KR20120138908A - 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법 - Google Patents

엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구 내부에 엔테카비르가 봉입된, 엔테카비르-함유 미립구 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 엔테카비르-함유 미립구를 함유하는 정제 등의 경구용 약학 조성물을 제공한다.

Description

엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법{Entecavir-containing microspheres and process for preparing the same}
본 발명은 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구 내부에 엔테카비르가 봉입된, 엔테카비르-함유 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 엔테카비르-함유 미립구를 함유하는 정제 등의 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
엔테카비르(entecavir)는 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료제로서, 라미부딘이나 아데포비르에 비해서 내성 발현이 적은 약물로 알려져 있다. 예를 들어, 복용 4 년 경과 후 라미부딘과 아데포비르의 내성 발현율은 각각 67% 및 18%인 반면, 엔테카비르는 같은 기간에 1.2% 밖에 내성이 발현되지 않는다. 치료 효과에 있어서도 엔테카비르는 라미부딘이나 아데포비르에 비해 간조직 개선율, HBV DNA 검출한계와 ALT 수치 정상화, 혈청전환 검사에서 더욱 향상된 개선 효과를 나타낸 것으로 알려져 있다.
한편, 엔테카비르는 실온에서 2.4 mg/mL로 상대적으로 낮은 수-용해도를 나타내며, 특히 1.0 mg 이하의 저용량의 복용으로 인하여 제제화가 곤란하다. 낮은 수-용해도를 갖는 엔테카비르의 용해를 위하여 유기용매의 사용이 제안된 바 있으나, 이는 제조원가의 상승 및 제제 내에 잔류용매의 잔존 가능성으로 인해 약물의 변성 초래 및 체내 독성을 야기할 수 있는 문제점을 가지고 있다. 또한 저용량의 엔테카비르 사용은 통상의 제제화 방법에 의해서 함량 균일성을 확보하기가 곤란하다. 또한, 엔테카비르 원료는 불규칙한 입자 모양 및 결정형 구조를 가지고 있어(도 1 참조), 용출속도에 있어서 편차가 매우 심할 뿐만 아니라, 초기 용출속도에 있어서도 오차가 매우 큰 문제점이 있다(도 8 참조). 이러한 엔타카비르 원료에서 나타나는 용출 속도의 편차는 경구 투여시 약물흡수에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 엔테카비르와 같은 저용량의 복용량을 함유하는 경구용 조성물을 설계함에 있어서, 함량균일성 확보뿐만 아니라 엔테카비르 원료의 결정형 구조 및 불규칙한 입자 모양으로 인한 큰 용출속도 편차 발생의 문제점을 해결할 필요가 있다.
이와 같은 엔테카비르의 제제화에 있어서의 문제점(특히 함량 균일성을 확보하기가 곤란한 문제점)을 해결하기 위하여, 대한민국 등록특허 제10-0757155호는 담체 기질의 표면에 엔테카비르를 부착시켜 제제화한 제약 조성물을 개시한 바 있다. 대한민국 등록특허 제10-0757155호에 따르면, 점착성 물질에 용해시킨 엔테카비르 용액을 유동층 과립기 중에서 담체 표면에 분무건조하여, 담체 기질의 표면에 약물이 코팅된 입자를 제조한다. 또한, 얻어진 입자를 붕해제 또는 윤활제 등과 혼합하여 정제로 압착하거나 또는 캡슐에 충진하여 고형 약학 조성물을 제조한다. 그러나, 이와 같이 담체 표면에 엔테카비르를 부착시켜 얻어진 입자는 모양이 불규칙할 뿐만 아니라, 용출속도의 편차를 근본적으로 해결할 수 없는 문제점이 있다(도 8 참조). 따라서 이러한 용출속도 편차는 체내 약물 흡수 패턴에도 영향을 미칠 수 있다.
본 발명자들은 엔테카비르의 물리화학적 특성, 특히 낮은 수용해도를 개선하고 또한 용출속도에 있어서의 편차를 최소화할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다.
