CN101245068A - 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结晶型态的恩替卡韦及其制备方法，并提供了一种包含治疗有效量的结晶型态的恩替卡韦的药物组合物，此外，还提供了结晶型态的恩替卡韦在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。本发明有利于药物制剂制备和药品生物利用度的提高。

Description

结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
技术领域
本发明涉及2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，尤其是涉及结晶型态的恩替卡韦及其制备方法，以及其药物组合物和用途。
背景技术
恩替卡韦(entecavir or BMS-2000475)为2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，其对乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。恩替卡韦化学名为：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，其分子结构式具有如下通式(I)：
恩替卡韦能够通过磷酸化成为具有活性的恩替卡韦三磷酸盐。恩替卡韦三磷酸盐可以与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的活性。在抗病毒活性和耐药性及交叉耐药等试验中，恩替卡韦都表现比拉米夫定强许多倍的效果。
专利US5206244和WO98/0996中叙述了多种恩替卡韦化合物的制备方法和通过树脂柱层析分离而得到少量恩替卡韦固体的方法。中国专利CN1660846A中涉及了制备无结晶型态的恩替卡韦的方法。以上专利并未对结晶型态的恩替卡韦及其性能等进行研究报道。
近年来，药物的多晶型已日益成为药物研究过程和药品生产质量控制中不可缺少的重要组成部分，它在药学领域越来越引起人们的关注。开展药物多晶型的研究，有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶型不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶型可能比其它晶型具备更高的生物活性。
发明内容
本发明的目的正是为了弥补目前结晶型态的恩替卡韦的缺乏，提供了结晶型态的恩替卡韦及其制备方法。
本发明的另一目的还提供包含治疗有效量的结晶型态的恩替卡韦的药物组合物。
另外，本发明再一目的还提供包含结晶型态的恩替卡韦的药物组合物在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。
本发明的结晶型态的恩替卡韦具有如下通式(I)：
其中，它具有与X射线粉末晶体衍射图谱附图1基本相同的特征，其铜靶X射线粉末晶体衍射图在2θ为5.3±0.2°、15.6±0.2°、21.2±0.2°处有较强的衍射峰。结晶型态恩替卡韦是去溶剂化产物或含结晶水的产物。所述含结晶水的产物为含有1个结晶水的结晶型态恩替卡韦。
根据本发明，其提供了一种制备结晶型态的恩替卡韦的方法，包括以下步骤：
(1)将恩替卡韦粗品在温度50～90℃下溶于恩替卡韦粗品与极性溶剂比值为1∶20～60(质量)的极性溶剂中，形成恩替卡韦溶液；
(2)降温至50℃以下，从所述恩替卡韦溶液中析出晶体；
(3)分离所述晶体，得到结晶型态的恩替卡韦。
其中，上述降温可以缓慢进行，可以在50℃下真空干燥得到结晶型态的恩替卡韦。所述极性溶剂为水和单元醇或低级酮的混合液，其中单元醇或低级酮与水的体积比为0～50％。所述单元醇为C1-C4的单元醇，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。并所述的极性溶剂优选为水。此外，所述低级酮为丙酮、丁酮。
根据本发明，其提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的结晶型态的恩替卡韦和药学上可接受的载体；并且，其是药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂。
根据本发明，其提供了结晶型态的恩替卡韦在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
本发明的优点：有利于药物制剂制备和药品生物利用度的提高。
本发明的效果：提供了一种结晶形态的恩替卡韦及其制备方法，该制备方法简单，易于工业化生产。
