PL201411B1 - Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL201411B1 PL201411B1 PL366102A PL36610201A PL201411B1 PL 201411 B1 PL201411 B1 PL 201411B1 PL 366102 A PL366102 A PL 366102A PL 36610201 A PL36610201 A PL 36610201A PL 201411 B1 PL201411 B1 PL 201411B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- entecavir
- cellulose
- mixtures
- polyvinylpyrrolidone
- tablet
- Prior art date
Links
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims description 3
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 9
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- -1 elixirs Substances 0.000 description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-3-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(=O)OCC KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108010021501 Theradigm-HBV Proteins 0.000 description 1
- 101800001530 Thymosin alpha Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940051166 synthetic yellow iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceu- tycznej w postaci tabletki lub kapsu lki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zaka- zenia wirusem zapalenia w atroby typu B u pacjenta, którym jest doros ly cz lowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegaj acego do farmaceutycznie dopuszczalnego pod lo- za, przy czym entekawir przylega do pod lo za za po srednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmuj acej poliwinylopirolidon, metyloceluloz e, hydroksymetyloceluloz e, hydroksypropylome- tyloceluloz e, hydroksypropyloceluloz e, hydroksyetyloceluloz e, zelatyn e, zywic e guar i zywic e ksanta- now a oraz ich mieszaniny. PL PL PL PL PL
Description
RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 366102 | (11) 201411 (13) B1 |
(22) Data zgłoszenia: 26.01.2001 | (51) Int.Cl. A61K 31/522 (2006.01) | |
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 26.01.2001, PCT/US01/02630 | A61P 31/12 (2006.01) | |
Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
Rzeczypospolitej Polskiej | 07.09.2001, WO01/64221 PCT Gazette nr 36/01 |
(54) Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej (30) Pierwszeństwo:
29.02.2000,US,60/185,672
28.07.2000,US,60/221,313 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
24.01.2005 BUP 02/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2009 WUP 04/09 (73) Uprawniony z patentu:
BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, Princeton,US (72) Twórca(y) wynalazku:
Richard J. Colonno,Farmington,US Omar L. Sprockel,Bridgewater,US Abizer Harianawala,Lexington,US Diuyakant Desai,West Windsor,US Michael G. Fakes,Belle Mead,US (74) Pełnomocnik:
Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki lub kapsułki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjenta, którym jest dorosły człowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegającego do farmaceutycznie dopuszczalnego podłoża, przy czym entekawir przylega do podłoża za pośrednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, żelatynę, żywicę guar i żywicę ksantanową oraz ich mieszaniny.
PL 201 411 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej. Zastosowanie dotyczy wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o małych dawkach entekawiru.
Entekawir, [1 S-(1 a,3a,4e)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylenocyklopentylo]-6H-puryn-6-on
jest środkiem przeciwwirusowym, poddawanym obecnie ocenie w badaniach klinicznych leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
Entekawir i jego zastosowanie w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B opisali Zahler i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5206244. W opisie tym ujawniono, że skuteczna dawka przeciwwirusowa do podawania doustnego lub pozajelitowego będzie prawdopodobnie pozostawać w zakresie od około 1,0 do 50 mg/kg masy ciała i że pożądaną dawkę można podawać kilka razy dziennie w odpowiednich odstępach czasu.
Ulepszony sposób wytwarzania entekawiru ujawnili Bisacchi i wsp. w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 98/09964.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę entekawiru do bezpiecznego i skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenie wątroby typu B.
Tak więc, wynalazek dotyczy zastosowania entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki lub kapsułki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjenta, którym jest dorosły człowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegającego do farmaceutycznie dopuszczalnego podłoża, przy czym entekawir przylega do podłoża za pośrednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, żelatynę, żywicę guar i żywicę ksantanową oraz ich mieszaniny.
W korzystnym zastosowaniu według wynalazku entekawir obecny jest w ilości 0,5 mg.
