NO324014B1 - Farmasøytisk preparat omfattende lavdose entecavir, samt fremstilling derav - Google Patents

Farmasøytisk preparat omfattende lavdose entecavir, samt fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO324014B1
NO324014B1 NO20024099A NO20024099A NO324014B1 NO 324014 B1 NO324014 B1 NO 324014B1 NO 20024099 A NO20024099 A NO 20024099A NO 20024099 A NO20024099 A NO 20024099A NO 324014 B1 NO324014 B1 NO 324014B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
entecavir
carrier substrate
stated
approx
Prior art date
Application number
NO20024099A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024099D0 (no
NO20024099L (no
Inventor
Omar L Sprockel
Divyakant Desai
Richard J Colonno
Abizer Harianawala
Michael G Fakes
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324014(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20024099D0 publication Critical patent/NO20024099D0/no
Publication of NO20024099L publication Critical patent/NO20024099L/no
Publication of NO324014B1 publication Critical patent/NO324014B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk preparat omfattende lavdose-entecavir, samt fremstilling derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk preparat effektivt
for administrering én gang per dag for å behandle hepatitt B-virusinfeksjon, omfattende fra 0,01 mg til 5 mg av entecavir festet til overflaten av et farmasøytisk akseptabelt substrat. Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 som omfatter: (a) å oppløse nevnte entecarvir og en klebende substans i et løsningsmiddel, nevnte løsningsmiddel er vann eller vann som har en sur eller basisk pH,
(b) å sprøyte nevnte løsning fra trinn (a) på et bærersubstrat mens
nevnte bærersubstrat er i bevegelse for å feste nevnte entecavir til overflaten av bærersubstratet,
(c) å tørke det belagte bærersubstrat fra trinn (b) for å fjerne
løsningsmidlet, og
(d) å kombinere det tørkede belagte bærersubstrat fra trinn (c) med
andre ønskede ingredienser for å danne det farmasøytiske preparat.
Entecavir, [1 S-(1 a, 3a, 4p)}-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-2-metylencyklopentyl]-6H-purin-6-on
er et antiviralt middel som for tiden gjennomgår klinisk evaluering for behandling av hepatitt B-virusinfeksjon.
Entecavir og dets anvendelser ved behandling av hepatitt B er beskrevet av Zahler et al. i US-patentskrift nr. 5 206 244. Dette patent åpenbarer at en effektiv antiviral dose for oral eller parenteral administrering sannsynligvis vil ligge i området fra ca. 1,0 til 50 mg/kg kroppsvekt, og at den ønskede dose kan administreres flere ganger daglig med passende intervaller.
Forbedrede fremgangsmåter for syntese av entecavir åpenbares i Bisacchi et al. i WO 98/09964.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot farmasøytiske preparater som inneholder en lav dose av entecavir.
Oppfinnelsen er også rettet mot farmasøytiske preparater for oral administrering som inneholder lave doser av en farmasøytisk aktiv substans. Dette resultat oppnås ved å feste partikler av den farmasøytisk aktive substans til overflaten av et bærersubstrat. Prosessen med å deponere den aktive substans på bærersubstratet reguleres for å minimalisere agglomereringen av partiklene av aktiv substans/bærersubstrat.
Oppfinnelsen er rettet mot farmasøytiske preparater som inneholder en lav dose av fra ca. 0,001 mg til ca. 1,0 mg av det aktive antivirale middel entecavir, for administrering én gang daglig for å behandle hepatitt B-virusinfeksjon hos en voksen human pasient. Foreliggende oppfinnelse er følgelig rettet mot farmasøytisk preparat hvor entecavir er til stede i fra 0,001 til 10 vekt-% av nevnte preparat, den nevnte klebende substans er til stede i fra 1 til 10 vekt-% av nevnte preparat, nevnte bærersubstrat er til stede i fra 80 til 95 vekt-% av nevnte preparat, nevnte smuldremiddel er til stede i fra 1 til 5 vekt-% av nevnte preparat, og nevnte smøremiddel er til stede i fra 0,1 til 5 vekt-% av nevnte preparat. Slike foretrukne farmasøytiske preparater administreres også én gang daglig for å behandle hepatitt B-virusinfeksjon hos en voksen pasient.
