CN103304566A - 一种新的结晶型恩替卡韦 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的结晶型恩替卡韦及该结晶型恩替卡韦的制备方法,所述新的结晶型恩替卡韦的X射线粉末衍射图在2θ=16.435°(d=5.38925),2θ=19.704°(d=4.50199),2θ=25.376°(d=3.50703)处有较强的衍射峰,差热分析图谱上,在79.1℃开始出现一个脱水吸热熔融峰,在140.1℃出现一个吸热熔融峰,在244.6℃左右出现一个尖锐的吸热熔融峰,到299.2℃左右时,样品开始溶解。本发明所述结晶型恩替卡韦较恩替卡韦一水合物结晶制成制剂时,具有更好的溶出度,晶型具有相对更好稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的结晶型恩替卡韦及该结晶型恩替卡韦的制备方法,属于化学制药领域。
背景技术
恩替卡韦是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒能力,化学名为[1s-(1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydro-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高,或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。
市售恩替卡韦是采用水作为结晶溶剂制备得到,得到的结晶物为恩替卡韦的一水合物,WO04/052310中描述了得到水合恩替卡韦结晶固体的方法,但并未给出结晶恩替卡韦的物理形态等性质。CN101245068A公开了一种恩替卡韦的晶型,其通过用极性溶剂(水和单元醇或低级酮的混合液)对恩替卡韦进行重结晶,得到结晶形态恩替卡韦是去溶剂化产物或含结晶水产物,如是含一个结晶水的结晶态恩替卡韦。CN101693713A公开一种恩替卡韦晶型,通过用无水甲醇与二甲基甲酰胺的混合溶液制备得到。
对于药物的多晶型的研究与新药化合物生物活性的选择,有助于提高生物利用度,增进临床疗效,有助于药物给药途径的选择与设计,以及药物制剂工艺参数的确定,从而提高药品生产质量。不同晶型的同一种药物,其在制剂过程中,溶出度或生物利用度可能具有明显差异。
恩替卡韦在水中微溶,制成普通片剂时通常溶出度相对较低。因此常制成分散片或崩解片。中国专利CN101181224B公开了一种恩替卡韦的固体分散体、其药物组合物及其制备方法和药物中的应用,以泊洛沙姆为固体分散体的载体,可以提高恩替卡韦在水中的溶解度,并随着泊洛沙姆的量增大,恩替卡韦的溶解性也会进一步提高,当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:3时,其水中的平均溶出度为83.09%,当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:5时,其水中的平均溶出度为850.4%,当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:10时,其水中的平均溶出度为90.09%,溶出效果仍不太理想。吴素体,李正明等(恩替卡韦分散片的溶出度测定.吴素体,李正明,韩晋,等.解放军药学学报[J].2012,28(1):60-62)在研究恩替卡韦分散片的溶出度时,采用磷酸二氢钾缓冲溶液作为溶出介质,浆法测定,转速50r/min,分别在10、20、30、45及60min各时间点的累积溶出度,20分钟时累积溶出度在80%左右。徐文峥,严洪兵等(恩替卡韦片的制备及其体外溶出曲线研究.徐文峥,严洪兵,丁强.中国现代应用药学[J].2011,28(6):545-547),其自制恩替卡韦片与市售恩替卡韦片具有基本相同的溶出曲线,磷酸二氢钾介质中具有更好的溶出度,三种介质中,前5分钟的累积溶出度均在60%左右,30分钟后累积溶出度可以在85%左右(参见附图6-A、6-B、6-C)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的结晶型恩替卡韦,为结合3分子DMF的恩替卡韦晶型,本发明所述结晶型恩替卡韦在同样条件下制备成制剂时,具有更佳的溶出效果,晶型具有相对更好的稳定性。
本发明的再一目的在于提供一种制备本发明所述新的结晶型恩替卡韦的方法。取恩替卡韦,用20-30倍的二甲基甲酰胺(DMF),加热至溶清,搅拌冷却析晶,过滤,结晶用少量纯化水淋洗,真空干燥,即得恩替卡韦3DMF晶型,即本发明的恩替卡韦新晶型。
本发明所述恩替卡韦新晶型具有与X射线粉末晶体衍射图谱附图1基本相同的特征,其测定条件为:40KV,50mA,衍射2θ角范围为3°-35°,扫描步宽为0.020°,速率为每步0.02s,X射线波长λ=0.15406nm。粉末衍射图谱参见图1。
图1中显示过个尖锐的衍射峰,其中在2θ=16.435°(d=5.38925),2θ=19.704°(d=4.50199),2θ=25.376°(d=3.50703)处有较强的衍射峰,主要衍射峰数据见表1。