W innym korzystnym zastosowaniu według wynalazku entekawir obecny jest w ilości 1,0 mg.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku podłoże nośnikowe jest wybrane z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan wapniowy, dekstrynę, dekstrozę, dekstrany, mannit, sorbit i sacharozę oraz ich mieszaniny.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku kompozycja zawiera środek poślizgowy i rozsadzający, przy czym środek poślizgowy wybrany jest z grupy obejmującej stearynian magnezowy, kwas stearynowy, sól sodową fumaranu stearylowego i sól sodową siarczanu laurylowego oraz ich mieszaniny, a środek rozsadzający wybrany z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, sól sodową glikolanu skrobi, wstępnie żelatynizowaną skrobię i skrobię kukurydzianą oraz ich mieszaniny.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki o całkowitej masie 100 mg, przy czym tabletka ta zawiera:
0,5% entekawiru
60,00% jednowodzianu laktozy
32,50% celulozy mikrokrystalicznej
PL 201 411 B1
4,0% usieciowanego poliwinylopirolidonu
2,50% poliwinylopirolidonu i
0,50% stearynianu magnezowego, przy czym są to procenty wagowe; lub
1,0% entekawiru
90,0% mannitu
4,0% usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej
2,50% metylocelulozy i
2,50% kwasu stearynowego, przy czym są to procenty wagowe.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, zawierającej małe dawki substancji farmaceutycznie czynnej. Osiąga się to poprzez spowodowanie przylegania substancji farmaceutycznie czynnej do powierzchni podłoża nośnikowego. Proces rozmieszczania substancji czynnej na podłożu nośnikowym kontroluje się celem zminimalizowania aglomeracji cząstek substancji czynnej/podłoże nośnikowe.
Pojęcie „osoby dorosłej” definiuje się jako pacjenta w wieku około 16 lat lub więcej i o masie ciała co najmniej 50 kilogramów.
Kompozycje farmaceutyczne, zawierające małą dawkę entekawiru, dla których opisano powyżej codzienne podawanie, można również pewnym chorym podawać rzadziej. Na przykład, pacjentom leczonym uprzednio codziennym podawaniem kompozycji farmaceutycznych entekawiru w małych dawkach, u których opanowano zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, można zalecić leczenie podtrzymujące dla zabezpieczenia przed kolejnym zakażeniem. Takie leczenie podtrzymujące może polegać na podawaniu kompozycji małych dawek entekawiru rzadziej niż jeden raz dziennie. Na przykład jedna dawka co 3-4 dni lub co tydzień może okazać się wystarczająca.
Kompozycje farmaceutyczne o małych dawkach entekawiru można wytwarzać w postaci do dowolnego sposobu podawania. Na przykład, kompozycje do podawania doustnego, które są korzystne, można wytwarzać w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, eliksirów, roztworów lub zawiesin. Preparaty farmaceutyczne małych dawek entekawiru można również wytwarzać w postaci do podawania pozajelitowego, doodbytniczego, przezskórnego lub donosowego, sposobami znanymi ze stanu techniki. Preparaty takie mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, w tym środki zwiększające objętość, środki poślizgowe, rozsadzające, wiążące itd., powszechnie stosowane w takich kompozycjach. Zakres niniejszego wynalazku obejmuje również preparaty o przedłużonym uwalnianiu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie jeden raz dziennie preparatów farmaceutycznych małych dawek entekawiru jest skuteczne w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, i nie powoduje niekorzystnych objawów niepożądanych, które mogą być skutkiem podawania dużych dawek, ujawnionego w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5206244.
Entekawir jest silną substancją czynną do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, który można stosować w połączeniu z jednym lub wieloma innymi farmaceutycznie czynnymi środkami. Do korzystnych środków farmaceutycznie czynnych, które można zastosować w tym celu, należą środki przeciwwirusowe (jeden lub wiele), takie jak na przykład, didanozyna, lamiwudyna, abakawir, adefowir, dipiwoksyl adefowiru, famcyklowir, (2R,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purynylo-9)-2hydroksymetylo-1,3-dioksolan (DAPD), białka immunomodulujące wirusowe zapalenie wątroby typu B (EHT 899 firmy
Enzo Biochem), emtrycytabina, 1-(2-deoksy-2-fluoro-e-D-arabinofuranozylo)tymina (FMAU), GLQ-223 (Związek A, alfa-trichozantyna), epawudyna (L-dT), epcytabina (LdC), rybawiryna, tenofowir (PMPA), 2',3'-dideoksy-2',3'didehydro-beta-L(-)-5-fluorocytydyna[L(-)Fd4C], jak również inne nukleozydy fluorowe L- i D-. Do korzystnych farmaceutycznie czynnych środków, które można wykorzystać w tym celu, należą również immunomodulatory, na przykład interferon alfa, beta, pegylowany interferon, tymozyna alfa i szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, takie jak HBV/MF59, Hepagene i Theradigm-HBV.