따라서, 본 발명은 엔테카비르의 낮은 수용해도 및 용출 속도의 편차를 최소화할 수 있는 엔테카비르의 개선된 제제, 구체적으로는 엔테카비르가 내부에 봉입된 미립구를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 엔테카비르가 내부에 봉입된 미립구의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 엔테카비르가 내부에 봉입된 미립구를 포함하는, 정제 등과 같은 고체 형태의, 경구용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구(microspheres) 내부에 엔테카비르가 봉입된 엔테카비르-함유 미립구가 제공된다.
본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구에 있어서, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 매크로골 15 하이드록시 스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 및 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 함량은 엔테카비르 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 엔테카비르 및 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자를 물에 가하여 마이셀 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구 내에 엔테카비르가 봉입된 엔테카비르-함유 미립구의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 건조는 분무건조 또는 동결건조에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 엔테카비르-함유 미립구를 포함하는 경구용 약학 조성물이 제공된다. 상기 경구용 약학 조성물은 엔테카비르-함유 미립구; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 정제 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구 즉, 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구 내부에 엔테카비르가 봉입된 엔테카비르-함유 미립구는 향상된 수-용해도 및 균일한 용출속도를 통해서 경구 투여시 체내에서 약물의 흡수?배설에 있어 개체간 편차를 줄여줄 수 있는 임상학적 장점을 얻을 수 있다. 또한 본 발명에 따른 상기 미립구는 현저히 낮은 균일도 계수(coefficient of uniformity)를 가짐으로써 균일한 크기 입자를 얻을 수 있으므로, 엔테카비르 원료 및 종래의 방법에 의해서 제조된 입자에 비해서 보다 균일한 용출속도를 확보할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구를 사용하여 제제화할 경우, 정제 등의 고형 약학 조성물에 있어서의 용출속도 편차를 최소화할 수 있다.
도 1은 엔테카비르 원료의 성상을 나타내는 현미경 사진이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 엔테카비르-함유 마이셀 용액의 성상을 나타내는 일 예이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 엔테카비르-함유 마이셀 용액의 평가결과이다. 도 3의 (A)는 엔테카비르-함유 마이셀 용액을 원심분리하여 얻어진 침전물을 에탄올에 용해시켜 분석한 HPLC 스펙트럼이고, 도 3의 (B)는 엔테카비르-함유 마이셀 용액을 원심분리하여 얻어진 상층액의 HPLC 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구를 전계방출 주사 전자 현미경(Field-Emission Scanning Electron Microscope (FeSEM))을 사용하여 모폴로지를 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구의 수-용해도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구의 가속 조건 하에서 160일 동안 보관하였을 때 안정성을 평가한 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구 및 비교 제제의 입도분포를 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구 및 비교 제제의 용출 패턴에 있어서의 균일성을 평가한 결과를 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구를 사용하여 얻어진 정제의 성상을 평가한 결과를 나타낸다.
도 10은 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구를 사용하여 얻어진 정제의 함량 균일성 및 가속 조건에서의 안정성을 평가한 결과를 나타낸다.
본 발명은 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구(microspheres) 내부에 엔테카비르가 봉입된 엔테카비르-함유 미립구를 제공한다.
본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구는 향상된 수-용해도 및 균일한 용출속도를 통해서 경구 투여시 체내에서 약물의 흡수?배설에 있어 개체간 편차를 줄여줄 수 있는 임상학적 장점을 얻을 수 있다. 또한 본 발명에 따른 상기 미립구는 현저히 낮은 균일도 계수(coefficient of uniformity)를 가짐으로써 균일한 크기 입자를 얻을 수 있으므로, 엔테카비르 원료 및 종래의 방법(예를 들어, 대한민국 등록특허 제10-0757155호)에 의해서 제조된 입자에 비해서 보다 균일한 용출속도를 확보할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구를 사용하여 제제화할 경우, 정제 등의 고형 약학 조성물에 있어서의 용출속도 편차를 최소화할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 엔테카비르-함유 미립구를 포함한 제제를 경구 투여시 약물동태학적 파라메타간의 개체간 편차를 현저히 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 미립구(microspheres)는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)의 엔테카비르를 함유할 수 있다. 예를 들어, 엔테카비르의 1일 복용량인 0.5 mg 내지 1 mg이 세분되어 상기 미립구에 봉입될 수 있다. 상기 미립구의 크기는 사용되는 미립구 형성 물질, 엔테카비르의 함량 등에 따라 상이할 수 있으나, 0.01 내지 1000 ㎛의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 200 ㎛의 범위의 범위일 수 있다.
