성성분을 고분자 내에 봉입하여 미립구를 제조하고 있으나, 수용성 활성성분의 경우 외부 수성상으로 노출되어 그 봉입률이 감소되므로 고함량의 약제를 갖는 미립구를 수득하기 곤란하다는 문제가 있다.
대한민국 특허 제0994658호에서는 수용성인 펩타이드 약물을 용매휘발법의 다중 에멀젼 방법으로 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법은 수용해도가 높은 활성성분에만 적용이 가능하고 용해도가 낮은 활성성분에는 적용하기 어렵다.
현재까지 서방성 주사제로 개발된 약물은 주사제로 매일 투여하여야 하는 약물(GNRH류 약물: 트립토렐린, 류프로라이드, 고세렐린 등)과 정신신경계 약물(리스페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 날트렉손)이 있다, GNRH류 약물은 환자가 매일 주사를 맞아야 되는 불편함을 해소하기 위하여, 그리고 정신신경계 약물의 경우에는 환자가 약물 복용 자체를 꺼리고 있다는 점을 고려하여, 1회 투여로 일정 기간 동안 약효가 유지되는 제형이 임상 현장에서 요구되었으며, 이에 따라 서방성 주사제로 개발되었다. 즉, 정신신경계 약물과 같이 특수한 경우가 아니면 경구용 제제를 주사용 제제로 개발할 필요가 없는데, 엔테카비어는 투약이 용이한 경구용제로 개발되었기 때문에 굳이 주사제로 개발할 필요성이 없었으며, 더욱이 미립구를 이용하여 서방성으로 개발하는 것은 용이하게 생각할 수 없었기에, 현재까지 엔테카비어는 경구용 제제로만 투여되고 있다.
또한, 기존의 미립구 제조 방법은 유기상으로써 메틸렌클로라이드, 벤질알콜, 에틸아세테이트 등을 사용하여 주성분과 폴리머를 용해하고 이를 수상 연속상에 넣어 미립구로 제조하는 것이 통상적이지만, 엔테카비어의 경우 이들 유기용매에 대한 용해도가 높지 않아서 미립구로 제조하기가 어려운 실정이다.
본 발명에서는 이처럼 서방성 주사제 개발의 착상 자체가 용이하지 않고, 미립구 제조 기술적으로도 어려움이 있는 엔테카비어를 서방성 주사제로 개발하여 복약 순응도를 개선하고자 하였으며, 이를 위하여 종래 미립구 제조에 통상적으로 사용하는 유기용매 대신에 엔테카비어에 대한 용해도가 충분히 높은 용매를 선택하여 예의 연구를 거듭하여 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명은 경구용으로만 투여되어온 엔테카비어의 복약 순응도를 개선하기 위한 것으로, 엔테카비어를 생분해성 생체적합성 고분자의 미립자로 제조하여 서방성 비경구투여용 제제로 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, 엔테카비어 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 생분해성 생체적합성 고분자로 이루어진 엔테카비어 미립구를 제공한다.
본 발명에 따른 엔테카비어 미립구의 제조방법은,
엔테카비어 및 1종 이상의 생분해성 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 용해시키는 단계;
상기 엔테카비어 및 생분해성 생체적합성 고분자의 용액을 친수성 고분자 수용액에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
용매를 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 생분해성 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코즈, 폴리카프로락톤, 젤라틴 및 히알우로네이트 중에서 선택될 수 있으며, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체 등이 바람직하다. 특히, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체의 경우 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰비가 50:50 내지 90:10이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 이들 생분해성 생체적합성 고분자는 0.1 내지 1.9 dl/g의 고유점도를 가질 수 있으며, 고유점도 0.3 내지 1.9 dl/g인 고분자 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 엔테카비어 미립구는 1 내지 90 중량%의 엔테카비어를 함유할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 60 중량%의 엔테카비어를 함유한다.