Gdy inne farmaceutycznie czynne środki nadają się do podawania doustnego, można je łączyć z entekawirem w małej dawce w jedną tabletkę lub kapsułkę. Gdy inne farmaceutycznie czynne środki wykazują niezgodność z entekawirem i nie można ich podawać w jednej kompozycji, na przykład, jeżeli sposób podawania jest inny lub jeżeli częstość podawania jest inna, wówczas inny farmaceutycznie czynny środek lub środki będzie się podawać oddzielnie. Inny środek (lub środki) będzie się podawać w ilości rutynowo stosowanej w monoterapii lub w ilości mniejszej, określonej przez lekarza. Oddzielne postacie dawkowe można podawać jednocześnie z entekawirem lub po kolei, zgodnie z zaleconym schematem.
PL 201 411 B1
Kompozycje farmaceutyczne zawierające małe dawki entekawiru mogą również służyć do leczenia chorych z dodatkowymi zakażeniami. Chory z dodatkowym zakażeniem jest to chory, który oprócz wirusowego zapalenia wątroby typu B cierpi na inną chorobę wirusową lub niewirusową. Leczenie takie jest w szczególności możliwe u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dodatkowo zakażonych wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub HIV. Takich chorych z dodatkowym zakażeniem korzystnie leczy się kompozycją małych dawek entekawiru, opisaną powyżej, w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie czynnych środków, jak to opisano powyżej. Na przykład, chorego zakażonego jednocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C można leczyć kompozycją małych dawek entekawiru oprócz leczenia rybawiryną i interferonem.
Kompozycji farmaceutycznych, zwłaszcza tabletek i kapsułek, zawierających entekawir w ilości od 0,5 mg do 1,0 mg nie można wytworzyć z zachowaniem odpowiedniej jednorodności zawartości poprzez zwykłe zmieszanie substancji czynnej i zaróbki. Tradycyjne techniki granulacji również nie nadają się do produktów czynnych w tak małych dawkach.
Preparaty tabletek i kapsułek, zawierające od 0,5 mg do 1 mg entekawiru wytwarza się sposobem, który zapewnia dużą siłę działania i odpowiednią jednorodność produktu. Kompozycje wytwarza się, nakładając najpierw dokładnie entekawir na powierzchnię cząstek podłoża nośnikowego. Etap ten wykonuje się, wytwarzając roztwór entekawiru w rozpuszczalniku z substancją adhezyjną w temperaturze od około 25°C do około 80°C i nakładając roztwór natryskowo lub strumieniowo na pozostające w ruchu cząstki podłoża. Warunki utrzymuje się na takim poziomie, aby zminimalizować aglomerację cząstek. Następnie rozpuszczalnik usuwa się z powierzchni nośnika, pozostawiając cząstki entekawiru przylegające do powierzchni podłoża nośnikowego. Zapobiega to oddzieleniu się entekawiru od podłoża i zmniejsza do minimum utratę entekawiru w dalszej obróbce.
Po wysuszeniu, cząstki podłoża nośnikowego, powleczone entekawirem, miesza się z ewentualnymi innymi składnikami kompozycji, takimi jak środek rozsadzający i/lub środek poślizgowy. Powstały proszek prasuje się następnie w tabletki lub nakłada do kapsułek.
Cząstki podłoża nośnikowego utrzymuje się w ruchu w czasie etapu natryskiwania poprzez poruszanie mechaniczne lub strumieniem powietrza. W technice poruszania mechanicznego podłoże nośnikowe umieszcza się w mieszadle mechanicznym (o dużej sile ścinającej) i wstrząsa. Na cząstki podłoża nośnikowego natryskuje się roztwór zawierając entekawir i substancje adhezyjne, utrzymywane w temperaturze od około 25°C do około 80°C z kontrolowaną prędkością i ciśnieniem rozpylania (0-2x102 kPa). W celu zwiększenia do maksimum ilości entekawiru osadzonego na nośniku, zmienia się pozycję zestawu natryskowego, zwracając uwagę, aby natryskiwać tylko nośnik. Prędkość osadzania i sposób natryskiwania kontroluje się tak, aby zmniejszyć do minimum aglomerację cząstek. Po osadzeniu roztworu zawierającego entekawir wilgotne cząstki entekawiru/podłoża nośnikowego przenosi się do suszarki, talerzowej lub fluidyzacyjnej. Rozpuszczalnik usuwa się w podwyższonej temperaturze. Gdy rozpuszczalnikiem jest woda lub woda z dodatkiem substancji zmieniających pH, korzystna jest temperatura od około 50° do około 80°C.