상기 미립구를 형성하는 물질 즉, 미립구의 쉘(shell)을 형성하는 물질로는 분자내에 소수성 및 친수성 기능기를 가지고 있는 물질을 사용할 수 있으며, 대표적으로는 계면활성제 및/또는 양친성 수용성 고분자를 사용할 수 있다. 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 예로는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체[예를 들어, 폴록사머 188, 폴록사머 407 등], 폴리에틸렌글리콜[예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 10000 등], 폴리프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 매크로골 15 하이드록시 스테아레이트((macrogol 15 hydroxystearate), 소르비탄 모노올레이트, 및 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트[예를 들어, 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 석시네이트 (d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate: TPGS) 등]로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 사용량은 미립구를 형성하여 엔테카비르를 내부에 봉입할 수 있기에 적합한 양으로 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 사용량은 임계 마이셀 농도(critical micelle concentration: CMC) 이상에서 마이셀(micelle)을 형성할 수 있는 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 사용량은 엔테카비르 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 엔테카비르 1 중량부에 대하여 20 내지 50 중량부의 범위일 수 있고, 더욱 바람직하게는 엔테카비르 1 중량부에 대하여 25 내지 40 중량부의 범위일 수 있고, 특히 바람직하게는 엔테카비르 1 중량부에 대하여 약 30 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 엔테카비르-함유 미립구의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 엔테카비르 및 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자를 물에 가하여 마이셀 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구 내에 엔테카비르가 봉입된 엔테카비르-함유 미립구의 제조방법을 제공한다.
단계(a)에서 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 종류 및 사용량은 상기에서 설명한 바와 같다. 상기 물의 사용량은 예를 들어 엔테카비르 1g에 대하여 약 1L를 사용할 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니며, 필요에 따라 약 30 내지 40℃로 가온할 수 있다. 상기 마이셀 용액은 엔테카비르 및 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자를 물에 가하고, 약 3 시간 동안 300rpm의 속도로 교반함으로써 얻을 수 있으며, 필요할 경우 0.45㎛ 맴브레인 필터로 여과하여 불순물을 제거할 수 있다. 얻어진 마이셀 용액은 약간 푸른빛을 갖는 맑은 액상을 나타낸다(도 2 참조)
단계(a)의 상기 건조는 분무건조 또는 동결건조에 의해 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 분무건조 또는 동결건조는 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 동결건조 방법에 의해 건조를 수행할 경우, 수크로오즈(sucrose), 트레할로오즈 (trehalose) 등과 같은 동결건조 안정화제를 첨가할 수도 있다.
본 발명은 또한, 상기한 바와 같은 엔테카비르-함유 미립구를 포함하는 경구용 약학 조성물을 포함한다. 즉, 본 발명은 상기 엔테카비르-함유 미립구를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다. 상기 경구용 약학 조성물은 엔테카비르-함유 미립구; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 정제, 캅셀제 등의 고형 제제, 더욱 바람직하게는 정제 형태의 고형 제제일 수 있다.
상기 엔테카비르-함유 미립구의 사용량은 조성물 총 중량에 대하여 5 ? 24 중량%의 범위일 수 있으나, 미립구 내부에 봉입된 엔테카비르의 총 함량에 따라 조절될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다. 또한, 필요에 따라, 필름코팅제를 사용하여 필름 코팅층을 형성시킬 수도 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오즈, 전분, 실리콘 디옥사이드(SiO2), 슈가 에스테르(sugar esters), 루디프레스(Ludipress) 유당, 수크로즈, 말토오즈, 프럭토오즈, 솔비톨 등을 포함한다. 바람직하게는, 유당 및 실리콘 디옥사이드의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 부형제의 사용량은 조성물의 총 중량에 대하여 약 90 중량% 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘(CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 (CMC-Na), 크로스포비돈, 알긴산 등을 포함한다. 바람직하게는 크로스포비돈을 사용할 수 있다. 상기 붕해제의 사용량은 조성물 총 중량에 대하여 3?16 중량%의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 스레아린산, 스레아린산 마그네슘, 스테아린산 아연, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크 등을 포함한다. 바람직하게는 스레아린산 마그네슘을 사용할 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 약 2 중량% 이하로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 필름코팅제로는 오파드라이(상품명: opadry) 등을 사용할 수 있으며, 조성물 총중량에 대하여 약 3 중량%를 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 11. 엔테카비르 -함유 마이셀 용액의 제조 및 평가
(1) 엔테카비르-함유 마이셀 용액의 제조
약 40℃로 가온한 증류수 1L에 비이온성 계면활성제 및/또는 양친성 수용성 고분자를 완전히 용해시켰다(표 1 참조). 각각의 용액에 엔테카비르 1g를 가하고, 실온에서 3 시간 동안 300rpm의 속도로 교반한 다음, 0.45㎛ PVDF 필터를 통하여 여과하여 엔테카비르-함유 마이셀 용액을 제조하였다. 얻어진 용액은 약간 푸른빛을 갖는 맑은 액상이었다. 실시예 1에서 얻어진 마이셀 용액의 성상은 도 2와 같다.
