KR100757155B1 - 저용량의 엔테카비르 제제 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스 감염 및(또는) 동시감염을 치료하기 위해 매일 투여되는 저용량의 엔테카비르를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 저용량의 엔테카비르를 경구 투여하기 위한 제제를 제공한다. B형 간염 바이러스 감염 또는 동시감염 환자를 치료하기 위해 다른 제약상 활성 물질이 엔테카비르 조성물에 포함될 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
B형 간염 바이러스, 저용량의 엔테카비르

Description

저용량의 엔테카비르 제제 및 그의 용도 {Low Dose Entecavir Formulation and Use}
하기 엔테카비르(entecavir), [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-푸린-6-온은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위해 최근 임상 평가되고 있는 항바이러스제이다.
Figure 112002027450510-pct00001
엔테카비르 및 B형 간염 치료에 있어서 그의 용도가 찰흘러(Zahler) 등의 미국 특허 제5,206,244호에 개시되어 있다. 이 특허는 경구 또는 비경구 투여용 항바이러스제의 유효 투여량이 체중 1 kg 당 약 1.0 내지 50 mg의 범위로 추정되고, 바람직한 투여량이 적절한 간격으로 매일 수회 투여될 수 있다는 것을 개시하고 있다.
엔테카비르의 개선된 합성 방법은 비사키(Bisacchi) 등의 WO 98/09964에 개 시되어 있다.
본 발명은 저용량의 엔테카비르를 함유한 제약 조성물 및 B형 간염 바이러스 감염을 안전하고 효과적으로 치료하기 위한 이와 같은 저용량의 엔테카비르 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 저용량의 제약 활성 물질을 함유한 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 제약상 활성 물질의 입자를 담체 기질의 표면에 부착시켜 달성된다. 담체 기질 상에 활성 물질을 침전시키는 방법은 활성 물질/담체 기질 입자의 응집을 최소화시키기 위해 조절된다.
본 발명은 성인 환자의 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위해 매일 1회 투여하는, 약 0.001 mg 내지 약 25 mg의 저용량의 활성 항바이러스제 엔테카비르를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 엔테카비르를 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg 함유한다. 또한, 이와 같이 바람직한 제약 조성물 및 가장 바람직한 제약 조성물은 성인 환자의 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위해 매일 1회 투여된다.
용어 "성인 환자"는 나이가 약 16 세 이상이고 체중이 약 50 kg 이상인 환자로서 정의된다. 엔테카비르를 상기 저용량 범위로 함유하는 제약 조성물은 소아 환자 또는 체중이 약 50 kg 미만인 성인 환자에게 투여하는 데 적절하다.
또한, 매일 투여하는 상술한 저용량의 엔테카비르 제약 조성물은 특정 환자에게 보다 적은 횟수로 투여될 수 있다. 예를 들면, 저용량의 엔테카비르 제약 조 성물을 매일 투여하여 치료함으로써 B형 간염 바이러스 감염이 현재 억제되고 있는 환자는 유지 섭생을 받아 추가 감염에 대하여 보호될 수 있다. 이와 같은 유지 요법에는 저용량의 엔테카비르 조성물의 1일 1회 기준보다 적은 빈도수 투여가 수반될 수 있다. 예를 들면, 3 또는 4일 마다 또는 매주 1회의 단일 투여로 충분할 수 있다.
본 발명의 저용량의 엔테카비르 제약 조성물은 임의의 적절한 수단으로 투여되기 위해 제제화될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 경구 투여용 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제의 형태, 또는 엘릭서제, 용액제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 또한, 저용량의 엔테카비르 제약 조성물은 당업게에 잘 알려진 방법에 따라 비경구, 직장, 경피 또는 비강 투여용으로 제제화 될 수 있다. 이와 같은 제제는 상기 조성물에 일반적으로 사용되는, 팽화제, 윤활제, 붕해제, 결합제 등을 비롯한 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 또한, 지속 방출 제제는 본 발명의 범위 이내에 속한다.
놀랍게도, 본 발명의 저용량의 엔테카비르 제약 조성물을 매일 1회 투여하는 것은 미국 특허 제5,206,244호에 기술된 고투여량 요법의 투여 결과로 발생할 수 있는 원치않는 부작용 없이도 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유효하다.