W przypadku zastosowania techniki wstrzą sania strumieniem powietrza, podł o ż e noś nikowe umieszcza się w misie z drobnym sitem na dnie. Wpływający strumień powietrza reguluje się tak, aby ruch cząstki podłoża był stały i płynny. Substancję nośnikową równoważy się do temperatury od około 25°C do około 80°C. Roztwór zawierający entekawir i substancje adhezyjne, utrzymywany w temperaturze od około 25°C do około 80°C, natryskuje się na cząstki podłoża nośnikowego z kontrolowaną prędkością i ciś nieniem rozpylania, jak to opisano powyż ej. Również w tym przypadku pozycję zestawu natryskującego ustawia się tak, aby mieć pewność, że natryskuje się tylko nośnik, a prędkość osadzania jest regulowana tak, aby zmniejszyć do minimum aglomerację cząstek. Po osadzeniu roztworu entekawiru temperaturę podnosi się celem usunięcia rozpuszczalnika. Gdy rozpuszczalnikiem jest woda lub woda z dodatkiem substancji zmieniają cych pH, korzystna jest temperatura od okoł o 50° do okoł o 80°C. W technice wstrząsania strumieniem powietrza zarówno osadzanie entekawiru na podłoż u nośnikowym, jak i usuwanie rozpuszczalnika prowadzi się w jednym urządzeniu, natomiast technika wstrząsania mechanicznego wymaga zastosowania dwóch urządzeń.
Powyższe techniki są dodatkowo korzystne ze względu na zmniejszenie ekspozycji personelu produkcyjnego na entekawir w atmosferze zakładu.
Powyższe techniki, opisane dla wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru, można również stosować w celu wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających małe dawki dowolnych rozpuszczalnych farmaceutycznych substancji czynnych.
PL 201 411 B1
Korzystnymi rozpuszczalnikami w powyższych sposobach są woda i woda z dodatkiem substancji zmieniających pH. Rozpuszczalność entekawiru w wodzie można zwiększać, zmniejszając pH wody poprzez dodanie kwasu, takiego jak kwas solny, lub zwiększając pH wody przez dodanie zasady, takiej jak wodorotlenek amonowy.
Substancja adhezyjna jest substancją polimerową o dużym stopniu kleistości. Korzystnymi substancjami są: poliwinylopirolidon, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, żelatyna, żywica guar i żywica ksantanowa, jak również ich mieszaniny, przy czym korzystny jest poliwinylopirolidon. Substancja adhezyjna jest, korzystnie, obecna w ostatecznej kompozycji w ilości od około 0,01% do około 10% wagowo całej kompozycji.
Podłoże nośnikowe jest farmaceutycznie dopuszczalną substancją, którą można łatwo natryskiwać, a nie ulega ona łatwo aglomeracji. Do korzystnych substancji należy laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapnia, dekstryna, dekstroza, dekstrany, mannit, sorbitol i sacharoza, oraz ich mieszaniny, przy czym korzystne są laktoza i celuloza mikrokrystaliczna oraz ich mieszaniny. Podłoże nośnikowe jest, korzystnie, obecne w końcowej kompozycji w ilości od około 80% do około 95% wagowo całej kompozycji.
Środek rozsadzający włącza się, korzystnie, do końcowej kompozycji w ilości od około 1% do około 7% wagowo całej kompozycji. Do korzystnych środków rozsadzających należą: usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana karboksymetyloceluloza, sól sodowa glikolanu skrobi, wstępnie żelatynizowana skrobia i skrobia kukurydziana, oraz ich mieszaniny, przy czym korzystny jest usieciowany poliwinylopirolidon.
Środek poślizgowy włącza się, korzystnie, do ostatecznej kompozycji w ilości od około 0,1% do około 5% wagowo całej kompozycji. Do korzystnych środków poślizgowych należą: stearynian magnezowy, kwas stearynowy, sól sodowa fumaranu stearylowego i sól sodowa siarczanu laurylowego, przy czym korzystny jest stearynian magnezowy.
Wytworzoną tabletkę lub kapsułkę można powlekać dla ułatwienia przyjmowania leku. Korzystnymi substancjami do zastosowania w powlekaniu są polimerowe środki powlekające, pigmenty, środki poprawiające plastyczność, środki ułatwiające rozpuszczanie itd. Do korzystnych środków powlekających należą hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy itd. Do filmu powlekającego można włączać glikol polietylenowy jako środek poprawiający plastyczność. Do filmu powlekającego można włączać dodatkowe środki poprawiające plastyczność, takie jak dietylocytrynian i trietylocytrynian. Do korzystnych środków ułatwiających rozpuszczanie należą estry kwasów tłuszczowych sorbitanu polioksyetylenowego, zwłaszcza polisorbat 80. Do korzystnych pigmentów należą dwutlenek tytanu i różne tlenki żelaza.