실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
엔테카비르 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g
폴록사머 407 30g - - - - 30g 30g 30g 30g - -
폴록사머 188 - 30g - - - - - - - - -
폴리에틸렌글리콜 6000 - - 30g - - - - - - 30g 30g
폴리에틸렌글리콜 10000 - - - 30g - - - - - - -
폴리프로필렌글리콜 - - - - 30g - - - - - -
폴리소르베이트 80 - - - - - 2g - - - 2g -
매크로골 15 하이드록시
스테아레이트		 - - - - - - 2g - - - 2g
소르비탄 모노올레이트 - - - - - - - 2g - -
디-알파-토코페릴 폴리에틸렌
글리콜 1000 석시네이트		 - - - - - - - - 2g - -
3차 증류수 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L 1L
(2) 엔테카비르-함유 마이셀 용액의 평가
상기에서 얻어진 마이셀 용액에 대하여, 마이셀 내에 봉입되지 않은 유리 엔테카비르(free entecavir)의 존재 유무를 평가하였다. 저온에서 입자간 응집 (aggregation)에 의해서 침전이 발생하는 폴록사머 계열의 계면활성제를 사용하여 얻어진 용액(실시예 1, 2, 6, 7, 8, 및 9)를 48 시간 동안 4℃ 이하에서 냉장 보관하여 침전이 발생되도록 하였다. 각각의 용액을 1300 rpm 속도로 30 분간 원심분리하였다. 원심분리에 의해 얻어진 침전물을 수거하여 진공하에서 건조한 다음, 건조된 샘플을 에탄올에 용해하여 HPLC 분석을 실시하여 마이셀 내부에 엔테카비르가 봉입되었는지 확인하였다. 또한, 상기 원심분리 후 수득된 상층액을 0.22 ㎛ PVDF 필터로 여과한 다음, HPLC 분석을 실시하여 마이셀 외부에 유리 엔테카비르가 존재하는지 확인하였다.
도 3은 실시예 1에 따라 얻어진 마이셀 용액에 대한 평가 결과를 나타낸다. 상기 원심분리에 의해 얻어진 침전물을 건조하여 에탄올에 용해시켜 분석한 HPLC 스펙트럼에서, 약 5.5분 대에서 엔테카비르 주피크가 관찰되었으나(도 3의 (A) 참조), 상기 원심분리 후 수득된 상층액의 HPLC 스페트럼에서는 어떠한 피크도 관찰되지 않았다(도 3의 (B) 참조). 따라서, 상기에서 얻어진 마이셀 용액은 엔테카비르가 마이셀 내부에 완전히 봉입되어 있음을 알 수 있다.
실시예 12 내지 22. 엔테카비르 - 봉입된 미립구의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 마이셀 용액을 분무건조기(Buchi Mini Spray Dryer B-290)를 사용하여 분무건조하여 엔테카비르-봉입된 미립구(각각 실시예 11 내지 22)를 제조하였다. 분무건조기의 입구온도(inlet temperature)는 80?90℃, 출구온도(outlet temperature)는 60℃ 이하로 유지하였다.