또한, 본 발명은 상술한 저용량의 엔테카비르 조성물을 1종 이상의 다른 제약상 활성제와 병용하는 B형 간염 바이러스 감염 치료에 관한 것이다. 이 목적에 적절한 제약상 활성제에는 1종 이상의 항바이러스제, 예를 들면 디다노신, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 팜시클로비르, (2R,4R)-4- (2,6-디아미노-9H-푸린-9-일)-2-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 (DAPD), B형 간염 면역조절 단백질 (엔조 바이오켐(Enzo Biochem)제 EHT 899), 엠트리시타빈, 1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노푸라노실)티민 (FMAU), GLQ-223 (컴파운드 A, 알파-트리코산틴), 에파부딘 (L-dT), 에프시타빈 (L-dC), 리바비린, 테노포비르 (PMPA), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-베타-L(-)-5-플루오로시티딘 [L(-)Fd4C], 뿐만 아니라 다른 플루오로 L- 및 D-뉴클레오시드가 있다. 또한, 위 목적에 적절한 제약상 활성제에는 1종 이상의 면역조절제, 예를 들면 알파 인터페론, 베타 인터페론, 페길화(pegylated) 인터페론, 티모신 알파 및 HBV/MF59, 헤파젠(Hepagene) 및 테라디금(Theradigm)-HBV와 같은 B형 간염 백신이 있다.
다른 제약상 활성제 또는 활성제들이 경구 투여에 적절한 경우, 이들은 저용량의 엔테카비르와 단일 정제 또는 캡슐제로 조합될 수 있다. 다른 제약상 활성제 또는 활성제들이 단일 투여형으로 동시투여되기 위한 엔테카비르와 상용될 수 없는 경우, 예를 들면 투여 방식이 상이하거나 또는 투여 횟수가 다른 경우, 다른 제약상 활성제 또는 활성제들은 별도 투여될 것이다. 투여되는 다른 약제 또는 약제들의 양은 단일 치료법에 통상 사용되는 양 또는 주치의가 결정한 감소된 양이다. 별도 투여 형태는 소정의 일정에 따라 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상술된 저용량의 엔테카비르 조성물을 사용하는, 동시감염된 환자의 치료를 포함한다. 동시감염된 환자는 B형 간염에 추가하여 다른 바이러스 또는 비-바이러스 질환에 감염된 환자이다. 특히, 이와 같은 치료는 C형 간염 또는 HIV와 동시감염된 B형 간염 환자에게 가능하다. 이와 같은 동시감염 환자는 상술한 저용량의 엔테카비르 조성물을 상술한 1종 이상의 다른 제약상 활성제와 병합하여 치료하는 것이 바람직하다. 예를 들면, B형 간염 및 C형 간염에 동시감염된 환자는 리바비린 및 인터페론의 요법에 부가하여 저용량의 엔테카비르 조성물로 치료될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 약 10 mg 이하의 양으로 엔테카비르를 함유한, 제약 조성물, 특히 정제 및 캡슐제의 제조이다. 이와 같은 조성물은 활성 물질과 부형제를 단순 혼합해서는 양호한 함량 균질도로 제조될 수 없다. 또한, 과립화의 전통적인 방법은 이와 같은 저용량에서 활성인 생성물에 대하여 적절하지 않다.
약 0.001 mg 내지 약 10 mg 의 엔테카비르를 함유하는 정제 및 캡슐제는 생성물의 고효능 및 양호한 균질성을 보장하는 하기 방법에 따라 제조한다. 조성물은 우선, 담체 기질 입자의 표면 상에 엔테카비르를 침전시켜 제조한다. 이 단계는 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 범위에서 용매 중의 엔테카비르와 점착성 물질의 용액을 형성하고, 이 용액을 담체 기질 입자의 운동 중에 분무 또는 스트림으로서 도포하여 달성된다. 조건은 입자 응집의 최소화를 위해 조절된다. 이어서, 용매를 담체 표면으로부터 제거하여 담체 기질의 표면에 부착된 엔테카비르 입자를 남긴다. 이는 기질로부터 엔테카비르가 분리되는 것을 방지하고, 후속 공정 동안 엔테카비르의 손실을 최소화시킨다.
건조 후에, 엔테카비르로 코팅된 담체 기질 입자를 조성물에 포함되는 임의의 다른 성분, 예컨대 붕해제 및(또는) 윤활제와 혼합된다. 이어서, 생성된 분말은 정제로 압착되거나, 또는 캡슐제에 충전된다.
담체 기질 입자는 분무 코팅 단계 동안 기계적 또는 기류 교반에 의해 운동 상태가 유지된다. 기계적 교반 공정에서, 담체 기질을 기계적 (고전단) 혼합기 내에 두어 교반한다. 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 유지된 엔테카비르 및 점착성 물질을 함유하는 용액을 조절된 속도 및 분사압 (0 내지 2 바아)에서 담체 기질 입자 상으로 분무 코팅한다. 담체 상에 침전된 엔테카비르의 양을 최대화하기 위해, 분무 코팅 어셈블리의 위치는, 분무 코팅 패턴이 단지 담체만 둘러싸는 것을 보장하기 위해 조정된다. 침전 속도 및 분무 코팅 패턴은 입자의 응집을 최소화시키기 위해 조절된다. 엔테카비르 함유 용액이 일단 침전되면, 습윤 엔테카비르/담체 기질 입자를 건조기로 이송한다 (트레이 건조기 또는 유동층 건조기가 적절함). 용매를 승온에서 제거한다. 용매가 물 또는 pH 조절된 물인 경우, 약 50 ℃내지 약 80 ℃의 온도가 적절하다.