Betegnelsen "voksen human pasient" defineres som en pasient på ca. 16 år eller mer, og en vekt lik, eller større enn, ca. 50 kg. Farmasøytiske preparater som inneholder entecavir ved den nedre ende av de ovennevnte områder er egnet for administrering til pediatriske pasienter, eller voksne pasienter som veier mindre enn ca. 50 kg.
De lavdose-entecavirfarmasøytiske preparater som er beskrevet ovenfor for daglig administrering kan også administreres til visse pasienter mindre ofte. For eksempel kan pasienter som er blitt behandlet ved daglig administrering av lavdose-entecavirfarmasøytiske preparater, slik at deres hepatitt B-virusinfeksjon nå er under kontroll, bli satt på et vedlikeholdsregime for beskyttelse mot ytterligere infeksjon. Slik vedlikeholdsterapi kan innebære administrering av lavdose-entecavirpreparatet på en mindre enn daglig basis. For eksempel kan en enkelt dose administrert hver tredje eller fjerde dag på ukebasis være tilstrekkelig.
Lavdose-entecavirfarmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan tillages for å administrering på enhver passende måte. For eksempel kan preparater for oral administrering, hvilket foretrekkes, være i form av tabletter, kapsler, granulat eller pulver, eller i form av eliksirer, løsninger eller suspensjoner. De lavdose-entecavirfarmasøytiske preparater kan også tillages for parenteral, rektal, transdermal eller nasal administrering i henhold til metoder som er velkjente på fagområdet. Slike blandinger kan inkludere farmasøytisk akseptable eksipienter inklusive volumgivende midler, smøremidler, smuldremidler, bindemidler osv., som vanlig anvendt i slike preparater og blandinger kan også inneha forsinket frigivelse.
Overraskende nok er det funnet at administrering én gang daglig av de lavdose-entecavirfarmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen, er effektive med hensyn til å behandle hepatitt B-virusinfeksjon uten uønskede bivirkninger som kan resultere fra administrering av det høydoseregimet som er beskrevet i US-patentskrift nr. 5 206 244.
Hepatitt B-virusinfeksjon kan behandles med lavdose-entecavirpreparater som beskrevet ovenfor, i kombinasjon med ett eller flere andre farmasøytisk aktive midler. Egnede farmasøytisk aktive midler for dette formål inkluderer ett eller flere antivirale midler, f.eks. didanosin, lamivudin, abacavir, adefovir, adefovir-dipivoxil, famiclovir, (2R, 4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-yl)-2-hydroksymetyl-1,3-dioksolan (DAPD), hepatitt B-immunmodulerende proteiner (ETH 899 fra Enzo Biochem.), emitricitabin, 1-(2-deoksy-2-fluor-p-D-arabinfuranosyl)-tymin (FMAU), GLQ-233 (forbindelse A, oc-trichosantin), epavudin (L-dT), epicitabin (L-dC), ribavirin, tenofovir (PMPA), 2', 3'-dideoksy-2', 3'-didehydro-p-L-(-)-5-fluorcytidin-[L (-) Fd4C], så vel som andre fluor L- og D-nukleosider. Egnede farmasøytisk aktive midler for dette formål inkluderer også én eller flere immunmodulatorer, f.eks. cc-interferon, P-interferon, pegylert interferon, tymosin-a og hepatitt B-vaksiner, f.eks. HBV/MF59, Hepagen og Theradigm-HBV.