表1恩替卡韦新晶型X射线粉末衍射
峰号 | 衍射角2θ(°) | 晶面距d |
1 | 9.856 | 8.96714 |
2 | 10.066 | 8.78058 |
3 | 11.275 | 7.84132 |
4 | 11.868 | 7.45084 |
5 | 14.284 | 6.19550 |
6 | 14.443 | 6.12763 |
7 | 16.435 | 5.38925 |
8 | 17.476 | 5.07053 |
9 | 17.730 | 4.99838 |
10 | 18.182 | 4.87516 |
11 | 18.792 | 4.71831 |
12 | 19.154 | 4.62987 |
13 | 19.704 | 4.50199 |
14 | 21.251 | 4.17753 |
15 | 21.793 | 4.07499 |
16 | 23.983 | 3.70757 |
17 | 24.380 | 3.64810 |
18 | 25.376 | 3.50703 |
19 | 25.676 | 3.46684 |
20 | 26.595 | 3.34897 |
21 | 27.541 | 3.23609 |
22 | 28.815 | 3.09571 |
23 | 29.212 | 3.05468 |
24 | 30.008 | 2.97548 |
25 | 30.942 | 2.88770 |
26 | 31.268 | 2.85834 |
27 | 31.857 | 2.80686 |
28 | 32.290 | 2.77018 |
29 | 33.341 | 2.68521 |
30 | 34.210 | 2.61895 |
31 | 34.509 | 2.59696 |
差热分析(DSC):本发明中,所得到的恩替卡韦新晶型,其差热分析结果表明,在79.1℃开始出现一个脱水吸热熔融峰,在140.1℃出现一个吸热熔融峰,在244.6℃左右出现一个尖锐的吸热熔融峰,到299.2℃左右时,样品开始熔解。
氢核磁共振:图4显示,δ7.864处为DMF的活泼氢,δ7.753为恩替卡韦的C8位上的氢,δ2.947及δ2.791为DMF上的两个甲基的位移,显示为一份子恩替卡韦结合结合3分子DMF。
本发明的再一目的在于提供一种含有本发明所述结晶型恩替卡韦的药物组合物,本发明所述结晶型恩替卡韦,可以与其它抗病毒类药物联合应用,以治疗如乙肝或艾滋病等病毒性疾病,所述的其它抗病毒类药物,如可以是利巴韦林、伐昔洛韦、阿扎那韦、金刚烷胺类、核苷类如拉米夫定,阿德福韦酯,替比夫定,恩替卡韦,替诺福韦酯、克拉夫定、干扰素类如干扰素α、β、λ、γ等。
本发明中,出现的术语“恩替卡韦新晶型”、“结晶型恩替卡韦”、“新的结晶型恩替卡韦”、“恩替卡韦DMF晶型”及“恩替卡韦结合3分子DMF晶型”可以互换使用,均是指恩替卡韦结合3分子DMF的晶型。
本发明的还一目的在于提供一种含有本发明所述结晶型恩替卡韦的制剂,所述制剂含有治疗有效量的恩替卡韦及制药上可接受的赋形剂。含有本发明所述结晶型恩替卡韦的制剂,优选为口服制剂,可以是口服固体制剂或口服液体制剂,如可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂等。所用的制药上可接受的赋形剂或载体,本领域普通技术人员可以容易地从现有技术中进行选择,如可以选择稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂中的一种或其组合。在制备本发明所述制剂时,采用本领域常用方法即可,如可以是将活性的结晶型恩替卡韦与润滑剂均匀混合后,再与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂混匀后直接进行制颗粒、压片或填装胶囊,即可以得到本发明所述口服制剂。本发明中,所述的片剂,可以是普通的素片,也可以是包衣片,如可以是包糖衣、肠溶衣等。
附图说明
图1为本发明结晶型恩替卡韦新晶型的X射线粉末衍射图谱。
图2为应用现有技术方法制备得到的恩替卡韦一水合物结晶的X射线粉末衍射图谱。
图3为本发明结晶型恩替卡韦新晶型的差热分析图谱。
图4为本发明恩替卡韦新晶型氢核磁共振图谱。
图5-A为本发明结晶型恩替卡韦新晶型与恩替卡韦一水合物结晶制成片剂后,以0.9%的盐酸作为溶出介质的溶出度测定曲线图。
图5-B为本发明结晶型恩替卡韦新晶型与恩替卡韦一水合物结晶制成片剂后,以pH为4.5的醋酸盐缓冲液作为溶出介质的溶出度测定曲线图。
图5-C为本发明结晶型恩替卡韦新晶型与恩替卡韦一水合物结晶制成片剂后,以水溶出介质的溶出度测定曲线图。
图5-D为本发明结晶型恩替卡韦新晶型与恩替卡韦一水合物结晶制成片剂后,以pH6.5的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的溶出度测定曲线图。