기류 교반 공정에서, 담체 기질을 바닥에 미세한 메쉬 스크린이 있는 사발에 둔다. 유입되는 기류를 조절하여 기질 입자 운동을 일정하고 유동하게 한다. 담체 재료를 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도로 평형화시킨다. 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에 유지된 엔테카비르 및 점착성 물질을 함유한 용액을 상술한 바와 같이 조절된 속도 및 분무압에서 담체 기질 입자 상으로 분무 코팅한다. 또한, 분무 코팅 어셈블리의 위치는 분무 코팅 패턴이 단지 담체만 둘러싸고 입자의 응집을 최소화시키기 위해 침전 속도를 억제하는 것을 보장하게끔 조정된다. 엔테카비르 용액이 일단 침전하면, 온도를 상승시켜 용매를 제거한다. 용매가 물 또는 pH 조절된 물인 경우, 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도가 적절하다. 기류 교반 공정에서, 담 체 기질 상으로의 엔테카비르 침전 및 용매의 제거가 모두 단일 유닛에서 수행되는 반면, 기계적 교반 공정은 2개의 유닛 운전을 요한다.
상기 공정은 설비 대기압에서 제조자가 엔테카비르에 노출되는 것을 저감시키는 추가 이점이 있다.
상기 공정은 약 0.005 mg 내지 약 10 mg 의 엔테카비르를 함유하는 제약 조성물을 제조하는 것에 대해 기술하였지만, 임의의 가용성 제약상 활성 물질을 저용량 함유한 제약 조성물을 제조하는 데에도 또한 사용될 수 있다.
상기 공정에 바람직한 용매는 물 및 pH 조절된 물이다. 물 중의 엔테카비르 용해도는 염산과 같은 산을 첨가하여 물의 pH를 감소시키거나 수산화암모늄과 같은 염기를 첨가하여 물의 pH를 상승시킴으로써 증가될 수 있다.
점착성 물질은 높은 점착도를 갖는 중합체 재료가 바람직하다. 적절한 재료에는 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검 및 크산탄 검, 및 이들의 혼합물이 포함되는데, 포비돈이 바람직하다. 점착성 물질은 최종 조성물중에 총 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
담체 기질은 용이하게 분무 코팅될 수 있지만 용이하게 응집되지는 않는 제약상 허용되는 물질이다. 적절한 재료에는 락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨 및 수크로스, 및 이들의 혼합물이 포함되는데, 락토스 및 미세결정질 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 담체 기질은 최종 조성물중에 총 조성물의 약 80 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
붕해제는 최종 조성물중에 총 조성물의 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 포함되는 것이 바람직하다. 적절한 붕해제에는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 옥수수 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되는데, 크로스포비돈이 바람직하다.
윤활제는 최종 조성물중에 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 포함되는 것이 바람직하다. 적절한 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 라우릴 술페이트가 포함되는데, 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다.
생성된 정제 또는 캡슐제는 투여의 편의를 위해 코팅된 필름일 수 있다. 필름 코팅에 사용하기 위한 적절한 재료로는 중합체 코팅제, 안료, 가소제, 가용화제 등이 있다. 적절한 코팅제에는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 등이 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 필름 코팅 조성물 중에 가소제로서 포함될 수 있다. 또한, 디에틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트와 같은 추가의 가소제도 필름 코팅 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 가용화제에는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80이 포함된다. 적절한 안료에는 이산화티탄 및 각종 산화철이 포함된다.
코팅 조성물의 성분은 적절한 용매, 바람직하게는 물 중에 분산된다. 코팅 조성물은 통상적인 팬 코팅 또는 분무 코팅 기술을 이용하여 정제 또는 캡슐제에 도포될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위내에 있는 저용량의 엔테카비르 조성물을 기술한다.
실시예 1
상기 방법을 사용하여, 0.5 mg 농도의 엔테카비르의 정제를 제조하였다.
성분 양 중량/중량% 정제 1개 당의 양
엔테카비르 0.5 0.50 mg
락토스 1수화물, NF 60.00 60.00 mg
미세결정질 셀룰로오스, NF 32.50 32.50 mg
크로스포비돈, NF 4.00 4.00 mg
포비돈, USP 2.50 2.50 mg
마그네슘 스테아레이트, NF 0.50 0.50 mg
정제된 물, USP* 충분량 --
총 100.00 100.00 mg
*건조 제거함