Składniki kompozycji powlekających rozprasza się w korzystnym rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie. Kompozycje powlekają ce moż na nakł adać na tabletki lub kapsuł ki konwencjonalnymi technikami powlekania misowego lub natryskowego.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek obejmujący zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o niskich dawkach entekawiru.
P r z y k ł a d 1
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono tabletkę zawierają ca 0,5 miligrama entekawiru.
Składnik | Ilość (% wagowo) | Ilość na tabletkę |
Entekawir | 0,5 | 0,50 mg |
Jednowodzian laktozy, NF | 60,00 | 60,00 mg |
Celuloza mikrokrystaliczna, NF | 32,50 | 32,50 mg |
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF | 4,00 | 4,00 mg |
Poliwinylopirolidon, USP | 2,50 | 2,50 mg |
Stearynian magnezowy, NF | 0,50 | 0,50 mg |
Woda oczyszczona, USP* | q.s. | — |
Razem | 100,00 | 100,00 mg |
*usunięto przez suszenie
PL 201 411 B1
P r z y k ł a d 2
Z zastosowaniem powyż szych sposobów wytworzono tabletkę zawierają c ą 0,1 miligrama entekawiru.
Składnik | Ilość (% wagowo) | Ilość na kapsułkę |
Entekawir | 0,1 | 0,1 mg |
Jednowodzian laktozy, NF | 60,00 | 60,00 mg |
Celuloza mikrokrystaliczna, NF | 35,39 | 35,39 mg |
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF | 4,0 | 4,00 mg |
Poliwinylopirolidon, USP | 0,01 | 0,01 mg |
Stearynian magnezowy, NF | 0,5 | 0,5 mg |
Woda oczyszczona, USP* | q.s. | — |
Razem | 100,00 | 100,00 mg |
*usunięto przez suszenie P r z y k ł a d 3
Z zastosowaniem powyż szych sposobów wytworzono tabletkę zawierając ą 0,01 miligrama entekawiru.
Składnik | Ilość (% wagowo) | Ilość na tabletkę |
Entekawir | 0,01 | 0,01 mg |
Celuloza mikrokrystaliczna, NF | 93,24 | 93,24 mg |
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF | 4,00 | 4,00 mg |
Poliwinylopirolidon, USP | 2,50 | 2,50 mg |
Stearynian magnezowy, NF | 0,25 | 0,25 mg |
Woda oczyszczona, USP* | q.s. | — |
Razem | 100,00 | 100,00 mg |
*usunięto przez suszenie P r z y k ł a d 4
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono kapsułkę zawierającą 10 miligramów entekawiru.
Składnik | Ilość (% wagowo) | Ilość na kapsułkę |
Entekawir | 10,00 | 10,00 mg |
Celuloza mikrokrystaliczna, NF | 82,03 | 82,03 mg |
Sieciowany poliwinylopirolidon, NF | 4,00 | 4,00 mg |
Poliwinylopirolidon, USP | 2,50 | 2,50 mg |
Stearynian magnezowy, NF | 0,25 | 0,25 mg |
Kwas solny | 1,22 | 1,22 mg |
Woda oczyszczona, USP* | q.s. | — |
Razem | 100,00 | 100,00 mg |
Osłonka kapsułki --*usunięto przez suszenie
PL 201 411 B1
P r z y k ł a d 5
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono kapsułk ę zawierają c ą 0,05 miligrama entekawiru.
Składnik | Ilość (% wagowo) | Ilość na kapsułkę |
Entekawir | 0,05 | 0,05 mg |
Fosforan dwuwapniowy, NF | 93,20 | 93,20 mg |
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF | 4,00 | 4,00 mg |
Hydroksypropyloceluloza, NF | 2,50 | 2,50 mg |
Stearynian magnezowy, NF | 0,25 | 0,25 mg |
Woda oczyszczona USP* | q.s. | — |
Razem | 100,00 | 100,00 mg |
Osłonka kapsułki --*usunięto przez suszenie
P r z y k ł a d 6
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono tabletkę zawierającą 1 miligram entekawiru.