또한, 엔테카비어 미립구의 크기가 1 내지 250 ㎛일 수 있으며, 10 내지 200 ㎛인 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 제조된 엔테카비어 미립구는 서방성으로 30일 이상 방출이 지속될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
종래의 서방형 미립구 제조 방법은 약물 및 고분자를 메틸렌클로라이드나 에틸아세테이트와 같은 유기용매에 녹인 후 이를 수성 매질에 넣어 미립구를 형성하였으나, 엔테카비어의 경우는 메틸렌클로라이드에 불용성이므로 이러한 방법을 사용할 수 없다. 본 발명에서는 엔테카비어를 잘 용해시키는 용매에 용해시킨 후 고분자가 용해된 용액과 혼합하여 분산상(dispersion phase)을 제조하는 방법을 사용하였다. 종래의 방법으로 미립구를 제조하는 경우 봉입율이 낮게 나오는 데 반해, 본 발명의 방법에 따르면 봉입율이 우수한 것이 확인되었다.
본 발명에서 엔테카비어를 용해시키는 데 사용 가능한 용매는 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아미드, 아세트산, 염산, 메탄올, 에탄올 및 주사용수 등을 들 수 있으며, 특히 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아미드 내지는 아세트산, 염산 등의 산성 용액이 바람직하다.
또한, 고분자 용해에 사용 가능한 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
그리고, 엔테카비어 용액과 고분자 용액의 분산액을 가하여 미립구를 제조하기 위한 친수성 고분자 수용액에는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명의 엔테카비어 미립구 제조 단계에서, 유기용매 제거는 통상적으로 사용되는 임의의 용매 제거 방법, 예를 들어 교반, 가열, 질소퍼지(N2 purge) 등을 적용하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 위와 같이 제조된 엔테카비어 미립구 및 약제학적 담체를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 여기에서, 비경구투여용 약제학적 조성물은 특히 주사제인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 엔테카비어 미립구를 포함하는 약제학적 조성물은 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료제로서 사용될 수 있으며, 투여 용량은 환자의 연령, 증상, 투여 제형 등에 따라 다양하게 조절 가능하며, 엔테카비어로서 0.1 내지 5.0 ㎎/day, 바람직하게는 0.2 내지 3.0 ㎎/day, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.0 ㎎/day을 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 통상의 담체를 사용하여 제조할 수 있으며, 높은 생체이용률을 달성하기 위하여 통상의 제조방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 엔테카비어 미립구는 최종 투여시 주사 가능한 현탁용제에 현탁하여 투여되는 제제로 제공될 수 있다. 주사 가능한 현탁용제는 수용성 유기 담체로서, 예를 들어, 등장화제, 점증제, 계면활성제, 완충제 등을 포함할 수 있다. 사용가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 , 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 종류로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등을 사용할 수 있고, 소르비탄 에스터 종류로 스판 80, 스판 20 등이 가능하다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 무수구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 엔테카비어 미립구는 엔테카비어 투입량 대비 평균 80% 이상이 미립구 내에 충분히 봉입되고 30일 이상 용출이 유지되므로, 주사제 등 비경구투여용 제제로 제조할 경우 안전하고 지속적으로 효과를 발휘할 수 있어, 환자의 투약 순응도를 개선할 수 있다.
도 1은 제조 실시예와 비교예에서 제조된 미립구의 SEM 사진으로, 도 1a는 실시예 6의 미립구, 도 1b는 비교예의 미립구이다.
도 2는 실시예 4에서 제조된 미립구의 입도 분포를 나타낸 것이다.
도 3 및 도 4는 실시예와 비교예에서 제조한 미립구의 in-vitro 장기 용출시험 결과 시간에 따른 용출율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 5는 엔테카비어 및 부형제의 피하투여 4주 후 래트에서 주사부위의 현미경 사진으로, 도 5a는 엔테카비어 2.33 ㎎/㎏/day 투여군, 도 5b는 부형제 투여군의 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 미립구 제조
엔테카비어(제조원: 에스텍파마) 2.5 g을 다이메틸설폭사이드 40.0 g에 용해시키고(1차 유기용매상), 하기 표 1에 나타낸 생분해성 고분자(제조원: 베링거인겔하임) 7.5 g을 메틸렌클로라이드(제조원: 머크) 27.0 g에 용해시켰다(2차 유기용매상). 완전히 용해된 1차 및 2차 유기용매상을 혼합하여 충분히 섞어 분산액으로 한 후, 이 분산액을 20 ℃의 0.5% 폴리비닐알콜(Mn=30,000~70,000, 시그마) 수용액상에 서서히 첨가하면서 3,000 rpm의 L4RT 믹서(Silverson, 영국)를 이용하여 미립구를 제조하였다. 그 후 온도를 47 ℃로 올려 유기용매를 휘발시키고, 다시 20 ℃로 냉각하여 미립구를 여과하고, 여과된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 동결건조하여 미립구를 제조하였다.