실시예 2
상기 방법을 사용하여, 0.1 mg 농도의 엔테카비르의 정제를 제조하였다.
성분 양 중량/중량% 정제 1개 당의 양
엔테카비르 0.1 0.1 mg
락토스 1수화물, NF 60.00 60.00 mg
미세결정질 셀룰로오스, NF 35.39 35.39 mg
크로스포비돈, NF 4.00 4.00 mg
포비돈, USP 0.01 0.01 mg
마그네슘 스테아레이트, NF 0.5 0.5 mg
정제된 물, USP* 충분량 --
총 100.00 100.00 mg
*건조 제거함

실시예 3
상기 방법을 사용하여, 0.1 mg 농도의 엔테카비르의 정제를 제조하였다.
성분 양 중량/중량% 정제 1개 당의 양
엔테카비르 0.01 0.01 mg
미세결정질 셀룰로오스, NF 93.24 93.24 mg
크로스포비돈, NF 4.00 4.00 mg
포비돈, USP 2.50 2.50 mg
마그네슘 스테아레이트, NF 0.25 0.25 mg
정제된 물, USP* 충분량 ---
총 100.00 100.00 mg
*건조 제거함

실시예 4
상기 방법을 사용하여, 10 mg 농도의 엔테카비르의 캡슐을 제조하였다.
성분 양 중량/중량% 캡슐 1개 당의 양
엔테카비르 10.00 10.00 mg
미세결정질 셀룰로오스, NF 82.03 82.03 mg
크로스포비돈, NF 4.00 4.00 mg
포비돈, USP 2.50 2.50 mg
마그네슘 스테아레이트, NF 0.25 0.25 mg
염산 1.22 1.22 mg
정제된 물, USP* 충분량 --
총 100.00 100.00 mg
캡슐 셀 ---- *건조 제거함

실시예 5
상기 방법을 사용하여, 0.05 mg 농도의 엔테카비르의 캡슐을 제조하였다.
성분 양 중량/중량% 캡슐 1개 당의 양
엔테카비르 0.05 0.05 mg
인산이칼슘, NF 93.20 93.20 mg
크로스포비돈, NF 4.00 4.00 mg
히드록시프로필 셀룰로오스, NF 2.50 2.50 mg
마그네슘 스테아레이트, NF 0.25 0.25 mg
정제된 물, USP* 충분량 ---
총 100.00 100.00 mg
캡슐 셀 ---- *건조 제거함

실시예 6
상기 방법을 사용하여, 1 mg 농도의 엔테카비르의 정제를 제조하였다.
성분 양 중량/중량% 정제 1개 당의 양
엔테카비르 1.00 1.00 mg
만니톨, NF 90.00 90.00 mg
크로스카르멜로스 소듐, NF 4.00 4.00 mg
메킬 셀룰로오스, NF 2.50 2.50 mg
스테아르산, NF 2.50 2.50 mg
정제된 물, USP* 충분량 ---
총 100.00 100.00 mg
*건조 제거함

실시예 7
엔테카비르 0.5 mg을 함유한 실시예 1의 정제 100 mg , 엔테카비르 0.1 mg을 함유한 실시예 2의 정제 100 mg, 엔테카비르 0.01 mg을 함유한 실시예 3의 정제 100 mg 및 엔테카비르 1.0 mg을 함유한 실시예 6의 정제 100 mg을 통상적인 팬 코팅 또는 분무 코팅 기술을 이용하여 후술하는 조성물 세트로 필름 코팅할 수 있었다.
성분 양 중량/중량% 정제1 1개 당의 양
오파드리(Opadry(등록상표)) 1 내지 10 1 내지 10 mg
가소제2 0 내지 10 0 내지 10 mg
정제된 물, USP* 충분량 ---
*건조 제거함 오파드리(등록상표)는 시판 입수가능하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 합성 황색 산화철 및 합성 적색 산화철을 포함한다. 1 정제 중량을 100 mg으로 가정하여 계산하였다. 2 적절한 가소제는 디에틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트이다.