Når det andre farmasøytisk aktive middel eller slike midler er egnet for oral administrering, kan de kombineres med den lave dose av entecavir til en enkelt
tablett eller kapsel. Hvis det eller de andre farmasøytisk aktive midler ikke er forlikelige med entecavir for ko-administrering fra en enkeltdoseringsform, hvis for eksempel administreringsmåten er annerledes eller hvis frekvensen av administrering er annerledes, så vil det eller de andre farmasøytisk aktive midler bli administrert separat. Mengden av andre midler som administreres er den som konvensjonelt anvendes i monoterapi, eller en redusert mengde som bestemt av den behandlende lege. De separate doseformer kan administreres på samme tid eller sekvensielt i henhold til et foreskrevet program.
Ko-infiserte pasienter kan også behandles med lavdose-entecavirpreparater som er beskrevet ovenfor. En ko-infisert pasient er en som er infisert med andre virale eller ikke-virale sykdommer i tillegg til hepatitt B. Spesielt er slik behandling mulig for hepatitt B-pasienter som er ko-infisert med hepatitt C eller HIV. Slike ko-infiserte pasienter blir fortrinnsvis behandlet med de lavdose-entecavirpreparater som er beskrevet ovenfor, i kombinasjon med ett eller flere andre farmasøytisk
aktive midler som beskrevet ovenfor. For eksempel kan en pasient som er ko-infisert med hepatitt B og hepatitt C behandles med lavdose-entecavirpreparater i tillegg til å bli behandlet med et regime av ribavirin og et interferon.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er som angitt ovenfor fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt tabletter og kapsler, som inneholder entecavir i en mengde av mindre enn, eller lik, ca. 10 mg. Slike preparater kan ikke fremstilles med god innholdsensartethet ved ganske enkelt å blande den aktive substans og eksipientene. De tradisjonelle metoder for granulering er heller ikke egnet for produkter som er aktive i så lave doser.
Tablett- og kapselblandinger som inneholder fra ca. 0,001 mg til ca. 10 mg av entecavir fremstilles i henhold til de følgende metoder som sikrer høy potens og god ensartethet ved produktet. Preparatene fremstilles ved først omhyggelig å avsette entecavir på overflaten av bærersubstratpartiklene. Dette trinn fullføres ved å danne en løsning av entecavir i et løsningsmiddel sammen med en klebende substans, ved temperaturer som varierer fra ca. 25 til 80 °C, og påfører løsningen som en dusj eller en strøm mens bærersubstratpartiklene er i bevegelse. Betingelsene styres for å minimalisere partikkelagglomerering. Etterpå blir løsningsmidlet fjernet fra bæreroverflaten og etterlater da entecavirpartiklene festet til overflaten av bærersubstratet. Dette forhindrer separering av entecavir fra substratet og minimaliserer tapet av entecavir under påfølgende prosessering.
Etter tørking blandes de entecavirbelagte bærersubstratpartikler med eventuelle andre ingredienser som skal inkluderes i preparatet, for eksempel et smuldremiddel og/eller smøremiddel. Det resulterende pulver blir deretter komprimert til tabletter eller fylt i kapsler.
Bærersubstratpartiklene holdes i bevegelse under dusjetrinnet ved hjelp av mekanisk eller luftstrømsagitering. I den mekaniske agiteringsprosess blir bærersubstratet anbrakt i en mekanisk mikser (med høy skjærekraft) og agitert. En løsning inneholdende entecavir og klebesubstans holdt ved en temperatur på fra ca. 25 til ca. 80 °C blir sprøytet på bærersubstratpartiklene i en styrt hastighet og ved et atomiseringstrykk (0 - 2 bar). For å maksimalisere mengdene av entecavir som avsettes på bæreren, blir posisjonen av sprøyteutstyret justert for at man skal være sikker på at sprøytemønsteret bare omfatter bæreren. Avsetningshastigheten og sprøytemønsteret styres for å minimalisere partikkelagglomerering. Så snart den entecavirholdige løsning er avsatt, blir de våte entecavir/bærersubstratpartikler overført til en tørker, enten en brett-tørker eller fluidsjikttørker er egnet. Løsningsmidlet fjernes ved forhøyet temperatur. Når løsningsmidlet er vann eller pH-justert vann, er en temperatur på fra ca. 50 til ca. 80 °C passende.