본 실시예에서 사용한 생분해성 고분자는 하기 표 1 과 같다.
표 1
Figure PCTKR2013007085-appb-T000001
위 실시예에 사용한 고분자는 모두 공중합체로, RG는 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체를 의미하고, H는 고분자 말단이 친수성(hydrophilic endgroup)인 것, S는 소수성(hydrophobic endgroup)인 것을 의미한다. 중간의 숫자에서 앞 2자리는 공중합체 중 락타이드 비율을 의미하는데, 예를 들어 50은 락타이드가 50%인 공중합체를 의미하고, 75는 락타이드가 75%인 공중합체를 의미한다. 그리고, 숫자의 마지막 자리는 고분자 등급, 고유점도의 차이를 나타내며, 예를 들어 502H는 고유점도가 0.16∼0.24 dl/g, 504H는 0.45∼0.60 dl/g이다.
실시예 4: 미립구 제조
엔테카비어(제조원: 에스텍파마) 2.5 g 및 생분해성 고분자(제조원: 베링거인겔하임) RG756S 7.5 g을 칭량하고, 각각 다이메틸설폭사이드 40.0 g 및 메틸렌클로라이드 27.0 g을 가하여 용해시켰다(1차 유기용매상). 각각의 유기용매상을 충분히 혼합 후 용해된 유기용매상을 20 ℃의 0.5% 폴리비닐알콜(Mn=30,000~70,000, 시그마) 수용액상에 서서히 첨가하면서 3,000 rpm의 L4RT 믹서(Silverson, 영국)를 이용하여 미립구를 제조하였다. 그 후 온도를 47 ℃로 올려 유기용매를 휘발시키고, 다시 20 ℃로 냉각하여 미립구를 여과하고, 여과된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 동결건조하여 미립구를 제조하였다.
실시예 5: 미립구 제조
엔테카비어(제조원: 에스텍파마) 2.5 g 및 생분해성 고분자(제조원: 베링거인겔하임) RG756S:RG504H=8:2 비율로 7.5 g을 칭량하고, 각각 초산 30.0 g 및 메틸렌클로라이드 37.0 g을 가하여 용해시켰다(1차 유기용매상). 각각의 유기용매상을 충분히 혼합 후 용해된 유기용매상을 20 ℃의 0.5% 폴리비닐알콜(Mn=30,000~70,000, 시그마) 수용액상에 서서히 첨가하면서 3,000 rpm의 L4RT 믹서(Silverson, 영국)를 이용하여 미립구를 제조하였다. 그 후 온도를 47 ℃로 올려 유기용매를 휘발시키고, 다시 20 ℃로 냉각하여 미립구를 여과하고, 여과된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 동결건조하여 미립구를 제조하였다.
비교예
90.61 g의 1% 폴리비닐알코올, 2.97 g의 벤질알코올 및 6.53 g의 에틸아세테이트를 혼합하여 수성상을 제조하였다. 그리고, 2.93 g의 생분해성 고분자 RG757S를 10.87 g의 에틸아세테이트 및 10.84 g 벤질알코올에 용해시키고, 고분자가 완전히 용해되면 1.57 g의 엔테카비어를 넣어 유기용매상으로 한다. 제조된 유기용매상을 수성상에 주입하면서 3000 rpm의 L4RT 믹서(Silverson, 영국)를 이용하여 미립구를 형성하였다. 그 후 미립구가 분산된 폴리비닐알콜 현탁액을 10 ℃의 127.6 g의 에틸아세테이트, 9.23 g의 무수중탄산나트륨 및 11.62 g의 무수탄산나트륨을 함유하는 주사용수에 넣고 유기용매를 추출, 미립구를 세척하였다. 제조된 미립구를 여과하고, 여과된 미립구를 주사용수로 수 회 세척한 후 동결건조하여 미립구를 제조하였다.