실시예 8
만성 B형 간염 바이러스 감염자에게 28일 동안 엔테카비르를 투여하여 그 안전성 및 항바이러스 활성을, 무작위, 이중맹검 및 플라시보-대조군의 단계적인 투여량 증가 시험으로 연구하였다. 모든 투여시에 잠재적인 항바이러스 활성을 나타낸 엔테카비르를 시험하였다. 28일째에 혈중의 B형 간염 바이러스 DNA의 수준에 있어 평균 log 감소는, 0.05, 0.1, 0.5 및 1.0 mg의 엔테카비르를 매일 1회 투여한 경우 각각 2.21, 2.25, 2.81 및 2.42이었다. 엔테카비르는 매우 허용가능하였다.
실시예 9
만성 B형 간염을 앓고 있는 성인에게 24주 동안 매일 1회 엔테카비르를 3 가지 투여량 (0.01 mg, 0.1 mg 및 0.5 mg)으로 투여하여 그 안전성 및 항바이러스 활성을, 무작위 및 이중맹검의 라미부딘(100 mg QD)-대조 시험으로 연구하였다. 엔테카비르의 3 가지 투여량 모두는 유력한 항바이러스 활성을 나타내었다. 엔테카비르의 2 가지 고 투여량은 라미부딘과 비교하여 혈중의 B형 간염 바이러스 DNA의 수준에 있어 훨씬 더 큰 감소를 나타냈다. 모든 투여량에서 엔테카비르는 매우 허 용가능하였다.

Claims (23)

  1. 담체 기질의 표면에 부착된 0.5 내지 1.0 mg의 엔테카비르(entecavir)를 포함하는, B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 1일 1회 투여에 효과적인 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 엔테카비르가 0.5 mg으로 존재하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 엔테카비르가 1.0 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 정제 또는 캡슐제 형태인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 1종 이상의 다른 제약상 활성 물질을 함유하는 조성물.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 담체 기질이 락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨 및 수크로스, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 상기 엔테카비르가 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검 및 크산탄 검, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 중합체 재료인 제약상 허용가능한 점착성 물질에 의해 상기 기질에 부착되는 것인, 담체 기질의 표면에 부착되는 0.5 내지 1.0 mg의 엔테카비르를 포함하는 조성물.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 윤활제와, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 옥수수 전분, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 붕해제를 포함하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 담체 기질의 표면에 엔테카비르를 부착시키는 점착성 물질에 의해 코팅된 엔테카비르, 윤활제 및 붕해제를 포함하며,
    상기 엔테카비르는 조성물의 0.5 내지 1 중량%로 존재하고, 상기 점착성 물질은 조성물의 0.01 내지 10 중량%로 존재하고, 상기 담체 기질은 조성물의 80 내지 95 중량%로 존재하고, 상기 붕해제는 조성물의 1 내지 7 중량%로 존재하고, 상기 윤활제는 조성물의 0.1 내지 5 중량%로 존재하는 것인 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 점착성 물질이 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산탄 검, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고,
    상기 담체 기질이 미세결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고,
    상기 붕해제가 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 옥수수 전분, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고,
    상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 점착성 물질이 포비돈이고; 상기 담체 기질이 미세결정질 셀룰로오스이고; 상기 붕해제가 크로스포비돈이고; 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 조성물.
  18. 삭제
  19. 제16항에 있어서, 외부 필름 코팅을 가지는 조성물.
  20. 삭제
  21. (a) 물, 또는 산성 또는 염기성 pH를 가지는 물인 용매 중에 엔테카비르 및 점착성 물질을 용해시키는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 용액을 운동 중인 담체 기질 상에 분무하여 상기 엔테카비르를 담체 기질의 표면에 부착시키는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)의 코팅된 담체 기질을 건조시켜 상기 용매를 제거하는 단계, 및
    (d) 상기 단계 (c)의 건조 및 코팅된 담체 기질을 다른 바람직한 성분과 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 0.5 내지 1.0 mg의 엔테카비르를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물의 제조 방법.
  22. 삭제
  23. 제21항에 있어서,
    상기 담체 기질을 분무 단계 (b) 동안 기계적 교반에 의해 운동을 유지시키고, 단계 (c)에서 상기 코팅된 담체 기질을 트레이 건조기 또는 유동층 건조기 내에서 건조시키거나; 또는
    상기 담체 기질을 분무 단계 (b) 동안 기류에 의해 운동을 유지시키고, 단계 (c)에서 상기 코팅된 담체 기질을 기류 교반에 의해 또한 건조시키는 방법.
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