I luftstrømagiteringsmetoden blir bærersubstratet anbrakt i en bolle med en finmasket sikt på bunnen. Den innkommende luftstrøm blir justert slik at substrat-partikkelbevegelsen er konstant og fluid. Bærermaterialet blir likevektsinnstilt til en temperatur på fra ca. 25 til ca. 80 °C. En løsning som inneholder entecavir og klebesubstans holdt ved en temperatur på fra ca. 25 til ca. 80 °C, blir sprøytet på bærersubstratpartiklene ved styrt hastighet og atomiseringstrykk som beskrevet ovenfor. Igjen blir posisjonen av sprøyteutstyret justert for at man skal være sikker på at sprøytemønsteret bare omfatter bæreren, og avsetningshastigheten blir styrt for å minimalisere partikkelagglomerering. Så snart entecavirløsningen er avsatt, blir temperaturen forhøyet for fjerning av løsningsmidlet. Når løsningsmidlet er vann eller pH-justert vann, er en temperatur på fra ca. 50 til ca. 80 °C passende. I fremgangsmåten med luftstrømsagitering utføres både avsetningen av entecavir på bærersubstrat og .fjerning avJøsningsmiddel i en enkelt enhet mens den mekaniske agiteringsmetode krever en operasjon med to enheter.
De ovennevnte prosesser har den ytterligere fordel å redusere eksponering av produksjonspersonalet for entecavir i atmosfæren på stedet.
Mens de ovennevnte metoder er beskrevet for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder fra ca. 0,005 mg til ca. 10 mg entecavir, kan de også anvendes for å fremstille farmasøytiske preparater som inneholder lave doser av enhver løselig farmasøytisk aktiv substans.
Foretrukne løsningsmidler i de ovenfor beskrevne metoder er vann og pH-justert vann. Løseligheten av entecavir i vann kan økes ved å senke vannets pH-verdi ved tilsetning av en syre, for eksempel saltsyre, eller ved å heve vannets pH-verdi ved tilsetning av en base, for eksempel ammoniumhydroksyd.
Klebesubstansen er fortrinnsvis et polymert materiale som har en høy grad av klebrighet. Egnede materialer inkluderer povidon, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, gelatin, guargummi og xantangummi og blandinger derav, idet povidon foretrekkes. Den klebende substans er fortrinnsvis til stede i sluttblandingen med fra ca. 0,01 % til ca. 10 % i vekt av hele blandingen.
Bærersubstratet er en farmasøytisk akseptabel substans som lett kan bli sprøytebelagt og allikevel ikke lett vil agglomerere. Egnede materialer inkluderer laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, dekstrin, dekstrose, dekstrater, mannitol, sorbitol og sukrose og blandinger derav, med laktose og mikrokrystallinsk cellulose og blandinger derav som foretrukne. Bærersubstratet er fortrinnsvis til stede i den endelige blanding fra ca. 80 til ca. 95 vekt-% av hele blandingen.
Et smuldremiddel blir fortrinnsvis inkludert i den endelige blanding med fra ca. 1 til ca. 7 vekt-% regnet på hele blandingen. Egnede smuldremidler inkluderer krospovidon, kroskarmellose, natriumstivelseglykolat, pregelatinert stivelse og maisstivelse samt blandinger derav, idet krospovidon foretrekkes.
Et smøremiddel blir fortrinnsvis inkludert i den endelige blanding med fra ca. 0,1 til ca. 5 vekt-% regnet på hele blandingen. Egnede smøremidler inkluderer magnesiumstearat, stearinsyre, natriumstearylfumarat og natriumlaurylsulfat, idet magnesiumstearat foretrekkes.