실시예 23 내지 33. 엔테카비르 - 봉입된 미립구의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 마이셀 용액을 -80℃ 이하의 냉동고에서 약 3 시간 동안 보관하여 동결시킨 다음, 5 mTorr 이하의 진공 상태 및 -70℃ 이하의 조건에서 72 시간 동안 건조하여, 엔테카비르-봉입된 미립구(각각 실시예 23 내지 33)를 제조하였다. 또한, 동결건조 과정에서 입자간의 응집을 방지하기 위해서, 트레할로오즈(trehalose)를 약 60 g을 미리 가하였다.
시험예 1. 엔테카비르 - 봉입된 미립구의 물리화학적 성질 평가
(1) 엔테카비르-봉입된 미립구 분말의 모폴로지 분석
실시예 12에서 얻어진 미립구 분말을 전계방출 주사 전자 현미경(Field-Emission Scanning Electron Microscope (FeSEM), AURIGA, Carl Zeiss, Germany)을 사용하여 모폴로지를 분석하였다. 분석에 앞서 샘플은 백금(Pt)으로 코팅하였고, 분말의 입자 단면을 관찰하기 위해 수술용 나이프로 코팅된 입자를 절단하였다. FeSEM 분석은 2kV 의 가속전압 조건에서 BSE 검지기를 사용하여 실시하였다. 절단된 단면 관찰시 절단 과정에서 나이프 사용에 의해서 입자의 형태가 변형이 발생하지 않고 또한 파편이 없는 부분만을 선택하여 이미지 분석을 실시하였다.
FeSEM 분석 결과, 실시예 12에서 얻어진 미립구 분말은 구형으로 약 20 ㎛ 정도의 입자 크기를 나타냈다(도 4의 (A) 참조). 또한, 상기 분말의 입자 단면을 관찰한 결과, 어떠한 이물질 또는 결정성 물질도 발견되지 않았으며, 갈라진 틈 (crack) 또한 관찰되지 않았다(도 4의 (B) 참조). 이러한 결과로부터, 엔테카비르가 비이온성계면활성제 또는 수용성 고분자에 완전하게 봉입된 상태로 건조되어 분말이 생성되었음 알 수 있다.
(2) 엔테카비르-봉입된 미립구 분말의 용해도 평가
실시예 12, 13, 및 14에서 얻어진 미립구 분말에 대한 수-용해도를 HPLC 분석을 통해 분석하였다. 각각의 분말을 1,300 rpm 속도로 10 분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 에탄올에 희석하여 HPLC 분석을 실시하였다. 또한, 과량의 엔테카비르 분말을 3 차 증류수 2 mL 에 첨가하여 2 시간 동안 초음파를 가한 다음, 동일한 방법으로 수-용해도를 측정하였다.
상기와 같이 수-용해도를 측정한 결과는 도 5와 같다. 도 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 엔테카비르 원료의 경우 증류수에서 약 2.4mg/mL의 수-용해도를 나타낸 반면, 실시예 12, 13, 및 14에서 얻어진 미립구 분말의 수-용해도는 각각 15.0mg/mL, 11.8mg/mL 및 11.9mg/mL로 엔테카비르 원료에 비하여 용해도가 적어도 6.3 배 이상 향상되었다.
(3) 엔테카비르-봉입된 미립구 분말의 안정성 평가
실시예 12 내지 16에서 얻어진 미립구 분말에 대한 안정성을 가속 조건 (온도: 40℃, 습도: 75%)에서 평가하였다. 도 6은 가속 조건에서 160일 경과 후 함량 변화 또는 불순물의 생성 유무를 나타내는 HPLC 스펙트럼이다. 도 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 모든 샘플에 대해서 5.5분대에서 엔테카비 주피크가 나타났으며, 나머지 영역에서는 어떠한 피크도 나타나지 않았다. 또한 주피크 면적으로부터 엔테카비르 함량을 정량하였을 때, 모든 분말이 99±2%의 함량을 나타냈다. 따라서, 본 발명에 따라 얻어진 미립구 분말은 우수한 안정성을 가지고 있으며, 어떠한 유연물질도 생성되지 않음을 알 수 있다.