Składnik | Ilość (% wagowo) | Ilość na tabletkę |
Entekawir | 1,00 | 1,00 mg |
Mannit, NF | 90,00 | 90,00 mg |
Kroskarmeloza sodowa, NF | 4,00 | 4,00 mg |
Metyloceluloza, NF | 2,50 | 2,50 mg |
Kwas stearynowy, NF | 2,50 | 0,25 mg |
Woda oczyszczona, USP* | q.s. | — |
Razem | 100,00 | 100,00 mg |
*usunięto przez suszenie
P r z y k ł a d 7
Tabletkę 100 mg z przykładu 1, zawierającą 0,5 mg entekawiru, tabletkę 100 mg z przykładu 2, zawierającą 0,1 mg entekawiru, tabletkę 100 mg z przykładu 3, zawierającą 0,01 mg entekawiru i tabletkę 100 mg z przykładu 6, zawierającą 1,0 mg entekawiru można powlekać kompozycją opisaną uprzednio, techniką konwencjonalnego powlekania misowego lub natryskiwania.
Składnik | Ilość (% wagowo) | Ilość na tabletkę1 |
Opadry® | 1-10 | 1-10 mg |
Substancja zwiększająca plastyczność2 | 0-10 | 0-10 mg |
Woda oczyszczona, USP* | q.s. | — |
*usunięto przez suszenie
Opadry® jest dostępny w handlu i zawiera hydroksypropylometylocelulozę, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy, polisorbat 80, syntetyczny żółty tlenek żelaza i syntetyczny czerwony tlenek żelaza.
1Obliczenia wykonane przy założeniu masy tabletki równej 100 mg.
2Korzystnymi środkami poprawiającymi plastyczność są dietylocytrynian i trietylocytrynian.
P r z y k ł a d 8
Bezpieczeństwo i aktywność przeciwwirusową entekawiru, podawanego przez 28 dni osobom z przewlekł ym wirusowym zapaleniem wą troby typu B badano w randomizowanym, podwójnie ś lepym, kontrolowanym badaniu placebo ze zwiększaniem dawki. Entekawir wykazywał silną aktywność
PL 201 411 B1 przeciwwirusową we wszystkich badanych dawkach. Średnie logarytmiczne zmniejszenia poziomu
DNA wirusa we krwi w zapaleniu wątroby typu B w dniu 28 wynosiło 2,21, 2,25, 2,81 i 2,42, odpowiednio, dla podawanych jeden raz dziennie dawek 0,05, 0,1, 0,5 i 1,0 mg entekawiru. Entekawir był dobrze tolerowany.
P r z y k ł a d 9
Bezpieczeństwo i aktywność przeciwwirusową trzech dawek entekawiru (0,01 mg, 0,1 mg i 0,5 mg), podawanych jeden raz dziennie przez 24 tygodnie badano u osób dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w randomizowanym podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym lamiwudyną (100 mg jeden raz dziennie). Wszystkie trzy dawki entekawiru wykazały silną aktywność przeciwwirusową. Dwie wyższe dawki entekawir spowodowały znamiennie większe obniżenie poziomu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B we krwi w porównaniu z lamiwudyną. Entekawir we wszystkich dawkach był dobrze tolerowany.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki lub kapsułki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjenta, którym jest dorosły człowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegającego do farmaceutycznie dopuszczalnego podłoża, przy czym entekawir przylega do podłoża za pośrednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, żelatynę, żywicę guar i żywicę ksantanową oraz ich mieszaniny.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że entekawir obecny jest w ilości 0,5 mg.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że entekawir obecny jest w ilości 1,0 mg.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że podłoże nośnikowe jest wybrane z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan wapniowy, dekstrynę, dekstrozę, dekstrany, mannit, sorbit i sacharozę oraz ich mieszaniny.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera środek poślizgowy i rozsadzający, przy czym środek poślizgowy wybrany jest z grupy obejmującej stearynian magnezowy, kwas stearynowy, sól sodową fumaranu stearylowego i sól sodową siarczanu laurylowego oraz ich mieszaniny, a środek rozsadzający wybrany z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, sól sodową glikolanu skrobi, wstępnie żelatynizowaną skrobię i skrobię kukurydzianą oraz ich mieszaniny.