Den resulterende tablett eller kapsel kan bli filmbelagt for lettere admini-. strering. Egnede materialer for_anvendelse i filmbelegget_er polymere.belegnings-midier, pigmenter, myknere, solubiliseringsmidler osv. Egnede belegningsmidler inkluderer hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat osv. Polyetylenglykol kan inkluderes i filmbelegningsmaterialet som mykner. Ytterligere myknere, for eksempel dietylcitrat og trietylcitrat, kan også inkluderes i filmbelegningsmaterialet. Egnede solubiliseringsmidler inkluderer polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, spesielt polysorbat 80. Egnede pigmenter inkluderer titandioksyd og diverse jemoksyder.
Ingrediensene i belegningsmaterialene dispergeres i et egnet løsnings-middel, fortrinnsvis vann. Be legnings materialet kan påføres tablettene eller kapslene ved anvendelse av konvensjonelle pannebelegnings- eller sprøyte-, belegningsteknikker.
De følgende eksempler beskriver lavdose-entecavirpreparater innen oppfinnelsens ramme.
Eksempel 1
Ved anvendelse av de ovennevnte fremgangsmåter, ble det fremstilt en
tablett med 0,5 mg styrke av entecavir.
Eksempel 2
Ved anvendelse av de ovennevnte fremgangsmåter, ble det fremstilt en
tablett med 0,1 mg styrke av entecavir.
Eksempel 3
Ved anvendelse av de ovennevnte fremgangsmåter, ble det fremstilt en
tablett med 0,01 mg styrke av entecavir.
<*> fjernet ved tørking
Eksempel 4
Ved anvendelse av de ovennevnte fremgangsmåter, ble det fremstilt en
tablett med 10 mg styrke av entecavir.
Kapselskall ----<*> fjernet ved tørking
Eksempel 5
Ved anvendelse av de ovennevnte fremgangsmåter, ble det fremstilt en kapsel med 0,05 mg styrke av entecavir.
Kapselskall ----
<*> fjernet ved tørking
Eksempel 6
Ved anvendelse av de ovennevnte fremgangsmåter, ble det fremstilt en
tablett med 1 mg styrke av entecavir.
<*> fjernet ved tørking
Eksempel 7
100 mg-tabletten fra eksempel 1 som inneholdt 0,5 mg entecavir, 100 mg-tabetten fra eksempel 2 som inneholdt 0,1 mg entecavir, 100 mg-tabletten fra eksempel 3 som inneholdt 0,01 mg entecavir og 100 mg-tabletten fra eksempel 6 som inneholdt 1,0 mg entecavir kan filmbelegges med materialet som er angitt nedenunder, under anvendelse av konvensjonelle pannebelegnings- eller sprøyte-belegningsteknikker.
"fjernet ved tørking
Opadry® er kommersielt tilgjengelig og inneholder hydroksypropylmetylcellulose, titandioksyd, polyetylenglykol, polysorbat 80, syntetisk gult jemoksyd og syntetisk rødt jernoksyd.
<1> Beregningene er gjort under antakelse av en tablettvekt på 100 mg.
<2> Egnede myknere er dietylcitrat og trietylcitrat.
Eksempel 8
Tryggheten og den antivirale aktivitet hos entecavir gitt i 28 dager til personer med kronisk hepatitt B-virusinfeksjon, ble studert i et randomisert, dobbeltblindt, placebostyrt, doseeskalerende forsøk. Entecavir viste potent antiviral aktivitet ved alle de testede doser. Den gjennomsnittlige logg-reduksjon i hepatitt B-virus-DNA-virale nivåer i blodet ved dag 28 var henholdsvis 2,21, 2,25, 2,81 og 2,42 for de 0,05, 0,1, 0,5 og 1,0 mg én gang per dag doser av entecavir. Entecavir ble tålt godt.