(4) 엔테카비르-봉입된 미립구 분말의 입도분포 평가
실시예 12에서 얻어진 미립구 분말의 입도분포를 입도분석기 ((Model: Mastersizer, Malvern Instruments Ltd., UK)을 사용하여 분석하였다. 또한, 비교를 위하여, 엔테카비르 원료(비교예 1) 및 대한민국 등록특허 제10-0757155호에 따라 얻어진 입자 즉, 유동층 코팅기를 사용하여 유당(72.3g) 표면에 결합제로서 포비돈(3g)을 사용하여 엔테카비르(0.3g)를 코팅하여 제조한 입자(비교예 2)에 대하여도 동일한 방법으로 입도분포를 분석하였다. 그 결과는 도 7과 같다.
도 7의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 미립구 분말은 비교예 1의 원료 및 비교예 2의 입자에 비하여, 현저하게 낮은 평균 입자 크기를 나타내었다. 즉, 본 발명에 따라 얻어진 미립구 분말의 평균 입자 크기는 14 ㎛인 반면, 엔테카비르 원료 및 대한민국 등록특허 제10-0757155호에 따라 제조된 입자는 각각 35 ㎛ 및 130 ㎛의 평균 입자 크기를 나타냈다. 또한, 각각의 입자들의 균일도 계수 (coefficient of uniformity: C u )를 하기 식에 의해서 결정되었다.
Figure pat00001
상기 식에서 D 60 과 D 10 은 부피 분율이 60% 및 10%에서의 입자의 직경을 의미한다. 균일도 계수(C u ) 값이 작으면 작을수록 입도가 균일함을 나타낸다. 본 발명에 따라 얻어진 미립구 분말의 균일도 계수는 8.5 인 반면, 엔테카비르 원료 및 대한민국 등록특허 제10-0757155호에 따라 제조된 입자는 각각 4.5 및 2.8 의 균일도 계수를 나타냈다. 이러한 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 엔테카비르-봉입된 미립구가 가장 균일한 입도 분포를 가지고 있음을 알 수 있다.
(5) 엔테카비르-봉입된 미립구의 용출 패턴(균일성) 평가
실시예 12에서 얻어진 미립구에 대한 용출 패턴(균일성)을 평가하였다. 또한, 비교를 위하여, 엔테카비르 원료(비교예 1) 및 대한민국 등록특허 제10-0757155호에 따라 얻어진 입자(비교예 2 및 3)에 대하여도 동일한 방법으로 용출 패턴을 평가하였다. 상기 비교예 2 및 3의 입자는 유동층 코팅기를 사용하여 유당(72.3g) 혹은 미결정 셀룰로오즈(39g) 표면에 결합제로서 포비돈(3g)을 사용하여 엔테카비르(0.3g)를 코팅하여 제조하였다. 용출속도의 균일성 평가를 위하여, 각각의 제제에 대해 5 배치를 제조하였고, 각 뱃치에서 3 개의 샘플을 채취하여 각 배치별로 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 용출시험용 용기에 900 mL 용출액을 넣고 37 ± 0.5 ℃로 예열하여, 엔테카비르 0.5mg를 함유한 제제를 넣고 50rpm 의 속도로 패들을 회전시키며 규정된 시간(5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60 분, 90 분, 및 120 분)에 샘플을 취하여 HPLC 분석하였다.
도 8은 각각의 분말의 용출패턴을 나타낸다. 도 8의 (A)는 용출시간에 따른 각 분말의 용출율을 나타내고, 도 8의 (B)는 15분 및 20분이 경과한 시점에서 각각의 분말의 용출율 및 그 편차를 나타낸다. 엔테카비르 원료(비교예 1)의 경우 각 배치별로 용출패턴이 크게 상이하였다. 비교예 2 및 3의 분말은 각 배치별로 용출율 차이는 엔테카비르 원료에 비하여 감소하였으나, 여전히 높은 편차를 나타냈다 (도 8의 (B) 참조). 구체적으로, 15분 경과시점에서, 엔테카비르 원료의 경우 배치간의 차이는 32% 이었고, 비교예 2 및 비교예 3의 분말의 경우 배치간 차이는 약 6% 이었다. 이에 반해, 실시예 12에서 얻어진 미립구 분말의 경우 배치간 용출율 차이는 1% 이내를 나타내었다. 또한 초기 용출패턴을 볼 때 실시예 12의 미립구 분말의 경우 배치간 가장 용출율 차이가 적었을 뿐만 아니라, 균일한 용출속도를 보여주고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 미립구 분말은 균일한 용출 패턴을 달성할 수 있음을 알 수 있다. 이러한 용출 패턴의 균일성은 향후 경구 투여하였을 경우 체 내에서 균일하게 흡수가 될 수 있도록 도우며, 또한 개체 간의 흡수 편차를 줄여줄 수 있다.