본 비교예는 대한민국 특허등록 10-0354270호에 기재된 리스페리돈 미립구 제조 실시예에서 주성분을 엔테카비어로 변경하여 실시한 것이다.
효과 시험예 1: 미립구 형태 측정
실시예와 비교예에서 제조된 미립구의 표면을 관찰하기 위하여, 미립구 약 10 ㎎을 알루미늄 스터브에 고정시키고 진공도 0.1 torr 및 고전압(10 kV) 하에서 3분간 백금 코팅을 한 후, SEM(장비명: Hitachi S-4800 FE-SEM) 분체에 장착하고 이미지 분석프로그램을 사용하여 미립구의 표면을 관찰하였다.
도 1은 제조 실시예와 비교예에서 제조된 미립구의 SEM 사진으로, 도 1a는 실시예 6의 미립구, 도 1b는 비교예의 미립구이다.
도 1에서 보듯이, 실시예에서 제조된 미립구가 비교예에 비하여 표면 다공이 적어 봉입률 증가가 기대되는 것을 알 수 있으며, 줄어든 다공으로 인해 표면적이 줄어들면서 다양한 기간 동안 약물 방출 조절이 용이하다는 것을 알 수 있다.
효과 시험예 2: 미립구 입도분포 측정
미립구의 입도 분포를 관찰하기 위하여 습식법으로 입도를 관찰하였다. 입도측정은 HELOS/KFS(제조원: SYMPATEC) 장비를 이용하였으며, SUCELL disperser를 사용하여 R5 렌즈를 사용하였다.
도 2는 실시예 4에서 제조된 미립구의 입도 분포를 나타낸 것이다.
효과 시험예 3: 미립구의 엔테카비어 봉입률 측정
미립구 약 50 ㎎을 100 mL 용량플라스크에 넣고 다이메틸설폭사이드 20 ㎖에 넣어 완전히 용해시킨 후 염산 시액(0.01 mol/L)으로 표선을 맞추었다. 0.45 ㎛ 실린지 필터로 여과하여 검액으로 사용하고, HPLC를 이용하여 미립구 내에 봉입되어 있는 엔테카비어의 함량을 측정하였다. 이때 사용된 컬럼은 YMC C18 ODS 5 ㎛, 4.6 × 150 ㎜이며, 주입량은 100 ㎕, 검출파장은 254 ㎚로 하였다. 이동상은 물:아세토니트릴(92:8)을 사용하여 측정하였다. 측정 결과를 표 2 에 나타낸다.
표 2
Figure PCTKR2013007085-appb-T000002
표 2에서 보듯이, 본 발명의 방법에 따르면 엔테카비어 투입량 대비 약 80% 이상이 미립구 내에 충분히 봉입되었음을 알 수 있다. 반면, 비교예의 방법에서는 약물 봉입률이 실시예의 50% 정도거나 이에 미치지 못하는 것을 확인하였다.
효과 시험예 4: 미립구의 in-vitro 장기 용출시험
실시예 1 내지 5 및 비교예에서 제조한 각각의 미립구 약 20 ㎎을 250 ㎖ 광구병에 넣은 후 200 ㎖의 pH 7.4 HEPES 용액을 넣고 37 ℃에서 인큐베이션하면서 1 개월 내지 5 개월 동안 일정 시간에 상등액을 취하여 HPLC로 엔테카비어의 용출량을 측정하였다. 측정 결과 및 그 그래프를 표 3 및 도 3과 4에 나타낸다.
표 3
Figure PCTKR2013007085-appb-T000003
도 3 및 도 4는 실시예와 비교예에서 제조한 미립구의 in-vitro 장기 용출시험 결과 시간에 따른 용출율(%)을 나타낸 그래프이다.
위 표 3 및 도면에서 보듯이, 본 발명에 따라 제조된 엔테카비어 미립구는 생분해성 생체적합성 고분자의 종류를 변경시키는 것에 의해 30일 이상의 약물 방출 조절이 가능한 것을 확인할 수 있다. 또한, 폴리락타이드글리코라이드 공중합체 중 락타이드의 비율이 높을수록 용출이 지연되는 것을 알 수 있었다.