Eksempel 9
Tryggheten og den antivirale aktivitet til tre doser av entecavir (0,01 mg, 0,1 mg og 0,5 mg) gitt én gang daglig i 24 uker, ble studert hos voksne personer med kronisk hepatitt B i et randomisert, dobbeltblindt, lamivudin (100 mg QD) styrt forsøk. Alle tre doser av entecavir viste potent antiviral aktivitet. De to høyere doser av entecavir ga signifikant større reduksjoner i hepatitt B-virus-DNA-virale nivåer i blod sammenlignet med lamivudin. Entecavir ble tålt godt i alle doser.

Claims (21)

1. Farmasøytisk preparat effektivt for administrering én gang per dag for å behandle hepatitt B-virusinfeksjon, omfattende fra 0,01 mg til 5 mg av entecavir festet til overflaten av et farmasøytisk akseptabelt substrat.
2. Preparat som angitt i krav 1, hvor nevnte entecavir er til stede i ca. 0,01 mg.
3. Preparat som angitt i krav 1, hvor nevnte entecavir er til stede i ca. 0,05 mg.
4. Preparat som angitt i krav 1, hvor nevnte entecavir er til stede i ca. 0,1 mg.
5. Preparat som angitt i krav 1, hvor nevnte entecavir er til stede i ca. 0,5 mg.
6. Preparat som angitt i krav 1, hvor nevnte entecavir er til stede i ca. 1,0 mg.
7. Preparat som angitt i krav 1, i form av en tablett eller kapsel.
8. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, omfattende: fra 0,05 mg til 1,0 mg av entecavir festet til overflaten av et bærersubstrat, hvor nevnte bærersubstratet er valgt blant laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, dekstrin, dekstrose, dekstrater, mannitol, sorbitol og sukrose og blanding derav, og nevnte entecavir er festet til nevnte substrat ved en farmasøytisk akseptabel klebesubstans som er et polymert materiale valgt blant povidon, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, gelatin, guargummi og xantangummi og blandinger derav.
9. Preparat som angitt i krav 8, som inkluderer et smøremiddel og et smuldremiddel.
10. Preparat ifølge krav 9, hvor smøremidlet er valgt blant magnesiumstearat, stearinsyre, natriumstearylfumarat og natriumlaurylsulfat og blandinger derav, og hvor smuldremidlet er valgt blant krospovidon, kroskarmellosenatrium, natriumstivelseglykolat, pregelatinert stivelse og maisstivelse og blandinger derav.
11. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 10, hvor: entecavir er til stede i fra 0,001 til 10 vekt-% av nevnte preparat, den nevnte klebende substans er til stede i fra 1 til 10 vekt-% av nevnte preparat, nevnte bærersubstrat er til stede i fra 80 til 95 vekt-% av nevnte preparat, nevnte smuldremiddel er til stede i fra 1 til 5 vekt-% av nevnte preparat, og nevnte smøremiddel er til stede i fra 0,1 til 5 vekt-% av nevnte preparat.
12. Preparat som angitt i krav 11, hvor: den klebende substans er valgt blant povidon, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, gelatin, guargummi og xantangummi og blandinger derav, nevnte bærersubstrat er valgt blant mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, dekstrin, dekstrose, dekstrater, mannitol, sorbitol og sukrose og blandinger derav, nevnte smuldremiddel er valgt blant krospovidon, kroskarmellosenatrium, natriumstivelseglykolat, pregelatinert stivelse og maisstivelse, samt blandinger derav, og nevnte smøremiddel er valgt blant magnesiumstearat, stearinsyre, natriumstearylfumarat og natriumlaurylsulfat og blandinger derav.