附图说明
图1为结晶型态的恩替卡韦的X射线粉末衍射谱图。
图2为结晶型态的恩替卡韦的热重-差热谱图。
图3为结晶型态的恩替卡韦的傅立叶红外光谱图。
图4为结晶型态的恩替卡韦的透射电子显微镜谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。首先阐述本发明的结晶型态的恩替卡韦的制备和分析表征方法。
1、结晶型态的恩替卡韦的制备
恩替卡韦在温度为50～90℃下搅拌溶于恩替卡韦粗品与极性溶剂比值为1∶20～60(质量)的极性溶剂中，慢慢降温至50℃以下，析出片状结晶，抽滤，在50℃下真空干燥得到结晶态的恩替卡韦。我们发现，该方法操作简单，可重复性好。
2、结晶型态的恩替卡韦的分析表征
用X射线粉末晶体衍射，热分析联用仪(TG-DSC)，透射电子显微镜，傅立叶红外(FTIR)光谱等检测手段，对结晶型态的恩替卡韦进行了结构、性能表征。
X射线粉末晶体衍射：用Bruker D8Advance X射线粉末晶体衍射仪对结晶型态恩替卡韦样品进行表征，衍射2θ角范围3°～60°，扫描步宽为0.02°，速率为每步0.2s。X射线波长λ＝0.15406nm。X射线粉末衍射谱图参见图1。
图1中显示多个尖锐的衍射峰，其中在2θ＝5.282°(d＝16.7171
Figure A20071000498800071
)，2θ＝15.560°(d＝5.6902
Figure A20071000498800072
)，2θ＝21.236°(d＝4.1803
Figure A20071000498800073
)处有较强的衍射峰，证实样品恩替卡韦为结晶型态。主要衍射峰数据见表1。
表1
Figure A20071000498800081
表1中2θ为衍射角度，d为晶体晶面间距，I为衍射峰的相对强度。
热重-差热(TG-DSC)分析：用NETZSCH STA 409 PG/PC型TG-DSC联用仪，测得结晶型态恩替卡韦在N2气氛下的热重-差热分析图(见图2)。样品升温速率为20K/min。
图2显示，在80℃左右，样品失重约6％，表明样品为恩替卡韦与结晶水1∶1的复合物。在244℃左右，附图2显示一尖锐的吸热峰，且未伴随失重现象，说明在该实验条件下，样品熔点约为244℃。到达300℃左右，样品开始分解。
傅立叶红外(FTIR)光谱：用Nicolet NEXUS 670 FT-IR红外光谱仪，KBr压片法，测量波数范围为400-4000cm-1。图3为样品的傅立叶红外光谱图。红外光谱显示样品分子结构中存在NH，NH2，HN-C＝O，C＝C，OH等基团。
透射电子显微镜：在超声波作用下把少量固体样品分散在乙醇中，滴在镀有碳膜的铜网上，待乙醇挥发后，用JEM-200 CX透射电子显微镜观察结晶型态恩替卡韦的形貌及颗粒尺寸，见图4。透射电子显微镜的加速电压为160kV。从图4中可以看出样品为片状的微小晶体，外形呈六边形，颗粒尺寸约在1微米到5微米之间。
溶解性：室温下，结晶型态的恩替卡韦在水中不溶，在乙醇中微溶，在N，N-二甲基甲酰胺中略溶，在二甲基亚砜中可溶。
下面通过实施例来对本发明的结晶型态的恩替卡韦进行进一步说明，但并不表示对本发明的限制。
实施例1
将10g恩替卡韦粗品和200g水加入到反应瓶中，加热到90℃，搅拌至固体全部溶解，慢慢降温至50℃，析出片状结晶，抽滤，真空50℃干燥24小时，得到结晶型态的恩替卡韦，即[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮7.0克。
实施例2
将10g恩替卡韦粗品和400g水加入到反应瓶中，加热到50℃，加入120ml(体积比为30％)的丙酮，搅拌至固体全溶，慢慢降温至35℃，析出片状结晶，抽滤，真空50℃干燥24小时，得到结晶型态的恩替卡韦，即[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮8.3克。
实施例3
将10g恩替卡韦粗品和500g水，加入到反应瓶中，加热到65℃，加入25ml(体积比为5％)的乙醇，搅拌至固体全溶，慢慢降温至15℃，析出片状结晶，抽滤，真空50℃干燥24小时，得到结晶型态的恩替卡韦，即[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮9.1克。
实施例4
将10g恩替卡韦粗品和400g的水，加入到反应瓶中，加热到80℃，加入80ml的异丙醇和120ml的丁酮(体积比为50％)，搅拌至固体全溶，慢慢降温至10℃，析出片状结晶，抽滤，真空50℃干燥24小时，得到结晶型态的恩替卡韦，即[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮9.4克。