- 6. Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki o całkowitej masie 100 mg, przy czym tabletka ta zawiera:0,5% entekawiru60,00% jednowodzianu laktozy32,50% celulozy mikrokrystalicznej4,0% usieciowanego poliwinylopirolidonu2,50% poliwinylopirolidonu i0,50% stearynianu magnezowego, przy czym są to procenty wagowe; lub1,0% entekawiru90,0% mannitu4,0% usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej2,50% metylocelulozy i2,50% kwasu stearynowego, przy czym są to procenty wagowe.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18567200P | 2000-02-29 | 2000-02-29 | |
US22131300P | 2000-07-28 | 2000-07-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL366102A1 PL366102A1 (pl) | 2005-01-24 |
PL201411B1 true PL201411B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=26881354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL366102A PL201411B1 (pl) | 2000-02-29 | 2001-01-26 | Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6627224B2 (pl) |
EP (2) | EP1642582A1 (pl) |
JP (3) | JP5140222B2 (pl) |
KR (1) | KR100757155B1 (pl) |
AR (1) | AR027965A1 (pl) |
AT (1) | ATE312613T1 (pl) |
AU (1) | AU2001229775A1 (pl) |
BG (1) | BG65815B1 (pl) |
BR (1) | BRPI0108435B8 (pl) |
CA (1) | CA2401569C (pl) |
CO (1) | CO5261593A1 (pl) |
CZ (1) | CZ303395B6 (pl) |
DE (1) | DE60115870T3 (pl) |
DK (1) | DK1267880T4 (pl) |
EA (1) | EA006181B1 (pl) |
EE (1) | EE05442B1 (pl) |
EG (1) | EG24408A (pl) |
ES (1) | ES2253403T5 (pl) |
GE (1) | GEP20053504B (pl) |
HK (1) | HK1048771A1 (pl) |
HR (1) | HRP20020649A2 (pl) |
HU (1) | HU230698B1 (pl) |
IL (1) | IL150447A0 (pl) |
MX (1) | MXPA02008359A (pl) |
MY (1) | MY127422A (pl) |
NO (1) | NO324014B1 (pl) |
NZ (1) | NZ520024A (pl) |
PE (1) | PE20020770A1 (pl) |
PL (1) | PL201411B1 (pl) |
RS (1) | RS51561B (pl) |
SI (1) | SI1267880T2 (pl) |
SK (1) | SK288008B6 (pl) |
TW (1) | TWI287988B (pl) |
UA (1) | UA84534C2 (pl) |
WO (1) | WO2001064221A1 (pl) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1642582A1 (en) * | 2000-02-29 | 2006-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Low dose entecavir formulation and use |
TWI275392B (en) * | 2002-04-08 | 2007-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
CN101130552B (zh) * | 2002-12-11 | 2010-07-28 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备抗病毒药[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法 |
ATE398455T1 (de) * | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Gilead Sciences Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie |
HUE058126T2 (hu) | 2003-11-17 | 2022-07-28 | Biomarin Pharm Inc | Módszerek és készítmények metabolikus rendellenességek kezelésére |
BRPI0416691A (pt) * | 2003-11-18 | 2007-01-30 | Boehringer Ingelheim Int | forma de preparação farmacêutica sólida |
US7511139B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
JP4756153B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2011-08-24 | 富士製薬工業株式会社 | 低成分含量の錠剤の製造方法 |
CA2580117A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Fmc Corporation | Coating composition |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
WO2011056702A2 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Fast dissolving/disintegrating coating compositions |
EP2515872A1 (de) | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Ratiopharm GmbH | Orale darreichungsform umfassend entecavir |
DE102009060194A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | ratiopharm GmbH, 89079 | Orale Darreichungsform umfassend Entecavir |
WO2011103516A2 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | The Trustees Of Princeton University | Inhibitors of long and very long chain fatty acid metabolism as broad spectrum anti-virals |
UA110612C2 (uk) | 2010-03-31 | 2016-01-25 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | Похідні 1-аміно-2-циклопропілетилборонової кислоти |
WO2012048455A1 (zh) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | 武汉大学 | 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法 |
EP2508172A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Zentiva, a.s. | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof |
KR101594820B1 (ko) * | 2011-06-16 | 2016-02-17 | 건일제약 주식회사 | 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법 |
WO2013066028A1 (ko) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | 대원제약주식회사 | 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법 |
CA2881119A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Hetero Research Foundation | Fast release solid oral compositions of entecavir |
EP2644196B1 (en) * | 2012-03-26 | 2019-09-18 | Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of Entecavir |
EP2644197A1 (en) * | 2012-03-26 | 2013-10-02 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir |
KR101285008B1 (ko) * | 2012-04-18 | 2013-07-10 | 제일약품주식회사 | 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 |
CA2779052A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing |
CN103908436B (zh) * | 2012-12-29 | 2016-02-10 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种速释型恩替卡韦组合物 |