효과 시험예 5: 엔테카비어의 국소 독성 조직병리 시험
엔테카비어를 래트에 피하 투여하였을 때 국소자극이 나타나는지 여부를 시험하였다.
엔테카비어 2.33 ㎎/㎏/day를 수컷 래트 군 당 15 마리에 피하투여한 후 1,4, 5, 8 및 12 주째에 사망률, 일반증상, 체중, 부검소견 및 조직병리학적 검사를 관찰하여 부형제 투여 대조군과 비교하였다.
시험 결과, 모든 군에서 사망동물은 관찰되지 않았으며, 시험물질 투여와 관련된 이상 증상 및 체중 변화의 이상은 관찰되지 않았다. 부검소견 관찰 결과에서도 이상 소견은 관찰되지 않았으며, 시험물질 투여군에서 염증이 관찰되었으나, 모두 회복되어 독성학적으로 의미 있는 변화는 아닌 것으로 판단되었다.
도 5는 엔테카비어 및 부형제의 피하투여 4주 후 래트에서 주사부위의 현미경 사진으로(H&E 염색, 100배), 도 5a는 엔테카비어 2.33 ㎎/㎏/day 투여군, 도 5b는 부형제 투여군의 사진이다. 도 5a에서 보면 주사부위에서 미소한 피하조직 염증 세포가 관찰되지만, 이는 도 5b의 부형제 주사부위에서도 관찰되는 것으로 유의적인 것은 아니었다.
이상의 결과로 미루어 볼 때, 엔테카비어의 피하투여군은 독성학적으로 유해한 국소독성을 나타내지 않는다는 것을 알 수 있다.
제조예: 주사제 제조
희석액 조제: 카멜로스 나트륨 230 ㎎, 폴리소르베이트20 10 ㎎, 인산일수소나트륨 10 ㎎ 및 염화나트륨 60 ㎎을 주사용 정제수에 녹여 10 mL을 만든 후 수산화나트륨을 넣어 pH 7.0으로 제조하였다.
환자 투여시에는 엔테카비어 미립구 270 ㎎이 충전된 바이알에 상기 희석액 2 mL을 넣고 현탁시켜 주사한다.

Claims (16)

  1. 엔테카비어 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 생분해성 생체적합성 고분자로 이루어진 엔테카비어 미립구.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 생분해성 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코즈, 폴리카프로락톤, 젤라틴 및 히알우로네이트 중의 하나 이상인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 미립구.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 생분해성 생체적합성 고분자가 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체 중의 하나 이상인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 미립구.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체는 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰비가 50:50 내지 90:10인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 미립구.
  5. 제 1 항에 있어서, 10 내지 60 중량%의 엔테카비어를 함유하는 것을 특징으로 하는 엔테카비어 미립구.
  6. 제 1 항에 있어서, 크기가 10 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 미립구.
  7. 제 1 항에 있어서, 엔테카비어 방출이 30일 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 엔테카비어 미립구.
  8. 엔테카비어 및 1 종 이상의 생분해성 생체적합성 고분자를 1종 이상의 용매에 용해시키는 단계;
    상기 엔테카비어 및 생분해성 생체적합성 고분자의 용액을 친수성 고분자 수용액에 넣고 교반하여 미립구를 형성시키는 단계; 및
    용매를 제거하는 단계를 포함하는 엔테카비어 미립구의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 생분해성 생체적합성 고분자는 고유점도가 0.1 내지 1.9 dL/g인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 생분해성 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코즈, 폴리카프로락톤, 젤라틴 및 히알우로네이트 중의 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 생분해성 생체적합성 고분자가 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체 중의 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체는 락타이드 대 글라이콜라이드의 몰비가 50:50 내지 90:10인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 엔테카비어를 용해시키는 용매가 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아미드, 아세트산, 염산, 메탄올, 에탄올 및 주사용수 중의 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 용매가 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아미드, 아세트산 및 염산 중의 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 1 항에 따른 엔테카비어 미립구 및 약제학적 담체를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 주사제용 약제학적 조성물.
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