实施例5
将10g恩替卡韦粗品和400g的水，加入到反应瓶中，加热到80℃，加入60ml的甲醇(体积比为15％)，搅拌至固体全溶，慢慢降温至5℃，析出片状结晶，抽滤，真空50℃干燥24小时，得到结晶型态的恩替卡韦，即[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮9.5克。
实施例6
将10g恩替卡韦粗品和400g的水，加入到反应瓶中，加热到80℃，加入80ml的丁醇和120ml的丁酮(体积比为50％)，搅拌至固体全溶，慢慢降温至0℃，析出片状结晶，抽滤，真空50℃干燥24小时，得到结晶型态的恩替卡韦，即[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮9.2克。
实施例7
恩替卡韦晶体片剂的制备通过下述工艺过程进行并参见表2。
制备工艺
将恩替卡韦晶体，微晶纤维素，乳糖，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁分别过100目筛，备用。
按处方量准确称取恩替卡韦晶体，微晶纤维素，乳糖充分混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，过14目筛制湿颗粒。
湿颗粒于70℃左右干燥两小时制得干颗粒，过14目筛整粒，加入羧甲淀粉钠，硬脂酸镁充分混匀后备压。
取样测颗粒水分、含量，计算片重及其控制范围后用7.0mm浅凹圆形冲模压片制得片芯。
按处方量配制包衣粉，在搅拌下将包衣粉加入纯化水中，配制成20％固含量的均匀混悬液备用。
在浆片芯除去细粉及边缘小飞边后放入包衣锅内加热至45℃～55℃，喷入包衣液并用50℃～60℃热风干燥。调节喷浆速度和进风温度、出风温度至片面润湿但不粘连为适宜。包衣至合适衣层后，停止喷液，热风干燥后取出薄膜包衣片即得恩替卡韦片。包衣增重控制在4％左右为宜。
表2
Figure A20071000498800121

Claims (13)

1. 结晶型态的恩替卡韦具有如下通式(I)。
Figure A2007100049880002C1
2. 根据权利要求1所述的结晶型态的恩替卡韦，其特征在于，其具有与X射线粉末晶体衍射图谱附图1基本相同的特征。
3. 根据权利要求1或2所述的结晶型态的恩替卡韦，其特征在于，其铜靶X射线粉末晶体衍射图在2θ为5.3±0.2°、15.6±0.2°、21.2±0.2°处有较强的衍射峰。
4. 根据权利要求1或2所述的结晶型态的恩替卡韦，其特征在于，结晶型态恩替卡韦为去溶剂化产物或含结晶水的产物。
5. 根据权利要求4所述的结晶型态的恩替卡韦，其特征在于，所述含结晶水的产物为含有1个结晶水的结晶型态恩替卡韦。
6. 一种制备结晶型态的恩替卡韦的方法，包括以下步骤：
(1)将恩替卡韦粗品在温度50～90℃下溶于恩替卡韦粗品与极性溶剂比值为1∶20～60(质量)的极性溶剂中，形成恩替卡韦溶液；
(2)降温至50℃以下，从所述恩替卡韦溶液中析出晶体；
(3)分离所述晶体，得到结晶型态的恩替卡韦。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂为水和单元醇或低级酮的混合液，其中单元醇或低级酮与水的体积比为0～50％。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述单元醇为C1-C4的单元醇，其中包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。
9. 根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述的极性溶剂为水。
10. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述低级酮为丙酮、丁酮。
11. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的结晶型态的恩替卡韦和药学上可接受的载体。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，其是药剂学上可以接受的任何药物剂型，其中包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂。
13. 结晶型态的恩替卡韦在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
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