KR101512895B1 (ko) | 2013-08-09 | 2015-04-16 | 대화제약 주식회사 | 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법 |
EP3158998A4 (en) * | 2014-06-20 | 2018-02-14 | CTC Bio, Inc. | Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor |
CN108348616B (zh) * | 2015-09-30 | 2022-12-23 | 株式会社大赛璐 | 易服用性固体制剂用颗粒组合物和包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂 |
KR20230112817A (ko) | 2022-01-21 | 2023-07-28 | 한림대학교 산학협력단 | 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3836618A (en) * | 1971-12-23 | 1974-09-17 | American Home Prod | Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base |
US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
US4489026A (en) † | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
US4631284A (en) * | 1984-11-19 | 1986-12-23 | Mallinckrodt, Inc. | Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom |
US5206244A (en) | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
JPH08208478A (ja) * | 1994-10-14 | 1996-08-13 | Japan Energy Corp | 抗エイズ薬製剤およびその製造方法 |
ATE243500T1 (de) * | 1996-04-04 | 2003-07-15 | Felix Specht | Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen |
AU4090697A (en) | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one |
DK1104436T3 (da) * | 1998-08-10 | 2006-04-03 | Centre Nat Rech Scient | Beta-L-2'-deoxy-nukleosider til behandling af hepatitis B-virus |
US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
GB9820420D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
GB9820417D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
GB9820416D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
EP1642582A1 (en) * | 2000-02-29 | 2006-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Low dose entecavir formulation and use |
-
2001
- 2001-01-26 EP EP05020938A patent/EP1642582A1/en not_active Withdrawn
- 2001-01-26 WO PCT/US2001/002630 patent/WO2001064221A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-26 DE DE60115870T patent/DE60115870T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 MX MXPA02008359A patent/MXPA02008359A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 DK DK01955090.4T patent/DK1267880T4/da active
- 2001-01-26 UA UA2002097732A patent/UA84534C2/uk unknown
- 2001-01-26 EP EP01955090A patent/EP1267880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 ES ES01955090T patent/ES2253403T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 RS YU63002A patent/RS51561B/sr unknown
- 2001-01-26 PL PL366102A patent/PL201411B1/pl unknown
- 2001-01-26 IL IL15044701A patent/IL150447A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-26 JP JP2001563118A patent/JP5140222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 HU HU0500558A patent/HU230698B1/hu unknown
- 2001-01-26 AU AU2001229775A patent/AU2001229775A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-26 CZ CZ20022902A patent/CZ303395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 SI SI200130502T patent/SI1267880T2/sl unknown
- 2001-01-26 EE EEP200200484A patent/EE05442B1/xx unknown
- 2001-01-26 KR KR1020027011143A patent/KR100757155B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-01-26 GE GE4868A patent/GEP20053504B/en unknown
- 2001-01-26 BR BR0108435-6 patent/BRPI0108435B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 AT AT01955090T patent/ATE312613T1/de active
- 2001-01-26 SK SK1165-2002A patent/SK288008B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 CA CA002401569A patent/CA2401569C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 EA EA200200812A patent/EA006181B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 NZ NZ520024A patent/NZ520024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 MY MYPI20010532A patent/MY127422A/en unknown
- 2001-02-22 TW TW090104020A patent/TWI287988B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 US US09/792,576 patent/US6627224B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 EG EG20010191A patent/EG24408A/xx active
- 2001-02-28 AR ARP010100961A patent/AR027965A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 CO CO01015910A patent/CO5261593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-12 PE PE2001000552A patent/PE20020770A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-05 BG BG106905A patent/BG65815B1/bg unknown
- 2002-08-01 HR HRP20020649 patent/HRP20020649A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-28 NO NO20024099A patent/NO324014B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 HK HK03101080.6A patent/HK1048771A1/zh unknown
-
2012
- 2012-08-22 JP JP2012183484A patent/JP2012255017A/ja not_active Revoked
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015107778A patent/JP5921746B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL201411B1 (pl) | Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej | |
EP1802315A2 (en) | Combination therapy for treating viral infections | |
CA2874779C (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
EP0078079B1 (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
ZA200205900B (en) | Low dose entecavir formulation and use. | |
AU2006235960B2 (en) | Low dose entecavir formulation and use |