图6-A为对比文献中自制恩替卡韦片和市售片在0.05mol/L磷酸二氢钾介质中的溶出曲线。
图6-B为对比文献中自制恩替卡韦片和市售片在水中的溶出曲线。
图6-C为对比文献中自制恩替卡韦片和市售片在0.01mol/L盐酸溶液介质中的溶出曲线。
具体实施例
实施例1本发明恩替卡韦新晶型的制备
在100ml三口瓶中加入恩替卡韦2克,加入DMF50ml,加热至溶清,搅拌自然冷却析晶,冷至室温继续搅拌析晶4小时,过滤,少量纯化水淋洗,抽干,50℃真空干燥,得产品1.30g,即为恩替卡韦结合3分子DMF晶形。
实施例2现有技术中恩替卡韦一水合物结晶的制备
在100ml三口瓶中加入恩替卡韦2克,加入纯化水60ml,加热至溶清,搅拌冷却析晶,冷至室温继续搅拌析晶4小时,过滤,少量纯化水淋洗,抽干,干燥,得产品1.42g,即为恩替卡韦一水合物晶形。
实施例3片剂制备
处方:恩替卡韦0.5g,乳糖80g,微晶纤维素20g,羧甲基淀粉钠10g,聚维酮K302g,硬脂酸镁1g,制成1000片。
处方中,恩替卡韦分别取现有技术中含一结合水的晶型,及本发明的恩替卡韦新晶型,进行平行试验制备两种不同恩替卡韦晶型的片剂。
制备工艺:
(1)将聚维酮K30配置成水溶液;
(2)按处方量称取恩替卡韦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠,于混合机中混合均匀;
(3)用步骤1中配置后的聚维酮K30水溶液为粘合剂制备软材,制粒;
(4)将以上制得的湿颗粒进行干燥,至水分约1%左右,整粒;
(5)加处方量的硬脂酸镁,混匀;
(6)根据中间颗粒含量,计算片重并压片;
(7)包薄膜衣,以羟丙甲纤维素为薄膜衣包衣材料,包衣锅中将片剂包衣至增重约3%时停止包衣,继续干燥即得。
实施例4结晶稳定性考察
将实施例1及实施例2制备所得的两种不同晶型样品在高温(60℃)或高湿(相对湿度为75%)的环境下分别放置5天,采用HPLC测定各样品有关物质的含量,结果表明,同样条件下,本发明晶型的有关物质含量比对比晶型更低,具有相对更好的稳定性。实验结果见表6。
表2不同晶型稳定性考察
实施例5溶出度考察
恩替卡韦片溶出介质:1、水;2、0.9%的盐酸;3、pH6.8的磷酸盐缓冲液;4、pH4.5的醋酸盐缓冲液
桨法测定,溶出介质1000ml,转速每分钟50转,依法操作,经5、10、20、30、45、60分钟时,取溶液3ml,滤过,并即时补充相同温度、相同体积的溶剂,取续滤液作为供试品溶液。另精密称取恩替卡韦对照品10mg置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,精密量取适量用相应的溶出介质稀释成每1ml中所含0.5μg(0.5mg规格)的溶液,作为对照品溶液。照含量测定的色谱条件,分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
测定溶出度时,分别取现有技术晶型及本发明所述恩替卡韦新晶型进行平行对比,结果见表3-6及图5-A至图5-D。
表3以0.9%的盐酸作为溶出介质的溶出度考察
表4以pH4.5的醋酸盐缓冲溶液作为溶出介质的溶出度考察
表5以水作为溶出介质的溶出度考察
表6以pH6.5的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的溶出度考察
采用4种不同溶出介质进行溶出度验证均表明,同样条件下制成相同片剂后,在相同的时间内(前20分钟),本发明晶型制成制剂后,其溶出速率更快,溶出效果更佳。
Claims (10)
1.一种结晶型恩替卡韦,其特征在于,其铜靶X射线粉末晶体衍射具有以下特征的吸收峰:
2.根据权利要求1所述的结晶型恩替卡韦,其差热分析(DSC)数据为,在79.1℃开始出现一个脱水吸热熔融峰,在140.1℃出现一个吸热熔融峰,在244.6℃左右出现一个尖锐的吸热熔融峰,到299.2℃左右时,样品开始溶解。
3.制备权利要求1或2所述恩替卡韦的方法,其特征在于,取恩替卡韦,用20-30倍的二甲基甲酰胺,加热至溶清,搅拌冷却析晶,过滤,结晶用少量纯化水淋洗,真空干燥,即得恩替卡韦DMF新晶型。
4.含有治疗有效量的权利要求1或2所述结晶型恩替卡韦的药物组合物。
5.一种药物制剂,其包含权利要求1或2所述结晶型恩替卡韦,及制药上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求5所述制剂,所述剂型为固体或液体口服制剂。
7.权利要求6所述制剂,其中所述固体制剂为片剂或胶囊。
8.权利要求7所述制剂,所述固体制剂为片剂,其处方组成为:治疗有效量的恩替卡韦、填充剂、崩解剂、助流剂、粘合剂。
9.权利要求8所述制剂,其中所述填充剂选自淀粉、乳糖或微晶纤维素,所述崩解剂选自羟甲基淀粉钠或交联聚维酮,所述助流剂选自滑石粉或硬脂酸镁,所述粘合剂选自淀粉浆或聚维酮K30溶液。
10.权利要求7-9中任意一权利要求所述制剂,其中所述片剂为包衣片。
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