13. Preparat som angitt i krav 12, hvor den klebende substans er povidon.
14. Preparat ifølge krav 12, hvor nevnte bærersubstrat er mikrokrystallinsk cellulose.
15. Preparat ifølge krav 12, hvor nevnte smuldremiddel er krospovidon.
16. Preprat ifølge krav 12, hvor nevnte smøremiddel er magnesiumstearat
17. Preparat ifølge krav 12, som er et tablettpreparat omfattende: 0,01 % entecavir, 93,24 % mikrokrystallinsk cellulose 4,0 % krospovidon, 2,50 % povidon og ca. 0,25 % magnesiumstearat, idet prosentene er på vektbasis; eller 1,0 % entecavir, 90,0 % mannitol, 4,0 % kroskarmellosenatrium, 2,50 % metylcellulose og 2,50 % stearinsyre, idet prosentene er på vektbasis; eller 0,5 % entecavir, 60,0 % laktosemonohydrat, 32,50 % mikrokrystallinsk cellulose, 4,0 % krospovidon, 2,50 % povidon og 0,50 % magnesiumstearat, idet prosentene er på vektbasis; eller 0,1 % entecavir, 60,0 % laktosemonohydrat, 35,39 % mikrokrystallinsk cellulose, 4,0 % krospovidon, 0,01 % povidon og 0,5 % magnesiumstearat, idet prosentene er på vektbasis.
18. Preparat ifølge krav 12, som har et ytre filmbelegg.
19. Preparat ifølge krav 12, som er et kapselpreparat som omfatter: 10,0 % entecavir, 82,03 % mikrokrystallinsk cellulose, 4,00 % krospovidon, 2,50 % povidon, 0,25 % magnesiumstearat og 1,22 % saltsyre, idet prosentene er på vektbasis; eller 0,05 % entecavir, 93,20 % dikalsiumfosfat, 4,00 % krospovidon, 2,50 % hydroksypropylcellulose og 0,25 % magnesiumstearat, idet prosentene er på vektbasis.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som angitt i krav 1 som omfatter: (a) å oppløse nevnte entecarvir og en klebende substans i et løsningsmiddel, nevnte løsningsmiddel er vann eller vann som har en sur eller basisk pH, (b) å sprøyte nevnte løsning fra trinn (a) på et bærersubstrat mens nevnte bærersubstrat er i bevegelse for å feste nevnte entecavir til overflaten av bærersubstratet, (c) å tørke det belagte bærersubstrat fra trinn (b) for å fjerne løsningsmidlet, og (d) å kombinere det tørkede belagte bærersubstrat fra trinn (c) med andre ønskede ingredienser for å danne det farmasøytiske preparat.
21. Fremgangsmåte i henhold til krav 20, hvor nevnte bærersubstratet holdes i bevegelse under sprøytetrinn (b) ved mekanisk agitering, og det belagte bærersubstrat tørkes i trinn (c) i en brett-tørker eller fluidsjikttørker; eller bærersubstratet holdes i bevegelse under sprøytetrinn (b) ved luftstrømagitering, og det belagte bærersubstrat tørkes i trinn (c) også ved hjelp av luftstrømagitering.