실시예 34 내지 42. 엔테카비르 - 봉입된 미립구를 함유한 정제의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 엔테카비르-봉입된 미립구를 함유하는 정제를 제조하였다 (표 2의 함량은 1정당 mg 함량을 나타낸다). 즉, 실시예 13에서 얻어진 엔테카비르-봉입된 미립구, 부형제[유당 일수화물, 실리콘 디옥사이드(SiO2), 및/또는 미결정 셀룰로오즈], 붕해제(크로스포비돈 및/또는 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨), 및 활택제(스테아린산 마그네슘)를 혼합한 다음, 타정하여 정제를 제조한 후, 오파드리이 화이트를 사용하여 필름코팅하였다.
실시예
34 35 36 37 38 39 40 41 42
실시예 13의 미립구 15.5 15.5 15.5 15.5 15.5 23 23 30.5 30.5
유당 일수화물 - - 142.5 133.5 83.5 126 76 18.5 160
미결정 셀룰로오즈 152.5 142.5 - - - - - - -
실리콘 디옥사이드 20 20 20 - - - - - -
크로스포비돈 - 10 20 50 100 50 100 150 8
카르복시메틸셀룰로즈 나트륨 20 10 - - - - - - -
스테아린산마그네슘 2 2 2 1 1 1 1 1 1.5
오파드라이 화이트 6 6 6 6 6 6 6 6 6
시험예 2. 엔테카비르 - 봉입된 미립구를 함유하는 정제의 평가
(1) 엔테카비르-봉입된 미립구의 정제 중 분포 양상
엔테카비르-봉입된 미립구의 정제 중 분포 양상을 확인하기 위하여, 실시예 34에 따른 정제에 사용된 성분을 컬러화하였다. 즉, 유당 일수화물 및 실리콘 디옥사이드의 표면을 붉은 색으로 코팅하여 제조한 원료를 사용하고, 또한 실시예 2에서 얻어진 마이셀 수용액에 청색 염료를 첨가하여 분무건조한 미립구를 엔테카비르-봉입된 미립구로 사용하여 실시예 34와 동일한 조성을 갖는 정제를 제조하였다. 얻어진 정제의 성상은 도 9와 같다. 도 9의 사진으로부터, 청색의 엔테카비르-봉입된 미립구가 정제 내에 독립적으로 골고루 분산되어 있음을 알 수 있다.
(2) 함량 균일성 및 안정성 평가
실시예 34의 정제를 각각 3 배치를 제조한 후, 각각의 배치에서 제조된 정제에 대하여 엔테카비르의 함량 균일성 및 가속 조건에서 안정성을 평가하였으며, 그 결과는 도 10과 같다. 도 10의 (A) 및 (B)는 각각 보관 전 및 가속 조건하에서 24주 보관 후의 함량 균일성 및 안정성 결과를 나타내고 있다. 도 10의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 24 주 동안 실시된 시험에서 함량은 0.50±0.01 mg (오차 2% 이내)에서 일정하게 유지되었으며, 또한 각 배치 간의 함량의 차이는 2 % 범위 이내에서 일정하게 유지되었다.

Claims (9)

  1. 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구 내부에 엔테카비르가 봉입된, 엔테카비르-함유 미립구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 매크로골 15 하이드록시 스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 및 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 엔테카비르-함유 미립구.
  3. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 함량이 엔테카비르 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 엔테카비르-함유 미립구.
  4. (a) 엔테카비르 및 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자를 물에 가하여 마이셀 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자로 구성된 미립구 내에 엔테카비르가 봉입된 엔테카비르-함유 미립구의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 매크로골 15 하이드록시 스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 및 디-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 계면활성제 또는 양친성 수용성 고분자의 사용량이 엔테카비르 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 건조가 분무건조 또는 동결건조에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 엔테카비르-함유 미립구를 포함하는 경구용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 엔테카비르-함유 미립구; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물.
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