NO20024099A 2000-02-29 2002-08-28 Farmasøytisk preparat omfattende lavdose entecavir, samt fremstilling derav NO324014B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) 2000-02-29 2001-01-26 Low dose entecavir formulation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024099D0 NO20024099D0 (no) 2002-08-28
NO20024099L NO20024099L (no) 2002-08-28
NO324014B1 true NO324014B1 (no) 2007-07-30

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024099A NO324014B1 (no) 2000-02-29 2002-08-28 Farmasøytisk preparat omfattende lavdose entecavir, samt fremstilling derav

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (no)
EP (2) EP1267880B2 (no)
JP (3) JP5140222B2 (no)
KR (1) KR100757155B1 (no)
AR (1) AR027965A1 (no)
AT (1) ATE312613T1 (no)
AU (1) AU2001229775A1 (no)
BG (1) BG65815B1 (no)
BR (1) BRPI0108435B8 (no)
CA (1) CA2401569C (no)
CO (1) CO5261593A1 (no)
CZ (1) CZ303395B6 (no)
DE (1) DE60115870T3 (no)
DK (1) DK1267880T4 (no)
EA (1) EA006181B1 (no)
EE (1) EE05442B1 (no)
EG (1) EG24408A (no)
ES (1) ES2253403T5 (no)
GE (1) GEP20053504B (no)
HK (1) HK1048771A1 (no)
HR (1) HRP20020649A2 (no)
HU (1) HU230698B1 (no)
IL (1) IL150447A0 (no)
MX (1) MXPA02008359A (no)
MY (1) MY127422A (no)
NO (1) NO324014B1 (no)
NZ (1) NZ520024A (no)
PE (1) PE20020770A1 (no)
PL (1) PL201411B1 (no)
RS (1) RS51561B (no)
SI (1) SI1267880T2 (no)
SK (1) SK288008B6 (no)
TW (1) TWI287988B (no)
UA (1) UA84534C2 (no)
WO (1) WO2001064221A1 (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása
TWI275392B (en) * 2002-04-08 2007-03-11 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
PL212790B1 (pl) 2002-12-11 2012-11-30 Bristol Myers Squibb Co Sposób wytwarzania entekawiru, produkty posrednie, sposób wytwarzania produktu posredniego oraz pochodna metanosulfonianowa
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
DK1708690T3 (en) 2003-11-17 2016-11-07 Biomarin Pharm Inc TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4
KR20060125805A (ko) * 2003-11-18 2006-12-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고체 약제학적 제제 형태
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
CA2778273A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
WO2011076412A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Ratiopharm Gmbh Orale darreichungsform umfassend entecavir
US9168269B2 (en) 2010-02-18 2015-10-27 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of long and very long chain fatty acid metabolism as broad spectrum anti-virals
NZ602622A (en) 2010-03-31 2015-01-30 Millennium Pharm Inc Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
WO2013066028A1 (ko) 2011-11-01 2013-05-10 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
IN2011CH03893A (no) * 2011-11-14 2015-08-21 Hetero Research Foundation
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
CN106573003B (zh) * 2014-06-20 2022-04-01 西梯茜生命工学股份有限公司 含有恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法
US11273129B2 (en) 2015-09-30 2022-03-15 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
KR20230112817A (ko) 2022-01-21 2023-07-28 한림대학교 산학협력단 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
ATE243500T1 (de) * 1996-04-04 2003-07-15 Felix Specht Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ES2579903T3 (es) * 1998-08-10 2016-08-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D1: Drugs of the Future (1999), 24(11), side 1173-1177, A. Graul et al. *
D2: Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1998), 42(12), side 3209-3217, E. V. Genovesi et al. *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
US20010033864A1 (en) 2001-10-25
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
RS51561B (sr) 2011-08-31
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
AR027965A1 (es) 2003-04-16
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
YU63002A (sh) 2005-03-15
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
US6627224B2 (en) 2003-09-30
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
IL150447A0 (en) 2002-12-01
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
BG106905A (bg) 2003-04-30
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
BR0108435A (pt) 2004-06-15
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
GEP20053504B (en) 2005-05-10
PL366102A1 (en) 2005-01-24
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
TWI287988B (en) 2007-10-11
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
NO20024099L (no) 2002-08-28
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
EE200200484A (et) 2004-04-15
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
NZ520024A (en) 2005-03-24
CA2401569C (en) 2009-08-18
MY127422A (en) 2006-11-30
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
EG24408A (en) 2009-05-20
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
EE05442B1 (et) 2011-08-15
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
DK1267880T4 (da) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324014B1 (no) Farmasøytisk preparat omfattende lavdose entecavir, samt fremstilling derav
CA2874779C (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
WO2009026790A1 (en) Crystal entecavir fomulation and the preparation method thereof
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
AU2006235960A1 (en) Low dose entecavir formulation and use

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMI, CH

MK1K Patent expired